顆粒山梨醇及其製備方法
2023-05-01 14:37:26 2
專利名稱：顆粒山梨醇及其製備方法
專利說明顆粒山梨醇及其製備方法 本發明涉及一種具有山梨醇含量高、主要為γ(gamma)晶型的顆粒山梨醇，所述顆粒山梨醇具有特定的比表面積、壓縮性和粒徑。
在本發明的範圍內，「主要為γ晶型」的含義為在山梨醇中，γ晶型的重量百分含量大於95％，優選為大於98％，更優選為大於99％。
根據本發明的顆粒山梨醇晶型的類型的特性可以通過微量熱法或者DSC(差示掃描量熱法Differential Scanning Calorimetry)進行確定，這種技術可測定待分析的產品多晶型的熔融熱(焓ΔHf)和熔融溫度(Tf)。山梨醇具有5種晶型，即α、β、γ、δ和ε型，不同晶型具有不同的熔融溫度。晶型分析方法如下，取6mg樣品進行分析，用實驗室研缽充分磨細後，放入容量為40μl的鋁坩鍋中，壓片和打孔(測試裝置為Mettler 821e型號DSC)；升溫過程為以每分鐘2℃的速度，從10℃升溫至110℃。在DSC圖譜上熔融溫度範圍為98℃-99.5℃鑑別為根據本發明的顆粒山梨醇的晶型γ晶型。對於整合對應於γ晶型的熔融峰，使用如下步驟使用右峰值的基線來整合熔融峰。使用標準測量軟體程序，計算上述峰值頂端的熔融熱(焓)(ΔHf，J/g)和熔融溫度(Tf)。
通過計算樣品中每個晶型的熔融焓佔給出的樣品所測定的總熔融焓的比例，即可測定出顆粒山梨醇中γ晶型部分的重量百分含量。
在本發明的範圍內，「山梨醇含量高」的含義為在乾燥狀態下，山梨醇的重量百分含量大於98％，優選為大於98.5％，更優選為在98.5％到99.5％。
本發明也涉及具有特定吸溼性、密度和流動性的顆粒山梨醇。
最後，本發明還涉及一種具有改進技術性能的、用作香料介質和直接壓縮的顆粒山梨醇，以及該顆粒山梨醇的製備方法。
山梨醇是己糖醇，主要作為食品工業和醫藥領域中的人造甜味劑，因其具有較低的卡路裡和一定的防齲齒性。
山梨醇，和其它聚醇一樣，如木糖醇或甘露醇，常用作藥物賦形劑、食品工業中的甜味劑和質感劑、以及用於其它工業領域中的添加劑介質。由於山梨醇特別是在被壓縮時，具有可以被直接壓縮成針狀晶體的特殊能力，與木糖醇和甘露醇相比，山梨醇更適合作為賦形劑。
通常，為了獲得壓縮強度高的結晶山梨醇，需要加工過飽和山梨醇溶液來製得γ晶型的山梨醇(α-和β-晶型都特別地不穩定)，溶液中γ晶型的含量至少為90％。
然而，即使是更穩定的γ晶型結晶，以這種標準方法獲得的顆粒山梨醇還是具有一些缺點，比如具有非常高的吸溼性。
這種高吸溼性使得顆粒山梨醇一旦吸收了水分，其流動就變得困難，甚至是不能流動。
為了避免產生顆粒山梨醇流動困難的問題，法國專利FR1,506,334中介紹了一種製備低密度、大粒徑(0.42-1.19mm)的山梨醇的方法。
然而，業已證實顆粒山梨醇的堆積密度降低，其脆性越大，即，受因機械行為所造成的粒子大小變化影響。此外，這種粗粒徑的顆粒山梨醇的溶解時間較長，因而也不適宜具體應用。
儘管使用這種大粒徑的山梨醇，能夠部分提高流動性，但是還存在著較高的吸溼性，仍使得顆粒山梨醇難於與受水影響很大的成分或者添加劑結合使用。
同樣已經證實的是，上述大粒徑的山梨醇，其固定大量添加劑的能力是受顆粒比表面積影響的。
顆粒山梨醇的吸收容量隨著比表面積的增大而增加。而市場上的γ山梨醇因其結晶緻密，比表面積非常地低。
因此，當顆粒山梨醇的粒徑為500-1000μm時，其比表面積最大等於0.7m2/g。
為了製備具有更合適的粒徑、良好流動性和滿足壓縮性所需條件的固體山梨醇，法國專利申請FR 2,622,190描述了一種粉末山梨醇，其具有相對較高的平均粒徑350-500μm。
然而，這種粉末山梨醇所具有的高堆積密度和低比表面積0.9-1.2m2/g，都並不能通過所使用的噴霧的製造方法得以顯著改進，以致於如此獲得的山梨醇的吸溼因子和在水中的溶解度與原料山梨醇粉末相同。
