環氧基三唑化合物的製備方法及其中間體的製作方法

2023-04-26 22:17:41 4

專利名稱：：環氧基三唑化合物的製備方法及其中間體的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種可用作抗真菌劑的合成中間體的環氧基三唑化合物的製備方法。式(vn)所示環氧基三唑化合物(下文中也稱作環氧基三唑化合物(vn》為適合用作抗真菌劑的合成中間體的有用化合物(例如參見日本特開平4-356471)，其中Ar表示二氟苯基。迄今已提出各種製備環氧基三唑化合物(VII)的方法(例如參見曰本特開平4-356471;EP421600-A;日本特開平5-230038;"Chemical&PharmaceuticalBulletin",曰本藥學會，1993年，第41巻，第6期，第1035-1042頁等)，按照下述流程這些方法使用其中的羥基用四氬吡喃
背景技術：
tableseeoriginaldocumentpage5其中Ar表示二氟苯基。但是，作為這些製備方法的公用原料的化合物(l)難以通過重結晶純化，原因是在常溫下為液態並且為兩種非對映異構體的混合物。此外，由於作為保護基團的四氫吡喃基受熱易消除，該化合物難以通過蒸餾純化。藥品必須按照"藥品生產質量管理規範(GoodManufacturingPractice)"(下文中簡稱為GMP)在嚴格的質量控制下生產以保證安全。但是，如上所述，作為常規方法的起始原料的化合物(l)難以工業方法純化，因此難以控制其純度。因此，在重要合成中間體環氧基三唑化合物(VII)的生產中按照GMP控制質量是個難題。本發明的一個目的為提供一種能在適當的質量控制下製備作為藥品的合成中間體的環^三唑化合物(VII)的新型方法。本發明的另一個目的為提供一種可用於該製備方法的中間體。這些目的和其他目的通過以下描述顯而易見。
發明內容本發明人等深入研究了代替化合物(l)的四氫吡喃基的保護基團以便達到上述目的，並且因此完成了本發明。也就是說，本發明涉及以下內容一種式(I)所示化合物:(工)O其中Ar表示二氟苯基。<2〉的化合物，其中Ar為2,4-二氟苯基。<3〉或的化合物，所述化合物具有式(Ia)所示的立體構型:其中Ar如上定義。<4〉一種式(II)所示化合物其中Ar表示二氟苯基。<5〉的化合物，其中Ar為2,4-二氟苯基。或的化合物，所述化合物具有式(IIa)所示的立體構型:(工工a)其中Ar如上定義。—種式(III)所示化合物或其鹽:其中Ar如上定義。的化合物或其鹽，其中Ar為2,4-二氟苯基。或的化合物或其鹽，所述化合物具有式(IIIa)所示的立體構型其中Ar如上定義。—種式(VII)所示化合物或其鹽的製備方法:formulaseeoriginaldocumentpage8其中Ar表示二氟苯基，所述方法包括以下步驟(a)、(b)、(c)和(d)，步驟(a):將式(I)所示化合物環氧化，得到式(II)所示化合物的步驟，(I)其中Ar如上定義，formulaseeoriginaldocumentpage8其中Ar如上定義；步驟(b):將式(II)所示化合物脫保護，得到式(IV)所示化合物的步驟，formulaseeoriginaldocumentpage8(工v)其中Ar如上定義;步驟(c):使式(IV)所示化合物與式(V)所示化合物反應，得到式(VI)所示化合物的步驟，RS02X(V)其中R表示低級烷基、苯基或曱苯基，X表示卣原子，formulaseeoriginaldocumentpage9(V工)其中R和X如上定義；步驟(d):使式(VI)所示化合物與1,2,4-三唑反應，得到式(VII)所示化合物或其鹽的步驟。一種式(VII)所示化合物或其鹽的製備方法，formulaseeoriginaldocumentpage9其中Ar表示二氟苯基，所述方法包括以下步驟(a)、(e)、(f)、(g)和(h)，步驟(a):將式(I)所示化合物環氧化，得到式(II)所示化合物的步驟，formulaseeoriginaldocumentpage9其中Ar如上定義,formulaseeoriginaldocumentpage10其中Ar如上定義；步驟(e):使式(II)所示化合物與1,2,4-三唑反應，得到式(III)所示化合物或其鹽的步驟，其中Ar如上定義；步驟(f):將式(III)所示化合物或其鹽脫保護，得到式(VIII)所示化合物或其鹽的步驟，formulaseeoriginaldocumentpage10其中Ar如上定義；步驟(g):使式(VIII)所示化合物或其鹽與式(V)所示化合物反應，得到式(IX)所示化合物或其鹽的步驟，formulaseeoriginaldocumentpage10其中R表示低級烷基、苯基或曱苯基，X表示卣原子，formulaseeoriginaldocumentpage11其中R和X如上定義；步驟(h):用鹼處理式(IX)所示化合物或其鹽，得到式(VII)所示化合物或其鹽的步驟。—種式(XIV)所示化合物的製備方法，formulaseeoriginaldocumentpage11其中P表示羥基的保護基團，Ar表示二氟苯基，所述方法包括以下步驟使式(X)所示的格氏試劑與式(XI)所示化合物反應，得到式(XII)所示的芳基卣化鎂的步驟，R丄MgX1(X)其中W表示烴基，^表示卣原子，ArX2(XI)其中Ar表示二氟苯基，X"表示滷原子，ArMgX1(XII)其中Ar和^如上定義；和使式(XII)所示的芳基卣化鎂與式(XIII)所示化合物反應，formulaseeoriginaldocumentpage11其中P如上定義，W和113各自獨立表示低級烷基或低級烷氧基，或者W和RS鍵合表示二價無環烴基，該烴基與相鄰的氮原子一起形成脂族雜環，且所述二價無環烴基中的一個-CH2-可被-0-置換，但條件是R2和R3不同時表示低級烷氧基。的方法，其中P為(l-曱氧基-l畫曱基)乙基。一種式(I)所示化合物的製備方法，(工)其中Ar表示二氟苯基，所述方法包括以下步驟(i)、(j)、(k)和(l),步驟(i):使式(X)所示的格氏試劑與式(XI)所示化合物反應，得到式(XII)所示的芳基由化鎂的步驟，RWgX1(X)其中W表示烴基，Xi表示卣原子，ArX2(XI)其中Ar表示二氟苯基，X"表示卣原子，ArMgX1(XII)其中Ar和X1如上定義；步驟(j):使式(xn)所示的芳基囟化鎂與式(xm)所示化合物反應，得到式(xiv)所示化合物的步驟，formulaseeoriginaldocumentpage13其中P表示羥基的保護基團，f和RS各自獨立表示低級烷基或低級烷氧基，或者尺2和113鍵合表示二價無環烴基，該烴基與相鄰的氮原子一起形成脂族雜環，且所述二價無環烴基中的一個-CH2-可被-0-置換，但條件是112和113不同時表示低級烷氧基，formulaseeoriginaldocumentpage13其中P和Ar如上定義；步驟(k):將式(XIV)所示化合物脫保護，得到式(XV)所示化合物的步驟，formulaseeoriginaldocumentpage13(XV)其中Ar如上定義；步驟(l):使式(XV)所示化合物與2-曱氧基丙烯反應，得到上式(I)所示化合物的步驟。實施發明的最佳方式下面將對本發明進行詳細描述。首先，將描述用於本說明書的各基團。Ar表示氫原子的二氟苯基，其實例包括2,3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基等，優選2,4-二氟苯基和2,5-二氟苯基。R表示低級烷基、苯基或曱苯基。R表示的低級烷基優選為具有l-12個碳原子、更優選為具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。其實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，優選為曱基。R表示的曱苯基可為對曱苯基、間甲苯基和鄰曱苯基中的任一個，優選為對曱苯基。X表示卣原子。卣原子的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等，優選氯原子和溴原子。當化合物(i)、(n)、(m)、(iv)、(vi)、(vin)、(ix)和環氧基三唑化合物(vn)具有至少一個不對稱^灰原子時，這些化合物可為光學活性異構體中的任一種或其多種的混合物(例如外消旋混合物、對映體混合物、非對映體混合物等)。具有優選的立體構型的化合物為下式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)和(IXa)表示的化合物或其旋光對映體，formulaseeoriginaldocumentpage14formulaseeoriginaldocumentpage14其中R和Ar如上定義。化合物(III)、(VIII)、(IX)和環氧基三唑化合物(VII)具有1,2,4-三唑環並且可為鹽的形式。所述鹽的實例包括與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的鹽以及與有機酸(例如乙酸、丙酸、曱磺酸、4-曱苯磺酸等)等的鹽。本發明的製備方法用以下流程表示:formulaseeoriginaldocumentpage16(V)步驟(C)formulaseeoriginaldocumentpage16其中R、Ar和X如上定義。