包含抗EGFR抗體的藥物製劑的製作方法

2023-04-27 00:46:09

本申請涉及一種包含抗表皮生長因子受體(egfr)抗體的藥物製劑。
背景技術：
：結合表皮生長因子受體的抗體稱為抗egfr抗體。這種抗體的實例包括西妥昔單抗(cetuximab)，它是一種含有小鼠來源的可變區和人源恆定區的嵌合型抗體(naramuraetal.,cancerlmmunol.immunotherapy,1993,37:343-349和專利wo96/40210)；以及mab425，它是一種egfr的鼠源抗體(kettleboroughetal.,proteinengineering,1991,4:773-783)。根據抗egfr抗體的各種體外和體內研究結果，抗egfr抗體可抑制癌細胞增殖、減少介導腫瘤的血管生成、誘導癌細胞凋亡、增強放射治療和傳統化療的毒性作用。因此，抗egfr抗體可以抑制各種水平的腫瘤。然而，用於治療目的的包含抗egfr抗體的液體製劑可能會存在由於抗體的聚集性質導致蛋白質多聚體形成的問題，並且也可能會由於蛋白水解反應而發生脫氨基反應。這種變性反應可以由例如在運輸過程中在高溫下儲藏或由切應力引起。如果包含抗egfr抗體的液體製劑由於變性反應而出現聚集，則可能出現沉澱並形成顆粒，從而引起栓塞。在這方面，可以在將液體製劑施用於患者之前對液體製劑進行過濾(例如通過注射器注射)以防止聚集。然而，這種附加步驟可能使得給藥方法複雜並且不適合於臨床試驗。此外，在過濾之後，顆粒可以繼續形成，導致穩定性降低。因此，仍然需要開發一種穩定的包含抗egfr抗體的藥物製劑，該藥物製劑具有低濁度且在應力條件下也無聚集或無顆粒形成。同時，常規的包含抗egfr抗體的藥物製劑通常包含氯化鈉(nacl)作為等滲劑，以減少當施用藥物製劑時由滲透壓引起的身體疼痛反應。然而，包含蛋白質治療劑的藥物製劑應包含適合其的適當成分。在這方面，nacl的相容性還需要驗證。技術實現要素：技術問題本申請的目的是提供一種包含抗egfr抗體的藥物製劑，該藥物製劑可表現出優異的穩定性。解決方案本申請提供包含抗egfr抗體、無水醋酸鈉和聚山梨酯80的藥物製劑，該藥物製劑不含任何氯化鈉(nacl)。有益效果與大多數含有氯化鈉的包含抗egfr抗體的常規藥物製劑不同，由於本申請的包含抗egfr抗體的藥物製劑不含氯化鈉，因此具有低濁度，且無聚集或無顆粒形成，甚至在加速條件下也可表現出良好的穩定性。因此，本申請的藥物製劑可以有效地用於治療癌症等疾病。附圖說明圖1a、1b和1c分別示出了用於選擇表面活性劑和調滲劑類型的樣品的目視檢查、濁度和動態光散射(dls)分析結果。圖2a和2b分別示出了用於選擇與聚集和顆粒形成相關的因素的樣品的濁度和dls分析結果；以及，圖3a和3b分別示出了這些樣品的se-hplc和ie-hplc分析結果。圖4a、4b和4c分別示出了用於篩選調滲劑類型的樣品的目視檢查、濁度和dls分析結果。圖5a、5b和5c分別示出了用於測定聚山梨酯80濃度的樣品的目視檢查、濁度和dls分析結果。圖6a和6b分別示出了製備例和比較製備例中的藥物製劑經高溫儲存後的濁度和dls分析結果。圖7a、7b和7c分別示出了製備例1-3(製劑3-5)在不同溫度下的濁度變化結果。圖8a和8b分別示出了在37℃下儲存的製備例和比較例的藥物製劑在非還原和還原條件下的sds-page結果。圖9-14分別示出了在37℃下儲存兩周後，對每個通過響應曲面設計法(rsm)製備的樣品的目視檢查、蛋白質濃度、se-hplc、ie-hplc、ief(等電聚焦)和sds-page分析結果。圖15-18分別示出了在60℃下儲存1天後，對每個通過rsm設計製備的樣品的目視檢查、濁度、dls和效力1(結合測定)分析結果。圖19示出了通過rsm設計製備的樣品優化圖的結果。