雜環取代的哌嗪子基-二氫噻吩並嘧啶的製作方法

2023-05-21 22:48:01

專利名稱：雜環取代的哌嗪子基-二氫噻吩並嘧啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及式A化合物，以及其藥理學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物
但特別涉及根據式A′的R-對映異構體以及根據式A″的S-對映異構體，其涉及式1化合物的亞碸硫原子處的立體中心，
其中 R1為H， R2為選自以下的基團
R3為選自以下的基團
本發明進一步涉及上文的式1化合物，其作為藥物組合物。
本發明進一步涉及上文的式1化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療可通過抑制PDE4酶而被治療的疾病。
本發明進一步涉及上文的式1化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療呼吸道或胃腸道疾病或病症，以及關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌症及末梢或中樞神經系統的疾病。
本發明進一步涉及上文的式1化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於預防和/或治療呼吸道或肺部疾病，其伴隨呼吸道的粘液產生增加、炎症和/或阻塞性疾病。
本發明進一步涉及上文的式1化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘、節段性迴腸炎及潰瘍性結腸炎。
本發明進一步涉及上文的式1化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療胃腸道的炎性疾病。
本發明進一步涉及上文的式1化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於預防與治療末梢或中樞神經系統的疾病，如抑鬱、雙相性或躁狂性抑鬱(bipolar or manic depression)、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，及因中風、缺氧或顱-腦創傷所造成的腦部損傷。
本發明進一步涉及藥物製劑，其含有一或多種上文的式1化合物。
本發明進一步涉及藥物製劑，其含有一或多種式1化合物，以及一種或多種活性物質，所述活性物質選自β模擬劑、皮質類固醇、其它PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD-4拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑和SYK-抑制劑。
所使用的術語與定義 除非另有說明，否則所有取代基彼此獨立。若例如在一個基團中可能有多個C1-6-烷基為取代基時，例如在三個C1-6-烷基取代基的情況中，則例如一個可表示甲基，一個為正-丙基，及一個為叔丁基。
在本申請的範圍內，在可能取代基的定義中，這些亦可以結構式的形式表示。應當理解，取代基結構式中的星號(*)為對分子其餘部分的連結點。此外，跟隨在連結點後的取代基的原子被稱為在1位上的原子。因此，例如，基團N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)如下列所示
若在取代基的結構式中沒有星號(*)，則各氫原子可在取代基的位置上被移除，且因此所釋出的價鍵可作為對分子其餘部分的結合位點，除非對此分子其餘部分的連結點另有指定或定義。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。

術語″C1-10-烷基″(包括作為其它基團的一部分的那些C1-10-烷基)是指具有1至10個碳原子的支鏈和直鏈烷基，而因此術語″C1-6-烷基″意指具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈烷基。因此″C1-4-烷基″表示具有1至4個碳原子的支鏈和直鏈烷基。優選為具有1至4個碳原子的烷基。實例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、新-戊基或己基。下列縮寫亦任選用於上文所提及的基團Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基，包括所涉及基團的所有可能的異構形式。因此，例如丙基包括正-丙基與異-丙基，丁基包括異-丁基、仲-丁基及叔-丁基等。
術語″C1-6-亞烷基″(包括作為其它基團的一部分的那些C1-6-亞烷基)是指具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，而術語″C1-4-亞烷基″是指具有1至4個碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。優選為具有1至4個碳原子的亞烷基。實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞戊基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、1，3-二甲基亞丙基或亞己基。除非另有說明，否則定義亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基，包括所涉及的具有相同碳數基團的所有可能的異構形式。因此，例如亞丙基亦包括1-甲基亞乙基，而亞丁基包括1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基。
若碳鏈被基團取代，該基團和亞烷基鏈中的一個或兩個碳原子一起形成具有3、5或6個碳原子的碳環，則亦包括下述環實例
術語″C2-6-烯基″(包括作為其它基團的一部分的那些C2-6-烯基)是指具有2至6個碳原子的支鏈和直鏈烯基，而術語″C2-4-烯基″是指具有2至4個碳原子的支鏈和直鏈烯基，條件是它們具有至少一個雙鍵。優選為具有2至4個碳原子的烯基。實例包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基，包括所涉及基團的所有可能的異構形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基與2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術語″C2-6-亞烯基″(包括作為其它基團的一部分的那些C2-6-亞烯基)是指具有2至6個碳原子的支鏈和直鏈亞烯基，而術語″C2-4-亞烯基″是指具有2至4個碳原子的支鏈和直鏈亞烯基。優選為具有2至4個碳原子的亞烯基。其實例包括亞乙烯基、亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、亞丁烯基、1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、亞戊烯基、1，1-二甲基亞丙烯基、2，2-二甲基亞丙烯基、1，2-二甲基亞丙烯基、1，3-二甲基亞丙烯基或亞己烯基。除非另有說明，否則定義亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基及亞己烯基包括所涉及的具有相同碳數基團的所有可能的異構形式。因此，例如亞丙烯基亦包括1-甲基亞乙烯基，而亞丁烯基包括1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基。
術語″C2-6-炔基″(包括作為其它基團的一部分的那些C2-6-炔基)是指具有2至6個碳原子的支鏈和直鏈炔基，而術語″C2-4-炔基″是指具有2至4個碳原子的支鏈和直鏈炔基，條件是其具有至少一個叄鍵。優選為具有2至4個碳原子的炔基。實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基，包括所涉及的基團的所有可能的異構形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基與2-丙炔基，丁炔基包括1-，2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術語″C2-6-亞炔基″(包括作為其它基團的一部分的那些C2-6-亞炔基)是指具有2至6個碳原子的支鏈和直鏈亞炔基，而術語″C2-4-亞炔基″是指具有2至4個碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。優選為具有2至4個碳原子的亞炔基。實例包括亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基亞乙炔基、亞丁炔基、1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基、亞戊炔基、1，1-二甲基亞丙炔基、2，2-二甲基亞丙炔基、1，2-二甲基亞丙炔基、1，3-二甲基亞丙炔基或亞己炔基。除非另有說明，否則定義亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基及亞己炔基包括所涉及的具有相同碳數基團的所有可能的異構形式。因此，例如丙炔基亦包括1-甲基亞乙炔基，而亞丁炔基包括1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基。
術語″芳基″(包括作為其它基團的一部分的那些芳基)是指具有6或10個碳原子的芳香環體系。實例包括苯基或萘基，優選芳基為苯基。除非另有說明，否則芳香基團可被一個或多個選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團所取代。
術語″芳基-C1-6-亞烷基″(包括作為其它基團的一部分的那些芳基-C1-6-亞烷基)是指具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，其被具有6或10個碳原子的芳香環體系取代。實例包括苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有說明，否則芳香基團可被一個或多個選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團所取代。
術語″雜芳基-C1-6-亞烷基″(包括作為其它基團的一部分的那些雜芳基-C1-6-亞烷基)是指-即使其已被包含於″芳基-C1-6-亞烷基″中-具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，其被雜芳基取代。
這種雜芳基包括5-或6-元雜環芳香基團或5-10-元雙環雜芳基環，其可含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子，且含有如此多的共軛雙鍵，以致形成芳香體系。下列為5-或6-元雜環芳香基團或雙環雜芳基環的實例
除非另有說明，否則這些雜芳基可被一個或多個選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團所取代。
下列為雜芳基-C1-6-亞烷基的實例
術語″C1-6-滷代烷基″(包括作為其它基團的一部分的那些C1-6-滷代烷基)是指具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈烷基，其被一個或多個滷素原子取代。術語″C1-4-烷基″是指具有1至4個碳原子的支鏈和直鏈烷基，其被一個或多個滷原子取代。優選為具有1至4個碳原子的烷基。實例包括CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
術語″C3-7-環烷基″(包括作為其它基團的一部分的那些C3-7-環烷基)是指具有3至7個碳原子的環烷基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另有說明，否則環烷基可被一個或多個選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團所取代。
術語″C3-10-環烷基″亦意指具有3至7個碳原子的單環烷基，以及具有7至10個碳原子的雙環烷基，或通過至少一個C1-3-碳橋被橋接的單環烷基。
術語″雜環狀環″或″雜環″是指5-、6-或7-元飽和或不飽和的雜環，其可含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子，同時該環可經過碳原子或經過氮原子(如果有)連結至該分子。雖然被術語″雜環狀環″或″雜環″包括，但術語″雜環非芳香環″指5-、6-或7-元不飽和環。實例包括
雖然被術語″雜環狀環″或″雜環″包括，但術語″雜環芳香環″或″雜芳基″指5-或6-元雜環芳香基團或5-10-元雙環雜芳基環，其可含有1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子，且含有如此多的共軛雙鍵，以致形成芳香體系。5-或6-元雜環芳香基團的實例包括
除非另有指出，否則雜環狀環(或雜環)可具有氧代基團。實例包括
雖然被術語″環烷基″涵蓋，但術語″雙環環烷基″通常表示8-、9-或10-元雙環碳環。實例包括
雖然已被術語″雜環″包括，但術語″雙環雜環″通常表示8-、9-或10-元雙環，其可含有一個或多個雜原子，優選為1-4個，更優選為1-3個，甚至更優選為1-2個，特別是一個雜原子，其選自氧、硫和氮。該環可通過環的碳原子或通過環的氮原子(如果有)而被連結至該分子。實例包括
雖然已被術語″芳基″包括，但術語″雙環芳基″表示5-10元雙環芳基環，其含有足夠共軛雙鍵以形成芳香體系。雙環芳基的一個實例為萘基。
雖然已被術語″雜芳基″包括中，但術語″雙環雜芳基″表示5-10元雙環雜芳基環，其可含有1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子，且含有足夠共軛雙鍵以形成芳香體系。
雖然被術語″雙環環烷基″或″雙環芳基″包括，但術語″稠合的環烷基″或″稠合的芳基″表示雙環，其中分隔該環的橋表示直接單鍵。下列為稠合雙環環烷基的實例
雖然被術語″雙環雜環″或″雙環雜芳基″包括，但術語″稠合的雙環雜環″或″稠合的雙環雜芳基″表示雙環5-10元雜環，其含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子，且其中分隔該環的橋基表示直接單鍵。再者，″稠合的雙環雜芳基″含有足夠共軛雙鍵以形成芳香體系。實例包括吡咯烷、吲哚、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並咪唑、苯並呋喃、苯並吡喃、苯並噻唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、吡啶並嘧啶、蝶啶、嘧啶並嘧啶，

術語″雜環性螺環″(螺)是指5-10元螺環狀環，其任選含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子，同時該環可通過碳原子或若可以通過氮原子而被連結至該分子。除非另有指出，否則螺環狀環可具有氧代基團、甲基或乙基。其實例包括
″滷素″在本發明範圍內表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，否則氟、氯及溴被認為是優選的滷素。
通式1化合物可具有酸性基團，主要為羧基基團，和/或鹼性基團，如氨基官能團。通式1化合物可因此以內鹽存在，與藥學上可使用的無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸，或有機酸(例如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)形成的鹽存在，或與藥學上可使用鹼形成的鹽存在，該鹼如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、鋅或氫氧化銨，或有機胺，如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺。
如前文所提及，式1化合物可被轉化成其鹽，特別是供醫藥用途，成為其生理學上與藥理學上可接受的鹽。這些鹽於一方面可以式1化合物與無機或有機酸形成的生理學上與藥理學上可接受的酸加成鹽存在。另一方面，式1化合物，當R為氫時，可通過與無機鹼的反應而被轉化成生理學上與藥理學上可接受的鹽，其具有鹼金屬或鹼土金屬陽離子作為抗衡離子。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸製備。亦可使用上文所提及酸的混合物。為製備式1化合物的鹼金屬與鹼土金屬鹽，其中R表示氫，優選使用鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物與氫化物，其中鹼金屬特別是鈉與鉀的氫氧化物與氫化物為優選的，而氫氧化鈉與氫氧化鉀為特別優選的。
通式1化合物任選被轉化成其鹽，特別是供醫藥用途，成為與無機或有機酸形成的藥理學上可接受的酸加成鹽。對該目的而言，適宜的酸的實例包括琥珀酸、氫溴酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦可使用上文所提及酸的混合物。
本發明涉及所討論中的化合物，任選呈單個光學異構體、單個對映異構體的混合物或外消旋體的形式，呈互變異構體形式，以及呈游離鹼形式，或與藥理學上可接受酸形成的相應的酸加成鹽-例如與氫滷酸-例如氫氯酸或氫溴酸-或有機酸-例如草酸、富馬酸、二羥乙酸或甲磺酸形成的酸加成鹽。
根據本發明的化合物任選以外消旋體存在，但亦可以純對映異構體獲得，意即呈(R)或(S)形式。
本發明涉及所討論的化合物，任選呈單個光學異構體、單個對映異構體的混合物或外消旋體的形式，呈互變異構體形式，以及呈游離鹼形式，或與藥理學上可接受酸形成的相應的酸加成鹽-例如與氫滷酸-例如氫氯酸或氫溴酸-或有機酸-例如草酸、富馬酸、二羥乙酸或甲磺酸形成的酸加成鹽。