也就是說，本發明的製備方法為環氧基三唑化合物(vn)的製備方法，所述方法包括步驟(a)、(b)、(c)和(d)，或者包括步驟(a)、(e)、(f)、(g)和(h)。在本發明中，可以任何方法重結晶純化作為起始原料的化合物(I),並且可在環氧基三唑化合物(VII)的製備中容易地控制原料的純度，從而可有利地按照GMP進行質量控制。以下將描述各步驟。l.步驟(a)步驟(a)為將化合物(I)環氧化，得到化合物(II)的步驟。例如，化合物(II)可通過在鹼存在下在溶劑中使化合物(I)與三甲基氧鋶鹽(trimethyloxosulfonium)或三曱基《充鹽(trimethylsulfonium)反應而得到。對試劑的加入順序沒有特別限定。例如，可使用包括以下步驟的方法往反應容器內的溶劑中加入三曱基氧鋶鹽或三甲基鋶鹽和鹼，隨後往其中加入化合物(I)，或者釆用包括以下步驟的方法往反應容器內的溶劑中加入三甲基氧鋶鹽或三曱基鋶鹽，隨後往其中加入鹼使反應進行，將反應溶液加至將化合物(I)溶於溶劑得到的溶液中。用於步驟(a)的鹼不受限制，只要該鹼與三曱基氧鋶鹽或三曱基鋶鹽反應生成硫葉立德即可，其實例包括;成金屬氬氧化物類(如氬氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等)、鹼金屬氫化物類(如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等)、鹼金屬烷基化物類(如正丁基鋰、曱基鋰、正己基鋰等)、鹼金屬氨基化物類(如氨基化鈉、氨基化鉀、二異丙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、二(三曱基曱矽烷基)氨基化鋰等)、鹼金屬醇鹽類(如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、曱醇鉀、乙醇鉀等)等，優選氪化鈉。氫化鈉可以分散於礦物油(如液體石蠟等)中的形式滴加至反應體系中。出於防止三曱基氧鋶鹽或三甲基鋶鹽和鹼的不必要的殘留、或者防止副反應、產率和質量等方面的考慮，對於每1mol三甲基氧鋶鹽或三曱基鋶鹽，步驟(a)中鹼的用量通常為0.7mol至1.3mol，優選為0.8mol至1.2mol,更優選為0.9mol至1.1mol。所述三甲基氧鋶鹽的實例包括氯化三甲基亞碸、溴化三甲基亞碸、碘化三甲基亞碸、甲基硫酸三曱基氧鋶(trimethyloxosulfoniummethylsulfate)等。出於易得方面的考慮，優選溴化三曱基亞碸或碘化三甲基亞碸。三曱基鋶鹽的實例包括氯化三曱基鋶、溴化三曱基鋶、碘化三甲基鋶、曱基硫酸三甲基鋶等。出於易得方面的考慮，優選溴化三甲基鋶或碘化三曱基鋶。出於產率和對應於用量的效果方面的考慮，對於每1mol化合物(I),步驟(a)中三甲基氧鋶鹽或三甲基4ii鹽的用量通常為0.8至2mo1，優選為1至1.6mol,更優選為1.1至1.5mol。用於步驟(a)的溶劑為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括醚類(如四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二氧六環、二乙二醇二曱醚(二甘醇二曱醚)、乙二醇二甲醚、1,3-二氧戊環、2-曱基四氫呋喃等)；質子惰性的極性溶劑(如N,N-二曱基曱醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二曱亞碸(DMSO)、環丁碸、N-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N，-二甲基亞丙基脲(DMPU)、六甲基磷酸醯胺(HMPA)、硝基苯、二硫化》灰、乙腈、丙腈等)；卣素系溶劑(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、1,2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯曱苯、2-氯-間二曱苯、2-氯-對二甲苯、4-氯-鄰二甲苯、2,3-二氯曱苯、2，4-二氯甲苯、2,5-二氯甲苯、2，6畫二氯曱苯、3,4-二氯甲苯、單氟苯等)；芳烴(如曱苯、二甲苯等)等或這些的混合溶劑。優選DMSO或DMSO與甲苯的混合溶劑、DMSO與THF的混合溶劑、DMSO與MTBE的混合溶劑、THF或MTBE。對於每1kg的化合物(I)，所述溶劑的用量通常為1至50L，優選為3至30L，更優選為5至15L。步驟(a)的反應溫度取決於使用的試劑，通常為-30至80。C,優選為0至5(TC，更優選為10至40'C。反應時間通常為0.5至48小時，優選為1至24小時。可通過常規方法分離、純化步驟(a)得到的化合物(II)。例如化合物(II)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，還可純化化合物(n),例如通過矽膠柱層析純化。或者，4b合物(n)無需純化可用於下一反應。步驟(a)得到的化合物(II)為新型化合物，該化合物為抗真菌劑或環氧基三唑化合物(VII)的有用中間體。2.步驟(b)步驟(b)為將化合物(n)脫保護，得到化合物(iv)的步驟。例如，化合物(iv)可通過化合物(n)與酸在溶劑中反應得到。用於步驟(b)的酸不受限制，其實例包括無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有機酸(如曱磺酸、對曱苯磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸吡啶鏘(PPTS)等)。優選曱磺酸或對甲苯磺酸。出於對反應速率和防止副反應(如環氧化物開環反應等)方ST的考慮，對於每1mol化合物(II),所述酸的用量通常為0.0001至0.1mol,優選為0.001至0.1mol，更優選為0.001至0.01mol。用於步驟(b)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑。其實例包括水、芳烴(如曱苯、二甲苯等)、醇類(如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、酮類(如丙酮、甲基乙基酮、曱基異丁基酮等)等或這些的混合溶劑。優選水、曱苯和甲醇的混合溶劑或曱醇。對於每1kg化合物(II)，所述溶劑的用量通常為0.5至30L,優選為1至15L,更優選為1至IOL。步驟(b)的反應溫度取決於試劑等，通常為-20至100。C,優選為0至6(TC,更優選為10至40。C。反應時間通常為1分鐘至8小時，優選為3分鐘至3小時。可通過常規方法分離、純化步驟(b)得到的化合物(IV)。例如化合物(IV)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，千燥並減壓濃縮。分離後，還可純化化合物(IV)，例如通過矽膠柱層析純化。或者，化合物(IV)無需純化可用於下一反應。3.步驟(c)步驟(c)為使化合物(IV)與化合物(V)反應，得到化合物(VI)的步製備化合物(VI)。對試劑的加入順序沒有特別限定。例如，可使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入化合物(IV)和鹼，隨後往其中加入化合物(V)，或者使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入化合物(IV)和化合物(V),隨後往其中加入石成。用於步驟(c)的鹼的實例包括脂族叔胺類(例如三曱胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等)、芳族胺類(如吡啶、曱基吡啶、2,6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二曱基苯胺、N,N-二乙基苯胺等)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼性離子交換樹脂(如7*>7《-，4卜IRA-67、卜IRA-900等)等，優選三乙胺和碳酸鈉，特別優選三乙胺。出於防止副反應、反應速率和對應於用量的效果等方面的考慮，對於每1mol化合物(V)，所述鹼的用量通常為0.9至1.6mol，優選為0.95至1.4mol,更優選為1至1.3mol。出於產率、效率、防止副反應等方面的考慮，對於每lmol化合物(IV)，步驟(c)中化合物(V)的用量通常為0.8至1.6mol，優選為0.9至1.4mol，更優選為1至1.2mol。用於步驟(c)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1,2-二氯苯、2-氯曱苯、3-氯甲苯、4-氯曱苯、2-氯-間二曱苯、2-氯-對二甲苯、4-氯-鄰二曱苯、2,3-二氯曱苯、2，4-二氯曱苯、2,5-二氯曱苯、2,6-二氯甲苯、3,4-二氯曱苯、單氟苯、硝基苯、二硫化碳、曱苯、乙腈、丙腈、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、THF、2-甲基四氬呋喃、1,3-二氧戊烷、1,4-二氧六環等或這些的混合溶劑。