3－苯基呋喃－2－酮衍生物作為環加氧酶的抑制劑的製作方法
2023-05-16 14:03:51 1
專利名稱：3－苯基呋喃－2－酮衍生物作為環加氧酶的抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的有治療效用的3-苯基呋喃-2-酮，它們的製備方法，含有它們的藥物組合物及其作為藥物的應用。
已知環加氧酶(COX)的非選擇性抑制阻止了由環加氧酶-2(COX-2)介導的與發炎有關的前列腺素的超量生產，但同時也使組織喪失了主要由環加氧酶(COX-1)介導的對於某些組織的健康所必需的前列腺素基礎水平。非甾類消炎藥物是COX的非選擇性抑制劑，因此，具有減小腎血流量、降低血小板功能、消化不良和胃潰瘍等副作用。
我們現已發現，某些3-苯基呋喃-2-酮化合物選擇性地優先抑制COX-2而非COX-1，可用於治療COX-2介導的疾病及其症狀，例如發炎、疼痛、發熱和哮喘，而副作用很小。
因此，本發明提供了一種新的式(I)化合物 式(I)化合物在亞磺醯基的硫原子處有一個手性中心，式中用星號*標出，因此以兩種不同的對映異構體形式存在。這兩種對映體及其混合物，包括外消旋混合物，屬於本發明的範圍。在本說明書中，包括在所附的權利要求中，除非另外說明，在提到式(I)化合物時均包括每種對映異構體以及這兩種對映異構體的外消旋混合物和不等比混合物。
本發明的其它方面是a)一種製備該化合物的方法；b)含有有效數量該化合物的藥物組合物；c)該化合物在製備用來治療容易通過抑制環加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的藥物中的應用；和d)治療空易通過抑制環加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的方法，該方法包括對需要治療的對象施用本發明化合物。
本發明的具體的個別化合物是(R)4-[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(S)4-[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮本發明的另一方面包括一種製備式(I)化合物的合成方法，該方法示於方案1中，包括2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(II)與苯基乙酸(III)在鹼存在下反應，生成4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(N)，將其分離，然後氧化成4-[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1)。
方案1 按照方案(1)，苯乙酸和鹼(例如碳酸鉀)與冠醚的混合物加到2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮在溶劑(例如乙腈)中的懸浮液裡。將該混合物在室溫下攪拌1小時，回流下攪拌2小時。除去溶劑後，向殘留物中加入二氯甲烷(400ml)和飽和氯化銨溶液(300ml)。有機層用水和鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到的列留物進一步純化得到4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮。
根據本發明，式(I)化合物通過式(IV)化合物與氧化劑反應製備。氧化步驟可以在非立體有擇選擇下或立體有擇條件下進行。如果希望得到化合物的外消旋混合物，該氧化劑優選用偏過碘酸鈉；如果希望得到的式(I)化合物的混合物中富集著在亞磺醯手性中心處有特定構型的化合物，則使用四異丙醇鈦、過氧化氫叔丁基和(R，R)或(S，S)形式的酒石酸二乙酯中任一種的混合物。式(IV)的巰基衍生物和氧化劑之間的反應優選在有機溶劑中，最好是在氯化溶劑或氯化溶劑與C1-C4醇的混合物中，於-25℃至40℃的溫度下進行。該氯化溶劑優選選自1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿及其混合物。C1-C4醇優選選自甲醇和乙醇。優選的溶劑體系是1，2-二氯甲烷或二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物。
在第一種情形，將前面步驟的巰基化合物溶於甲醇，在0℃下逐滴加入偏過碘酸鈉溶液，將此混合物在該溫度攪拌2小時，室溫下攪拌3天。然後將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機溶液用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，減壓蒸發溶劑。殘留物經色譜法純化，得到4-[4-(甲基亞磺醯)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，為灰白色固體。
在第二種情形，在攪拌下向冷卻至-20℃的四異丙醇鈦和旋光性酒石酸二乙酯(R，R)或者(S，S)對映異構體)在無水1，2-二氯乙烷中的溶液依次加入過氧化氫叔丁基的壬烷溶液和前面步驟中的巰基化合物。將混合物在-20℃攪拌5小時，然後用5％的亞硫酸鈉水溶液(50ml)和鹽水洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物經快速色譜法純化後，得到旋光純的4-[4-(甲基亞磺醯)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的對映體，為灰白色固體。
