帶有血細胞沉澱控制機構的血液分析器及使用方法

2023-05-13 16:57:01

專利名稱：帶有血細胞沉澱控制機構的血液分析器及使用方法
技術領域：
本發明涉及一種具有血細胞沉澱控制機構的血液分析器以及一種在血液分析器上樣本製備過程期間控制血細胞沉澱的方法。
背景技術：
血液樣本的紅細胞濃度和白細胞濃度，通常被稱為紅細胞計數(RBC)和白細胞計數(WBC)，是重要的臨床診斷參數。對於血液學分析器，紅細胞濃度通常利用一等分的基本上由血液稀釋劑稀釋的全血樣本進行阻抗或光散射測量，白細胞濃度通常利用另一等份的與溶解試劑混合以溶解紅細胞、但保留了用於一定測量程度的白細胞的全血樣本進行阻抗或光散射測量。對於全自動血液學分析器，在將血液吸到儀器中之前，不斷地混合全血樣本。在吸出後，血液被分成兩份或兩份以上預定量，每份立刻分別與用於特定測量的試劑混合，例如分別用於測量紅細胞濃度、白細胞濃度和血紅蛋白濃度的試劑。在自動運行期間，血液沒有空閒或停滯時間，所以，實際上並不關心沉澱對測量精度的影響。但是，對於其中樣本製備過程需要技術人員手動操作的半自動血液學分析器而言，血液樣本可能會在一個或一個以上工序中空閒或停滯一段時間，而在這段時間內，血細胞可能出現沉澱。一般來說，沒有對空閒時長進行監測或控制，並且其依賴於操作人員。在空閒或停滯時間過程中，紅細胞和白細胞在重力的驅動下下沉。而諸如血小板的其他粒子可能向上移動。因此，在血液豎直方向的不同部分上，血細胞濃度可能不同。由此，在隨後一部分血液分出用於測量的步驟中，所分出的部分的細胞濃度可能無法代表全血中那種細胞類型的原始濃度。隨著沉澱程度增大，可能導致錯誤的測量結果。因此希望提供一種具有用於在樣本製備期間控制沉澱影響的機構的血液學分析器，由此減少操作人員依賴性，並確保血液分析器的測量精度。

發明內容
在一個方面，本發明涉及一種具有血細胞沉澱控制機構的血液分析器。在一個實施例中，血液分析器包括包括盒式隔倉和血液傳感器的盒子接收接口，所述血液傳感器可操作以檢測可移除地放置在盒式隔倉內的一次性盒子中血液的存在；電氣連接至血液傳感器的系統控制；和連接至系統控制的血液測量組件，其適於與一次性盒子相連接。系統控制包括時間記錄機構和預定沉澱時間控制標準(criterion)。沉澱時間控制標準包括停留時間上限，所述停留時間被定義為血液傳感器檢測血液樣本充注到盒子中的充注時間與預定量的血液樣本在盒子中被隔離以便測量的取樣時間之間的時間段。系統控制還包括沉澱評估機構，其可操作以參照預定沉澱控制標準評估血液樣本的記錄停留時間；和預定樣本分析指令，包括進一步執行的指令、標記(flagging)指令、 或中斷指令。在一個實施例中，盒子接收接口能在第一位置與第二位置之間移動，血液分析器還包括電氣連接至系統控制的位置傳感器，該位置傳感器可操作以檢測盒子接收接口的位置。盒子接收接口還包括電氣連接於系統控制的盒子傳感器，該盒子傳感器可操作以檢測盒式隔倉中一次性盒子的存在。在又一個實施例中，沉澱時間控制標準包括第一停留時間上限和第二停留時間上限。第一停留時間被定義為血液傳感器檢測血液樣本充注到盒子中的充注時間與盒子接收接口移動到第二位置的接合時間之間的時間段。第二停留時間被定義為接合時間與預定量的血液樣本在盒子中被隔離以供測量的取樣時間之間的時間段。在另一方面，本發明還提供了一種在血液分析器上樣本製備過程期間控制血細胞沉澱的方法。在一個實施例中，該方法包括提供血液分析器，所述血液分析器包括包括盒式隔倉和血液傳感器的盒子接收接口、血液測量組件、和電氣連接至血液傳感器和血液測量組件的系統控制，系統控制包括時間記錄機構和預定沉澱時間控制標準；將一次性盒子放入到盒式隔倉中，並將血液樣本充注到一次性盒子中；在盒子中隔離預定體積的血液樣本；利用時間記錄機構記錄停留時間；將所記錄的血液樣本的停留時間與預定沉澱時間控制標準中的停留時間上限進行比較；和基於比較或評估結果，生成樣本分析決定。從結合了顯示本發明示例性實施例的附圖的如下描述中將顯見本發明的優點。


圖1和IA是本發明一個實施例中的血液分析器的示例性透視圖，其盒子接收接口分別位於關閉和開啟位置。圖2是圖1所示血液分析器的盒子接收接口在水平位置的正面透視圖。圖3是圖IA所示血液分析器的盒子接收接口在水平位置的正面透視圖，所述血液分析器具有放置在盒子接收接口的盒式隔倉內的一次性盒子。圖4是本發明另一個實施例的血液分析器的透視圖，其中盒子接收接口為活動託盤形式，並位於開啟位置。圖5是本發明一個實施例中的位於一次性盒子取樣區中的檢測區域、血液傳感器的光源和光檢測器的示例性剖視圖。圖6是圖3所示的一次性盒子的透視圖。圖7是圖3所示的一次性盒子的俯視圖。圖8是圖6所示的一次性盒子的取樣滑板的透視圖。圖9是一次性盒子的取樣墊圈的底部透視圖。圖10是一次性盒子的取樣區沿圖11的線2-2'剖取的放大剖視圖，顯示了充注入口、第一和第二取樣空腔與排放孔之間在充注位置時的連通。圖11和IlA是一次性盒子的取樣區的示例性透明視圖，其中取樣滑板分別位於充注位置和衝洗位置。圖12是一次性盒子與血液分析器的血液測量組件的盒子接口的刺穿元件之間嚙合的示例性視圖。圖13顯示了其中盒子具有在上方格(paned)上的通氣口內配置的一對電極作為電傳感器類型的血液傳感器的電傳感機構的實施例。圖13A顯示了充注了血液樣本之後的一次性盒子的取樣區。