本發明涉及個別的式1化合物如前所述的以其藥理學上可接受的鹽的形式。式1化合物的這些藥理學上可接受鹽亦可以其各自的水合物(例如單水合、二水合物等)形式以及以其各自的溶劑合物形式存在。
式1化合物的水合物，對本發明的目的而言，是指式1化合物的結晶鹽，其含有結晶水。
式1化合物的溶劑合物，對本發明的目的而言，是指式1化合物的結晶性鹽，其在晶格中含有溶劑分子(例如乙醇、甲醇等)。
技術人員將熟悉獲得水合物與溶劑合物的標準方法(例如在溶劑合物的情況中自其相應的溶劑或在水合物的情況中自水的重結晶)。
合成方法 通式(I)化合物可根據下文通用合成方程式製備，其中通式(I)的取代基具有前文所給出的意義。應當理解這些方法為本發明的示例性說明，而非將其限制於其主題。
通用合成方程式
對於(II)的合成 參見WO06111549 1.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例1)的合成 1.1(2-氯-6，7-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(III-1)
將4克(II)置於15毫升二甲基甲醯胺中，然後添加4.5毫升二異丙基乙胺，接著添加2.5毫升3-氟苯胺。將反應混合物加熱至120℃，直到沒有進一步的反應發生為止，然後冷卻，並蒸乾。將殘留物與水混合。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯80/20至60/40)。獲得2.6克(III-1)，為固體。
分析HPLC(方法A)RT＝3.27分鐘。
1.2 2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(IV-1)
於氬氣下，將0.102克S-(-)-1，1′-聯-2-萘酚置於0.5毫升氯仿中，然後添加0.052毫升異丙醇鈦(IV)與0.064毫升水。將反應混合物於環境溫度攪拌45分鐘。接著，添加0.5克(III-1)在25毫升氯仿中的懸浮液。將反應混合物冷卻至-2°/-4℃，且20分鐘後，滴加0.323毫升的5-6M叔丁基過氧化氫(tert-butylhydroperoxide)的癸烷溶液。將反應混合物於-2/-4℃下再攪拌，直到沒有進一步的反應發生為止，並與水混合。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.47克(IV-1)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.16分鐘。
1.3(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例1)
將0.2克(IV-1)置於3毫升二噁烷中，添加240微升二異丙基乙胺與0.24克1-噻唑-2-基-哌嗪。將反應混合物在微波中，於120℃下加熱，直到沒有進一步的反應發生為止，並與水混合。將沉澱的固體抽濾，並通過色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。獲得0.17克實施例1，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.07分鐘。
2.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(實施例2)的合成 2.1(R)-2-(2-氯-6，7-二氫-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(III-2)
將7.2克2，4-二氯-6，7-二氫-噻吩並[3，2-d]嘧啶(II)置於36毫升二噁烷中，然後添加18毫升二異丙基乙胺，接著為6.1克(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。將反應混合物加熱至100℃，直到沒有進一步的反應發生為止，然後冷卻，並蒸乾。將殘留物在超聲浴中，以石油醚/乙酸乙酯9∶1處理，並將固體抽濾，並乾燥。獲得8.3克(III-2)，為固體。
分析HPLC(方法A)RT＝2.75分鐘。
2.2(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(IV-2)
於氬氣下，將4.1克S-(-)-1，1′-聯-2-萘酚置於15毫升氯仿中，然後添加0.44毫升異丙醇鈦(IV)與0.54毫升水。將反應混合物於環境溫度攪拌1小時。接著添加4.1克(III-2)在107毫升二氯甲烷中的懸浮液。將反應混合物冷卻至-2℃，且30分鐘後，滴加2.7毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應混合物於-2℃下再攪拌，直到沒有進一步的反應發生為止，並以NH4OH鹼化。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至86/14)。獲得2.45克(IV-2)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.98分鐘。
2.3(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(實施例2)
自0.2克(IV-2)(參閱2.2)與0.245克1-噻唑-2-基-哌嗪開始，0.13克實施例2類似實施例1(參閱1.3)製備。將反應混合物與水混合，且產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.87分鐘。
3.[2-(4-苯並噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(實施例3)的合成
自0.2克(IV-1)(參閱1.2)與0.287克2-哌嗪-1-基-苯並噁唑開始，0.31克實施例3類似實施例1(參閱1.3)製備。將反應混合物與水混合，並將產物抽濾。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.23分鐘。
4.[2-(4-苯並噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氫吡喃-4-基)-胺(實施例5)的合成 4.1(2-氯-6，7-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺(III-3)
將0.68克(II)置於6毫升二噁烷中，然後添加1.72毫升二異丙基乙胺，接著為0.6克4-氨基四氫吡喃。將反應混合物加熱至130℃，直到沒有進一步的反應發生為止，然後冷卻，並蒸乾。將產物在超聲浴中用水處理，並將固體抽濾，並乾燥。獲得0.66克(III-3)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.08分鐘。
4.2(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺(IV-3)
於氬氣下，將0.14克S-(-)-1，1′-聯-2-萘酚置於5毫升氯仿中，然後添加0.072毫升異丙醇鈦(IV)與0.087毫升水。將反應混合物於環境溫度攪拌45分鐘。接著添加0.66克(III-3)在25毫升氯仿中的懸浮液。將反應混合物冷卻至-10℃，且60分鐘後，滴加0.444毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應混合物於-10至-4℃下再攪拌，直到沒有進一步的反應發生為止，並與水混合。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。獲得0.42克(IV-3)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.94分鐘。
4.3[2-(4-苯並噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氫吡喃-4-基)-胺(實施例5)
自0.2克(IV-3)(參閱4.2)與0.315克2-哌嗪-1-基-苯並噁唑開始，類似實施例3(參閱3)，製備並處理，得到0.3克實施例5。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.04分鐘。
5.(R)-2-{2-[4-(6-氯噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(實施例6)的合成
自0.2克(IV-2)(參閱2.2)與0.287克3-氯-6-哌嗪-1-基-噠嗪開始，類似實施例3(參閱3)，製備並處理，得到0.257克實施例6。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.98分鐘。
6.{2-[4-(6-氯噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(實施例7)的合成
自0.2克(IV-1)(參閱1.2)與0.28克3-氯-6-哌嗪-1-基-噠嗪開始，類似實施例3(參閱3)製備，得到0.31克實施例7。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.12分鐘。
7.(R)-2-[2-(4-苯並噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(實施例10)的合成
自0.2克(IV-2)(參閱2.2)與0.313克2-哌嗪-1-基-苯並噁唑開始，類似實施例1(參閱1.3)製備，得到0.16克實施例10。將反應混合物與水混合，且產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.06分鐘。
8.(1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-環丙基)-甲醇(實施例13)的合成 8.1(1-羥甲基環丙基)-氨基甲酸叔丁酯
將1克1-(BOC-氨基)-環丙烷羧酸溶於20毫升二甲氧基乙烷中，並冷卻至-70℃。然後添加0.65毫升N-甲基嗎啉，並滴加5毫升二甲氧基乙烷中的0.71毫升氯甲酸異丁酯。將反應混合物加熱至-5℃。將沉澱抽濾。將洗脫液冷卻至-15℃，且慢慢添加0.303克硼氫化鈉。接著，將反應混合物於環境溫度攪拌30分鐘，與水混合，且產物用二氯甲烷萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。獲得1.04克產物，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)1.36(9H，s)；0.61(2H，t)；0.52(2H，t)。
8.21-氨基環丙烷甲醇
將1.04克(1-羥甲基環丙基)-氨基甲酸叔丁酯置於5毫升二噁烷中。滴加2.5毫升HCl的二噁烷溶液(4摩爾/升)。將反應混合物於環境溫度攪拌15小時。將溶劑蒸發一半，並將沉澱的固體抽濾。獲得0.5克產物，為鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，DMSO)5.27(1H，t)；0.91(2H，t)；0.71(2H，t)。
8.3[1-(2-氯-6，7-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-環丙基]-甲醇(III-4)
將1.4克(II)置於10毫升二噁烷中，首先添加3.6毫升二異丙基乙胺，接著添加1克1-氨基環丙烷甲醇(參閱8.2)。將反應混合物加熱至160℃，直到沒有進一步的反應發生為止，然後冷卻，並蒸乾。將殘留物在超聲浴中，以環己烷/乙酸乙酯(8∶2)處理，並將固體抽濾，並乾燥。獲得1.24克(III-4)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.01分鐘。
8.4[1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-環丙基]-甲醇(IV-4)
於氬氣下，將0.28克S-(-)-1，1′-聯-2-萘酚置於20毫升氯仿中，然後添加0.14毫升異丙醇鈦(IV)與0.17毫升水。將反應混合物於環境溫度攪拌1小時。接著添加1.2克(III-4)在40毫升二氯甲烷與2毫升甲醇中的懸浮液。將反應混合物冷卻至-5℃，且30分鐘後，滴加0.91毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應混合物於-5℃下再攪拌，直到沒有進一步的反應發生為止，並以NH4OH鹼化。將水相以二氯甲烷洗滌，並凍幹。獲得1克(IV-4)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.85分鐘。
8.5(1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-環丙基)-甲醇(實施例13)
將0.1克(IV-4)(參閱8.4)置於3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，然後，添加182微升二異丙基乙胺與0.08克1-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪。將反應混合物在微波中，於120℃下加熱，直到沒有進一步的反應發生為止。產物通過色譜純化(製備HPLC，方法A)。
分析HPLC-MS(方法B)RT＝1.09分鐘。
9.{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺(實施例14)的合成
自0.11克(IV-3)(參閱4.2)與0.083克1-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪開始，類似實施例13(參閱8.5)，製備並純化，得到0.14克實施例14。
分析HPLC-MS(方法B)RT＝1.14分鐘。
10.{2-[4-(3-二甲基氨基噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸鹽(實施例15)的合成 10.1 3，4，6-三氯噠嗪
將44克3，6-二氯噠嗪與22克三氯化鋁加熱至140℃。在此溫度下，將10.6升氯加入到反應混合物中，持續4小時。冷卻後，產物用甲苯萃取，以10％氯化鈉溶液洗滌，並蒸餾(沸點＝127-129℃)。獲得44.1克產物。
10.2 3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪
將18克3，4，6-三氯-噠嗪與34克哌嗪懸浮於100毫升乙醇中，並於環境溫度攪拌30分鐘。將沉澱的固體抽濾。將500毫升水添加至母液中，且將已沉澱的產物抽濾。獲得14克產物，為固體。
M.p＝111-115℃。
10.3(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-二甲胺
將23克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪與45克二甲胺懸浮於200毫升甲醇中，並在100℃下高壓處理4小時。將反應混合物蒸發至幹，且用氯仿萃取產物，並用氫氧化鈉溶液洗滌。以HCl的乙醚溶液使鹽酸鹽沉澱。獲得27克產物。
M.p＝291℃。
10.4二甲基-(4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-胺(V-1)
將9.4克(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-二甲胺鹽酸鹽與7.3克乙酸鈉懸浮於150毫升甲醇中，並於環境溫度下以1克Pd/C 10％氫化。將催化劑抽濾，使濾液蒸發至幹，且用氯仿萃取產物，並用氫氧化鈉溶液洗滌。以HCl的乙醚溶液使其鹽酸鹽沉澱。獲得7克(V-1)。
M.p＝335℃。
10.5{2-[4-(3-二甲基氨基噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(實施例15)
將(IV-1)(參閱1.2)(0.1毫摩爾)置於750微升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)與50微升二異丙基乙胺中，與二甲基-(4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-胺(0.1毫摩爾，參閱10.4)在400微升NMP中的溶液合併，且在微波中加熱至120℃，持續30分鐘。然後添加600微升DMF，反應溶液通過色譜純化(製備HPLC-MS，方法A)，及使產物級分凍幹。獲得實施例15，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.61分鐘。
11.6-氯-4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-噠嗪-3-醇(實施例16)的合成 11.1(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基氧基)-乙醇
將23克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪(參閱10.2)懸浮於100毫升乙二醇中，並滴加至2.3克鈉在100毫升乙二醇中的懸浮液內。將反應混合物加熱至100℃，保持3小時，並蒸發至幹。將殘留物懸浮於乙腈中，並將固體抽濾。將母液蒸發至幹，將產物用二氯甲烷萃取，並用濃NaOH洗滌。將產物懸浮於乙醇中，且用富馬酸沉澱，為富馬酸鹽。獲得13克產物。
M.p＝179℃ 11.26-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-醇(V-2)
將15克(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基氧基)-乙醇富馬酸鹽懸浮於90毫升氫溴酸(48％)中。將反應混合物在回流溫度下攪拌1小時，並蒸發至幹。獲得19克產物，為氫溴酸鹽。