優選甲苯、乙腈、MTBE或THF。對於每1kg化合物(IV),所述溶劑的用量通常為1至50L,優選為2至30L，更優選為3至15L。步驟(c)的反應溫度取決於試劑等，通常為-20至80。C,優選為0至5(TC，更優選為10至4(TC。反應時間通常為0.5至24小時，優選為1至16小時。可通過常規方法分離、純化步驟(c)得到的化合物(VI)。例如化合物(VI)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，還可通過例如矽膠柱層析純化化合物(VI)。或者，化合物(VI)無需純化可用於下一反應。4.步驟(d)步驟(d)為使化合物(VI)與1,2,4-三唑反應，得到環氧基三唑化合物(VII)或其鹽的步驟。例如，可在鹼存在下在溶劑中使化合物(VI)與1,2,4-三唑反應，製備環氧基三唑化合物(VII)。對試劑的加入順序沒有特別限定。例如，可使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入1,2,4-三唑和鹼，隨後往其中加入化合物(VI)，或者使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入1,2,4-三唑，隨後往其中加入石iM吏反應進行，將反應溶液加至將化合物(VI)溶於溶劑得到的溶液中。用於步驟(d)的^5成不受限制，只要該i鹹能與1,2,4-三唑形成穩定的鹽即可。其實例包括鹼金屬氫氧化物類(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等)、鹼金屬氫化物類(如氫化鈉、氫化鉀、氳化鋰等)、》威金屬烷基化物類(如正丁基鋰、甲基鋰、正己基鋰等)、鹼金屬氨基化物類(如氨基化鈉、氨基化鉀、二異丙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、二(三甲基曱矽烷基)氨基化鋰等)、鹼金屬醇鹽類(如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鉀、曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀等)等，優選氬化鈉、碳酸鉀和甲醇鈉。可將氬化鈉分散於礦物油(如液體石蠟等)中，隨後將分散液滴加至反應體系。出於防止1，2,4-三唑的不必要的殘留、防止鹼的不必要的殘留、防止由於副反應導致的低產率和質量低下等方面的考慮，對於每lmol的1,2,4-三唑，所述鹼的用量通常為0.7mol至2mol，優選為0.8mol至1.5mol,更優選為0.85mol至1mol。出於產率、防止1,2,4-三唑的不必要的殘留方面的考慮，對於每1mol化合物(VI)，步驟(d)中1,2,4-三唑的用量通常為0.9至2mo1，優選為1至1.6mol，更優選為1.1至1.5mol。在步驟(d)中為了加速反應，可加入所謂的相轉移催化劑，例如四烷基銨鹽(如溴化十八烷基三甲基銨、硫酸四丁基銨、溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、氯化四丁基銨等)和三烷基千基銨鹽(如溴化千基三甲基銨、氯化卡基三曱基銨、氯化千基三乙基銨等)等。用於步驟(d)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括醚類(如THF、MTBE、1,4-二氧六環、二甘醇二曱醚、乙二醇二曱醚、1，3-二氧戊烷、2-甲基四氫呋喃等)；質子惰性的極性溶劑(如DMF、DMAc、DMSO、環丁碸、NMP、DMI、HMPA、曱基異丁基酮、曱基乙基酮、丙酮、環己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等)；滷素系溶劑(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、1,2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯曱苯、2-氯-間二曱苯、2-氯-對二甲苯、4-氯-鄰二曱苯、2,3-二氯甲苯、2,4-二氯甲苯、2,5-二氯曱苯、2，6-二氯曱苯、3,4-二氯曱苯、單氟苯等)；芳烴(如甲苯、二甲苯等)等或這些的混合溶劑，優選DMF、DMAc、DMI或THF。對於每lkg化合物(VI)，所述溶劑的用量通常為1至30L，優選為2至20L，更優選為2至10L。步驟(d)的反應溫度取決於試劑等，通常為0至IO(TC，優選為20至80。C，更優選為40至75。C。反應時間通常為0.5至24小時，優選為1至12小時。可通過常規方法分離、純化步驟(d)得到的環氧基三唑化合物(vn)。例如環氧基三唑化合物(VII)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，千燥並減壓濃縮。分離後，還可通過例如矽膠柱層才斤或重結晶純化環氧基三唑化合物(vn)。或者，環氧基三唑化合物(vn)無需純化可用於誘導目標藥品的反應。5.步驟(e)步驟(e)為使化合物(II)與1，2，4-三唑反應，得到化合物(III)或其鹽的步驟。例如，可在鹼存在下在溶劑中使化合物(II)與1,2,4-三唑反應，製備化合物(m)。對試劑的加入順序沒有特別限定。例如，可使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入1,2,4-三唑和鹼，隨後往其中加入化合物(II)，或者使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入l,2,4-三唑，隨後往其中加入鹼使反應進行，將反應溶液加至將化合物(II)溶於溶劑得到的溶液中。用於步驟(e)的鹼不受限制，只要該鹼能與1，2,4-三唑形成穩定的鹽即可。其實例包括鹼金屬氫氧化物類(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等)、鹼金屬氫化物類(如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等)、鹼金屬烷基化物類(如正丁基鋰、曱基鋰、正己基鋰等)、鹼金屬氨基化物類(如氨基化鈉、氨基化鉀、二異丙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、二(三曱基甲矽烷基)氨基化鋰等)、鹼金屬醇鹽類(如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀等)等，優選氫化鈉、碳酸鉀和曱醇鈉等。可將氫化鈉分散於礦物油(如液體石蠟等)中，隨後將分散液滴加至反應體系。出於防止1,2,4-三唑或鹼的不必要的殘留、防止由於副反應導致的低產率和質量低下等方面的考慮，對於每1mol的1,2,4-三唑，所迷鹼的用量通常為0.4mol至1.5mo1，優選為0.5mol至1.1mol，更優選為0.6mol至1mol。出於產率、防止1,2,4-三唑的不必要的殘留方面的考慮，對於每1mol化合物(II),步驟(e)中1,2,4-三唑的用量通常為1至lOmol，優選為1.5至7mol，更優選為2至5mol。在步驟(e)中為了加速反應，可加入所謂的相轉移催化劑，例如四烷基銨鹽(如溴化十八烷基三曱基銨、硫酸四丁基銨、溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、氯化四丁基銨等)和三烷基節基銨鹽(如溴化千基三甲基銨、氯化千基三曱基銨、氯化千基三乙基銨等)等。用於步驟(e)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括醚類(如THF、MTBE、1,4-二氧六環、二甘醇二甲醚、乙二醇二曱醚、1，3-二氧戊烷、2-甲基四氫呋喃等)；質子惰性的極性溶劑(如DMF、DMAc、DMSO、環丁碸、NMP、DMI、HMPA、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、環己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等)；滷素系溶劑(如二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、1,2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯曱苯、4-氯甲苯、2-氯-間二曱苯、2-氯-對二甲苯、4-氯-鄰二甲苯、2,3-二氯曱苯、2,4-二氯甲苯、2,5-二氯曱苯、2，6-二氯曱苯、3,4-二氯曱苯、單氟苯等)；芳烴(如曱苯、二曱苯等)等或這些的混合溶劑，優選DMF、DM、DMAc、THF或丙酮。對於每1kg化合物(II)，所述溶劑的用量通常為1至30L,優選為2至15L，更優選為2至IOL。步驟(e)的反應溫度取決於試劑等，通常為30至15(TC，優選為50至12CTC，更優選為70至IO(TC。反應時間通常為1至24小時，優選為3至12小時。