圖14和14A是一次性盒子的取樣區沿圖8中的線A-A'剖取的局部放大剖視圖， 盒子分別位於水平和豎直位置，顯示了充注在取樣滑板的第一取樣空腔和取樣墊圈的凹部中的血液樣本。圖15顯示了不同停留時間下所獲得的紅細胞濃度(RBC)以及沉澱效應對血液樣本中紅細胞濃度的依賴關係。應該注意到，附圖中同樣的參考標記表示同樣的部件。
具體實施例方式在一個方面，本發明提供了一種具有血細胞沉澱控制機構的血液分析器。參見圖1-3，在一個實施例中，本發明的血液分析器10包括系統外殼12、盒子接收接口 20、血液測量組件70、系統控制80和用戶界面88。在圖1和IA所示的實施例中，盒子接收接口 20具有門的形式，可在開啟位置和關閉位置之間移動，這兩個位置也被稱為第一和第二位置。盒子接收接口 20包括門面板22、 盒式隔倉30和血液傳感器40，在血液樣本測量期間，血液傳感器40可檢測可移除地配置在盒式隔倉30內的一次性盒子中血液的存在。圖2顯示了處於水平開啟位置的盒子接收接口 20，而圖3顯示了處於同樣位置的盒子接收接口 20，其中一次性盒子100放置在盒式隔倉30內。如圖2所示，盒式隔倉30由在基本上平面的基座34上的兩側壁32A和32B、後壁33和前擋塊39形成。在所示的實施例中，基座34為門面板22的內表面，但是，盒式隔室也可以是獨立於門面板的單元。盒式隔室30在兩側壁之間的寬度與一次性盒子100的寬度互補(complimentary)。優選地，在尺寸上，壁的高度36大於盒子的厚度。通過盒式隔倉30的所述結構和尺寸，一次性盒子在血液分析器進行樣本製備過程期間被牢固地保持在隔倉之內。在圖2所示的實施例中，血液傳感器40是光學傳感器，其包括光檢測器44，並且還優選地包括光源42，如圖5所示。在圖2所示的實施例中，光源42和光檢測器44位於門面板22內、盒式隔倉30的基座34下方。圖5示出了本發明一個實施例中一次性盒子100 的取樣區120相對於光源42和光檢測器44的局部剖視圖。盒子100的結構如圖6和7所示，這將在後面更加詳細地描述。優選地，一次性盒子的外殼和配置在取樣區120中的取樣滑板150由透明材料製成。如圖5所示，光源42從一次性盒子100的取樣滑板150下方將光投射到盒子取樣區的檢測區域46上，該區域的光由光檢測器44檢測。檢測區46選自取樣區120中的一個區域，當血液樣本充注在該區域內時，該區域的表面由血液覆蓋，並且該區域沒有光阻擋。檢測面積可以從約Imm2到約100mm2。當血液分析器工作時，血液樣本通過取樣墊圈190的充注入口 194充注到盒子的取樣滑板150與取樣墊圈190之間的空間內(還是參見圖13A)。 血液覆蓋檢測區域46的表面，由此吸收光線並引起由光檢測器44所感測的光線的減少。光強的變化指示血液的存在。可以理解，由於外殼和取樣滑板是透明的，因此檢測區域46從外界接收了一定程度的光照，然而來自自然光源的光強是隨外界變化的。利用強度比外界光照大得多的光源42，使檢測更一致並免受外界影響。光源42和光檢測器44可以具有各種不同的配置，只要血液傳感器能夠靈敏地檢測盒子的血液取樣區中血液的存在即可。在圖5所示的實施例中，入射光的軸線與垂直軸(與基座34的表面成90° )之間的角度α以及檢測到的光的軸線與所述垂直軸之間的角度β都為大約45°。一般來說，角度α的範圍可以為大約0°到90°，角度β的範圍可以為大約0°到小於80°，並且這兩個角度不一定必須相同。例如，在一個配置中，角度α 為大約0°，而角度β為大約45°。在該配置中，光源42筆直地向上地投射光。在另一個配置中，角度α大約為45°，而角度β為0°。在該配置中，光源42從側面投射光，光檢測器44直接在檢測區域46的下方檢測所述光。此外，在一替換布置中，入射光可以相相對於盒式隔倉30的基座34水平地發射，然後通過鏡子反射以投射到檢測區域46上。本領域內已知的各種光源和光檢測器都可以用於本發明的目的。適合的光源的例子包括但不限於LED、雷射器和燈，適合的光檢測器的例子包括但不限於光電二極體、光敏電晶體、光傳感器陣列和CCD陣列。血液傳感器40的光檢測器44連接至系統控制80及其時間記錄機構，並且光檢測器44生成的信號可用於確定血液停留時間，這將在下文詳細描述。在另一個實施例中，血液傳感器為設置在盒子接收接口 20的適當位置(例如盒式隔倉30的側壁或後壁)上的電氣傳感器。電氣傳感器適於連接到要被放置在盒子接收接口 20內的、一次性盒子中的感測機構，用以測量血液分析器上的血液樣本。下文參考圖13 描述了一次性盒子的一個實施例中的感測機構。優選地，血液分析器20還包括可操作以檢測盒式隔倉30內一次性盒子的存在與否的盒子傳感器50。盒子傳感器50可以是位於盒式隔倉30的適當部位(例如基座34上、 側壁32A或32B上或後壁3 上的機械、電氣或光學傳感器。