M.p＝35℃。
11.3 6-氯-4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-噠嗪-3-醇(實施例16)
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-2)(參閱11.2)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例16。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.86分鐘。
12.(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸鹽(實施例17)的合成 12.1 3-乙氧基乙氧基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(V-3)
將18克3-氯-6-哌嗪-1-基-噠嗪與30毫升水中的30克氫氧化鉀懸浮於180毫升乙二醇中，並回流4小時，且攪拌。將反應混合物蒸發至幹。將產物用乙醚萃取，以濃碳酸鉀溶液洗滌，並蒸餾(沸點＝190℃)。獲得18克(V-3)。
12.2(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(實施例17)
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-3)(參閱12.1)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例17，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.66分鐘。
13.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸鹽(實施例18)的合成 13.1 4-哌嗪-1-基-噠嗪(V-4)
將9.3克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪(參閱10.2)與6.5克乙酸鈉懸浮於100毫升甲醇中，並於環境溫度下以1克Pd/C 10％氫化。將催化劑抽濾，及使濾液蒸發至幹。將產物用氯仿萃取，用氫氧化鈉溶液洗滌，並以HCl的乙醚溶液沉澱，為鹽酸鹽。獲得8.6克(V-4)。
M.p＞300℃。
13.2(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例18)
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-4)(參閱13.1)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例18，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.54分鐘。
14.(R)-2-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例23)的合成 14.1(3-甲氧基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
將10克3-甲氧基-2-硝基苯甲酸與7毫升三乙胺置於100毫升叔丁醇中，並滴加11毫升二苯基磷醯基疊氮化物。然後，將反應混合物在回流溫度下攪拌6小時，並蒸發至幹。將產物以乙酸乙酯萃取，以10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌。獲得12.4克產物，為固體。
M.p＝90℃。
14.2(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
將12.2克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯置於80毫升二甲基甲醯胺中，並冷卻至0℃。慢慢添加2.4克氫化鈉(50％ig，在礦物油中)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後滴加3.1毫升碘甲烷。將反應混合物於環境溫度攪拌2小時，且與水混合。以乙酸乙酯萃取產物。獲得12.5克產物，為油狀物。
14.3(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲胺
將12.5克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯與78毫升鹽酸(4M)懸浮於300毫升乙酸乙酯中，並加熱至60℃，保持5小時。將反應混合物蒸發至幹，將殘留物與飽和碳酸氫鈉溶液合併，且以乙酸乙酯萃取產物。獲得7.5克產物，為固體。
M.p＝58-59℃。
14.4 3-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺
將7.4克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲胺懸浮於150毫升乙酸乙酯中，並於50psi的壓力及環境溫度下以1克Pd/C 10％氫化。4.5小時後，將催化劑抽濾，及使濾液蒸發至幹。獲得5.9克產物，為油狀物。
14.5 4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫苯並咪唑-2-酮
將5.9克3-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺懸浮於70毫升四氫呋喃中，並添加6.3克N，N′-羰基二咪唑。將反應混合物於環境溫度攪拌5小時，與水混合，且以乙酸乙酯萃取產物。獲得3.9克產物，為固體。
14.6 2-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑
將3.7克4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫苯並咪唑-2-酮懸浮於15毫升三氯氧磷中。將反應混合物在回流溫度下攪拌3小時，與冰水慢慢地合併，且以濃氨使其鹼化。將沉澱的產物抽濾。獲得3.6克產物，為固體。
M.p＝118-119℃。
14.7 4-甲氧基-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1-苯並咪唑(V-5)
將2克2-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑與4.4克哌嗪懸浮於20毫升正-丁醇中，並在回流溫度下攪拌5小時。將反應混合物蒸發至幹，且將產物通過色譜純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇10∶1)。獲得1.6克(V-5)，為固體。
M.p＝147℃。
14.8(R)-2-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(實施例23)
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-5)(參閱14.7)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例23，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.5分鐘。
15.(R)-2-{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例24)的合成 15.1 2-氯-7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

將26.5克7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

-2-基胺(US4409220)懸浮於130毫升濃鹽酸中，與0.1克溴化亞銅(I)混合，並冷卻至-5℃。慢慢滴加11克亞硝酸鈉在14毫升水中的懸浮液。將反應混合物於環境溫度攪拌15小時，蒸發近幹。將殘留物慢慢添加至冰水與碳酸鉀中。產物用二氯甲烷萃取，並以HCl的乙醚溶液沉澱，為鹽酸鹽。獲得14.3克產物。
M.p＝258-262℃ 15.2 7-乙基-2-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

(V-6)
將3克2-氯-7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

與23.3克哌嗪合併，且加熱至145℃，保持5小時。蒸餾出過量的哌嗪，並將殘留物以二氯甲烷與甲醇處理。將任何沉澱產物抽濾，並通過色譜純化(Alox，二噁烷/甲苯/甲醇/NH4OH 50/20/20/2)。獲得1.95克產物。
15.3(R)-2-{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(實施例24)
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-6)(參閱15.2)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例24，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.38分鐘。
16.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例28)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例28，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.31分鐘。
17.4-{4-[4-((R)-1-羥甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(實施例29)的合成 17.1 4-(1-氧化吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC
將3克4-氯吡啶-N-氧化物與13.2克哌嗪-1-BOC加熱至90℃，保持4小時。產物通過色譜純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)。獲得2.9克產物，為固體。
17.2 4-(2-羥基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC
將1.75克4-(1-氧基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC懸浮於15毫升乙酸酐中，並加熱至150℃，保持24小時。將反應混合物蒸發至幹，且將產物通過色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氨95/5/0.5)。獲得0.51克產物，為固體。
17.3 4-哌嗪-1-基-吡啶-2-醇(V-7)
將0.51克4-(2-羥基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC與2毫升三氟乙酸懸浮於15毫升二氯甲烷中，並在環境溫度攪拌2小時。將反應混合物蒸發至幹。獲得1克(V-7)，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.30(1H，d)；5.99(1H，dd)；5.34(1H，d)。
17.4 4-{4-[4-((R)-1-羥甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(實施例29)
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-7)(參閱17.3)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例29。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.37分鐘。
18.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例32)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例32，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.33分鐘。
19.(R)-2-{2-[4-(3-二甲基氨基噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例36)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-1)(參閱10.4)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例36，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.37分鐘。
20.6-氯-4-{4-[4-((R)-1-羥甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-噠嗪-3-醇(實施例37)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-2)(參閱11.2)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例37。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.55分鐘。
21.(R)-2-(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例38)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-3)(參閱12.1)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例38，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.45分鐘。
22.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽(實施例39)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-4)(參閱13.1)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例39，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝0.56分鐘。
23.{1-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環丙基}-甲醇三氟乙酸鹽(實施例55)的合成
自(IV-4)(參閱8.4)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例55，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.29分鐘。
24.{1-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環丙基}-甲醇三氟乙酸鹽(實施例58)的合成
自(IV-4)(參閱8.4)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例58，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.29分鐘。
25.(S)-1-甲基-5-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-2-酮三氟乙酸鹽(實施例71)的合成 25.1(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮
將0.600克4-(S)-氨基-δ-戊內醯胺鹽酸鹽、0.970毫升苄基溴及1.5克碳酸氫鈉懸浮於30毫升乙醇中。然後，將反應混合物在80℃下攪拌8小時，接著蒸發至幹。將殘留物懸浮於水中，且產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.500克產物，為油狀物。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.01分鐘。
25.2(S)-5-二苄基氨基-1-甲基哌啶-2-酮
將0.500克(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮懸浮於15毫升四氫呋喃中。添加0.175克叔丁醇鉀，同時以冰浴冷卻。接著，將反應混合物於環境溫度攪拌30分鐘。當以冰浴冷卻時，添加0.095毫升碘甲烷。然後，將反應混合物於環境溫度攪拌48小時，接著與飽和NaCl溶液合併。將產物以乙酸乙酯萃取。獲得0.450克產物，為油狀物。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.07分鐘。
25.3(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮
將0.450克(S)-5-二苄基氨基-1-甲基哌啶-2-酮懸浮於25毫升甲醇中，並於3巴壓力及60℃溫度下，以0.150克Pd/C 10％氫化。16小時後，將催化劑抽濾，及使濾液蒸發至幹。獲得0.190克產物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO)2.76(3H，s)。