歐洲專利EP 32,288描述了一種具有分裂和鬆散結晶結構的多晶型山梨醇，其具有改進的吸溼性和令人滿意的壓縮性。然而，僅當山梨醇的粒徑在250-841μm(60/20目)時，才能具有這些良好的性能，而其比表面積在任何情況下都小於2m2/g。
歐洲專利EP 380,219描述了一種自由流動的多晶型山梨醇，其比表面積能夠達到5m2/g，並具有高的表觀密度(達0.7g/ml)，並且，在水中的溶解速度令人滿意。
但是，為了達到這樣的技術效果，需要通過中心噴灑製備厚度小於1μm、長度為5-20μm的球粒針狀微晶。
並且，在這個專利中推薦使用山梨醇/甘露醇的混合物，或者加入蔗糖。
從上述多項專利中可看出，對具有儘可能高的比表面積和壓縮性，同時還具有令人滿意的粒徑、密度和流動性的顆粒山梨醇尚有未滿足的需要。
因此，通過大量研究，發明和製備新型顆粒山梨醇，本申請人可信地使得一直被認為是相互矛盾的目的得到了協調。
根據本發明的顆粒山梨醇的特徵為 -通過BET方法測定的比表面積，大於或等於2m2/g，優選為2.2-4m2/g，更優選為2.5-3.5m2/g； -壓縮性為200-400N，優選為250-350N； -在乾燥路徑模塊中，通過雷射衍射粒度方法測定的容量平均直徑為260-1000μm，優選為260-500μm，更優選為260-350μm。
利用Beckman-Coulter型號為SA3100的比表面分析儀，通過氮氣吸附法，在待分析的產品表面測定粒徑在250-841μm的顆粒山梨醇的比表面積，相關技術參見S.Brunauer等發表的文章「BET Surface Area by Nitrogen Absorption」(Journalof American Chemical Society，60，309，1938)。
BET分析從3點進行。
根據本發明的顆粒山梨醇的比表面積值非常地大，其通過BET方法測定的比表面積為大於或等於2m2/g，優選為2.2-4m2/g，更優選為2.5-3.5m2/g。
顆粒山梨醇的壓縮性通過以下方式測定 利用Frogerais AM的實驗室用壓縮裝置製備山梨醇片劑，該裝置具有直徑為13mm、曲率半徑為13mm的圓形凹狀衝孔器。使用硬脂酸鎂為潤滑劑，所添加的比例為1％。
所製得的片劑具有恆定的厚度(5mm)和可變的重量，因此，也就能通過可變的片劑密度繪製出片劑密度和硬度的關係曲線。硬度由Erweka TBH30GMD硬度檢測儀測定，用牛頓來表示。通過測定密度為1.3g/ml的片劑，得到如本發明的顆粒山梨醇的壓縮性為200-400N，優選為250-350N。
根據本發明的顆粒山梨醇所製得的片劑，因具有卓越的壓縮性，其機械性能遠高於目前市場上的片劑。
例如，申請人發現目前市場上獲得的山梨醇，具有非常高的比表面積，尤其是Merck公司的商品
如
P 300，用BET測定的比表面積能達到3.4m2/g。
但是，用測定本發明的顆粒山梨醇壓縮性的方法，測得這一樣品的壓縮性卻不超過320N。
申請人:依據歐洲專利EP 1,008,602的教導所製得的粉末山梨醇，在片劑密度為1.3g/ml時，壓縮性為275N，該粉末山梨醇的平均粒徑小於200μm，比表面積為2.4m2/g。
根據本發明的顆粒山梨醇的平均容量直徑(算術平均值)D4，3，為260-1000μm，優選為260-500μm，更優選為260-350μm。
上述平均容量直徑，由Beckman-Coulter LS 230雷射衍射粒度儀測定，該粒度儀裝配有粉末分散模塊(乾燥路徑)，操作遵循技術手冊和製造商的用法說明。
LS 230雷射衍射粒度儀的測量範圍為0.04μm-2,000μm。
測定漏鬥下的轉動速度的操作條件和分散槽的振動強度，使得光強度為4％-12％，優選為8％。
測定結果以體積百分含量計算，單位為μm。