藥理活性以下的生物試驗和數據進一步說明本發明。
COX-1和COX-2在人全血中的活性將取自健康的獻血者的新鮮血液收集在肝素化試管中(每ml 20單位肝素)，這些獻血者在抽血前至少7天內未服用任何非甾類消炎藥物。對於COX-1活性測定，將每份500μL的血液與5μL載體(二甲基亞碸)或5μL試驗化合物溶液一起在37℃培養24小時。在停止培養前20分鐘加入鈣離子載體A23187(25μM)。離心(13000rpm下10分鐘)分離血漿，在-30℃下保存，直至用酶免疫測定盒(ELISA)測定TXB2含量。
每種化合物在5-6個不同濃度下培養，評價化合物的作用，重複測定三次。使用InPlot，Graphpad軟體在一臺IBM計算機上用非線性回歸法得到IC50值。
對於COX-2活性測定，將500μL一份的血液在LPS(10μg/mL)存在下於37℃培養24小時，以誘發COX-2表達(Patriagnani等，J.Pharm.Exper.Ther.271；1705-1712(1994))。離心(13000rpm，10分鐘)分離血漿，在-30℃下保存，直至用酶免疫測定盒(ELISA)測定PEG2含量。將每種化合物(5μL一份)在5-6個不同的濃度以三份重複試樣在LPS存在下培養24小時，研究抑制劑的效果。使用InPlot，GraphPad軟體在一臺IBM計算機上用非線性回歸法得到IC50值。
生物試驗得到的結果列在表1，該表顯示了用4[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的外消旋混合物得到的對COX-1和COX-2的抑制作用。
表1
如表1所示，3-苯基呋喃-2-酮(1)是有效的和選擇性的COX-2抑制劑。因此，本發明化合物優選地是哺乳動物COX-2，例如人COX-2的選擇性抑制劑。
本發明化合物還優選地對哺乳動物COX-1，例如人COX-1，具有低的抑制活性。抑制活性通常可以通過體外試驗，例如上述試驗測定。本發明的化合物還顯示出意想不到的藥物動力學型式。
優選的本發明化合物對於COX-2的IC50值小於50μM，優選小於10μM，更優選小於5μM。優選的本發明化合物對於COX-1的IC50值大於10μM，優選大於20μM。作為對抑制COX-2高於COX-1的選擇性的標誌，COX-1/COX-2 IC50值之比優選大於10。
本發明還提供了式(I)化合物，用於治療人體或動物體的方法，特別是用於治療疼痛、發熱或發炎，抑制前列腺素類激素誘發的平滑肌收縮或用於預防或治療結腸直腸癌或神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。
本發明還提供了式(I)化合物在製造用於治疼痛、發熱或發炎，抑制前列腺素類激素誘發的平滑肌收縮，或用於預防或治療對腸直腸癌的藥物中的應用。
式(I)化合物可用於緩解許多種病症的疼痛、發熱和炎症，包括風溼熱、與流感或其它病毒感染有關的症狀，普通感冒，腰疼和頸疼，痛經，頭痛，牙痛，扭傷和拉傷，肌炎，神經痛，滑膜炎，粘液囊炎，腱炎，外科和牙科手術後損傷以及關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡和幼年型關節炎。它們也可以用於治療皮膚炎性疾病，例如牛皮癬、溼疹、燒傷和皮炎。此外，這些化合物還可用來預防或治療結腸直腸癌或神經變性疾病，例如，阿爾茨海默病。
式(I)化合物還會抑制前列腺素類激素誘發的平滑肌收縮，因此可用於治療痛經、早產、哮喘和支氣管炎。
式(I)化合物可以作為常規的非甾類消炎藥物的替代品，特別是在這些非甾類消炎藥可能被禁用的場合，例如治療胃腸障礙的患者，包括消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、節段性迴腸炎、腸炎綜合症和應激性腸綜合症、胃腸出血和凝血障礙、腎病(例如腎功能損傷)、術前患者或服用抗凝血藥的患者，以及對非甾類消炎藥誘發的哮喘敏感的患者。
本發明化合物還可以用來治療諸如下列疾病中的炎症血管病，偏頭痛，結節性多動脈炎，甲狀腺炎，再生障礙性貧血，霍奇金病，硬皮病，I型糖尿病，重症肌無力，類肉瘤病，腎病綜合症，貝切特綜合症，多肌炎，超敏反應，結膜炎，齒齦炎和心肌缺血。
本發明化合物是環加氧酶-2的抑制劑，因此可用於治療以上列舉的環加氧酶-2介導的疾病。
因此，本發明化合物及含有這些化合物的藥物組合物，可用於治療人體疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效數量的這類化合物。
本發明還提供了藥物組合物，其中含有至少一種式(I)化合物作為活性成份，和與其結合的一種可藥用的賦形劑，例如載體或稀釋劑。活性成分可以構成組合物重量的0.001-99％，優選0.01-90％，這取決於製劑的本質和施用前是否要進一步稀釋。
本發明組合物優選製成適合口服、局部、經鼻、吸入、直腸、透皮或注射給藥的形式。
與活性化合物混合以形成本發明組合物的可藥用的賦形劑是眾所周知的，實際使用的賦形劑特別取決於所計劃的施用該組合的方法。
本發明組合物優選採用注射給藥和口服給藥。在這種情形，用於口服的組合物可採取片劑，緩釋片劑，舌下片劑，膠囊或液體製劑，例如合劑、酏劑、糖漿或混懸劑等形式，它們均含有本發明的化合物；這些製劑可以用本領域熟知的方法製備。