在圖2所示的實施例中，盒子傳感器50是位於基座34上的機械傳感器。盒子傳感器50電氣連接到系統控制80，並且指示盒式隔倉30內一次性盒子的存在與否的信號可由系統控制80用於控制血液分析器的操作，這將在下文更加詳細地描述。血液分析器10還包括位置傳感器60，該位置傳感器60可操作以檢測盒子接收接口 20的位置。位置傳感器60可以是位於盒子接收接口 20的適當部位(例如其外周或者位於系統外殼12的前開口 14周圍)的機械、電氣或光學傳感器。在圖2所示的實施例中， 位置傳感器60位於門鉸鏈的端部。位置傳感器60檢測盒子接收接口 20是處於關閉還是開啟位置。位置傳感器60電氣連接到系統控制80，指示盒子接收接口 20是開啟還是關閉位置的信號可由系統控制80用於控制血液分析器的操作，這將在下文更加詳細地描述。圖4顯示了本發明另一個實施例的血液分析器200.如圖所示，血液分析器200包括滑動託盤形式的盒子接收接口 220。盒子接收接口 220具有前面板222、以及具有位於下方的滑動機構(未顯示)的支撐件210，該滑動機構類似於用於開啟和關閉緻密盤驅動器的機構。在支撐面板210上方設置有盒式隔倉230。該盒式隔倉230的結構類似於血液分析器10的盒式隔倉30，並且具有基座234和側壁，盒式隔倉230的尺寸基本上與盒式隔倉 30相同。當盒子接收接口 220處於如圖4所示的開啟位置時，一次性盒子100可被放置在盒式隔倉230內。當盒子接收接口 220通過滑入血液分析器200的系統外殼212內而關閉時，盒式隔倉230由旋轉機構(未顯示)旋轉至豎直位置，當盒子接收接口 20處於關閉位置時，所述旋轉機構使盒子100處於與其在血液分析器10中相同的方向。在該實施例中，血液傳感器240可以具有與血液分析器10的血液傳感器40相同的結構。位置傳感器260位於系統外殼211前開口的上邊緣，其可以是機械、電氣或光學傳感器。當盒子接收接口 220關閉時，通過前面板222與位置傳感器260的直接接觸，或者通過前面板222對光線的阻擋觸發傳感器，以指示盒子接收接口 220關閉。然後，電氣連接至傳感器的系統控制380激活旋轉機構，使盒式隔倉230旋轉到豎直位置。所以，在該實施例中，為監測沉澱，盒子接收接口的第一位置位於如圖4所示的開啟位置，而第二位置則是盒式隔倉230位於豎直位置時。除了盒子接收接口外，在該實施例中，血液測量組件、壓力致動器組件、系統控制和用戶界面都與血液分析器10中的大體相同，這些將在下文更加詳細地描述。血液測量組件70包括一個或多個可操作以測量血液樣本中的血細胞和/或成分的血液測量設備。在一個實施例中，血液測量組件70包括兩個血液測量裝置，其中一個用於測量血液樣本中的紅細胞和血小板，另一個則用於測量血液樣本中的白細胞。血液測量裝置包括具有孔的流動路徑和鄰接該孔設置以檢測通過該孔的各個細胞的檢測器。檢測器可以是電氣檢測器或光學檢測器。電氣檢測器測量在含水導電樣本混合物中懸浮的每個血細胞通過該孔時產生的直流阻抗信號(DC)或射頻阻抗信號(RF)。阻抗信號用於計數這些細胞並確定樣本混合物中細胞的大小。光學檢測器測量血細胞通過該孔所產生的光散射或吸收信號，這些信號用於計數這些細胞並確定樣本混合物中細胞的大小。本領域中已知的用於測量血細胞的各種適合的電氣檢測器和光學檢測器都可以用於本發明的目的。血液測量組件70還包括血紅蛋白測量裝置，後者包括帶有確定長度光程的透明小容器(cuvette)、光源和與該光程對齊以測量光穿過該透明小容器的吸收的光學檢測器。 優選地，該透明小容器可與用於測量白細胞的血液測量裝置流體連接，由此就可以使用一個樣本混合物來測量血液樣本的血紅蛋白濃度和白細胞。在測量白細胞和血紅蛋白濃度時，一定量的血液樣本與溶解試劑混合，以溶解紅細胞，並釋放血紅蛋白分子，血紅蛋白分子通常與溶解試劑中含有的血紅蛋白配位體或穩定劑一起形成血紅蛋白色原。所形成的樣本混合物流過流動路徑的孔以及透明小容器，由此就可以使用同一個樣本混合物依次測量白細胞和血紅蛋白濃度。作為替換，可以製備兩個分開的樣本混合物，用於測量白細胞和血紅蛋白濃度。在該布置中，血紅蛋白測量裝置與用於測量白細胞的流動路徑分開。測量紅細胞、白細胞和血紅蛋白濃度時產生的信號可通過數據處理器進行處理， 所述數據處理器可以是獨立的，也可以集成到系統控制80中。血液測量組件70還包括盒子接口，其適於與一次性盒子100流體連接，並將一次性盒子100中所製備的樣本混合物傳送至血液測量組件70用以測量。在如圖12所示的一個實施例中，盒子接口 74包括一個或多個刺穿元件，例如針74A、74B和74C，其通過刺穿可操作地與一次性盒子100的第一和第二樣本出口以及清潔劑出口接合，這將在下文進一步描述。在一個實施例中，血液分析器10或200還包括壓力致動器組件90，其適於在所選擇的腔室上施加壓力，從而混合血液與試劑以製備用於測量的樣本混合物，這將在下文進一步描述。在如圖12所示的一個實施例中，壓力致動器組件90包括多個柱塞92、94、96和 98，這些柱塞由一個或多個馬達(未顯示)控制。