據申請人所知，目前還沒有報導粒徑為260-500μm的顆粒山梨醇，具有如本發明的顆粒山梨醇的比表面積和壓縮性。
進一步舉例來說，申請人測定Merck公司的Karion P300山梨醇樣品的平均直徑為200-250μm；申請人依據歐洲專利EP 1,008,602教導製得的粉末山梨醇，其平均直徑為150-250μm。
本發明的顆粒山梨醇具有吸溼性，在相對溼度(RH)為60％-0％條件下，測得顆粒山梨醇的重量變化為1％-2％。
在20℃，不同的相對溼度條件下，採用被稱為動態蒸汽吸附系統1(DynamicVapour Sorption Series 1)的表面測量系統(London UK)，測量山梨醇樣品的重量變化情況，進而確定其吸溼性。
上述測量系統具有差示微量天平，當參照物取決於不同的天氣條件時，能夠稱量出樣品相對於參照物的重量變化(差示天平放參照物的託盤是空的)。
載氣為氮氣，樣品的重量為10-12mg。相對溼度在24h(脫水)內為0％，然後依次為10、20、30、35、40、45、50、52、54、56、58和60％RH。穩定因子使得從一個相對溼度到下一個相對溼度可自動調節，dm/dt速率為20分鐘0.002％mn。
最後，相應於每一個RH，利用公式[(m-m0)/m0]x 100得到樣品吸溼性的數值表格，「m」為在某一RH下，測量結束後的樣品質量；「m0」為在脫水後的樣品質量。
計算結果顯示了分別在相對溼度60％和脫水後(0％ RH)情況下，樣品重量變化值的差異。
令人驚奇的是，顆粒山梨醇能夠同時具有大於或等於2m2/g，優選為2.2-4m2/g，更優選為2.5-3.5m2/g的比表面積，和低吸溼性，即，1-2％。
實際上，通常，產品的吸溼性隨著比表面積的增加而提高，即，產品表面暴露在含水蒸氣的介質中。
而如本發明的顆粒山梨醇卻具有高的比表面積、具有低吸溼性的顆粒性產品的特徵和具有以穩定晶型結晶的產品的特徵。
舉例來說，申請人分析了Merck公司的Karion P300山梨醇樣品，根據BET，對於比表面積為3.4m2/g的樣品，其吸溼性為2.4％。
根據本發明的顆粒山梨醇的特徵還在於其的密度和自由流動性。
在一定溫度下，測定待分析的樣品質量與樣品在容器內自由流動後所佔體積的比值，即得到本發明的顆粒山梨醇的密度。
更確切地說，室溫下，測定在250ml試管中樣品的體積，所述體積由室溫下同等體積的水的質量測定。
在洗淨和乾燥試管後，稱量試管的重量精確到0.1g(測定原質量或m0)，在試管中裝滿水並再次稱量(m1)。
所述的試管被倒空後，再次被洗淨和烘乾，用不鏽鋼漏鬥(頂面直徑12cm、內部直徑12mm、錐體高度9cm、管體長度2cm)將山梨醇樣品放入到試管中，該漏鬥被放置一個支架上，使得漏鬥管口與試管間的高度為10cm。
樣品沿著漏鬥自由流入到試管中，直到填滿試管。
使用一個小剷平整樣品，使試管口處的樣品具有平整的表面。
稱量裝有樣品的試管重量，精確到0.1g(m2)。
密度由以下公式計算得到，以g/l表示 [(m2-m0)/(m1-m0)] x ρ x 1000 ρ為水在室溫下的密度，單位為g/ml。
在這些條件下，如本發明的顆粒山梨醇的密度為350-650g/l，優選為400-550g/l。
如本發明的顆粒山梨醇的自由流動性，按照歐洲藥典(EP 5.0第1卷，01/200520916第2.9.16節)推薦的方法測定。
本發明的顆粒山梨醇的自由流動性為5-20秒，優選為5-15秒。
與現有技術中的山梨醇粉末相比較，這個數值完全令人滿意。
這些技術性能作為整體使得本發明的顆粒山梨醇特別適宜用作甜味劑、質感劑、賦形劑，特別是以塊劑或片劑的形式用於食品、防齲齒和工業領域中的組合物中的添加劑介質。
在第一個實施例中，向流化床造粒機上的山梨醇粉末噴灑熔融山梨醇，製得如本發明的顆粒山梨醇。
在第二個實施例中，向在流化床造粒機上的山梨醇粉末噴灑含有高固體含量的山梨醇溶液，製得如本發明的顆粒山梨醇。