具體實施方式本申請提供包含抗egfr抗體、無水醋酸鈉和聚山梨酯80的藥物製劑，該藥物製劑不含任何氯化鈉(nacl)。考慮到對用戶的便利性，本申請的藥物製劑可以優選為液體製劑的形式。本申請的藥物製劑的特徵在於其不含nacl。通常，包含抗egfr抗體的藥物製劑含有nacl作為調滲劑，以減少施用藥物製劑時由滲透壓引起的身體疼痛反應。然而，與常規藥物製劑不同，為了製備更穩定的、包含抗egfr抗體的藥物製劑，nacl不包含在本申請的藥物製劑中。該藥物製劑具有低濁度，即使在加速條件下也不會出現聚集或形成顆粒。考慮到與nacl的相容性，在本申請的抗egfr抗體製劑中優選不包含nacl，從而減少聚集現象和顆粒的形成，使產品分布更穩定。在本申請的一個實施方案中，對影響抗體製劑的濁度、聚集和顆粒形成的主要因素進行檢驗。結果發現影響濁度的主要因素是nacl、緩衝劑濃度和ph(圖2a)。根據dls分析，影響單體強度降低的主要因素是ph和nacl(圖2b)。此外，根據se-hplc分析，影響主峰降低的主要因素是ph和nacl(圖3a)。根據ie-hplc分析，影響主峰降低的主要因素是ph和緩衝劑濃度(圖3b)。基於這些結果，抗體製劑應優選不含有nacl，以降低濁度並抑制聚集和顆粒形成。本申請的藥物製劑包含抗egfr抗體。抗egfr抗體的濃度可以為1-16mg/ml，優選為2-10mg/ml(例如10mg/ml)。本申請使用的抗egfr抗體可以是已知的或可商購的常規抗egfr抗體。例如，可以使用美國專利6,217,866或韓國專利1108642中公開的抗egfr抗體。本申請的藥物製劑含有無水醋酸鈉作為緩衝劑。根據本申請的一個實施方案，影響濁度、聚集和顆粒形成的主要因素包括緩衝劑的濃度和ph。因此，緩衝劑的種類及其濃度和ph值是重要因素。使用無水醋酸鈉來維持本申請的藥物製劑的ph，可減少由外部影響帶來的ph變化。無水醋酸鈉可以使用選自磷酸鈉、穀氨酸、組氨酸及其組合的緩衝劑代替。然而，為了降低濁度並抑制藥物製劑中的聚集和顆粒形成，應選擇適當的ph範圍。根據本申請，在ph5-6的範圍內或附近，優選使用無水醋酸鈉作為緩衝劑。無水醋酸鈉的濃度可以為10-200mm，優選10-100mm(例如50mm)。本申請藥物製劑的ph值可以為5-7，優選為ph5.3-6.1。本申請的藥物製劑含有聚山梨酯80作為表面活性劑。通常，含有抗體的溶液在空氣-水界面中具有較高的表面張力。為了降低這種表面張力，抗體易於在空氣-水界面中聚集。表面活性劑通過減少空氣-水界面中的抗體聚集，有助於保持溶液中抗體的生物活性。根據本申請的一個實施方案，對含有聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188作為表面活性劑的抗體製劑進行機械應力試驗。結果發現，優選含有聚山梨酯80，可以達到降低濁度並抑制藥物製劑的聚集和顆粒形成的效果(參見實施例1)。此外，根據本申請的另一個實施方案，對於含有不同濃度的聚山梨酯80的抗體製劑，結果發現含有濃度為0.05-2.0mg/ml的聚山梨酯80的抗體製劑具有降低濁度並抑制聚集和顆粒形成的作用。特別地，當聚山梨酯80的濃度為0.2mg/ml時，聚集度和顆粒形成的程度最小(參見實施例4)。因此，聚山梨酯80的濃度可以為0.05-2.0mg/ml，優選為0.1-1.0mg/ml(例如0.2mg/ml)。本申請的藥物製劑還可以含有調滲劑。本申請中的調滲劑起抑制藥物製劑的聚集和降解的作用。為了減少濁度並抑制聚集和顆粒的形成，特別優選使用甘露醇、甘氨酸或其組合作為調滲劑。根據本申請的一個實施方案，含有甘露醇或甘氨酸作為調滲劑的抗體製劑可以顯著抑制濁度的增加(參見實施例3)。調滲劑可以是甘露醇，其濃度可以為1％-20％(重量/體積)，優選2％-10％(重量/體積)，例如5％(重量/體積)。調滲劑可以是甘氨酸，其濃度可以為1％-10％(重量/體積)，優選2％-5％(重量/體積)，例如3％(重量/體積)。