各個柱塞具有適於壓緊在一次性盒子100 各腔室中的一個腔室的蘑菇狀頭部。為理解本發明血液分析器的血細胞沉澱控制機構，下文描述了可以在血液分析器10或200上使用的一次性盒子的例子。如圖6所示，一次性盒子100包括外殼100，其具有上面板112和帶有充注入口 194的取樣區120 ；多個腔室或插孔130、132、134、136和138，每個均由外殼110的上面板 112的凹陷形成，並由隔膜116密封；和多個適於使所選擇的腔室互連的通道140、142、144 和146。在一個實施例中，腔室130和132互連成一對，用於製備紅細胞樣本混合物，其中兩個腔室中的一個，例如圖6所示的腔室132，預充注有預定量的血液稀釋劑。類似地，腔室 134和136互連成一對，用於製備白細胞樣本混合物，其中兩個腔室中的一個，例如圖6所示的腔室134，預充注有預定量的溶解試劑。在所示的實施例中，腔室138預充注有用於在血液測量之後清洗血液測量組件70的血液測量裝置的流動路徑的清潔液。優選地，隔膜116 密封上面板112的整個上側，其焊接在腔室周圍和通道周圍的隆起邊框(boarder)上，但是在隔膜與取樣區120處的上面板112上側之間，尤其是在上面板112的用於在血液充注期間釋放取樣區中的空氣的通氣口 175上方存在空間172(參見圖7和10)。一次性盒子100還包括樣本出口 131和135，前者與腔室132和通道142相互連接，後者與腔室134和通道114相互連接。每個樣本出口內均包括一分流器，所述分流器密封容納在腔室132和134中的液體試劑以防止流出。盒子還具有連接到腔室138的清潔劑出口 139。可選擇地，一次性盒子100還可以具有用於識別每個盒子的條形碼170。在一個實施例中，一次性盒子100包括位於取樣區120內的取樣滑板150，其可在充注位置與衝洗位置之間移動(參見圖7和8)。如圖8所示，取樣滑板150具有平的上表面152、第一取樣空腔巧4和第二取樣空腔156。兩個取樣空腔都採用上表面82凹進形式， 並且均具有預定體積。取樣空腔巧4用來隔離預定量的血液樣本用於紅細胞測量，取樣空腔156用來隔離預定量的血液樣本用於白細胞測量。在一個示例性實施例中，取樣空腔154 具有約0. 1微升的體積，取樣空腔156具有約5微升的體積。因為血液樣本中紅細胞的濃度顯著高於白細胞的濃度，所以取樣空腔1 遠小於取樣空腔156。取樣滑板150通過縫隙 155和157卡扣配合在外殼上面板112的下側。取樣滑板150具有推進器接口 158，通過外殼20的推進器開口 114可以進入該推進器接口 158(參見圖6)。一次性盒子100還包括如圖9所示的取樣墊圈190，其設置在上面板112下側的墊圈座內。取樣墊圈190具有平坦下表面192，其直接靠在取樣滑板150的上表面152上。在下表面192上，設有從充注入口 194的外側延伸到排放孔195的外側的細長凹部197。由於該平坦下表面192靠在取樣滑板150的平坦上表面152上，所以凹部197形成一血液充注空間。取樣墊圈190包括由圓形邊沿19 環繞的充注入口 194和排放孔195。從盒子100 的上側可以直接進入充注入口 94，以便充注血液樣本。取樣墊圈190包括連接至通道140 和142的第一通孔196以及連接至通道144和146的第二通孔198。圖11和IlA示出了樣本體積隔離或分割機構。在圖11中，取樣滑板150位於其充注位置4A，而在圖IlA中，取樣滑板150移動至衝洗位置4B，參見取樣滑板150的線2-2' 的相對位置。在充注位置4A，充注入口 194、排放孔195和取樣滑板150的第一和第二取樣空腔巧4和156均與取樣滑板150的線2-2 『對齊。由此，當血液8通過充注入口 194充注時，血液8流入第一取樣空腔巧4和第二取樣空腔156，並充注到凹部197中(參見圖11 陰影區域)。在顯示了沿圖11中線2-2'剖取的剖視圖的圖10中可進一步觀察到充注入口 194、凹部197、第一和第二取樣空腔巧4和156與排放孔195之間的連通。在充注期間，盒子處於水平位置，充注入口 194處於如圖10所示的直立位置。在充注之後，取樣滑板150被推進器160或者被操作人員的手推至如圖IlA所示的衝洗位置4B。當取樣滑板150的第一和第二取樣空腔IM和156離開凹部197時，第一和第二空腔巧4和156上方的血液被樣品墊圈190的凹部97的邊緣197a抵靠取樣滑板的平坦上表面152而剪切下來。由此，分別在第一取樣空腔154中分割或隔離一預定量的血液以進行紅細胞測量，在第二取樣空腔156中分割或隔離一預定量的血液以進行白細胞測量。如圖IlA所示，當所述取樣滑板150位於所述衝洗位置4B時，第一空腔IM與流體連通腔室130和132的通道140和142連通，並且第二空腔156與流體連通腔室1；34和136 的通道144和146對齊。在測量血液樣本的過程中，將一次性盒子100放入處於其開啟位置的盒子接收接口 20的盒式隔倉30中，並且通過充注入口 194將血液樣本充注到盒子的取樣區120內。隨後，迅速將盒子接收接口 20移動到關閉位置。