為了製得具有前述性能的如本發明的顆粒山梨醇，申請人發現適合選擇能夠經糖包裹、霧化、擠出、或者從水或乙醇等其它溶劑中結晶製得的山梨醇粉末，來作為原料山梨醇。
在第一個實施例中，通過在真空中蒸發山梨醇溶液得到熔融山梨醇，其中的固體含量大於98.5％，優選為大於99％。
在第二個實施例中，具有高固體含量的山梨醇溶液，其中的固體含量為65-98.5％，優選為70-98.5％，更優選為90-98.5％。
令人驚奇和意想不到的是，申請人發現，不論使用熔融山梨醇，還是具有高固體含量的山梨醇溶液，在流化床造粒機上製造顆粒山梨醇時，都能以高產率獲得如本發明的產品，即，其具有特定比表面積、壓縮性、粒徑、吸溼性、密度和流動速度。
實際上，前述的製備方法不能得到具有所有所需性能的山梨醇。
下面以使用連續的流化床造粒機為例來實現顆粒化的過程。
可有利地使用一具有排出管的環形連續流化床造粒機，或者具有單向流動的矩形流化床造粒機，通過一恆定重量進料器，連續地供給山梨醇粉末；並且由體積計量器提供的熔融山梨醇或者具有高固體含量的山梨醇溶液，被連續地噴灑到山梨醇粉末上。
在下述的示例中，申請人選擇GLATT AGT型號的具有排出管的連續流化床造粒機。
通過懸浮於空氣流中，在山梨醇粉末粒子上熔融山梨醇或者具有高固體含量的山梨醇溶液的成分和顆粒化之間形成了良好接觸。
因此，山梨醇粉末和熔融山梨醇或者具有高固體含量的山梨醇溶液，在流化床造粒機中通過接觸實現顆粒化，所述流化床安裝有注射噴嘴的液體噴灑系統，如雙流體。
顆粒通過流化床造粒機的出口持續地排出。流出過程中較佳使用AGT造粒機的排出管，如果使用有活塞流的矩形流化床造粒機，會產生溢流。
在冷卻和任選篩分後，即得到本發明的顆粒山梨醇。在這種情況下，一些細小的粒子，也稱為細粉，可直接地被回收進行顆粒化，而那些大的粒子則被粉碎以得到所述的粉碎廢渣，進行重新篩分或者被回收進行顆粒化。
如本發明的顆粒山梨醇的一部分也能被粉碎並被回收進行顆粒化。
在如本發明的方法的一個優選實施例中，相繼步驟如下 a)通過蒸發來任選濃縮具有固體的山梨醇溶液，其中的固體含量大於65％，優選為65-75％，更優選為70％，以此來製得具有高固體含量的山梨醇溶液或者熔融山梨醇； b)將所述熔融山梨醇或含有結晶山梨醇的高固體含量山梨醇溶液引入具有排出管的流化床造粒機中，其中結晶山梨醇∶熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比例為大於0.5:1，優選為1:1-2:1； c)將所述結晶山梨醇與所述熔融山梨醇顆粒化，流化床造粒機的溫度高於65℃，優選為75℃-85℃； d)通過排出管收集如此獲得的顆粒化產品； e)在室溫，如20℃下冷卻如此獲得的所述顆粒化產品，時間為30m-2h，優選為1h； f)篩分和收集如此獲得的顆粒山梨醇。
上述過程還可有利地包括下述的隨後步驟 g)回收如此獲得的細粉、被粉碎的廢渣和部分顆粒山梨醇，以得到山梨醇粉末熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比為大於0.5:1，優選為1:1-2:1。
本發明還涉及到顆粒山梨醇的應用，如作甜味劑、質感劑、賦形劑，特別是作為用於食品、防齲齒和工業領域中的片劑中的組合物中的添加劑介質。
本發明還涉及如本發明的顆粒山梨醇的片劑的製造。所述片劑中山梨醇的含量，取決於該片劑的具體應用。通常，所述片劑中山梨醇的含量為1％-90％。
通過如下實施例，本發明的其它特點和優點將顯而易見，然而，下述的實施例僅作為說明，並不意味著有所限制。
實施例1 將位於乾燥基底的含有70％山梨醇的溶液，放置在真空條件下的蒸發儀中，以獲得含有99％固態物質的熔融山梨醇。
在蒸發過程的後期，熔融山梨醇的溫度保持在120℃。