調滲劑可以是甘露醇和甘氨酸的組合，其中甘露醇和甘氨酸以5:1-1:5的重量比混合，濃度可以為1％-10％(重量/體積)，優選2％-5％(重量/體積)。本申請的一個實施方案提供了一種藥物製劑，其由10mg/ml抗egfr抗體、50mm無水醋酸鈉和0.2mg/ml聚山梨酯80組成，不含nacl。本申請的另一個實施方案提供了一種藥物製劑，其由10mg/ml抗egfr抗體、50mm無水醋酸鈉、0.2mg/ml聚山梨酯80和5％(重量/體積)甘露醇組成，不含nacl。本申請的又一個實施方案提供了一種藥物製劑，其由10mg/ml抗egfr抗體、50mm無水醋酸鈉、0.2mg/ml聚山梨酯80和3％(重量/體積)甘氨酸組成，不含nacl。根據應力條件下的穩定性分析結果，本申請藥物製劑可保持無色透明狀態，濁度增加率低；並且與含有nacl的藥物製劑相比，本申請藥物製劑經長期儲存後仍保持良好的純度，也沒有出現聚集。基於這些結果，包含抗egfr抗體的藥物製劑在不含有nacl時具有優異的穩定性(參見試驗實施例)。本申請的藥物製劑可以根據需要進一步含有藥學上可接受的添加劑，如稀釋劑、載體、穩定劑、抗氧化劑和防腐劑等。稀釋劑可以是鹽水、葡萄糖、林格氏溶液(ringer)或緩衝溶液。載體可以是緩衝鹽溶液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)等。穩定劑可以是胺基酸、環糊精、聚乙二醇、白蛋白(例如人血清白蛋白(hsa)和牛血清白蛋白(bsa))、鹽(例如氯化鈉、氯化鎂和氯化鈣)、螯合劑(例如edta)等。抗氧化劑可以是抗壞血酸、穀胱甘肽等。防腐劑可以是苯酚，間甲酚，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯銨等。本申請的藥物製劑可以以本領域已知的各種方式施用，例如口服或腸胃外給藥。腸胃外給藥的實例可以包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、膜內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經支氣管鏡、皮下、皮內層、關節內、囊下、蛛網膜下、鞘內、硬膜外和胸骨內注射和輸注。本申請的藥物製劑的日劑量可以為0.01-10mg/kg(體重)，優選為0.01-1.0mg/kg體重，並且可以每天一次或分次給藥。然而，藥物製劑的實際劑量應考慮各種相關因素，如給藥途徑、年齡、性別、體重、疾病嚴重程度等，因此上述劑量不以任何方式限制本發明。實施例以下通過實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例旨在進一步說明本發明而不限制其範圍。以下實施例中使用的試劑的供應商如下。試劑和試驗溶液無水醋酸鈉(scharlau，目錄號so0032)磷酸二氫鈉(scharlau，目錄號so0333)磷酸氫二鈉(jtbaker，目錄號3817-05)聚山梨酯20(吐溫20，merck，目錄號8.17072.1000)聚山梨酯80(吐溫80，fluka，目錄號59924)泊洛沙姆188(pluronicf68，sigma，目錄號p-1300)nacl(scharlau，目錄號so0225)甘露醇(jtbaker，目錄號238506)山梨醇(sigma，目錄號s7547)甘氨酸(sigma，目錄號15527)海藻糖二水合物(sigma，目錄號t5251)精氨酸鹽酸鹽(arg-hcl，scharlau，目錄號ar0125)通過以下步驟製備實施例中的樣品：首先根據每種設計條件對原料進行混合，並通過0.22μm過濾器過濾，再在乾淨的工作檯中分裝入3ml玻璃小瓶中，並用橡膠塞塞住，以備使用。本申請中使用的試驗方法如下。