可通過常規方法分離、純化步驟(e)得到的化合物(III)。例如化合物(m)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，還可通過例如矽膠柱層析等方法純化化合物(m)。或者，化合物(m)無需純化可用於下一步反應。步驟(e)得到的化合物(m)為新型化合物，該化合物為抗真菌劑或環氧基三唑化合物(vn)的有用中間體。6.步驟(f)步驟(f)為將化合物(m)或其鹽脫保護，得到化合物(vm)或其鹽的步驟。例如，可使化合物(in)與酸在溶劑中反應，得到化合物(vm)。用於步驟(f)的酸不受特別限定，其實例包括無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有機酸(如甲石黃酸、對曱苯磺酸、苯磺酸、PPTS等)，優選曱磺酸、鹽酸或對曱苯》黃酸。出於對反應速率、防止副反應等方面的考慮，對於每1mol化合物(III),所述酸的用量通常為o.oooi至O.lmol，優選為0.001至0.1mol，更優選為0.001至0.01mol。用於步驟(f)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括水、芳烴(如甲苯、二甲苯等)、醇類(如甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、酮類(如丙酮、曱基乙基酮、甲基異丁基酮等)等或這些的混合溶劑，優選水、甲苯和曱醇的混合溶劑或曱醇。對於每1kg化合物(m)，所述溶劑的用量通常為0.5至30L，優選為1至15L，更優選為1-10L。步驟(f)的反應溫度取決於試劑等，通常為-20至IOO'C，優選為0至60'C，更優選為10至40'C。反應時間通常為l分鐘至8小時，優選為3分鐘至3小時。可通過常規方法分離、純化步驟(f)得到的化合物(VIII)。例如化合物(vm)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，千燥並減壓濃縮。分離後，還可通過例如矽膠柱層析法純化化合物(vm)。或者，化合物(vm)無需純化可用於下一反應。7.步驟(g)步驟(g)為使化合物(vin)或其鹽與化合物(v)反應，得到化合物(ix)或其鹽的步驟。例如，可在鹼存在下在溶劑中使化合物(vm)與化合物(v)反應，製備化合物(ix)。對試劑的加入順序沒有特別限定。例如，可使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入化合物(vm)和鹼，隨後往其中加入化合物(V)，或者使用包括以下步驟的方法往溶劑中加入化合物(vm)和化合物(v)，隨後往其中加入鹼。用於步驟(g)的鹼的實例包括脂族叔胺類(例如三曱胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉等)、芳族胺類(如吡啶、曱基吡啶、2，6-二曱基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二曱M)吡啶、N，N-二曱基苯胺、N,N-二乙基苯胺等)、^成金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼性離子交換樹脂(如7》A畫，4卜IRA國67、卜IRA-900等)等，優選三乙胺和碳酸鈉，特別優選三乙胺。出於防止副反應、防止反應速率降低和對應於用量的效果等方面的考慮，對於每lmol化合物(V),所述鹼的用量通常為0.9至1.8mol，優選為1.0至1.5mol,更優選為1.1至1.4mol。出於產率、效率、防止副反應等方面的考慮，對於每lmol化合物(VIII)，步驟(g)中化合物(V)的用量通常為0.8至1.6mol，優選為0.9至1.4mol,更優選為1至1.2mol。用於步驟(g)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1,2-二氯苯、2-氯曱苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-間二曱苯、2-氯-對二曱苯、4-氯-鄰二曱苯、2,3-二氯曱苯、2,4-二氯曱苯、2,5-二氯甲苯、2,6-二氯甲苯、3,4-二氯甲苯、單氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、THF、2-甲基四氫呋喃、1,3-二氧戊烷、1,4-二氧六環等或這些的混合溶劑，優選甲苯與THF的混合溶劑、乙腈、MTBE或THF等。對於每1kg化合物(VIII)，所述溶劑的用量通常為1至50L，優選為2至30L，更伊C選為2至15L。步驟(g)的反應溫度取決於試劑等，通常為-20至80。C，優選為0至50。C，更優選為10至40。C。反應時間通常為IO分鐘至10小時，優選為10分鐘至3小時。可通過常規方法分離、純化步驟(g)得到的化合物(IX)。例如化合物(IX)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，還可通過例如矽膠柱層析法純化化合物(IX)。或者，化合物(IX)無需純化可用於下一反應，此夕卜，無需分離和純化化合物(IX)即可將含有化合物(IX)的反應混合物用於下一反應。8.步驟(h)步驟(h)為用鹼處理化合物(IX)或其鹽，得到環氧基三唑化合物(vn)或其鹽的步驟，該步驟可通過使化合物(ix)與鹼在溶劑中反應來進行。該步驟還可通過往步驟(g)中的含化合物(IX)的反應混合物中加入鹼來進行，在這種情況下，用於步驟(h)的試樣用量可在下述範圍內使用，基於用化合物(IX)代替化合物(VIII)來計算。用於步驟(h)的鹼沒有特別限定。其實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、曱醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。優選氳氧化鈉或曱醇鈉。出於反應完成程度、對應於用量的效果等方面的考慮，對於每1mol化合物(IX)，所述鹼的用量通常為0.9至5mol,優選為1至4mol,更優選為1.2至3.5mol。用於步驟(h)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、1,2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯曱苯、4-氯甲苯、2-氯-間二曱苯、2-氯-對二甲苯、4-氯-鄰二甲苯、2.3-二氯曱苯、2,4-二氯曱苯、2,5-二氯甲苯、2,6-二氯甲苯、3,4-二氯曱苯、單氟苯、硝基苯、二硫化石友、甲苯、乙腈、丙腈、MTBE、乙二醇二曱醚、二甘醇二甲醚、THF、2-甲基四氬呋喃、1,3-二氧戊烷、1.4-二氧六環等或這些的混合溶劑。優選曱苯和THF的混合溶劑、甲苯、THF或MTBE。對於每1kg化合物(IX)，所述溶劑的用量通常為1至30L,優選為2至20L,更優選為2.5至10L。步驟(h)的反應溫度取決於試劑等，通常為-30至8CTC,優選為-10至50。C，更優選為0至30。C。反應時間通常為0.5至12小時，優選為0.5至6小時。可通過常規方法分離、純化步驟(h)得到的環氧基三唑化合物(vn)。例如環氧基三唑化合物(vn)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，還可通過例如矽膠柱層析和重結晶純化環氧基三唑化合物(vn)。或者，環氧基三唑化合物(vn)無需純化可用於誘導目標藥品的反應。例如，可按照專利文獻i和專利文獻3中所述方法將環氧基三唑化合物(vn)誘導為可用作抗真菌劑的三唑化合物。作為本發明起始原料的化合物(i)為新型化合物，可按照以下反應流程中所示，採用包括以下步驟(i)、(j)、(k)和(l)的方法製備步驟(i):使格氏試劑(X)與化合物(XI)反應，得到芳基滷化鎂(XII);步驟(j):使得到的芳基卣化鎂(xii)與化合物(xni)反應，得到化合物(XIV);步驟(k):將得到的化合物(XIV)脫保護，得到化合物(XV);和步驟(l):使得到的化合物(XV)與2-曱氧基丙烯反應，得到化合物(I);ArX2+R'MgX(XI)(X)1步驟(i)\"間其中P-表示羥基的保護基團，112和113各自獨立表示低級烷基或低級烷氧基，或者112和R鍵合表示二價無環烴基，該烴基與相鄰的氮原子一起形成脂族雜環，且所述二《介無環烴基中的一個-CH2-可^皮-0-置換，但條件是112和113不同時表示低級烷氧基；Ar表示二氟苯基；R表示烴基；^和xz各自獨立表示卣原子。^和xs表示的卣原子的實例包括氯、溴、碘等。優選氯和溴。W表示的烴基的實例包括芳基、具有l-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基等)、環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基等)等。優選異丙基、異丁基或叔丁基。112和113表示的低級烷基可為具有優選l-12個碳原子、更優選1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。優選曱基。