這時，血液測量組件70的盒子接口 74與一次性盒子100接合，同時針74A、74B和74C刺入樣本出口 131、135和清潔劑出口 139(參見圖12)。針74A和74B穿透樣本出口內的分流器，由此在腔室與其相應通道之間建立流體連通。接著，血液分析器激活壓力致動器組件90，壓力致動器組件90移動柱塞94以在腔室 132上施加壓力，由此使得血液稀釋劑從腔室132通過通道142、通孔196、通道140流入腔室130。壓力致動器組件90還移動柱塞96以在腔室134上施加壓力，由此使得溶解試劑從腔室134通過通道144、通孔198、通道146流入腔室136。因此，各通道、通孔和每對腔室中的各腔室灌滿其中容納的相應試劑，這時，系統控制200激活推進器160作為血液分析器的取樣激活機構，以將取樣滑板150從充注位置4A推到衝洗位置4B。取樣滑板的該移動使得分別在第一空腔154中分隔或隔離第一預定量的血液樣品以及在第二空腔156中分隔或隔離第二預定量的血液樣品。一旦取樣滑板150位於衝洗位置，壓力致動器組件90就朝前移動柱塞94和96以在腔室132和34上再次施加壓力.這時，腔室132中的稀釋劑流過通道142，將第一取樣空腔 154中的預定量的血液8衝洗到通道140中，並將血液運送至腔室130，如圖IlA所示。同樣，腔室134中的溶解試劑流過通道144，將第二取樣空腔156中的預定量的血液8衝洗到通道146中，並將血液運送至腔室136，參見圖IlA0然後，壓力致動器組件90進一步在腔室130和132之間交替施加壓力，混合血液與血液稀釋劑以形成第一樣本混合物，並且在腔室134和136室之間交替施加壓力，混合血液與溶解試劑以形成第二樣本混合物。注意，圖 12顯示了盒子的假想圖像用以例示接合。隨後，分別從樣本出口 131和135抽取第一和第二樣本混合物通過針及與其相連的管道，進入兩個血液測量裝置，用以測量紅細胞和白細胞濃度。在完成測量之後，腔室138 中的清潔液通過出口 139被抽取到與兩個血液測量裝置的流動路徑相連的盒子接口的管道中，以清洗流動路徑，並讓樣本混合物回流至腔室130、132和腔室134、136。隨後，盒子接收接口 20移動到開啟位置，操作人員將用過的盒子丟棄。通過對本發明一次性盒子及其在血液分析器上的使用的描述，現參考圖13和13A 描述可與電氣傳感器類型的血液傳感器一起操作的電氣傳感機構。如圖13所示，一次性盒子100還可以包括配置在上面板112的通氣口 175內的一對電極176a和176b。電極的上端176a'和176b'位於外殼20的側壁上或者位於上面板22上，以形成其周圍通過隔膜116密封的被暴露用於電接觸的電極接口。該電極接口適於在血液分析器使用該盒子時，連接到血液分析器的盒子接口 20中的電氣傳感器(未顯示)。如圖13A所示，當血液8通過充注入口 194充注到取樣區內時，血液流到第一和第二空腔巧4和156中，進一步充注到通氣口 175內的空間，並且通常少量充注通氣口上方的進入空間172。所以，在充注過程中，電極176a和176b將浸沒到血液中，從而使電路閉合。所產生的指示盒子中存在血液的電信號可以由血液分析器的電氣傳感器檢測。電氣傳感器連接到系統控制80及其時間記錄機構上，電氣傳感器生成的所述信號可用於確定血液停留時間，這將在下文描述。血液分析器10的系統控制80包括時間記錄機構和預定沉澱時間控制標準。時間記錄機構記錄樣本製備過程中的一個或多個所選擇的時間段，以便控制血液沉澱。在一個實施例中，時間記錄機構是可由血液傳感器、位置傳感器和/或如上所述的樣本激活機構激活或停用的數字或模擬計時器。在本發明的一個實施例中，可以記錄第一血液停留時間和第二血液停留時間，用於控制樣本製備期間的血液沉澱。第一停留時間被定義為血液傳感器在血液樣本充注到盒子100的取樣區120時檢測到樣本存在的充注時間與盒子接收接口 20移動到關閉位置或者盒子接收接口 220的盒式隔倉230移動到其豎直位置的接合時間之間的時間段。第二停留時間被定義為所述接合時間與預定量的血液樣本在取樣區120處被隔離以供測量的取樣時間之間的時間段。當樣本滑板150的移動被血液分析器激活時，取樣時間可以是血液分析器激活樣本激活機構的時間，因為預定體積的血液樣本的隔離或分割在激活時立刻發生。從上述樣本製備過程可以理解，在充注時間，盒子接收接口 20處於大體水平的開啟位置，一次性盒子100也處於大體水平的位置。在操作人員將血液樣本通過充注入口 194 引入之後，血液充注到取樣區120內的整個可用空間中。圖14和14A示出了盒子的取樣區沿圖8中取樣滑板的線A-A'剖取的局部放大剖視圖，圖中盒子分別位於水平和豎直位置， 並且顯示了充注在第一取樣空腔巧4和凹部197內的血液樣本(未顯示第二取樣空腔)。 如圖所示，在水平位置，第一空腔巧4上方的一定體積血液中的血細胞在重力驅動下向下移動，並且在盒子保留在該位置時降到該空腔裡。已經發現，如果盒子在水平位置保留大約 20秒的時間段，換句話說，第一停留時間超過這個時間，血細胞的沉澱足以引起血液分析器報告的紅細胞濃度的增大。