25.4(S)-5-(2-氯-6，7-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(III-5)
將0.27克(II)置於3毫升二噁烷中，然後添加0.45毫升二異丙基乙胺與0.25克(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮。將反應混合物加熱至130℃，直到沒有進一步的反應發生為止，接著冷卻，並蒸乾。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(製備HPLC，方法B)。獲得0.26克(III-5)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.06分鐘。
25.5(S)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(IV-5)
於氬氣下，將0.04克S-(-)-1，1′-聯-2-萘酚置於5毫升氯仿中，然後添加0.02毫升異丙醇鈦(IV)與0.025毫升水。將反應混合物於環境溫度攪拌1小時。接著添加0.2克(III-5)在4毫升二氯甲烷中的懸浮液。將反應混合物冷卻至-5℃，且20分鐘後，滴加0.12毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應混合物於-5℃下再攪拌，直到沒有進一步的反應發生為止，並以NH4OH鹼化。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至60/40)。獲得0.09克(IV-5)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.83分鐘。
25.6(S)-1-甲基-5-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-2-酮(實施例71)
自(IV-5)(參閱25.5)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例71，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.28分鐘。
26.{2-[4-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺(實施例87)的合成 26.1(4-氟-2-硝基苯基)-甲胺
將7.3克1，4-二氟-2-硝基苯慢慢添加至30毫升40％甲胺水溶液中，同時以冰冷卻，並將反應混合物於環境溫度攪拌1小時。將沉澱的產物抽濾，自水與乙醇重結晶。獲得6.3克產物，為固體。
M.p＝74-76℃。
26.2 4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺
將6.2克(4-氟-2-硝基苯基)-甲胺懸浮於200毫升乙酸乙酯中，並於5巴壓力及環境溫度下，以1克阮尼鎳(Raney nickel)氫化。4.5小時後，將催化劑抽濾，及使濾液蒸發至幹。獲得3.9克產物，為油狀物。
26.3 5-氟-1-甲基-1，3-二氫苯並咪唑-2-酮
將6克4-氟-N1-甲苯-1，2-二胺懸浮於200毫升四氫呋喃中，並添加7.1克N，N′-羰基二咪唑。將反應混合物於環境溫度攪拌48小時，且將沉澱的產物抽濾，及自二噁烷重結晶。獲得3.9克產物，為固體。
M.p＝207℃。
26.4 2-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑
將3.9克5-氟-1-甲基-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮懸浮於80毫升三氯氧磷中，並將反應混合物在回流溫度下攪拌2小時。添加50毫升二乙基苯胺。將反應混合物於回流溫度下再攪拌10分鐘，且與冰水慢慢地合併。產物用二氯甲烷萃取，並通過色譜純化(矽膠，環己烷，二氯甲烷/丙酮20/1)。獲得1.4克產物，為固體。
M.p＝138-141℃。
26.5 5-氟-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-苯並咪唑(V-8)
將0.7克2-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑與1.3克哌嗪懸浮於10毫升正-丁醇中，並於環境溫度攪拌48小時。將反應混合物蒸發至幹，且將產物通過色譜純化(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇10/1)。獲得0.73克(V-8)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)6.9(1H，t)；3.6(3H，s)。
26.6{2-[4-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺(實施例87)
自(IV-3)(參閱4.2)與(V-8)(參閱26.5)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例87。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.48分鐘。
27.[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氫吡喃-4-基)-胺三氟乙酸鹽(實施例96)的合成
自(IV-3)(參閱4.2)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例96，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.32分鐘。
28.(3-氟苯基)-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺三氟乙酸鹽(實施例108)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-5)(參閱14.7)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例108，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.73分鐘。
29.{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸鹽(實施例109)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-6)(參閱15.2)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例109，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.6分鐘。
30.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸鹽(實施例113)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例113，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.56分鐘。
31.4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(實施例114)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-7)(參閱17.3)開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例114。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.61分鐘。
32.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例117)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例117。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.56分鐘。
33.(3-氟苯基)-(2-{4-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(實施例142)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與1-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例142。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝2.42分鐘。
34.[2-(4-苯並[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(實施例144)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與3-哌嗪-1-基-苯並[d]異噁唑開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例144。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝2.19分鐘。
35.(R)-2-(2-{4-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(實施例148)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與1-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例148。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.91分鐘。
36.(R)-2-[2-(4-苯並[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(實施例150)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與3-哌嗪-1-基-苯並[d]異噁唑開始，類似實施例15(參閱10.5)，製備並純化實施例150。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.76分鐘。
色譜方法 通過前文所示的合成方程式所製備的實施例化合物通過下文色譜方法作特徵鑑定，若進行，則其具體示於表A中。
分析HPLC-MS，方法A Waters ZMD質譜儀(陽離子化(ESI+))、Alliance 2690/2695HPLC(二極體陣列檢測器，波長範圍210至500納米)、Waters 2700自動進樣器、Waters996/2996。
A含0.10％TFA的水 B含0.10％TFA的乙腈 時間(分鐘)％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 95 5 2.50 0.20 95 5 2.50 1.502982.50 1.702982.50 1.9095 5 2.50 2.2095 5 2.50 所使用的固定相為Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱，4.6毫米x25毫米(柱溫恆定於25℃)。
分析HPLC-MS，方法B Waters ZMD質譜儀(陽離子化(ESI+))、Alliance 2690/2695HPLC(二極體陣列檢測器，波長範圍210至500納米)、Waters 2700自動進樣器、Waters996/2996。
A含0.10％NH3的水 B含0.10％NH3的乙腈 時間(分鐘) ％A ％B流速(毫升/分鐘) 0.00955 3.00 0.20955 3.00 1.502 98 3.00 1.902 98 3.00 2.002 98 3.00 所使用的固定相為Waters，X-Bridge，C18，3.5納米，4.6X20毫米。環境溫度。
分析HPLC-MS，方法C Waters ZQ2000質譜儀(陽離子化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD，波長範圍210至500納米)及Gilson 215自動進樣器。
A含0.10％TFA的水 B含0.10％TFA的乙腈 時間(分鐘)％A ％B流速(毫升/分鐘) 0.00 95 5 1.50 2.00 01001.50 2.50 01001.50 2.6095 51.50 所使用的固定相為Sunfire C18柱，4.6X50毫米，3.5微米，柱溫40℃。
分析HPLC，方法A Agilent 1100，二極體陣列檢測在210-380納米的波長範圍下進行。
A含0.10％TFA的水 B含0.13％TFA的乙腈 時間(分鐘)％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 955 1.50 0.60 955 1.50 3.40 2 981.50 3.90 2 981.50 4.20 955 1.50 4.90 955 1.50 所使用的固定相為Varian Microsorb柱，RP C18，3微米，100A，環境溫度。
製備HPLC-MS，方法A Waters ZQ2000質譜儀(陽離子化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD，波長範圍210-500納米)及Gilson 215自動進樣器。
A含0.10％TFA的水 B乙腈 時間(分鐘)％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 901050 1.50 901050 8.00 406050 10.00 406050 11.00 901050 所使用的固定相為Sunfire C18柱，30X100毫米，5微米，環境溫度。
製備HPLC，方法A 具有Gilson UV-VIS-155檢測器、進樣注射器231XL的Gilson HPLC。
所設波長為物質-特異性UV的最高值。
A含0.1％氨35％的水 B乙腈 時間(分鐘) ％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 955 180 1.40 955 180 17.002 98180 18.502 98180 18.70955 180 20.50955 180 所使用的固定相為Pursuit XRS RP 18柱，10微米，50X150毫米，環境溫度。
製備HPLC，方法B 具有Gilson UV-VIS-155檢測器、進樣注射器231XL的Gilson HPLC。
所設波長為物質-特異性UV的最高值。
A含0.13％TFA的水 B含0.1％TFA的乙腈 時間(分鐘) ％A ％B流速(毫升/分鐘) 0.00 955 165 1.30 955 165 8.90 2 98 165 10.002 98 165 10.50955 165 11.60955 165 所使用的固定相為Microsorb RP 18柱，8微米，50X65毫米，環境溫度。
實施例 下述實例類似前文所述的合成方法製備(如表中所示)。這些化合物適合用作PDE4-抑制劑，且具有低於或等於1微摩爾濃度的IC50值。1μM的單個實施例物質的抑制(以％表示)示於下文實施例表中，且按下述測定 閃爍迫近分析(SPA)(GE Healthcare，編號TRKQ7090)利用環狀3′-5′-腺苷單磷酸(cAMP，低親和力)與鏈狀5′-腺苷單磷酸(AMP，高親和力)，對矽酸釔閃爍器珠的不同親和力進行。cAMP特異性磷酸二酯酶(PDE)PDE4B使氚標記的[H3]-cAMP的3′-磷醯酯鍵裂解，以形成[H3]-5′AMP。此[H3]-AMP由於其對於它們的較高親和力而累積在閃爍器珠粒上，且會造成閃爍事件(光線閃光)，其在Wallac Microbeta閃爍計數器中測量。
實驗以[H3]-cAMP與PDE4B酶，在測試緩衝液中，於30℃培養開始一小時，於各情況中，一次使用待測試的實施例物質(在1μM的濃度中)，而一次不使用代測試的實施例物質。
在此培養之後，通過添加珠粒使反應停止。珠粒於隨後45分鐘內具有沉降的可能，然後，測量在閃爍計數器中進行。若此物質能夠抑制PDE4B的酶活性，則在培養期間產生較少[H3]-AMP，且測量到較少的閃爍事件。這些結果以在待測物質濃度為1μM的百分比抑制表示。
這些實例涉及下式1化合物，
其具有下表A中所顯示的特徵 表A關於製備實例物質1-156的化學結構與詳細說明











*該實施例可以類似方式製備與純化。
適應症 正如已發現的，式1化合物的特徵為其在治療領域上的廣範圍應用。應特別指出的是本發明的式1化合物由於其作為PDE4抑制劑的醫藥功效，而優選適用於上述應用。實例包括呼吸道或胃腸道疾病或病症，關節、皮膚或眼睛的炎性疾病，癌症以及末梢或中樞神經系統的疾病。
應特別指出的是預防與治療氣道與肺的疾病，其伴隨著氣道的粘液產生增加、發炎和/或阻塞性疾病。實例包括急性、過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻炎或鼻竇炎、哮喘、肺胞炎(alveolitis)、農夫病、反應過敏性氣道、傳染性支氣管炎或肺炎、兒科哮喘、支氣管擴張、肺纖維變性、ARDS(急性成人呼吸困難症候群)、支氣管水腫、肺水腫，因各種原因引起的支氣管炎、肺炎或間質性肺炎，如有毒氣體的誤吸、吸入，或由於心力衰竭、輻射、化學療法、膽囊纖維變性或粘液粘稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏所造成的支氣管炎、肺炎或間質性肺炎。