f和W表示的低級烷氧基可為具有優選1-8個碳原子、更優選1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等。優選甲氧基。在112和113不同時為低級烷氧基的情況下，優選其中的一個為低級烷基，另一個為低級烷氧基，以便防止芳基卣化鎂(XII)與化合物(XIV)進一步反應。當W和RS鍵合併表示與相鄰的氮原子一起形成脂族雜環的二價無環烴基時，這種二價無環烴基的實例包括l,4-亞丁基、1,5-亞戊基、1,6-亞己基等。二價無環烴基中的一個-CH2-可被-0-置換。這種一個-CH2-被-0-置換的二價無環烴基的實例包括-0-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-0陽CH2畫CH2-基、-0-CH2-CH2-CH2畫CH2國基、-CH2-0-CH2-CH2-CH2-基、-CH2-CH2-0-CH2-CH2-基、-0-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-基、陽CH2-0國CH2-CH2-CH2-CH2-基、-(3112國0^-0國012醫。112畫(:12-基等。當112和R"鍵合併表示其中的一個-CH2-可被-0-置換的二價無環烴基時，這種與相鄰的氮原子一起形成的脂族雜環的實例包括吡咯烷環、哌啶環、高哌啶環、嗎啉環等。優選嗎啉環。P表示的羥基的保護基團不受限制，只要該保護基團不與格氏試劑(X)反應即可。其實例包括基於縮醛的保護基團如曱氧基曱基、千氧基曱基、乙氧基甲基、(l-曱氧基-l-曱基)乙基、1-乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-苄氧基乙基、2-四氬吡喃基、2-四氫呋喃基、4-曱氧基四氫吡喃基等；基於甲矽烷基醚的保護基團如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基曱矽烷基、三正丁基甲矽烷基、叔丁基二甲基曱矽烷基、叔丁基二苯基曱矽烷基等。優選基於縮醛的保護基團。更優選2-四氬吡喃基、(l-甲氧基-l-甲基)乙基、l-乙^乙基和2-四氫呋喃基。當化合物(xni)、(xiv)和(xv)包含一個或多個不對稱碳原子時，這些化合物可為任何的光學活性異構體或其混合物(例如外消旋混合物、對映異構體混合物等)。具有優選的立體構型的化合物為以下通式(XIIIa)、(XIVa)和(XVa)表示的化合物或這些的對映異構體POPOH〇,0和0(XIIIa)(XIVa)(XVa)其中P、R2、RS和Ar如上定義。此外，當P表示的羥基的保護基團為(l-甲氧基-l-曱基)乙基時，化合物(I)(相當於P為(l-甲氧基-l-甲基)乙基的化合物(XIV))可僅通過步驟(i)和步驟(j)得到，而無需步驟(k)和步驟(l)。化合物(XIV)的製備方法見述於日本特開平4-356471;日本特開平5-230038和"Chemical&PharmaceuticalBulletin",日本藥學會，1993年，第41巻，第6期，第1035-1042頁。在這些文獻描述的方法中，相當於芳基面化鎂(XII)的格氏試劑，即2,4-二氟苯基溴化鎂用1-溴-2,4-二氟苯和金屬鎂製備。但是，存在的問題是，芳基卣化鎂(XII)的穩定性較差，因此在製備格氏試劑的通常反應條件(反應溫度40至50匸)下會發生分解，從而導致低產率和色澤變深。相反，在步驟(i)中，格氏試齊。(X)與化合物(XI)之間的格氏交換反應可在相對溫和(反應溫度約-20至3(TC)的條件下進行，這點是有利的，可儘可能減小芳基滷化鎂(XII)的分解。存在的另一個問題是，化合物(XV)在化學上不穩定，因此通過蒸餾的方法純化加速了外消旋和異構化，導致通式(XV，)表示的化合物(下文中也稱作化合物(XV，))作為副產物形成，formulaseeoriginaldocumentpage31其中Ar如上定義，應當清楚的是，化合物(XV)轉化為化合物(I)後可通過重結晶純化。下面將對步驟(i)-步驟(l)進行描述。9.步驟(i)步驟(i)為例如格氏試劑(X)與化合物(XI)在溶劑中反應製備芳基卣化鎂(XII)的步驟。對試劑的加入順序沒有特別限定。例如，可採用採用順序相反的方法。可通過製備格氏試劑的常規公知方法定量地製備格氏試劑(X)，即由通式(Xa)表示的卣代烴(下文中也稱作卣代烴(Xa))和金屬鎂在溶劑(例如THF、乙醚、MTBE、乙二醇二甲醚等)中製備，R、X1其中W和x4口上定義。出於芳基滷化鎂(xn)的產量、防止與格氏試劑的過量殘留相關的副反應方面等的考慮，格氏試劑(X)的用量(由卣代烴(Xa)或鎂的用量得到的換算量)通常為0.7mol至1.5mol,優選為0.8mol至1.3mol，更優選為0.9mol至1.2mol，基於化合物(XI)計算。用於步驟(i)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包醚類(如THF、乙醚、MTBE、1,4-二氧六環、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1,3-二氧戊烷、2-甲基四氫呋喃等)；芳烴(如曱苯、二甲苯等)等或這些的混合溶劑，優選THF、MTBE、乙二醇二曱醚。對於每1kg化合物(XIII),所述溶劑的用量(包括製備卣代烴(Xa)所用的溶劑的量)通常為1至50L，優選為3至30L,更優選為5至20L。步驟(i)的反應溫度通常為-30至5CTC，優選為-20至30。C，更優選為-10至20°C。反應時間通常為10分鐘至3小時，優選為20分鐘至2小時。步驟(i)中製備的芳基卣化鎂(XII)通常可以反應混合物的形式用於下一步驟(j)。10.步驟(j)步驟(0為使芳基卣化鎂(xn)與化合物(xm)反應，得到化合物(xiv)的步驟。例如，該步驟可通過往步驟(i)的反應混合物中加入(優選滴力。)化合物(xm)的溶液來進行。加入順序可相反。用於步驟(j)的化合物(xm)可通過以下方法合成使乳酸酯衍生物與以下通式表示的胺反應，HNR2R3其中112和113如上定義，得到以下通式表示的乳醯胺化合物CH3CH(OH)CONR2R3其中W和R如上定義，隨後通過已4口方法G列長口ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才幾合成中的保護基團)，第三版，27-49頁，Wiley-Interscience,JohnWiley&Sons,Inc.中所述的方法)保護其幾基。出於防止過量的芳基面化鎂(XII)與得到的化合物(XIV)進一步加成以及防止化合物(XIII)殘留，對於每1mol用於步驟(i)的化合物(XI)，步驟(j)中化合物(XIII)的用量通常為0.5至1.2mol，優選為0.6至1mol，更優選為0.7至0.9mol。對於每1kg化合物(XIII),所述溶劑的用量通常為1至50L,優選為3至30L,更優選為5至20L。步驟(j)的反應溫度通常為-20至70。C，優選為0至5(TC，更優選為10至40。C。反應時間通常為3O分鐘至40小時，優選為1至20小時。可通過常規方法分離、純化步驟(j)得到的化合物(XIV)。例如化合物(XIV)可通過下迷方法來分離將反應溶液傾入酸性水(例如氯化銨的水溶液)中，進4亍液體分離，隨後洗滌有^L層，乾燥並減壓濃縮。分離後，化合物(XIV)還可通過例如矽膠柱層析等純化。或者，化合物(XIV)無需純化可用於下一反應。ll.步驟(k)步驟(k)為將化合物(XIV)的P保護基團脫保護，得到化合物(XV)的步驟。該步驟可通過將P脫保護的常規公知方法(例如描述於ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才幾合成中的保護基團)，第三版，第27-49頁，Wiley腸Interscience,JohnWiley&Sons,Inc.中的方法)來進行。下面將非限制性地描述作為優選的縮醛保護基團的脫保護方法。當P縮醛系保護基團時，可通過在溶劑中用酸處理化合物(XIV)來進行脫保護。所述酸的實例包括無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有機酸(如甲磺酸、對曱苯磺酸、苯石黃酸、PPTS等)。優選甲磺酸或對曱苯磺酸。出於反應速率、防止化合物(XV)外消旋和異構化方面等的考慮，對於每lmol化合物(XIV),所述酸的用量通常為0.0001至0.1mol，優選為0.001至0.1mol,更優選為0.005至0.05mol。用於步驟(k)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括水；芳烴如曱苯、二曱苯等；醇類如曱醇、乙醇、乙二醇、l-丙醇、2-丙醇等；酮類如丙酮、3-戊酮、曱基異丁基酮等；THF等或這些的混合溶劑。優選水、甲苯和乙二醇的混合溶劑；甲醇；乙醇。對於每1kg化合物(XIV)，所述溶劑的用量通常為1L至50L，優選為3L至30L，更優選為5L至20L。步驟(k)的反應溫度取決於試劑等，通常為0至80°C,優選為20至6(TC,更優選為30至50"C。反應時間通常為0.5至12小時，優選為0.5至6小時。可通過常規方法分離、純化步驟(k)得到的化合物(XV)。