由K-tron生產的粉末流體計量器，連續地向預先載有25kg結晶山梨醇的AGT400流化床造粒機供料，供料的速度為10kg/h，所供之料為申請人的商標為
的結晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以10kg/h的速度向連續流化床造粒機提供熔融山梨醇。
噴灑熔融山梨醇時的空氣流溫度為120℃，壓力為5.5巴。
用於將顆粒山梨醇置於懸浮狀態的空氣流速大約為850m3/h，調節流化床造粒機的溫度為80℃。
顆粒山梨醇經流化床造粒機的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便於獲得適當粒徑的顆粒)連續排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時內從80℃降至20℃。
然後在裝配有分別為100和500μm的兩個金屬篩的旋轉篩分儀上，篩分經顆粒化和冷卻後的產品。
細粉、被粉碎的廢渣、以及所得產品中粒徑為100-500μm的粒子，都被重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然後將其回收為顆粒化的原料，以維持總回收的流速為10kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質見表I。
表I 實施例2 將位於乾燥基底的含有70％山梨醇的溶液，放置在真空條件下的蒸發儀中，以獲得含有99％固態物質的熔融山梨醇。
在蒸發過程的後期，熔融山梨醇的溫度保持在120℃。
由K-tron生產的粉末流體計量器，連續地向預先載有25kg結晶山梨醇的AGT400流化床造粒機供料，供料的速度為20kg/h，所供之料為申請人的商標為
的結晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以10kg/h的速度向連續流化床造粒機提供熔融山梨醇。
噴灑熔融山梨醇時的空氣流溫度為120℃，壓力為5.5巴。
用於將顆粒山梨醇置於懸浮狀態的空氣流速大約為850m3/h，調節流化床造粒機的溫度為80℃。
顆粒山梨醇經流化床造粒機的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便於獲得適當粒徑的顆粒)連續排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時內從80℃降至20℃。
然後在裝配有分別為100和500μm的金屬篩的旋轉篩分儀上，篩分經顆粒化和冷卻後的產品。
細粉、被粉碎的廢渣、以及所得產品中粒徑為100-500μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然後將其回收為顆粒化的原料，以維持總回收的流速為20kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質見表II。
表II 實施例3 由K-tron生產的粉末流體計量器，連續地向預先載有25kg結晶山梨醇的AGT400流化床造粒機供料，供料的速度為12kg/h，所供之料為申請人的商標為
的結晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以18kg/h的速度向連續流化床造粒機，提供溫度為60℃的含有70％山梨醇的溶液。
噴灑山梨醇溶液時的空氣流溫度為90℃，壓力為3巴。
用於將顆粒山梨醇置於懸浮狀態的空氣流速大約為850m3/h，調節流化床造粒機的溫度為75℃。
顆粒山梨醇經流化床造粒機的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便於獲得適當粒徑的顆粒)連續排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時內從75℃降至20℃。