(1)機械應力：將小瓶固定在渦流混合器(vortex-genie2，scientificindustries)中，並在室溫下以3000rpm的轉速渦旋4小時。(2)熱應力：將小瓶放入37℃的恆溫恆溼器(lhd-2250c，labtech)或60℃恆溫器(dx7，hanyoung)中。(3)目視檢查：用肉眼觀察聚集形成。(4)濁度：不稀釋製備1ml各樣品溶液，使用紫外分光光度計(libras32，biochem)在350nm測量吸光度，以分析濁度。(5)動態光散射(dls)：不稀釋製備至少1ml各樣品溶液，使用dls儀器(zetasizernanozs90，malverninstrument)分析樣品溶液的尺寸分布圖。(6)sds-page：使用電泳裝置並通過常規sds-page分析方法進行分析。(7)等電聚焦(ief)：使用電泳裝置並通過常規ief分析方法進行分析。(8)uv蛋白定量：使用分光光度計在280nm處測定吸光度，並進行蛋白質定量分析。(9)se-hplc：使用se-hplc分析柱(tskgelg3000swxl，目錄號08541，tosohcorporation)進行分析。(10)ie-hplc：使用ie-hplc分析柱(propacwcx-10analytical，目錄號054993，dionex)進行分析。(11)效力1(結合測定)：使用elisa讀數器(spectramax190，moleculardevices)用於效力1分析。(12)效力2(基於細胞的測定)：將通過細胞計數計算的相同數量的細胞分裝到96孔板的每個孔中，培養24小時後，除去培養基。然後，將100μl稀釋的樣品溶液放入每個孔中，並將100μl稀釋的標準物質和稀釋樣品放入每個孔中並培養5天。每孔加入40μl的mts試劑，用箔包裹，在37℃下反應3小時。使用elisa讀數器(spectramax190，moleculardevices)在490nm測量吸光度。實施例1：選擇表面活性劑和調滲劑的類型為了選擇可以抑制聚集和顆粒形成的表面活性劑和調滲劑的類型，通過混合如表1所示的原料製備各樣品。表1用上述製備的樣品進行機械應力試驗。其中，目視檢查、濁度和dls分析結果分別示於圖1a、1b和1c中。如圖1所示，通過目視檢查確定的濁度順序為#1、#5、#8>#7、#9>#6>#2、#3、#4。並且，樣品濁度的測量結果如下：具有表面活性劑的樣品濁度不增加；具有調滲劑的樣品顯示濁度降低。更具體地，與樣品#1相比，添加arg-hcl的樣品(#6)降低46％，並且添加海藻糖的樣品(#9)濁度降低12％。dls分析結果顯示，表面活性劑抑制聚集形成，而調滲劑增加聚集強度。因此，對於表面活性劑(考慮到濁度、聚集形成和其它競爭藥物製劑)，聚山梨酯80(ps80)優於聚山梨酯20(ps20)或泊洛沙姆188(p-188)。對於調滲劑，在濁度方面優選arg-hcl。實施例2：選擇影響聚集和顆粒形成的因素為了確定影響包含抗egfr抗體的藥物製劑(gc1118a，mogambiotechnologyinstitute)的聚集和顆粒形成的主要因素，通過混合如表2所示的原料製備各樣品。表2序號蛋白質濃度(mg/ml)緩衝液ph表面活性劑調滲劑1210mmna-醋酸鹽4――2210mmna-磷酸鹽82mg/mlps80―32100mmna-醋酸鹽42mg/mlps803％arg-hcl42100mmna-磷酸鹽8―3％arg-hcl51010mmna-醋酸鹽42mg/mlps803％arg-hcl61010mmna-磷酸鹽8―3％arg-hcl710100mmna-醋酸鹽4――810100mmna-磷酸鹽82mg/mlps80―9210mmna-醋酸鹽42mg/mlps80300mmnacl/3％arg-hcl10210mmna-磷酸鹽8―300mmnacl/3％arg-hcl112100mmna-醋酸鹽42mg/mlps80300mmnacl122100mmna-磷酸鹽8―300mmnacl131010mmna-醋酸鹽42mg/mlps80300mmnacl141010mmna-磷酸鹽8―300mmnacl1510100mmna-醋酸鹽4―300mmnacl/3％arg-hcl1610100mmna-磷酸鹽82mg/mlps80300mmnacl/3％arg-hcl用上述製備的樣品進行熱應力試驗。