例如化合物(XV)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，化合物(XV)還可通過例如矽膠柱層析和減壓蒸餾等純化。或者，化合物(XV)無需純化可用於下一反應。12.步驟(1)步驟(1)為化合物(XV)與2-甲氧基丙烯反應，得到化合物(I)的步驟。例如，可在酸存在下在溶劑中使化合物(XV)與2-甲氧基丙烯反應，得到化合物(I)。對試劑的加入順序沒有特別限定，各原料可依次或同時加至反應體系中。出於反應速率、防止副反應等方面的考慮，對於每lmol化合物(XV),用於步驟(l)的2-曱氣基丙烯的量通常為1mol至2mol,優選為1.1mol至1.6mol，更優選為1.2mol至1,5mol。用於步驟(l)的酸沒有特別限定，其實例包括無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸等)和有機酸(如甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、PPTS等)等。優選PPTS、對甲苯磺酸或甲磺酸。出於反應速率、防止副反應等方面的考慮，對於每1mol化合物(XV)，所述酸的用量通常為0.0001至0.1mol,優選為0.001至0.1mol,更優選為0.005至0.05mol。用於步驟(l)的溶劑可為對所述反應沒有抑制作用的溶劑，其實例包括醚類(如THF、MTBE、1,4-二氧六環、二甘醇二曱醚、乙二醇二曱醚等)；經類(如曱苯、二曱苯、己烷等)等或這些的混合溶劑。優選MTBE、曱苯或THF。對於每1kg化合物(XV),所述溶劑的用量通常為0.5至30L,優選1至20L,更優選為2至15L。步驟(l)的反應溫度取決於試劑等，通常為-20至80。C，優選為-10至5(TC，更優選為0至4(TC。反應時間通常為0.5至12小時，優選為1至6小時。可通過常規方法分離、純化步驟(l)得到的化合物(I)。例如化合物(I)可通過下述方法來分離將反應溶液傾入水中，進行液體分離，隨後洗滌有機層，乾燥並減壓濃縮。分離後，化合物(I)還可通過例如矽膠柱層析純化，但是優選通過在結晶溶劑(例如醚類如乙醚、THF等；丙酮；乙腈；烴系溶劑如甲苯、苯、己烷、庚烷等；醇類如曱醇、乙醇、異丙醇等或這些的混合溶劑等)中重結晶來純化。下面將通過實施例詳細描迷本發明。本發明不受限於這些實施例。參考例1:(2R)-2，,5，-二氟-2-羥基苯丙酮(a):(D)-N,N-二曱基乳醯胺在0。C至15。C下將N,N-二甲胺(405.7g，9.0mol)吹入(D)-乳酸曱酯(469g,4.5mol)的曱醇(234mL)溶液中，隨後在60至65。C下在氣密的容器中將混合物攪拌24小時，減壓濃縮得到525g(R)-N,N-二曱基乳醯胺。(b):(2R)-N,N-二曱基-2-0-(1-乙氧基乙基)乳醯胺在15至20。C下往一部分得自步驟(a)的(D)-N,N-二曱基乳醯胺(23.4g,0.2mol)的THF(23.4mL)溶液中依次滴加曱磺酸(0.19g,2mmol)和乙基乙烯基醚(15.9g，0.22mol)，隨後將該混合物攪拌5小時，得到(2R)-N,N-二曱基-2-0-(l-乙氧基乙基)乳醯胺的THF溶液。(c):製備2,5-二氟苯基溴化鎂往鎂(6.32g,0,26mol)和THF(19ml)的混合液中加入碘(少量)，隨後在20至30°C下在約2.5小時內往其中滴加2-溴丙烷(35.2g,0.286mol)的THF(94ml)溶液。攪拌30分鐘後，在0至5。C下將得到的異丙基溴化鎂漿狀物緩慢滴加至2,5-二氟溴苯(50.2g，0.26mol)的THF(50ml)溶液中。隨後在室溫下將反應混合物攪拌約40分鐘，通過HPLC分析證實反應完成，得到2,5-二氟苯基溴化鎂的THF溶液。(d):(2R)-2，,5，-二氟-2-(1，-乙氧基乙氧基)苯丙酮在室溫下將得自步驟(b)的(2R)-N,N-二曱基-2-0-(1-乙氧基乙基)乳醯胺的THF(23.4ml)溶液滴加至步驟(c)中製備的2,5-二氟苯基溴化鎂的THF溶液中，隨後在室溫下將該混合物攪拌過夜。將反應溶液傾入冷卻的氯化銨水溶液中並用檸檬酸水溶液中和，隨後用曱苯萃取三次。合併的有機層依次用氯化銨水溶液和水洗滌，得到(2R)-2，,5，-二氟-2-(1，-乙氧基乙氧基)苯丙酮的甲苯溶液。(e):(2R)-2，,5，-二氟-2-羥基苯丙酮將乙二醇(10.5ml)和曱磺酸(0.19g，2mmol)加至得自(d)的(2R)-2，,5，-二氟-2-(l，-乙氧基乙氧基)苯丙酮的曱苯溶液中，隨後在40至45。C下將該混合物加熱1小時。由於反應未完全，再次加入甲石黃酸(0.19g,2mmol)以完成反應。反應混合物依次用5%鹽水(1次)和水(2次)洗滌，隨後濃縮有機層，將濃縮物減壓蒸餾，得到(2R)-2，,5，-二氟-2-鞋基苯丙酮。產量28.3g(89至95。C/2至5mmHg),產率76.1%(基於(D)-N,N-二甲基乳醯胺計算)。參考例2:(2議)-2，，4，-二氟-2-羥基苯丙酮(粗產物)採用與參考例l相同的方法得到(2R)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮粗產物，不同之處在於在參考例l(c)中使用2,4-二氟溴苯代替2,5-二氟溴苯並且在參考例l(e)中未進行減壓蒸餾。參考例3:(2R)-2，，4，-二氟-2-羥基苯丙酮(經蒸餾純化的產物)採用與參考例1相同的方法得到(2R)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮經蒸餾純化的產物，不同之處在於在參考例l(c)中使用2,4-二氟溴苯代替2,5-二氟溴苯。實施例1:(2R)-2，，4，-二氟-2-(l，-甲氧基-l，-甲基乙ll^)笨丙酮將得自參考例2的(2R)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮粗產物(55.6g，由0.3mol(D)-N，N-二曱基乳醯胺製備)與MTBE(110ml)混合，隨後將該混合物冷卻到0至10°C。隨後加入對甲苯磺酸吡啶鏡(PPTS)(0.75g,0.01當量)，隨後在約1小時內緩慢滴加2-曱氧基丙烯(13.7g，1.1當量)。隨後將溫度升高到10至20。C,追加PPTS(1.87g，0.025當量)和2-曱氧基丙烯(4.31g，0.2當量)，隨後將混合物攪拌2小時。反應完成後，反應混合物依次用5。/。的碳酸氬鈉水溶液(50ml)和水(50mlx2次)洗滌並濃縮。得到的濃縮物(72.6g)在曱苯(14ml)和庚烷(28ml)的混合溶劑中重結晶純化，得到白色固體狀的標題化合物。產量44.0g，產率57.1。/。(基於(D)-N,N-二曱基乳醯胺計算)。熔點64.8-65.0°C。!H國NMR(400MHz，在CDC13中)S:1.19,1.42(each3H,s),1,40(3H,d,J=7Hz),3.20(3H,s),5.07(1H,q,J=7Hz),6.89，6.98,7.94(each1H,m)。實施例2:(2R)-2，，4，-二氟-2-(l，-甲氧基-l，-甲基乙M)苯丙酮將得自參考例3的經蒸餾純化的(2R)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮產物(4.02g,21.6mmol)與MTBE(20ml)混合，將該混合物冷卻到0至10。C。隨後依次加入PPTS(0.27g,1.08mmol，0.05當量)和2-曱氧基丙烯(2.34g，32.4mmol，1.5當量)。反應完成後，反應混合物依次用5%的碳酸氫鈉水溶液(IOmlx2次)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，濃縮，得到白色固體狀的標題化合物。產量5.50g，產率98.7%。實施例3:(2R)-2，，4，-二氟-2-(l，-甲IL基-l，-曱基乙猛)苯丙酮(a):(2R)-2',4，-二氟-2-羥基苯丙酮的異構化將PPTS(55mg,0.22mmol，0.001當量)加入得自參考例3的經蒸餾純化的(2R)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮產物(41.0g,0.22mol)，隨後在浴溫為145。C下將該混合物加熱約2小時使其異構化，得到含有6%的l-(2，,4，-二氟苯基)-l-羥基丙酮的(2R)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮的混合物。(b):(2R)-2，，4，-二氟-2-(1，-曱氧基-l，-甲基乙氧基)苯丙酮將得自步驟(a)的混合物冷卻到10至20°C。隨後往其中依次加入曱苯(100ml)和PPTS(1.10g，4,4mmo1，0.02當量)，隨後在約1.5小時內緩慢滴加2-曱氧基丙烯(19.0g，0.26mol,1.2當量)。反應完成後，往反應混合物中加入三乙胺(1.53ml,llmmol)，隨後用水(50mlx2)洗滌混合物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到的濃縮物(57.1g)在甲苯(15ml)和庚烷(15ml)的混合溶劑中重結晶純化，得到白色固體狀的標題化合物。