第一停留時間的進一步延長可能導致增大到超過臨床診斷目的所要求容許誤差範圍的程度。可以理解，用於計量白細胞的第二空腔156中的血液也會出現同樣的沉澱現象。 但是，在待測量的細胞中，即在紅細胞、血小板和白細胞中，臨床診斷分析所要求的紅細胞濃度測量精確度明顯要高於其他細胞測量精確度，該精確度通常具有必要的小於的變動係數(CV)。一般而言，血小板濃度測量的必要的CV小於5%。所以，對沉澱效應來說，紅細胞濃度(RBC)是最敏感的參數。圖15示出了上述在血液分析器中測量紅細胞濃度時的沉澱效應，其顯示了在樣本製備過程中不同的第一停留時間下的所報告的血液樣本紅細胞濃度(RBC)。注意，通過使用本發明的用於測量血液樣本的一次性盒子100和血液分析器，對於具有常規臨床實驗技能的操作人員來說，平均第一停留時間大約為10-15秒，其在測量紅細胞濃度時具有最小的沉澱效應，並且測量結果很好地處於必要的精度和精確度範圍之內。但是，為了評估和說明延長的停留時間的潛在影響，圖15所示結果是在第一停留時間比常規過程延長更長的情況下得到的，其模擬了較差的操作人員工作操作或不注意的情形。如圖15所示，所報告的RBC基本上隨著第一停留時間線性增大。可以進一步明白，第一停留時間下的所報告的RBC的增長率隨著血液樣本的紅細胞濃度的降低而增加。換句話說，沉澱似乎對紅細胞濃度較低的血液樣本具有更大的影響。圖14A示出了在盒子接收接口 20移動到其關閉位置時一次性盒子100的取樣區 120的豎直定向。換句話說，在第二停留時間期間，血液8處於這一定向。可以理解，此時， 最初在第一空腔巧4和第二空腔156(未顯示)上方的血液體積此刻位於空腔的側面。由此，第二停留時間期間的血細胞沉澱對所報告的血細胞濃度的影響比第一停留時間期間小得多。在取樣時間，第一空腔巧4和第二空腔156外的血液被刮落，空腔內部的血液不再接觸取樣區120中其他部分的血液樣本。所以，在隔離之後，在被隔離的血液與試劑混合之前的任何停滯時間期間，不再有沉澱效應能夠影響所報告的血細胞濃度。換句話說，空腔內部的血細胞數量保持恆定，無論血細胞均勻懸浮還是在盒子的豎直定向上朝著空腔的下側沉降。因此，應當明白，所關心的沉澱效應只存在於第一和第二停留時間期間，不存在於預定體積的血液被隔離之後。下文描述了系統控制的有關控制樣本製備流程和血液分析器測量以防止血細胞沉澱影響血液樣本測量精度的其他部件及其功能。系統控制80可以是帶有系統控制程序的微處理器。在一個實施例中，系統控制程序包括預定沉澱時間控制標準，該控制標準包括第一停留時間上限。所述預定沉澱時間控制標準還可以包括其他適合的參數，例如，第二停留時間上限，這將在後面進一步描述。系統控制還包括沉澱評估機構，其可操作以參照預定沉澱控制標準評估血液樣本的記錄的停留時間；和預定樣本分析指令，例如進一步執行的指令、標記指令和中斷指令，沉澱評估機構基於所評估的結果生成一個或多個預定樣本分析指令，這將在下面詳細描述。在上述樣本分析過程中，當操作人員通過充注入口 194將血液樣本引入到盒子10 的取樣區120中時，時間記錄機構被血液傳感器40激活以記錄第一停留時間。然後，系統控制80的沉澱評估機構將所記錄的第一停留時間與沉澱時間控制標準中預設的上限進行比較，並基於比較或評估結果，生成樣本分析指令。當所記錄的第一停留時間沒有超過上限時，沉澱評估機構發出進一步執行的指令。通過該指令，血液測量組件70執行與一次性盒子的接合，以將第一和第二樣本混合物傳送至用於測量紅細胞、白細胞濃度和血紅蛋白濃度的流動路徑。在血液分析報告中報告所述測量的結果。當所記錄的第一停留時間超過上限時，沉澱評估機構生成標記指令。在該指令下， 血液測量組件70繼續進行上述測量，但是，在血液分析報告中生成沉澱警告，或者，僅生成沉澱警告而沒有測量結果。此外，當所記錄的第一停留時間超過上限時，沉澱評估機構也可以發出中斷指令， 而不是發出標記指令。在該指令下，樣本製備的後續步驟，例如預定體積血液的隔離、血液與試劑的混合以及通過血液測量組件70對血液樣本混合物的測量，都完全中斷。在這種情形下，還可以通過用戶界面88提供錯誤信息，以要求操作人員用新的盒子重新運行該血液樣本。系統控制的沉澱評估機構可以是包括一算法的電腦程式，該算法被設計成執行所記錄的停留時間與所限定的上限的比較、和/或預定沉澱控制標準的其他參數的評估以及生成樣本分析指令或決定。如上所述，預定沉澱時間控制標準還可以包括第二停留時間上限。在這種情形下， 系統控制的沉澱評估機構將所記錄的第一停留時間和所記錄的第二停留時間與沉澱時間控制標準中預設的各自上限進行比較，並基於比較結果，生成樣本分析指令，如上所述。在上述的實施例中，由系統控制80激活的推進器160將樣本滑板150從充注位置 4A移動至衝洗位置4B。為了自動操作，系統控制80還包括取樣指令，當位置傳感器60檢測到盒子接收接口 20已經移入關閉位置時，所述取樣指令激活樣本激活機構。可以理解， 通過自動操作，第二停留時間對於所有血液分析器製備的血液樣本都基本上為一恆定值， 除非出現儀表故障。所以，第二停留時間上限還可以起到儀表可靠性判定的作用。