亦值得特別指出的是治療胃腸道的炎性疾病。實例包括膽囊炎的急性或慢性炎性變化、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性假息肉、幼年息肉、深層囊性結腸炎、腸壁囊樣積氣症，膽管與膽囊的疾病，例如膽結石與簇生，用於治療關節的炎性疾病，如類風溼性關節炎，或皮膚與眼睛的炎性疾病。
亦應優先指出的是癌症的治療。實例包括所有形式的急性與慢性白血病，如急性淋巴與急性髓樣白血病、慢性淋巴與慢性髓樣白血病，以及骨腫瘤，如骨肉瘤，及所有種類的神經膠質瘤，如少突神經膠質瘤與成膠質細胞瘤。
亦應優先指出的是末梢或中樞神經系統疾病的預防與治療。其實例包括抑鬱、雙相性或躁狂性抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風、缺氧或顱-腦創傷所造成的腦部傷害。
本發明特別優選涉及式1化合物在製備藥物組合物中的用途，該組合物用於治療上呼吸道與下呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴張、囊性纖維化病、自發性肺纖維變性、纖維化肺胞炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘。
最優選使用式1化合物，以治療炎性與阻塞性疾病，如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘。
亦優選使用式1化合物，以治療末梢或中樞神經系統的疾病，如抑鬱、雙相性或躁狂性抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風、缺氧或顱-腦創傷所造成的腦部傷害。
本發明的顯著方面為副作用降低。這意謂在本發明的範圍內能夠給予一定劑量的藥物組合物，而不會引起患者嘔吐，優選為噁心，而最優選為不舒服。特別優選能夠給予有效量的物質，而不會在疾病的每個階段引起嘔吐或噁心。
組合 式1化合物可獨自使用或搭配根據本發明式1的其它活性物質。若需要，則式1化合物亦可與其它具藥理學活性的物質組合。對此目的而言，優選使用選自例如以下的活性物質β模擬劑、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、其它PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、MRP4-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組胺劑、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，或其雙重或三重組合，例如式1化合物與選自以下中之一或兩種化合物的組合 ·β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·抗膽鹼能藥、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·PDE4-抑制劑、皮質類固醇、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·EGFR-抑制劑、PDE4-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑， ·CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑(可誘導的一氧化氮合成酶-抑制劑)、(6R)-L-赤式-5，6，7，8-四氫生物蝶呤(於後文稱為″BH4″)及其衍生物，如WO2006/120176中所述，和SYK-抑制劑(脾臟酪氨酸激酶抑制劑) ·抗膽鹼能藥、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑及MRP4-抑制劑。
本發明亦涉及三種活性物質的組合，各自選自上文所提及化合物種類之一。
所使用的適當β模擬劑優選為選自以下的化合物，沙丁胺醇(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、比託特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅、福莫特羅(formoterol)、阿弗莫特醇(arformoterol)、淨特羅(zinterol)、海索那林、異丁特羅(ibuterol)、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅、利託君(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇、沙風特醇(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺醯胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3.4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
β模擬劑優選選自班布特羅(bambuterol)、比託特羅(bitolterol)、卡布特羅、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅、福莫特羅(formoterol)、海索那林、異丁特羅(ibuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙美特羅(salmeterol)、沙風特醇(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3.4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，及任選呈其藥理學的可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
β模擬劑特別優選選自非諾特羅、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮及1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
在這些β模擬劑之中，根據本發明之特別優選者為福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
根據本發明，β模擬劑的酸加成鹽優選選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和-對-甲苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。在上文所提及酸加成鹽之中，鹽酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的鹽，根據本發明為特別優選的。
所使用的抗膽鹼能藥優選為選自以下的化合物噻託銨(tiotropium)鹽、氧託銨(oxitropium)鹽、氟託銨(flutropium)鹽、異丙託銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、2，2-二苯基丙酸脫品醇酯甲溴化物、2，2-二苯基丙酸東莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2，2-二苯基乙酸東莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2，2-二苯基乙酸脫品醇酯甲溴化物、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸脫品醇酯甲溴化物、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸脫品醇酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸東茛菪醇酯甲溴化物、3，3′-二氟二苯基乙醇酸脫品醇酯甲溴化物、3，3′-二氟二苯基乙醇酸東茛菪醇酯甲溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸脫品醇酯-甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸脫品醇酯-甲溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸東茛菪醇酯甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、二苯基乙醇酸環丙基脫品酯甲溴化物、2，2-二苯基丙酸環丙基脫品酯甲溴化物、9-羥基-呫噸-9-羧酸環丙基脫品酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸環丙基脫品酯甲溴化物、9-甲基-呫噸-9-羧酸環丙基脫品酯甲溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸環丙基脫品酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基環丙基脫品酯甲溴化物、9-羥基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯-甲溴化物、9-羥基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-甲基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-乙基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-二氟甲基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-羥基甲基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物，任選呈其溶劑合物或水合物形式。
在上文所提及的鹽中，陽離子噻託銨(tiotropium)、氧託銨(oxitropium)、氟託銨(flutropium)、異丙託銨(ipratropium)、格隆銨(glycopyrronium)及曲司銨(trospium)為藥理學活性成分。作為陰離子，上文所提及的鹽優選可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或對-甲苯磺酸根，然而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或對-甲苯磺酸根為優選的抗衡離子。在所有鹽的中，氯離子、溴離子、碘離子及甲磺酸根為特別優選的。
特別重要的是噻託溴銨(tiotropium bromide)。在噻託溴銨的情況中，根據本發明的藥物組合優選含有噻託溴銨(tiotropium bromide)單水合物結晶形式，其得知自WO 02/30928。若噻託溴銨以無水形式使用於根據本發明的藥物組合中，則優選使用無水結晶噻託溴銨，其得知自WO 03/000265。
本文所使用的皮質類固醇優選為選自以下的化合物潑尼松龍、潑尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼縮松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松、倍他米松、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
特別優選的是選自以下的類固醇氟尼縮松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
特別優選的是選自以下的類固醇布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)及(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
任何涉及類固醇包括其任何可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇的可能鹽與衍生物的實例可為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用的其它PDE4抑制劑優選為選自以下的化合物恩丙茶鹼(enprofyllin)、荼鹼、羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替唑蘭(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、(-)對-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯並[s][1.6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3，4-c]-1，2，4-三唑並[4，3-]吡啶及9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑並[3，4-c]-1，2，4-三唑並[4，3-]吡啶，任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制劑特別優選選自恩丙茶鹼(enprofyllin)、羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替唑蘭(atizoram)、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、C1-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基-苯甲醯胺、順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]、9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3，4-c]-1，2，4-三唑並[4，3-]吡啶及9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑並[3，4-c]-1，2，4-三唑並[4，3-]吡啶，任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制劑特別優選選自羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿羅荼鹼(arofyllin)、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]、阿替唑蘭(atizoram)、Z-15370、9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3，4-c]-1，2，4-三唑並[4，3-]吡啶及9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑並[3，4-c]-1，2，4-三唑並[4，3-]吡啶，任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
上文所提及PDE4-抑制劑的在某位置上形成的具有藥理學上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
可使用的LTD4-拮抗劑優選為選自以下的化合物，孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩並[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯並呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑優選選自孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321，任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑特別優選選自孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑能夠形成的與藥理學上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。LTD4-拮抗劑能夠形成的鹽或衍生物，是指例如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
所使用的EGFR-抑制劑優選為選自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺醯基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-乙醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-異丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-甲氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環並[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二二甲基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶二4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥單抗(trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