產量34.0g，產率60.0%。在與參考例l(e)相同的條件下，使得到的(2R)-2，,4，-二氟-2-(r-甲氧基-1，-甲基乙氧基)苯丙酮反應並進行後處理，得到(211)-2，,4，-二氟-2-羥基苯丙酮。實施例4:(2R,3R)畫3-(2，，4，-二氟笨基)-3，4-環猛-2-(l，-甲氧基-l，-曱基乙M)丁烷將碘化三甲基亞碸(33.2g,0.151mo1，1.3當量)溶於DMSO(180ml)和THF(75ml)的混合溶劑中，將該混合物冷卻到10至15°C。隨後少量分批加入氫化鈉(液體石蠟中的60%分散液，4.87g,0.122mol，1.05當量)，攪拌該混合物直到停止產生氫氣。接著滴加(2R)-2，,4，-二氟-2-(1，-曱氧基-1，-曱基乙氧基)苯丙酮(30.0g，0.116mol)在DMSO(50ml)和THF(30ml)中的混合溶液，隨後將該混合物在室溫下攪拌過夜。由於原料有殘留，將反應混合物冷卻到0至5。C並追加氫化鈉(液體石蠟中的60%分散液，1.16g，0.029mol,0.25當量)以完成反應。往水(255ml)和曱苯(120ml)的混合溶液中滴加該反應混合物。該混合物用曱苯萃取兩次(120ml和60ml)。合併的萃取物用水(120ml)洗滌2次，隨後減壓濃縮，得到34.0g淺黃色油狀的產物。(2R,3R)形式與(2R,3S)形式的比例為4:1(HPLC分析得到的面積百分數)。HPLC條件柱對稱C18,3.9mmx150mm,5|im;柱溫35°C;流動相50%(v/v)CH3CN-H20;流速1ml/分鐘；檢測UV254腿。保留時間(2R,3R)形式9.4分鐘，(2R，3S)形式9.9分鐘。H畫NMR(400MHz,在CDC13中)5:(2R,3R)形式U8(3H,dd,J=6Hz,lHz),1.36，1.40(each3H，s),2.81,3.21(each1H,d,J=6Hz),3.26(3H,s),4.09(1H，q,J=6Hz),6.76-6.79(lH,m),6.81畫6.90(1H,m),7.44(1H,m)。(2R,3S)形式U5(dd,J=6Hz,lHz),1.30,1.32(each，s),2.84，3.13(eachd,J=6Hz)，3.23(s),4.00(q，J=6Hz),6.76-6.79(m),6.81墨6.90(m),7.44(m)。實施例5:(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-曱基-2-[(lH-l,2，4-三唑-l-基)甲基]環氧乙烷(a):(2R,3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-2-羥基-3,4-環氧基丁烷將得自實施例4的淺黃色油狀的(211，311)-3-(2，,4，-二氟苯基)-3,4-環氧基-2-(l，-甲氧基-l，-曱基乙氧基)丁烷(4:l的(2R,3R)形式與(2R,3S)形式的混合物，34.0g，0.116mol)與甲苯(60ml)、甲醇(IOml)和水(5ml)的混合溶液混合。隨後在室溫下往其中加入甲磺酸(56mg,0.58mmol,0.005當量)，將混合物攪拌5分鐘。反應完成後，傾入5%的碳酸氬鈉水溶液(10ml)和水(50ml),攪拌混合物並分層。有機層用水(50mlx2次)洗滌並濃縮，得到油狀的24.5g(2R,3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-2-羥基-3,4-環氧基丁烷及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物(4:l)。(b):(2R，3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-3,4-環氧基-2-甲磺醯氧基丁烷將得自步驟(a)的(2R,3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-2-羥基-3,4-環氧基丁烷及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物(4:1)(24.5g，0.116mol)和三乙胺(13.5g，0.133mol)加入甲苯(108ml)中。冷卻(0至15。C)後，滴加甲磺醯氯(14.6g，0.128mol)並攪拌混合物。通過反相高效液相色語確認反應完成後，依次用水(60mlx2次)和鹽水(60ml)洗滌反應混合物。得到的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮，得到約32.3g(0.116mol)油狀的(2R,3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-3，4-環氧基-2-曱磺醯氧基丁烷及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物(4:1)。(c):(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(lH-l,2,4-三唑-l-基)甲基]環氧乙坑將得自步驟(b)的全部量的混合物溶於DMF(35ml)。在55至65。C下在約2小時內滴加預先由1,2,4-三唑(10.4g,0.151mol)與氬化鈉(液體石蠟中的60%分散液，5.56g，0.139mol)製備的1，2,4-三唑的鈉鹽在DMF(35ml)中的溶液，在相同溫度下將該混合物攪拌2小時。冷卻至室溫後，用35%的鹽酸(3.97g)將反應混合物的pH中和到7-8。在60。C下減壓餾去DMF,隨後將殘餘物溶於水(22ml)、鹽(1.5g)和甲苯(39ml)的混合溶液中。用35。/。的鹽酸將溶液的pH調節至4後，分層，底部的水層進一步用甲苯(39mlx2次)萃取。合併的甲苯層依次用鹽酸(1.2g35%鹽酸和15g水)、水(15ml)和^碳酸氫鈉水溶液(0.68g碳酸氫鈉和15g水)洗滌，隨後用無水硫酸鎂和活性炭乾燥並脫色。過濾後,濃縮濾液。得到的濃縮物(26.9g)用甲苯(11ml)和正庚烷(9ml)洗脫，得到15.0g(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-曱基-2-[(lH-l,2，4-三唑-l-基)曱基]環氧乙烷粗產物。該粗產物在曱苯(8ml)和庚烷(8ml)的混合溶劑中進一步重結晶純化，得到13.4g的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-曱基-2-[(lH-l,2,4-三唑-l-基)甲基)環氧乙烷純產物。產率46%(基於(2R)-2，,4，-二氟-2-(l，-甲氧基-r-曱基乙氧基)苯丙酮計算)。H國NMR(400Hz，在CDC13中)5:1.64(3H,d，J=6Hz),3.19(1H，q,J=6Hz),4.43,4.88(each1H,d,J=15Hz),6.70-6.80(2H,m),6.90畫7.04(1H,m),7.81:7.96(each1H,s)。實施例6:(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-l(lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基j環氧乙烷(a):(2R,3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-3,4-環氧基-2-(l，-甲氧基-r-曱基乙氧將碘化三甲基亞碸(87.2g,0.50mol,1.3當量)溶於DMSO(600ml)溶劑。在16至25。C下在2.5小時內往其中分數次加入氬化鈉(液體石蠟中的60%分散液，18.6g，0.47mol，1.2當量)，隨後攪拌該混合物直到停止產生氬氣。接著，依次傾入液體石蠟(48.4g)和甲苯(100ml)。在1小時45分鐘內滴加(2R)-2，,4，-二氟-2-(l，-曱氧基-l-甲基乙氧基)苯丙酮(100.0g，0.39mol)的曱苯(200ml)溶液，隨後在室溫下將該混合物攪拌1.5小時。反應完成後，糹尋反應溶液傾入700g水水中，攪拌混合物並分層。水層進一步用甲苯(400ml和200ml)萃取2次。合併的有機層用水(200ml)洗滌兩次，隨後減壓濃縮，得到156.0g淺黃色油狀的產物。(2R,3R)形式與(2R，3S)形式的比率為4:1(HPLC分析得到的面積百分數)。(b》(2R,3R)-2-(2,4國二氟苯基)-3-(l-曱氧基-l-甲基乙氧基)國l國(lH-l,2,4國三唑-l-基)-2-丁醇在冷卻到0至l(TC下在約2小時內將氪化鈉(液體石蠟中的60%分散液，23.3g，0.58mol，3當量)滴加至1,2,4國三唑(60.2g，0.87mol，4.5當量)和DMF(200ml)的混合液中，隨後攪拌該混合物直到停止產生氫氣。接著，往其中加入得自步驟(a)的混合物(78.0g,0.19mol)在DMF(50ml)中的溶液，隨後在83至85。C下將混合物加熱約8小時。