在一替換實施例中，當一次性盒子100位於水平位置且盒子接收接口 20位於其開啟位置時，操作人員可以手動將樣本滑板150從充注位置4A移動至衝洗位置4B。在該實施例中，盒式隔倉的側壁32A可以具有用於操作人員進入的孔。在這種情形下，在第一空腔 154和第二空腔156處於如圖13A和14所示的水平位置時，進行預定體積的血液的隔離。 在隔離之後，兩個空腔上方的血液被刮落，所以，如果盒子在盒子接收接口 20移動至關閉位置後在水平位置保持額外的一段時間或者在額外的一段時間內保持空閒，也不會有沉澱效應影響血細胞濃度測量。在這樣的情況下，上述第一停留時間成了其間沉澱需要被考慮的唯一的停留時間。為了自動操作，系統控制80還包括起動標準，其包括用於啟動血液樣本分析(即在完成在先血液樣本測量之後啟動新的樣本製備和測量循環)的就緒指示。在一個實施例中，當位置傳感器60檢測到盒子接收接口 20不在關閉位置且盒子傳感器50檢測到盒式隔倉30中不存在一次性盒子100時，這意味著用過的盒子已經被移除並且盒子接收接口 20 位於接收新盒子的開啟位置，則系統控制80可以發出就緒指示，用於重置計時器和數據處理器，以便起動對新樣本的分析。應當明白，這時，血液傳感器40應當還檢測到沒有血液。此外，為防止操作人員在工作檯(bench)上充注血液樣本然後將充注的盒子裝載到血液分析器上，系統控制80的起動標準可以包括關於將盒子裝載到盒式隔倉30和充注血液樣本的順序和/或兩者之間的時間間隔的先決條件。該先決條件需要盒子傳感器在血液傳感器檢測到血液樣本充注到盒子中之前檢測盒子裝載到盒式隔倉30中。否則，系統控制80禁止血液樣本分析的起動。如果操作人員在工作檯上將血液樣本充注到盒子中接著將已充注的盒子裝載到盒式隔倉30中，盒子傳感器和血液傳感器將同時檢測到盒子和血液的存在。不滿足該先決條件，系統控制80不會起動如上所述的樣本製備流程。另外，本發明的血液分析器還可以包括一個或多個用戶限制機構。在一個實施例中，血液分析器還包括連接於時間記錄機構或系統控制80的報警裝置。當血液樣本充注到盒子中時，一旦所記錄的時間超過預定警報界限，例如10秒，時間記錄機構或系統控制80 就觸發報警裝置，提醒操作人員將盒子接收接口移動至關閉位置。作為替換，一旦所記錄的時間超過預定警報界限，盒子接收接口也可以自動移動到關閉位置。在又一個實施例中，血液分析器可以包括彈簧加載的門面板，而非如圖2所述的鉸接門面板.通過彈簧加載的門面板，操作人員需要用一隻手保持門面板開啟，以便充注血液樣本，一旦操作人員放手，門將關閉。該結構可以自然地減少歸因於操作人員的延遲的延長的第一停留時間的發生率。
除了上述沉澱控制機構外，可選地，盒子接收接口 20還可包括運動致動器，例如設置在門面板內的振動器，以引起充注在取樣區120內的血液中血細胞的運動，延緩沉澱。可以理解，本發明的血液分析器具有如上所述的沉澱控制機構，可以監控血液停留時間，防止沉澱影響報告參數的精度。應當明白，雖然已經參照與細胞顆粒計數直接相關的血液學分析器具體描述了本發明，但是本發明的沉澱控制機構也可用於計及血液樣本中細胞顆粒沉澱的其他血液分析儀器上。此外，本發明的沉澱控制機構還可以用於監控樣本隔離和測量過程中其他顆粒懸浮體、生物或非生物顆粒懸浮體的顆粒沉澱。雖然參照附圖已經詳細描述和圖示地顯示了本發明，但是不應當將這些看作是對本發明範圍的限制，而應當看作是其優選實施例的範例。但是，顯而易見的是可以在如上說明書所述的以及附帶權利要求書中所限定的本發明的精神和範圍及其法定等同物內做出各種改進和變化。
權利要求
1.一種血液分析器，包括(a)包括盒式隔倉和血液傳感器的盒子接收接口，所述血液傳感器可操作以檢測可移除地放置在所述盒式隔倉內的一次性盒子中血液的存在；(b)連接到所述血液傳感器的系統控制，所述系統控制包括時間記錄機構和預定沉澱時間控制標準；和(c)連接至所述系統控制的血液測量組件，其適於與所述一次性盒子相連接。
2.如權利要求1所述的血液分析器，其中，所述血液傳感器包括光學傳感器或電氣傳感器。
3.如權利要求1所述的血液分析器，其中，所述沉澱時間控制標準包括停留時間上限， 所述停留時間被定義為所述血液傳感器檢測到血液樣本被充注到所述盒子中的充注時間與預定體積的所述血液樣本在所述盒子中被隔離以便測量的取樣時間之間的時間段。
4.如權利要求3所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括沉澱評估機構，其可操作以參照所述預定沉澱控制標準評估所記錄的所述血液樣本的停留時間。
5.如權利要求1所述的血液分析器，其中，所述盒子接收接口能在第一位置與第二位置之間移動，所述血液分析器還包括電氣連接至所述系統控制的位置傳感器，該位置傳感器可操作以檢測所述盒子接收接口的位置。
6.如權利要求5所述的血液分析器，其中，所述位置傳感器包括機械、電氣或光學傳感
7.如權利要求5所述的血液分析器，還包括適於與所述盒子接合以啟動充注到所述盒子中的預定體積血液樣本的隔離的取樣激活機構。