優選EGFR-抑制劑選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺醯基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-乙醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-異丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-甲氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環並[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔單抗(cetuximab)，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
在本發明範圍內特別優選使用選自以下的EGFR-抑制劑4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
根據本發明的特別優選EGFR-抑制劑為選自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺醯基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-氨基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
EGFR-抑制劑能夠形成的與藥理學上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
可使用的多巴胺激動劑的實例優選包括選自以下的化合物溴隱亭、卡麥角林(cabergoline)、α-二氫麥角隱亭、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindol)、羅匹尼羅(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(terguride)及維歐簡(viozan)。在本發明的範圍內，任何上文所提及的多巴胺激動劑包括任何其可存在的藥理學上可接受的酸加成鹽與任選的水合物。上文所提及的多巴胺激動劑形成的生理學上可接受的酸加成鹽，是指例如藥學上可接受的鹽，其選自與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸的鹽。
H1-抗組織胺劑的實例優選包括選自以下的化合物依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadin)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、克痢醯胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。在本發明的範圍內，任何上文所提及H1-抗組織胺類包括任何可存在的藥理學上可接受的酸加成鹽。
PAF-拮抗劑的實例優選包括選自以下的化合物4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩並-[3，2-f]-[1，2，4]三唑並[4，3-a][1，4]二氮雜

6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環戊二烯並[4，5]噻吩並-[3，2-f][1，2，4]三唑並[4，3-a][1，4]二氮雜
所使用的MRP4-抑制劑優選為選自以下的化合物N-乙醯基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、膽酸鹽(cholate)、雙氯芬酸(diclofenac)、脫氫表雄甾酮3-葡萄糖苷酸、脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-s-穀胱甘肽、雌二醇17-β-葡萄糖苷酸、雌二醇3，17-硫酸氫鹽、雌二醇3-葡萄糖苷酸、雌二醇3-硫酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、氟比洛芬、葉酸鹽(folate)、N5-甲醯基四氫葉酸鹽、甘氨膽酸鹽、環石膽酸硫酸鹽(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石膽酸硫酸鹽、甲氨蝶呤、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苄基巰基嘌呤肌苷、丙磺舒(probenecid)、PSC833、昔多芬(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鵝脫氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、託泊替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、雙嘧達莫(dipyridamole)，任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受的酸加成鹽與水合物形式。
本發明優選涉及MRP4-抑制劑在製備藥物組合物中的用途，該組合物用於治療呼吸道病症，含有PDE4B-抑制劑與MRP4-抑制劑，MRP4-抑制劑優選選自N-乙醯基-二硝基苯基-半胱氨酸、脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-S-穀胱甘肽、雌二醇3，17-硫酸氫鹽、氟比洛芬、甘氨膽酸鹽、葡糖石膽酸硫酸鹽、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、石膽酸硫酸鹽、MK571、PSC833、昔多芬(sildenafil)、牛磺鵝脫氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、雙嘧達莫(dipyridamole)，任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受的酸加成鹽與水合物形式。
本發明更優選涉及MRP4-抑制劑在製備藥物組合物中的用途，該組合物用於治療呼吸道病症，含有根據本發明的PDE4B-抑制劑與MRP4-抑制劑，MRP4-抑制劑優選選自脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、雌二醇3，17-硫酸氫鹽、氟比洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、MK571、牛磺膽酸鹽，任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受的酸加成鹽與水合物形式。對映異構體自外消旋體的分離可使用本領域已知的方法(例如在手性相色譜等)進行。
與藥理學上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
本發明進一步涉及藥物製劑，其含有PDE4B-抑制劑、MRP4-抑制劑及根據本發明的另一種活性物質的三重組合，該活性物質例如抗膽鹼能藥、類固醇、LTD4-拮抗劑或β模擬劑，以及其製備及其在治療呼吸道病症中的用途。
可作為iNOS抑制劑使用的化合物為選自以下的化合物S-(2-氨基乙基)異硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亞氨基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(NG-單甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亞氨基乙基-L-鳥氨酸)、L-NIL(Nω-亞氨基乙基-賴氨酸)、(S)-6-亞胺代乙醯基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-醯胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002，45，1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-亞胺代乙醯基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006，69，328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苄腈(WO 01/62704)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-煙腈(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苄腈(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苄腈(WO 2004/041794)、(2S，4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-煙腈(WO 2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-煙腈(WO 02/090332)，被取代的3-苯基-3，4-二氫-1-異喹啉胺，如AR-C102222(J.Med.Chem.2003，46，913-916)，(1S，5S，6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-雙環並[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，270，663-667)、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.2004，12，4101)、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1361)、4-氨基四氫生物蝶呤(Curr.Drug Metabol.2002，3，119-121)、(E)-3-(4-氯苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲醯基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯醯胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005，509，71-76)、3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303，52-57)、3-{[(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future 2004，29，45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-醯胺(BBS-2)(Drugs Future 2004，29，45-52)，及其醫藥鹽、前體藥物或溶劑合物。
在本發明的範圍內，iNOS-抑制劑的實例亦可包括反義寡核苷酸，特別是會結合iNOS-編碼核酸的反義寡核苷酸。例如，WO 01/52902描述了反義寡核苷酸，特別是會結合iNOS編碼核酸以調節iNOS的表達的反義寡核苷酸。如特別於WO 01/52902中所述的iNOS-反義寡核苷酸由於其與iNOS-抑制劑的類似作用可因此亦與本發明的PDE4-抑制劑組合。
可作為SYK-抑制劑使用的化合物優選為選自以下的化合物 2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶羧醯胺； 2-[[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑並[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶羧醯胺； 6-[[5-氟-2-[3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-2H-吡啶並[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮； N-[3-溴-7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺 7-(4-甲氧苯基)-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-5-基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-(7-苯基-1，6-萘啶-5-基)-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4′-甲基[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N，N-二甲基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，5-戊烷二胺； 3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇； 4-[5-(4-氨基丁氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺； 4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-1-丁醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N-甲基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N′-甲基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N，N′-二甲基-1，3-丙烷二胺； 1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[6-(二甲基氨基)[1，1′-聯苯基]-3-基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3′-氟[1，1′-聯苯基]-3-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N，N′-雙(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-2，5-二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(苯基甲氧基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-N2-(苯基甲基)-2，5-二胺； N-[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3，4-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(2′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； N-[7-(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺； 1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-環己烷二胺； N，N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺； 4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-3-吡咯烷醇； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，6-萘啶-5-胺； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶羧醯胺； 1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮； N-[3′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-聯苯基]-3-基]-乙醯胺； N-[7-(4′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[4′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-聯苯基]-3-基]-乙醯胺； N-[7-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； 3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]甲氨基]-丙腈； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-環己烷二胺，(1R，2S)-相對構型； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-苯二甲胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[3′，5′-雙(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-4-基]-1，6-萘啶-5-基].3-丙烷二胺； N-[7-(3′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3′-氟[1，1′-聯苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-溴基-4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； 4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-環己醇； N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N，N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺； 4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-環己醇； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； [3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