冷卻後，用水(400ml)完成反應，隨後用曱苯(200ml，100ml，100ml)萃取反應混合物3次。合併的有才幾層用水(IOOml)洗滌2次，隨後減壓濃縮，得到97.3g油狀的(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(l-曱氧基-l-甲基乙氧基)-l-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2-丁醇及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物(4:1)。H畫NMR(400MHz，在CDC13中)5:(2R,3R)形式1.18(3H,dd,J=6Hz,lHz)，1.36,1.40(each3H,s),2.81,3.21(each1H,d,J=6Hz),3.26(3H,s),楊(1H,q,J=6Hz),6.76-6.79(lH,m),6.81-6.90(1H,m),7.44(1H,m).(2R,3S)形式1.15(dd,J-6Hz,lHz),1,30,1.32(eachs),2.84,3.13(eachd,J=6Hz),3.23(s),4.00(q,J-6Hz),6.76-6.79(m),6.81國6.90(m)，7.44(m)。(c):(2R,3R)-2-(2,4畫二氟苯基)國l-(lH-l,2,4國三唑-l-基)-2，3畫丁烷二醇將得自步驟(b)的混合物(97g,0.19mol)溶於甲苯(200ml)和曱醇(20ml)。加入5。/。鹽酸(2ml)並在室溫下脫保護25分鐘。用碳酸氫鈉(2.5g)中和混合物，隨後將反應混合物濃縮，得到(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-l-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2,3-丁烷二醇及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物(4:1)。(d):(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(lH-l,2,4-三唑-l-基)甲基]環氧乙坑將曱苯(100ml)、THF(200ml)和三乙胺(29.4g，0.29mol,1.5當量)傾入得自步驟(c)的混合物中，隨後在10至20。C下緩慢滴加甲磺醯氯(26.7g，0.23mol,1.1當量)。攪拌30分鐘後，將反應混合物冷卻到0至l(TC,往其中加入15%的氫氧化鈉水溶液(155g,0.58mol，3當量)，隨後將混合物攪拌l小時D靜置反應混合物，分層，水層用曱苯(100ml)萃取2次。往合併的有機層中加入5%的鹽水，用35%的鹽酸將混合物中和到pH為7，分層。有機層用5。/。的鹽水(100ml)洗滌。加入無水硫酸鎂和活性炭並攪拌，過濾混合物，隨後減壓濃縮濾液。往其中加入曱苯(23ml)，將產物結晶得到白色固體狀的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-曱基-2-[(lH-l,2,4-三唑-l-基)甲基]環氧乙烷。產量23/7g，產率48.7%(基於(2R)-2，,4，-二氟-2-(l，-甲氧基-r-甲基乙氧基)苯丙酮計算)。實施例7:(2R，3S)-2畫(2，4-二氟笨基)-3-甲基畫2醫(lH-l，2,4-三唑-l-基)曱基環氧乙烷(a):(2R，3R)畫2-(2,4誦二氟苯基)畫3-(l國曱氧基畫l-曱基乙氧基)畫l-(lH誦l,2,4國三唑-l-基)-2-丁醇將1，2,4-三哇(40.2g,0.58mol,3.0當量)、碳酸鉀(77.6g，0.56mol，2.9當量)和DMF(200ml)的混合液加熱至85。C。在50分鐘內往其中滴加得自實施例6(a)的(2R,3R)-3-(2，,4，-二氟苯基)-3,4-環氧基-2-(l，國甲氧基-l，-甲基乙氧基)丁烷及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物(78.0g，0.19mol)的DMF(50ml)溶液。在85至9(TC下反應約4.5小時後，將反應混合物傾入水(500ml)和甲苯(200ml)的混合溶液中，分層。水層進一步用甲苯(IOOml)萃取2次。合併的有機層用水(IOOml)洗滌2次，得到(2R,3R)-2-(2,4誦二氟苯基)-3-(l國曱氧基-l-曱基乙氧基)-l-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2-丁醇及其立體異構體(2R，3S)形式的混合物在曱苯中的溶液。(b):(2R,3R)-2-(2，4-二氟苯基)-l-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2,3-丁烷二醇將曱醇(20ml)和5%的鹽酸(2ml)加入得自步驟(a)的甲苯溶液中，隨後在19'C下將該混合物攪拌約1小時。用15%的氫氧化鈉水溶液(0.67g)中和該混合物，隨後將該反應混合物減壓濃縮至約一半體積，得到(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-l-(lH-l,2，4-三唑-l-基)-2,3-丁烷二醇及其立體異構體(2R,3S)形式的混合物在甲苯(約260g)中的溶液。(c):(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(lH-l,2,4-三唑-l-基)甲基]環氧乙坑將THF(100ml)和三乙胺(29.4g,0.29mol，1.5當量)傾入得自步驟(b)的甲苯溶液中，隨後在10至2(TC下在25分鐘內滴加甲磺醯氯(26.7g,0.23mol，1.1當量)。攪拌20分鐘後，證實反應溶液中已沒有原料化合物。隨後將反應混合物冷卻至l(TC，在20分鐘內滴加15%的氫氧化鈉水溶液(155g,0.58mol,3當量)，隨後將該混合物攪拌40分鐘。靜置反應混合物，分層，用曱苯(100ml和50ml)萃取水層2次。往合併的有機層中加入5。/。的鹽水(100ml)，用35%的鹽酸(約27.9g)將混合物的pH中和到7，分層。有機層用5Q/。的鹽水(100ml)洗滌，隨後經無水硫酸鎂和活性炭乾燥並脫色。過濾後，減壓濃縮濾液，往其中加入曱苯(29ml)，將產物結晶。得到25.6g白色固體狀的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-曱基-2-[(lH-l,2,4-三唑-l-基)曱基]環氧乙烷。產率52.6%。羥基的保護基團為(l-甲氧基-l-曱基)乙基的化合物(I)可在常溫下結晶。化合物(I)為單一的物質，因此可通過重結晶純化，而用2-四氬吡喃基保護的常規化合物(I)為非對映異構體混合物。同時，當用(l-曱氧基-l-甲基)乙基保護的化合物(I)發生環氧化反應時，與使用先前的化合物(l)一樣可實現相同的立體選"t奪性。因此，可優於現有技術使用高純度的原料並且可按照GMP在適當的質量控制下製備作為藥品中間體的環氧基三唑化合物(VII)。權利要求1.一種式(III)所示化合物或其鹽其中Ar表示二氟苯基。2.權利要求1的化合物或其鹽，其中Ar為2,4-二氟苯基。3.權利要求1的化合物或其鹽，所述化合物具有式(IIIa)所示的立體構型formulaseeoriginaldocumentpage29(工工工a〉其中Ar如上定義。4.一種式(XIV)所示化合物的製備方法，formulaseeoriginaldocumentpage29其中P表示羥基的保護基團，Ar表示二氟苯基，所述方法包括以下步驟使式(X)所示的格氏試劑與式(XI)所示化合物反應，得到式(XII)所示的芳基卣化鎂的步驟，WMgX1(X)其中W表示烴基，^表示卣原子，ArX2(XI)其中Ar表示二氟苯基，乂2表示囟原子，ArMgX1(XII)其中Ar和X4。上定義；使式(xn)所示的芳基卣化鎂與式(xm)所示化合物反應的步驟，(formulaseeoriginaldocumentpage3X工I工)其中P如上定義，112和113各自獨立表示低級烷基或低級烷氧基，或者W和113鍵合表示二價無環烴基，該烴基與相鄰的氮原子一起形成脂族雜環，且所述二價無環烴基中的一個-CH2-可被-0-置換，但條件是R2和R3不同時表示低級烷氧基。5.權利要求4的方法，其中P為(l-甲氧基-l-曱基)乙基。全文摘要本發明提供一種式(I)所示化合物(其中Ar表示二氟苯基)，該化合物在作為抗真菌劑的中間體的式(VII)所示環氧基三唑化合物(其中Ar如上定義)的製備方法中，可用作中間體。本發明還提供一種式(VII)所示化合物的製備方法，所述方法包括以下步驟將式(I)所示化合物環氧化、消除保護基團、與RSO2X表示的化合物反應和與1，2，4-三唑反應，或者包括以下步驟將式(I)所示化合物環氧化、與1，2，4-三唑反應、消除保護基團、與RSO2X表示的化合物反應和隨後用鹼處理。文檔編號C07C45/64GK101250163SQ20081008177公開日2008年8月27日申請日期2004年11月26日優先權日2003年11月27日發明者池本哲哉,王維奇申請人:住友化學株式會社