8.如權利要求7所述的血液分析器，其中，所述沉澱時間控制標準包括第一停留時間上限，所述第一停留時間被定義為所述血液傳感器檢測到血液樣本被充注到所述盒子中的充注時間與所述盒子接收接口移動到所述第二位置的接合時間之間的時間段。
9.如權利要求8所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括沉澱評估機構，其可操作以參照所述預定沉澱控制標準評估所記錄的所述血液樣本的停留時間。
10.如權利要求9所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括預定樣本分析指令， 該預定樣本分析指令包括進一步執行的指令、標記指令、或中斷指令。
11.如權利要求8所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括取樣指令，所述取樣指令在所述位置傳感器檢測到所述盒子接收接口移入所述第二位置時啟動所述樣本激活機構，以在所述盒子中隔離所述預定體積的所述血液樣本以供測量。
12.如權利要求11所述的血液分析器，其中，所述沉澱時間控制標準還包括第二停留時間上限，所述第二停留時間被定義為所述接合時間與預定體積的所述血液樣本在所述盒子中被隔離以供測量的取樣時間之間的時間段。
13.如權利要求12所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括沉澱評估機構，其可操作以參照所述預定沉澱控制標準評估所記錄的所述血液樣本的停留時間。
14.如權利要求13所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括預定樣本分析指令， 該預定樣本分析指令包括進一步執行的指令、標記指令或中斷指令。
15.如權利要求11所述的血液分析器，其中，所述盒子接收接口還包括電氣連接至所述系統控制的盒子傳感器，該盒子傳感器可操作以檢測所述盒式隔倉中所述一次性盒子的存在。
16.如權利要求15所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括起動標準，所述起動標準包括用於在所述位置傳感器檢測到所述盒子接收接口不在所述第二位置且所述盒子傳感器檢測到所述盒式隔倉中沒有所述一次性盒子時起動樣本分析的就緒指示。
17.如權利要求15所述的血液分析器，其中，所述系統控制還包括關於將所述盒子放置到所述盒式隔倉中和向所述盒子中充注血液樣本的順序和/或兩者之間的時間間隔的先決條件。
18.如權利要求1所述的血液分析器，其中，所述盒子接收接口還包括運動致動器，所述運動致動器適於影響所述盒式隔倉內放置的所述一次性盒子，以引起所述盒子中所述血液內顆粒的運動，延緩沉澱。
19.一種在血液分析器上樣本製備過程期間控制血細胞沉澱的方法，包括(a)提供血液分析器，所述血液分析器包括包括盒式隔倉和血液傳感器的盒子接收接口 ；血液測量組件；和電氣連接至所述血液傳感器和所述血液測量組件的系統控制，所述系統控制包括時間記錄機構和預定沉澱時間控制標準；(b)將一次性盒子放置在所述盒式隔倉內，並將血液樣本充注到所述一次性盒子中；(c)在所述盒子中隔離預定體積的所述血液樣本；(d)利用所述時間記錄機構記錄停留時間，所述停留時間被定義為所述血液傳感器檢測血液樣本充注到所述盒子中的充注時間與預定體積的所述血液樣本在所述盒子中被隔離以供測量的取樣時間之間的時間段；(e)將所記錄的所述血液樣本的停留時間與所述預定沉澱時間控制標準中的所述停留時間的上限進行比較；和(f)基於(e)中獲得的結果，生成樣本分析決定。
20.如權利要求19所述的方法，還包括在所述樣本分析決定是所記錄的停留時間沒有超過所述上限時產生的進一步執行的指令的情況下，測量所述血液測量組件中的所述血液樣本。
21.如權利要求19所述的方法，還包括在所述樣本分析決定是所記錄的停留時間超過所述上限時產生的標記指令的情況下，測量所述血液測量組件中的所述血液樣本，並在血液分析報告中生成沉澱警告。
22.如權利要求19所述的方法，還包括在所述樣本分析決定是所記錄的停留時間超過所述上限時產生的中斷指令的情況下，中斷所述血液測量組件中所述血液樣本的測量。
全文摘要
公開了一種具有血細胞沉澱控制機構的血液分析器，所述血液分析器包括包括盒式隔倉和血液傳感器的盒子接收接口，所述血液傳感器可操作以檢測可移除地放置在盒式隔倉內的一次性盒子中血液的存在；電氣連接至血液傳感器的系統控制；和連接至系統控制的血液測量組件，其適於與一次性盒子相連接。系統控制包括時間記錄機構和預定沉澱時間控制標準。還公開了在血液分析器上樣本製備過程期間控制血細胞沉澱的方法。
文檔編號A61B5/145GK102256545SQ200980150722
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月16日 優先權日2008年12月19日
發明者G·芒努松, K·裡森, M·尼爾松, S·德蒙德松, W·芒努松 申請人:布勒醫藥股份公司