可用於製備組合物的稀釋劑包括與活性成分相容的液體和固體稀釋劑，如果需要，加上著色劑或增味劑。片劑或膠囊劑可方便地含有2-500mg活性成分或相當數量的其鹽。
適合口服使用的液體組合物可以是溶液或混懸液形式。溶液可以是活性化合物的水溶液與例如蔗糖結合形成糖漿。混懸劑可以含有本發明的不溶性活性化合物，與水及混懸劑或增味劑混合。
用於非腸道注射的組合物可以由本發明化合物製備，該化合物可以是或者不是冷凍乾燥的，可溶於無致熱原的水介質或合適的非腸道注射液中。
有效劑量通常是每天10-600mg活性成分。日劑量可以每天一次或多次，優選1-4次給藥。
本發明用以下的製備例和實施例說明，它們不以任何方式限制本發明的範圍。
1H核磁共振譜是用一臺Varian Gemini 300型分光計記錄。溶點用Perkin Elmer DSC-7裝置測定。旋光性用Perkin Elmer 241MC旋光儀測定。對映異構體純度用毛細管電泳法在一臺Agilent3D(Agilent Technologies，Waldbronn，Germany)上測定，使用二極體陣列檢測器和熔融石英毛細管(56cm長，內徑50μm)。使用的條件如下緩衝劑(用三乙醇胺調節至pH 3.0的20mM磷酸，取代度為7的磺基丁醚環糊精(SBE-7CD)，10％乙腈)；電壓(30KV，負極性)；溫度(20℃)；波長(200nm(15nm帶寬)，參比400nm(80nm帶寬))。
實施例製備例14-[4-(甲硫基)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮向2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(3.18g，13mmol)在乙腈(70ml)中的懸浮液加入苯乙酸(1.77g)、18-冠-6(0.014g)和碳酸鉀(3.22g)。將混合物在室溫下攪拌1小時，回流攪拌2小時。然後減壓除去溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷(400mL)和飽和氯化銨溶液(300mL)。有機層用水和鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，或壓濃縮，得到殘留物，將其用快速色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.31g，63％)，為橙色固體。
δ(DMSO)2.47(s，3H)，5.38(s，2H)，7.23-7.45(m，9H).
實施例14-[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮在0℃下向製備例1標題化合物(1.80g，6.4mmol)在甲醇(31ml)中的溶液逐滴加入偏過碘酸鈉(1.36g)的水(15ml)溶液，將此溶液在該溫度下攪拌2小時，室溫下攪拌3天。然後將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，有機溶液用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇/乙酸(78/17/3/2)作為洗脫劑。得到4-[4-(甲基亞磺醯)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，為灰白色固體。
m.p.149-150℃δ(DMSO)2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
實施例2(R)-4-[4-(甲基亞磺醯)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(對映體1a)攪拌下，向四異丙醇肽(1.05ml，3.5mmol)和(R，R)-酒石酸二乙酯(2.45ml，14.2mmol)在無水二氯乙烷(25ml)中的冷卻至-20℃的溶液依次加入5.5M的過氧化氫叔丁基的壬烷溶液(1.29ml，7.1mmol)和製備例1標題化合物(1.0g，3.5mmol)。將該混合物在-20℃攪拌5小時，然後用5％的亞硫酸鈉水溶液(50ml)的鹽水洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物用快速色譜法純化，以乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作為洗脫劑。得到對映體1a形式的4-[4-(甲基亞磺醯)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(0.48g，45％，100％ee)，為灰白色固體。D22＝+93.1(c0.25，MeOH)m.p.149-150℃δ(DMSO)2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
實施例3(S)-4-[4-(甲基亞磺醯)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(對映體1b)按照實施例2中所述步驟，由製備例1標題化合物和(S，S)-酒石酸二乙酯得到對映體1b形式，為灰白色固體(63％，93.4％ee)。D22＝-82.3(c0.25，MeOH)m.p.149-150℃δ(DMSO)2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
組合物實施例片劑的製備配方本發明化合物 5.0mg