熱應力試驗(37℃下儲存2周)後，通過目視檢查、dls、se-hplc和ie-hplc分析進行濁度分析，選擇影響聚集和顆粒形成的三個主要因素。使用minitab軟體分析帕累託圖結果(α＝0.15)，以選出主要因素。結果分別示於圖2a、2b、3a和3b中。如圖2所示，影響濁度的主要因素是nacl、緩衝液濃度和ph(圖2a)。此外，dls分析結果表明，影響單體強度降低的主要因素是ph和nacl(圖2b)。另外，如圖3所示，se-hplc分析結果表明，影響主峰降低的主要因素是ph和nacl(圖3a)。此外，ie-hplc分析結果表明，影響主峰降低的主要因素是ph和緩衝液濃度(圖3b)。基於該結果，選擇ph、nacl和緩衝液濃度作為影響聚集和顆粒形成的主要因素。在以下實驗中，使用minitab程序進行響應曲面設計(rsm)。實施例3：通過rsm設計選擇藥物製劑的條件對於液體製劑在熱應力下穩定的優化條件，為了檢驗實施例2中選擇的聚集和顆粒形成的主要因素，通過minitab程序(cci，5級)進行rsm設計，並且根據不同的ph(4-8)、以及nacl(0-300mm)和緩衝液(10-100mm)的濃度製備各樣品。製備的樣品的具體原料如表3中所述。表3首先，通過將如表3所示的原料混合，製備各樣品。將製備的樣品在以下儲存條件下進行熱試驗：(i)37℃，兩周；或(ii)60℃，一天。在37℃、兩周的儲存條件下，各樣品的目視檢查、蛋白質濃度、se-hplc、ie-hplc、ief和sds-page分析結果示於圖9-14中。目視檢查分析結果表明，只有#9是不透明的，而其他所有的都是無色透明的。ief結果顯示，#9表現出由顆粒形成引起的帶狀拖曳現象。在60℃、一天的儲存條件下，各樣品的目視檢查、濁度和dls分析結果以及結合測定1的結果示於圖15-18中。目視檢查分析結果表明，濁度順序為#9>#5>#7>#1和#3(其他所有樣品均無色透明)。結合測定1的結果表明，與對照組相比，#15樣品的ec50％為114％-121％。另外，基於上述結果的優化圖示於圖19和表4中。表4基於表4結果進行統計分析得到的建議的優選藥物製劑的條件示於表5中。表5更具體地說，能滿足期望效能且同時在熱應力條件下可減少聚集、顆粒形成和潛在變化的條件是：蛋白質(抗egfr抗體)濃度為10mg/ml，10-100mm醋酸鈉，ph為5.3-6.1和0mmnacl(基於等高線圖)。此外，上述條件中最佳安全條件是：ph為5.94，50mm醋酸鈉，無nacl(即0mmnacl)(基於優化圖)。實施例4：調滲劑類型的篩選為了選擇本申請藥物製劑中使用的調滲劑的類型，將如表6所示的原料混合，製備各樣品，將製備的樣品在60℃下儲存一天。目視檢查、濁度和dls分析結果分別示於圖4a、4b和4c中。表6如圖4所示，目視檢查分析結果表明，所有樣品均無色透明(圖4a)。濁度和dls分析結果表明，含有3％甘氨酸或5％甘露醇的製劑顯著抑制了濁度的增加(圖4b和4c)。實施例5：聚山梨酯80的濃度的測定為了確定本申請藥物製劑中使用的聚山梨酯80的濃度，將如表7所示的原料混合，製備各樣品，然後將製備的樣品進行機械試驗。目視檢查、濁度和dls分析結果分別示於圖5a、5b和5c中。表7如圖5所示，只有樣品#1是不透明的，其它所有樣品都是無色透明的(圖5a)。另外，除了樣品#1，均沒有顯著的濁度變化，並且在0.05-2.0mg/ml的濃度範圍內可觀察到濁度抑制效果(圖5b)。