在裝配有分別為100和500μm的金屬篩的旋轉篩分儀上，篩分經顆粒化和冷卻後的產品。
細粉、被粉碎的廢渣、以及所得產品中粒徑為100-500μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然後將其回收為顆粒化的原料，以維持總回收的流速為12kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質見表III。
表III 實施例4 將位於乾燥基底的含有70％山梨醇的溶液，放置在真空條件下的蒸發儀中，以獲得含有90％固態物質的熔融山梨醇。
在蒸發過程的後期，熔融山梨醇的溫度保持在110℃。
由K-tron生產的粉末流體計量器，連續地向預先載有25kg結晶山梨醇的AGT400流化床造粒機供料，供料的速度為15kg/h，所供之料為申請人的商標為
的結晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為180μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以15kg/h的速度向連續流化床造粒機提供熔融山梨醇。
噴灑熔融山梨醇時的空氣流溫度為110℃，壓力為4.5巴。
用於將顆粒山梨醇置於懸浮狀態的空氣流速大約為800m3/h，調節流化床造粒機的溫度為80℃。
顆粒山梨醇經流化床造粒機的分級排出管(管中氣體流速為60m3/h以便於獲得適當粒徑的顆粒)連續排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時內從80℃降至20℃。
在裝配有分別為100和500μm的金屬篩的旋轉篩分儀上，篩分經顆粒化和冷卻後的產品。
細粉、被粉碎的廢渣、以及所得產品中粒徑為100-500μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得180μm的平均回收粒徑)，然後將其回收為顆粒化的原料，以維持總回收的流速為15kg/h。
如此獲得的顆粒山梨醇的性質見表IV。
表IV 實施例5 由K-tron生產的粉末流體計量器，連續地向預先載有25kg結晶山梨醇的AGT400流化床造粒機供料，供料的速度為13kg/h，所供之料為申請人的商標為
的結晶山梨醇，以獲得容量平均直徑為450μm的顆粒。
另外，通過雙流體噴灑噴嘴，以17kg/h的速度向連續流化床造粒機，提供溫度為60℃的含有70％山梨醇的溶液。
噴灑山梨醇溶液時的空氣流溫度為90℃，壓力為2.5巴。
用於將顆粒山梨醇置於懸浮狀態的空氣流速大約為900m3/h，調節流化床造粒機的溫度為67℃。
顆粒山梨醇經流化床造粒機的分級排出管(管中氣體流速為130m3/h以便於獲得適當粒徑的顆粒)連續排出，以使得顆粒山梨醇的溫度在一小時內從67℃降至20℃。
在裝配有分別為400和1300μm的金屬篩的旋轉篩分儀上，篩分經顆粒化和冷卻後的產品。
細粉、被粉碎的廢渣、以及所得產品中粒徑為400-1300μm的粒子，將它們重新粉碎(粉碎的目的為獲得450μm的平均回收粒徑)，然後將其回收為顆粒化的原料，以維持總回收的流速為13kg/h。
這樣獲得的顆粒山梨醇的性質見表V。
表V 實施例6 在表VI中，將按實施例1-4中所製得的顆粒山梨醇與其它的已知產品進行比較。
表VI
與現有技術的產品相比較，如本發明的顆粒山梨醇具有優異的功能特性，這些特性使得其適合作賦形劑和無吸溼性的添加劑載體，尤其是在食品、防齲齒領域和工業應用中(如用作去汙片劑)。
實施例7 將如本發明實施例1中的顆粒山梨醇製成片劑，片劑中還含有市售的香料和甜味劑，測定該片劑的硬度。
表VII中列出了以重量百分含量為表徵的片劑組合物 表VII