製劑 給藥的適合劑型為例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳劑或可吸入粉末或氣霧劑。在每種情況中，一種或多種藥物活性化合物的含量為全部組合物的0.1至90重量％的範圍，優選為0.5至50重量％的範圍，即以足以達成後文所指定劑量範圍的量。
製劑可呈片劑形式，作為粉末，作為在膠囊(例如硬明膠膠囊)中的粉末，作為溶液或懸浮液，以口服方式給藥。當通過吸入給藥時，活性物質組合可作為粉末，作為含水或含水-含乙醇溶液或使用推進劑氣體製劑給予。
因此，優選情況是，藥物製劑的特徵在於一種或多種根據上文優選具體實施方案的式1化合物的含量。
特別優選情況是，若式1化合物以口服方式給藥，而亦特別優選情況是，若其一天給藥一或兩次。適當片劑可例如通過將活性物質與已知賦形劑混合而獲得，所述賦形劑例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，如玉米澱粉或海藻酸，黏合劑，如澱粉或明膠，潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石，和/或用於延遲釋出的試劑，如羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑亦可包含數層。
包衣片劑可因此通過以通常用於片劑包衣的物質包衣類似片劑所製備的片芯而製備，該物質例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為實現延遲釋放或防止不相容性，片芯亦可由許多層組成。相似地，片劑包衣可由數層組成，以實現延遲釋放，可使用上文涉及片劑所提及的賦形劑。
含有根據本發明活性物質或其組合的糖漿，可另外含有增甜劑，如糖精、環己氨基磺酸鹽、甘油或糖，與矯味增強劑，例如矯味劑，如香草醛或橘子提取液。其亦可含有助懸佐劑或增稠劑，如羧甲基纖維素鈉，潤溼劑，例如脂肪醇類與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑，如對-羥基苯甲酸酯類。
含有一種或多種活性物質或活性物質組合的膠囊，可通過例如將活性物質與惰性載體如乳糖或山梨醇混合，並將其填充至明膠膠囊中而製備。適當栓劑可通過例如與針對此目的提供的載體混合而製備，如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的賦形劑包括例如水，可藥用的有機溶劑，如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如落花生或芝麻油)、單-或多官能醇類(例如乙醇或甘油)，載體，如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散的矽酸與矽酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸鹽液體(spent sulphite liquors)、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
對口服給藥而言，片劑除了上文所指出的載體以外，當然可含有添加劑，如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，以及各種添加劑，如澱粉，優選為馬鈴薯澱粉、明膠等。再者，潤滑劑，如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石，可同時用於壓片製程。在含水懸浮液的情況中，除了上文所提及的賦形劑以外，活性物質可與各種矯味增強劑或著色劑組合。
亦優選情況是，若式1化合物通過吸入給藥，特別優選情況是，若其一天給藥一或兩次。對此目的而言，式1化合物必須被製備成可用於適合吸入的形式。可吸入製劑包括可吸入粉末、含推進劑經計量劑量的氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液，其任選與常規生理學上可接受的賦形劑存在於混合物中。
在本發明範圍內，術語不含推進劑的可吸入溶液，亦包括濃縮液或無菌即用的可吸入溶液。根據本發明可用的製劑，更詳細描述於本專利說明書的下一部分中。
可吸入粉末 若式1活性物質存在於與生理學上可接受賦形劑的混合物中，則下列生理學上可接受的賦形劑可用以製備根據本發明的可吸入粉末單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡與多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑的混合物。優選使用單-或雙糖，而優選使用乳糖或葡萄糖，特別是，但並非排外地，呈其水合物形式。對本發明的目的而言，乳糖為特別優選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優選的。通過將成分研磨與微粉化，及通過最後混合在一起，以製備根據本發明可吸入粉末的方法是現有技術已知的。
含推進劑的可吸入氣溶膠氣霧劑 可根據本發明使用的含推進劑的可吸入氣霧劑，可含有已溶於推進劑氣體中或呈分散形式的式1化合物。可用以製備根據本發明的吸入氣霧劑的推進劑氣體是現有技術已知的。適當推進劑氣體選自烴類，如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，及滷代烴，如優選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推進劑氣體可獨自或以其混合物使用。特別優選推進劑氣體為氟化烷衍生物，選自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物。於本發明使用範圍內使用的經推進劑驅動的吸入氣霧劑，亦可含有其它成分，如共溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調節劑。所有這些成分均為本領域中已知的。
不含推進劑的可吸入溶液 根據本發明的式I化合物優選用於製備不含推進劑的可吸入溶液與可吸入懸浮液。供此目的使用的溶劑包括含水或含醇，優選為含乙醇溶液。溶劑可為獨自的水，或水與乙醇的混合物。溶液或懸浮液使用適當酸，調節至pH值為2至7，優選為2至5。pH值可使用選自無機或有機酸的酸調節。特別適合的無機酸類的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別適合的有機酸類的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優選無機酸類為鹽酸與硫酸。亦可使用已經與活性物質之一形成酸加成鹽的酸類。在有機酸類中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優選的。若需要，則上述酸類的混合物亦可使用，特別是在除了其酸化質量以外具有其它性質的酸的情況中，例如作為矯味劑、抗氧化劑或絡合劑，如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別優選使用鹽酸，以調節pH。
可將共溶劑和/或其它賦形劑添加至供根據本發明目的使用的不合推進劑可吸入溶液中。優選共溶劑為含有羥基或其它極性基團的那些，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯脂肪酸酯類。在本文中，術語賦形劑與添加劑表示任何藥理學上可接受的物質，其並非活性物質，但其可與一種或多種活性物質在藥理學上適當的溶劑中配製，以改善活性物質製劑的定性性質。這些物質優選不具有藥理學作用，或連同所需的療法，沒有或至少無不期望的藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如表面活性劑，如大豆卵磷脂、油酸，脫水山梨糖酯類，如聚山梨酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其它溫定劑、絡合劑、抗氧化劑和/或防腐劑(其保證或延長最後完成藥物製劑的貯架壽命)、矯味劑、維生素和/或本領域中已知的其它添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受的鹽，如氯化鈉，作為等滲劑。優選賦形劑包括抗氧化劑，如抗壞血酸，例如條件是其未曾被用於調節pH值，維生素A、維生素E、生育酚，及在人體中出現的類似維生素或維生素原。防腐劑可用以保護製劑，免於被病原汙染。適當防腐劑為本領域中已知的，特別是西吡氯銨、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如苯甲酸鈉，濃度在現有技術中是已知的。
涉及上述治療形式，提供用於治療呼吸道病症的藥物的即用包裝，含有包括例如關於呼吸道疾病、COPD或哮喘的密封說明，伴隨著二氫噻吩並嘧啶及一種或多種選自上述的組合配對物。
權利要求
1.式1化合物，及其藥理學上可接受的鹽
其中
X表示SO或SO2，
R1表示H、C1-6-烷基，
R2為H或選自C1-10-烷基與C2-6-烯基的基團，其可任選被一個或多個選自滷素與C1-3-氟烷基的基團所取代，或其可任選被一個或多個選自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、het、雜芳基、單-或雙-環C3-10-環烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、滷素、OR2.1、氧代基團、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，
其中R2.1為H或選自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-滷代烷基、單-或雙-環C3-10-環烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環雜芳基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、C3-10-環烷基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環C6-10-芳基、雜芳基和het的基團，其可任選被一個或多個選自OH、O-(C1-3-烷基)、滷素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基團所取代，
同時R2.2與R2.3彼此獨立地表示H或選自C1-6-烷基、單-或雙-環C3-10環烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環C6-10-芳基、het、雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基團，其可任選被一個或多個選自OH、滷素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和COOR2.1的基團所取代，
同時
het為3-至11-元、單-或雙-環、飽和或部分飽和、任選稠合的或任選橋接的雜環，其含有1、2、3或4個彼此獨立選自N、S或O中的雜原子，
且同時
雜芳基為5-至11-元、單-或雙-環、任選稠合的雜芳基，其含有1、2、3或4個彼此獨立選自N、S或O中的雜原子，
且同時
環烷基可為飽和或部分飽和的，
或
R2表示單-或多環C3-10環烷基，其可任選通過C1-3-烷基橋接一或多次，且其可任選被選自支鏈或直鏈的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亞烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環C3-10環烷基和NR2.2R2.3的基團所取代，其可任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或
R2表示單-或多環C6-10-芳基，其可任選被OH、SH或滷素，或任選被一個或多個選自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-環烷基、het、-C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或
R2表示選自het與雜芳基的基團，其可任選被一個或多個選自滷素、OH、氧代基團、CF3、CHF2和CH2F的基團所取代，或任選被一個或多個選自OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1與SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-環烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-OR2.1和NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或其中
NR1R2一起表示可任選經橋接的雜環4-至7-元環，其含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，且其可任選被一個或多個選自OH、OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、氧代基團、滷素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，
且其中
R3為選自het與雜芳基的基團，其可任選被一個或多個選自滷素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基團、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亞烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亞烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-環烷基、C1-3-亞烷基-C3-10-環烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-雜芳基和C1-3-亞烷基-het的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、滷素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基團所取代。
2.權利要求1的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
X表示SO或SO2，
R1表示H，
R2為H或C1-10-烷基，其可任選被一個或多個選自滷素與C1-3-氟烷基的基團所取代，或其可任選被一個或多個選自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、單環3-至7-元雜環、單環5-至6-元雜芳基、單環C3-7-環烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、滷素、OR2.1、氧代基團、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，
同時R2.1為H或選自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-滷代烷基、單環C3-7環烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、C3-7-環烷基-C1-6-亞烷基、苯基、雜芳基和het的基團，其可任選被一個或多個選自OH、滷素、C1-6-烷基、O-(C1-3-烷基)和苯基的基團所取代，
同時R2.2與R2.3彼此獨立地表示H或選自C1-6-烷基、單環C3-7環烷基、苯基-C1-3-亞烷基、雜芳基-C1-3-亞烷基、苯基、het、雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-烷基)、-CO-R2.1和-COOR2.1的基團，其可任選被一個或多個選自OH、滷素、C1-6-烷基、苯基和COOR2.1的基團所取代，
同時
het為3-至7-元、單環、飽和或部分飽和的雜環，或7-至11-元、雙環、飽和或部分飽和的雜環，其含有1、2、3或4個彼此獨立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
雜芳基為5-至6-元、單環、芳香雜芳基，或7-至11-元、雙環、芳香雜芳基，其在各種情況中含有1、2、3或4個彼此獨立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
環烷基可為飽和或部分飽和的，
或
R2表示單環C3-7環烷基，其可任選被選自支鏈或直鏈的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、苯基、-C1-6-烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、單環C3-7-環烷基和NR2.2R2.3的基團所取代，
其可任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或