乳糖 113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕質二氧化矽 1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg利用混合機，將15g本發明化合物與340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素混合。用輥式壓機將該混合物壓製成型，得到薄片狀的壓制材料。用錘磨機將該薄片狀的壓制材料粉碎，粉碎過的材料經20目篩過篩。向篩過的材料中加入4.5g一份的輕質二氧化矽和4.5g硬脂酸鎂並混合之。混合的產物用裝有直徑7.5mm的衝模/衝頭系統的壓片機壓片，從而得到3,000隻藥片，每片重150mg。
組合物實施例2包衣片劑的製備配方本發明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米澱粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化鈦 1.1mg純化的滑石 0.7mg利用流化床或粒機，將15g本發明化合物與285.6g乳糖和122.4g玉米澱粉混合。另外將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶於127.5g水中製備粘合劑溶劑。使用流化床成粒機，將該粘合劑溶液噴塗在以上混合物中形成顆粒。向得到的顆粒中加入4.5g一份的硬脂酸鎂並混合之。得到的混合物用裝有直徑6.5mm的衝模/衝頭雙凹系統的壓片機壓片，從而得到3,000隻藥片，每片重150mg。
另外，通過將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純化過的滑石懸浮於72.6g水中，配製包衣溶液。使用一臺High Coated，用包衣溶液將上面製備的3000隻藥片包衣，得到薄膜包衣片劑，每片重154.5mg。
組合物實施例3膠囊的製備配方本發明化合物 5.0mg乳糖-水合物200mg膠體二氧化矽 2mg玉米澱粉 20mg硬脂酸鎂 4mg將25g活性化合物、1kg乳糖-水合物、10g膠體二氧化矽、100g玉米澱粉和20g硬脂酸鎂混合。該混合物經60目篩過篩，然後裝入5000隻明膠膠囊。
組合物實施例4膠囊的製備配方本發明化合物 1％十六醇 3％十八醇 4％甘油單硬脂酸酯 4％失水山梨醇單硬脂酸酯 0.8％失水山梨醇單硬脂酸酯POE0.8％液體凡士林 5％羥基苯甲酸甲酯 0.18％羥基苯甲酸丙酯 0.02％甘油 15％純化水csp 100％用上列成分，使用常規方法，製備油/水型乳狀液形式的乳膏劑。
權利要求
1.式(I)化合物 其兩種對映異構體的每一種，該對映體的外消旋混合物和不等比混合物。
2.根據權利要求1的化合物，該化合物是以下化合物之一(R)4-[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(S)4-[4-(甲基亞磺醯)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
3.一種製備式(I)化合物的方法 其中式(IV)化合物 與氧化劑反應。
4.根據權利要求3的一種方法，其中該氧化劑(a)當希望得到外消旋的亞磺醯基混合物時，用偏過碘酸鈉；或者(b)如果希望得到對映體富集的式(I)化合物，則用四異丙醇鈦、過氧化氫叔丁基和(R，R)或(S，S)型酒石酸二乙酯的任一種的混合物。
5.根據權利要求4的方法，其中反應在氯化溶劑或氯化溶劑與C1-C4醇的混合物中進行。
6.根據權利要求5的方法，其中氯化溶劑是選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿和它們的混合物。
7.權利要求1中定義的式(I)化合物作為藥物使用。
8.根據權利要求7的化合物，用來治療容易通過抑制環加氧酶-2(COX-2)得到改善的症狀或疾病。
9.一種藥物組合物，其中含有根據權利要求1或2的化合物和與其結合的可藥用的稀釋劑或載體。
10.根據權利要求1或2的化合物在製備用來治療容易通過抑制環加氧酶-2(COX-2)得到改善的症狀或疾病的藥物方面的應用。
11.根據權利要求10的應用，其中該藥物是來治療疼痛、發熱或炎症，抑制前列腺素類激素誘發的平滑肌收縮，或用來預防或治療直腸結腸癌或神經變性疾病。
12.根據權利要求1或2的化合物在治療容易通過抑制環加氧酶-2(COX-2)得到改善的症狀或疾病中的應用。
13.根據權利要求12的應用，其中的症狀或疾病是疼痛、發熱、炎症、前列腺素類激素誘發的平滑肌收縮、結腸直腸癌或神經變性疾病。
14.一種治療受到容易通過抑制環加氧酶-2(COX-2)得到改善的症狀或疾病折磨的患者的方法，該方法包括使所述患者服用有效數量的根據權利要求1或2中任一項的化合物。
15.根據權利要求14的方法，其中的症狀或疾病是疼痛、發熱或炎症，前列腺素類激素誘發的平滑肌收縮，結腸直腸癌或神經變性疾病。
全文摘要
本發明涉及式(I)的3－苯基呋喃－2－酮，它們的製備方法，包含它們的藥物組合物及其醫學應用。
文檔編號A61P29/00GK1771240SQ200480009610
公開日2006年5月10日 申請日期2004年2月12日 優先權日2003年2月13日
發明者J·F·卡圖爾拉雅瓦洛耶斯, G·沃爾羅 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯製藥有限公司