片劑為圓形，兩個表面向外凸起，片劑直徑為8mm，厚度為4.5mm。在保持片劑厚度不變的條件下，測量如此製備的片劑的硬度以測定兩個分離片劑的重量。表VIII中列出了相應的結果 表VIII 從表VIII的結果中可以發現，片劑的重量僅增加了9.5％，但是硬度卻顯著增加(79％)，即在不必要添加大量其它物質的情況下，就能夠獲得突出的硬度性能。
這一結果為潛在使用者們提供了值得考慮的成本節約。
權利要求
1、一種具有高山梨醇含量、主要為γ晶型的顆粒山梨醇，其特徵在於，所述顆粒山梨醇有
-通過BET方法測定的比表面積大於或等於2m2/g，優選為2.2-4m2/g，更優選為2.5-3.5m2/g；
-壓縮性為200-400N，優選為250-350N；
-在乾燥路徑模塊下，通過雷射衍射粒度方法測定的容量平均直徑為260-1000μm，優選為260-500μm，更優選為260-350μm。
2、如權利要求1所述的山梨醇，其特徵在於，所述山梨醇在相對溼度為60％-0％時，受重量變化所決定的吸溼性值為1-2％。
3、如權利要求1和2中任一項權利要求所述的山梨醇，其特徵在於，所述山梨醇密度為350-650g/l，優選為400-550g/l。
4、如權利要求1-3中任一項權利要求所述的山梨醇，其特徵在於，所述山梨醇具有自由流動性，按照歐洲藥典第1卷中2.9.16的方法所測得的自由流動性為5-20秒，優選為5-15秒。
5、製造如權利要求1-4中任一項權利要求的山梨醇的方法，其特徵在於，所述方法包括向位於流化床造粒機上的結晶山梨醇表面噴灑熔融山梨醇的步驟。
6、如權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述方法包括下列步驟
a)通過蒸發任選濃縮山梨醇溶液，其中的固體含量大於65％，優選為65-75.5％，更優選為70％，以此來製得具有高固體含量的山梨醇溶液或者熔融山梨醇；
b)將所述熔融山梨醇或含有結晶山梨醇的具有高固體含量的山梨醇溶液引入具有排出管的流化床造粒機，其中結晶山梨醇熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比例為大於0.5:1，優選為1:1-2:1；
c)將所述結晶山梨醇與所述熔融山梨醇顆粒化，流化床造粒機的溫度高於65℃，優選為75℃-85℃；
d)通過排出管收集如此獲得的顆粒化產品；
e)在室溫下冷卻如此獲得的顆粒化產品，時間為30m-2h，優選為1h；
f)篩分和收集如此得到的顆粒山梨醇。
7、如權利要求6所述的方法，其特徵為還包括下列隨後步驟
g)回收細粉、被粉碎的廢渣和一部分如此獲得的顆粒山梨醇，以維持山梨醇粉末熔融山梨醇或具有高固體含量的山梨醇溶液的重量比為大於0.5:1，優選為1:1-2:1。
8、如權利要求1-4中任一項權利要求所述的顆粒山梨醇的應用，或者如權利要求5-7中任一項權利要求所述方法加工製得的顆粒山梨醇的應用，其特徵在於，所述應用為作為甜味劑、質感劑、賦形劑或者作為片劑組合物中的添加劑介質。
9、片劑，從權利要求1-4中任一項權利要求所述的顆粒山梨醇製備，或者從如權利要求5-7中任一項權利要求所述方法加工製得的顆粒山梨醇製備。
全文摘要
本發明涉及一種具有山梨醇含量高、主要為γ晶型的顆粒山梨醇，其特徵在於，通過BET方法測定的所述顆粒山梨醇比表面積大於或等於2m2/g，優選為2.2-4m2/g，更優選為2.5-3.5m2/g；壓縮性為200-400N，優選為250-350N；在乾燥系統模塊中，通過雷射衍射粒度方法測定的容量平均直徑為260-1000μm，優選為260-500μm，更優選為260-350μm。
文檔編號C07C31/26GK101547884SQ200780034271
公開日2009年9月30日 申請日期2007年7月23日 優先權日2006年7月28日
發明者皮埃克裡克·杜弗洛, 巴普提斯特·泊窪, 菲利普·萊菲蕪, 約瑟·裡斯 申請人:諾克特兄弟