R2表示苯基，其可任選被OH、SH或滷素，或任選被一個或多個選自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-環烷基、het、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、苯基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或
R2表示選自het與雜芳基的基團，其可任選被一個或多個選自滷素、OH、氧代基團、CF3、CHF2和CH2F的基團，或被一個或多個選自OR2.1、-C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-環烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het、雜芳基、C1-6-烷醇和NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
且其中
R3為選自het與雜芳基的基團，其可任選被一個或多個選自滷素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基團、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亞烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亞烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-環烷基、C1-3-亞烷基-C3-10-環烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-雜芳基和C1-3-亞烷基-het的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、滷素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基團所取代。
3.權利要求1或2任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
X表示SO，
R1表示H，
R2為H或C1-6-烷基，其可任選被一個或多個選自F、CF3、CHF2或CH2F的基團所取代，或其可任選被一個或多個選自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、het、雜芳基、單環C3-7-環烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、氧代基團、甲基、乙基、丙基、異丙基、C1-2-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代，
同時R2.1為H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、單環C3-7環烷基、苯基-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、het-C1-2-亞烷基、C3-7-環烷基-C1-2-亞烷基、苯基、雜芳基和het的基團，其可任選被一個或多個選自OH、滷素、甲基、乙基、丙基、異丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基和苯基的基團所取代，
同時R2.2與R2.3彼此獨立地表示H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、單環C3-7-環烷基、苯基-C1-3-亞烷基、雜芳基-C1-3-亞烷基、苯基、het、雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基團，其可任選被一個或多個選自OH、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和COOR2.1的基團所取代，
其中
het為3-至7-元、單環、飽和或部分飽和的雜環，其含有1、2或3個彼此獨立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
雜芳基為5-至6-元、單環、芳香雜芳基，其含有1、2或3個彼此獨立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
環烷基可為飽和或部分飽和的，
或
R2表示單環C3-7環烷基，其可任選被選自支鏈或直鏈的C1-2-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亞烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、苯基-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、單環C3-7環烷基和NR2.2R2.3的基團所取代，其可任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、滷素、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或
R2表示苯基，其可任選被OH、SH、F、Cl或Br，或任選被一個或多個選自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-環烷基、het、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、苯基-C1-2-亞烷基、het-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
或
R2表示選自het與雜芳基的基團，其任選被一個或多個選自F、Cl、Br、OH、氧代基團、CF3、CHF2、CH2F和SH的基團所取代，或任選被一個或多個選自OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-烷醇、C3-10-環烷基、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、het、雜芳基、C1-2-烷醇和NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
且其中
R3表示選自飽和或部分飽和、單環3-至7-元雜環、飽和或部分飽和、雙環5-至11-元雜環、單環5-至6-元雜芳基和雙環7-至11-元雜芳基的基團，
其在各種情況中含有1、2、3或4個彼此獨立選自N、O和S中的雜原子
且其在各種情況中可任選被一個或多個選自滷素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基團、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亞烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亞烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-環烷基、C1-3-亞烷基-C3-10-環烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-雜芳基和C1-3-亞烷基-het的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、滷素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基團所取代。
4.權利要求1-3中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2表示式2的基團
其中R5為OH或NH2，且
其中R4為選自C1-4-烷基、雜芳基和苯基的基團，其可任選被一個或多個選自OH、F、Br、OR2.1、氧代基團、甲基、乙基、C1-2-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團所取代。
5.權利要求4的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2表示式2的基團
其中R5為OH或NH2，且
其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基。
6.權利要求1-3中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2為單環3-、4-、5-、6-或7-元環烷基環，其可任選在螺位置上被選自-CH2-OR2.1、支鏈或直鏈的C2-6-亞烷基-OR2.1、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、-CF3、CHF2、CH2F和C2-4-氟烷基的基團所取代，同時
R2.1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基。
7.權利要求1-3中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2為苯基，其可任選在一或兩個間位上被一個或多個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2和N(CH3)2的基團所取代，其中R2.1可為H、甲基或乙基。
8.權利要求1-3中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2為具有1、2或3個各自選自N、O和S中的雜原子的單環、飽和3-、4-、5-、6-或7-元雜環，其可任選被一個或多個選自氟、氯、溴、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基團和SH的基團所取代，或任選被一個或多個選自OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-環烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het、雜芳基和NR2.2R2.3的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、OR2.1、氧代基團、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團所取代，
其中R2.1、R2.2和R2.3均權利要求1至3中的定義。
9.權利要求8的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2為選自具有選自N、O和S中的雜原子的單環、飽和、6元雜環，其可任選被一個或多個選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基團、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基和乙氧基的基團所取代。
10.權利要求8或9的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R2表示選自哌啶或四氫吡喃的基團，其可任選被一個或多個選自F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、氧代基團、甲基和甲氧基的基團所取代。
11.權利要求1-10中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R3為單環5或6元雜芳基環，其可任選被一個或多個選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、C3-6-環烷基、亞甲基-C3-6-環烷基、飽和或部分飽和、5-至6-元雜環、5-或6-元雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團所取代，其可再任選被一個或多個選自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團所取代。
12.權利要求1-10中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R3為雙環9-至11-元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其可任選被一個或多個選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、-C3-6-環烷基、-亞甲基-C3-6-環烷基、飽和、部分不飽和或不飽和5-至6-元雜環、5-至6-元雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團所取代。
13.權利要求11的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R3為單環5-或6-元雜芳基環，其選自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、三嗪、異噁唑、異噻唑和吡啶，
其可任選被一個或多個選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、C3-6-環烷基、亞甲基-C3-6-環烷基、het、雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團所取代。
14.權利要求12的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，其中
R3為雙環9-至11-元雜環，其選自苯並噁唑、苯並二氧雜環戊烯、二氫苯並二氧雜環己烯、苯並二氧雜環己烯、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、噻吩並嘧啶、呋喃並嘧啶、噻吩並吡啶、呋喃並吡啶、吲哚、異吲哚、喹喔啉、萘啶、吡啶並吡嗪、吡啶並嘧啶、喹啉、異喹啉、苯並咪唑、6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪並[2，3-d]氮雜
苯並噻吩、苯並呋喃、喹唑啉、吲唑、異苯並呋喃和蝶啶，
其可任選被一個或多個選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、C3-6-環烷基、亞甲基-C3-6-環烷基、het、雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團所取代，
其可再任選被一個或多個選自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團所取代。
15.權利要求1-3中任一項的式1化合物，以及其藥理學上可接受的鹽，所述化合物具有式A，
其中
R1為H，
R2選自
及
R3選自
16.權利要求1-15中任一項的化合物，其用作藥物。
17.權利要求1至15中任一項的化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療可通過抑制PDE4酶而被治療的疾病。
18.權利要求1至15中任一項的化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療呼吸道或胃腸道疾病或病症，以及關節、皮膚或眼睛的炎性疾病，癌症及末梢或中樞神經系統的疾病。
19.權利要求1至15中任一項的化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於預防與治療呼吸道或肺部疾病，所述疾病伴隨呼吸道的粘液產生增加、炎症和/或阻塞性疾病。
20.權利要求1至15中任一項的化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘、節段性迴腸炎及潰瘍性結腸炎。
21.權利要求1至15中任一項的化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於治療胃腸道的炎性疾病。
22.權利要求1至15中任一項的化合物在製備下述藥物中的用途，該藥物用於預防與治療末梢或中樞神經系統的疾病，如抑鬱、雙相性或躁狂性抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風、缺氧或顱-腦創傷所造成的腦部損傷。
23.藥物製劑，其特徵在於其含有一或多種上述權利要求1至15中任一項的式1化合物。
24.藥物製劑，其特徵在於其含有一或多種式1化合物，以及一種或多種活性物質，所述活性物質選自β模擬劑、皮質類固醇、其它PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑和LTD-4拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑和SYK-抑制劑。
全文摘要
本發明涉及新的式(1)的二氫噻吩並嘧啶亞碸，以及其藥理學上可接受的鹽，其中X為SO或SO2，但優選為SO，且其中R3表示任選取代的單-或雙-環、不飽和、部分飽和或飽和的雜環或任選取代的單-或雙-環雜芳基，且其中R1與R2具有權利要求1中所述的意義。本發明還涉及含有所述化合物的藥物組合物。這些新的二氫噻吩並嘧啶亞碸適於治療呼吸道或胃腸道病症或疾病，關節、皮膚或眼睛的炎性疾病，末梢或中樞神經系統的疾病或癌症。
文檔編號C07D519/00GK101827853SQ200880112298
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月16日 優先權日2007年10月19日
發明者帕斯卡爾·波澤特, 拉爾夫·安德斯克維茨, 豪斯特·多林格, 丹尼斯·菲根, 託馬斯·福克斯, 羅爾夫·戈格爾, 克里斯多福·霍恩克, 多姆尼克·馬蒂萊斯, 彼得·尼克勞斯, 克勞斯·克林德 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司