同時，dls分析結果也顯示，在0.05-2.0mg/ml的濃度範圍內可觀察到聚集抑制作用(圖5c)。其中，0.2mg/ml的聚山梨酯80顯示最低程度的聚集，因此，為最佳濃度。製備例1-3和比較製備例1-2：藥物製劑的製備使用表8所示的原料以常規方式製備液體藥物製劑。表8試驗實施例：藥物製劑的穩定性分析在下述應力條件下儲存根據製備例1-3和比較製備例1-2製備的藥物製劑後，進行目視檢查、濁度、dls、蛋白質含量、se-hplc、ie-hplc、sds-page、ief和效力1和效力2分析。應力條件(1)在60℃下儲存2周(1天、3天、1周和2周)(2)在5℃、25℃或37℃下儲存2周至12個月(初始、2周、4周、6周、8周和3至12個月)結果在60℃儲存兩周的情況下，目視檢查分析結果表明，比較製備例1和比較製備例2的藥物製劑變得不透明，而製備例3的藥物製劑在儲存2周後保持無色透明。濁度和dls分析表明，製備例3中含有甘露醇和聚山梨酯80的藥物製劑濁度的增加最少(圖6a和6b)。在5℃、25℃或37℃下儲存2周至12個月的情況下，目視檢查分析結果表明，所有藥物製劑在任何儲存條件下均無色透明。對製劑在不同溫度下儲存的濁度變化分析表明，不管制劑的種類如何，在5℃或25℃下儲存的樣品都無濁度變化。然而，在37℃下儲存的樣品中，與初始點相比，製備例2的製劑#4在儲存8周後濁度增加2.3倍(圖7)。另一方面，uv蛋白質定量分析顯示，與初始點相比，在任何溫度條件下的所有製劑均在95％-105％的範圍內，沒有顯著變化。sds-page分析結果表明，在製備例和比較製備例的不同儲存溫度下的帶型沒有差異。然而，從圖8a和8b中可以看出，初始點和在非還原條件下在37℃下儲存8周後的結果表明，在初始點的樣品和經高溫儲存後的樣品之間存在帶型差異。在非還原條件下，與初始點相比，製備例和比較製備例中的所有製劑#1至#5在經37℃儲存後顯示250kd和37-50kd條帶強度增加。此外，在還原條件下，與初始點相比，製備例和比較製備例中的所有製劑#1至#5在經37℃儲存後顯示75kd條帶強度增加，並在25-50kd形成新的條帶。同時，ief結果表明，在任何儲存條件下，不同溫度下的製劑之間ief帶型無差異，條帶位於pi7.8至8.3之間。se-hplc分析結果表明，製備例和比較製備例中的所有製劑#1至#5在經5℃或25℃儲存後均未顯示出顯著的純度變化。然而，在經37℃儲存8周後，製劑#1、#2、#3、#4和#5分別顯示95.66％、95.15％、96.46％、96.42％和96.56％的值，這意味著與初始點相比，純度下降了3.14％-4.55％。因此，與比較製備例相比，本申請的製備例的製劑顯示出更高的穩定性。特別地，比較製備例的製劑純度大幅度降低，這是由主峰之前的峰前部分(假設為聚集體)的增加引起的。效力2分析(基於細胞的測定)結果顯示，與對照組相比，所有製劑無論儲存溫度如何，ec50均為70％-130％，說明沒有顯著變化。上述結果表明，在包含抗egfr抗體的藥物製劑中，用於抑制熱應力條件下的聚集和顆粒形成的調滲劑可以是nacl、甘氨酸、甘露醇等，優選甘露醇或不含nacl；並且用於抑制機械應力條件下的聚集和顆粒形成的聚山梨酯80的優選濃度為0.2mg/ml。此外，藥物製劑在60℃高溫下儲存後的穩定性分析結果表明，含有10mg/ml抗egfr抗體的製劑在含有50mm醋酸鈉、ph為5.7±0.4、含有0.2mg/ml聚山梨酯80和5％甘露醇的條件下，其在機械/熱應力下可達到穩定。此外，藥物製劑在5℃、25℃和37℃下儲存8周後的穩定性分析結果表明，在物理/化學穩定性方面，含有10mg/ml抗egfr抗體的製劑優選進一步含有50mm醋酸鈉、ph為5.7±0.4、含有0.2mg/ml聚山梨酯80且不含nacl。當前第1頁12