作為細胞周期素依賴性激酶抑制劑的吡唑並嘧啶的製作方法

2023-12-08 19:49:56

專利名稱：：作為細胞周期素依賴性激酶抑制劑的吡唑並嘧啶的製作方法
技術領域：
：本發明關於可用作蛋白激酶抑制劑的吡唑並[1,5-a]嘧啶化合物，含有這些化合物的醫藥組合物和4吏用這些化合物和組合物以治療諸如癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、諸如阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)的神經退化性疾病、心血管疾病和真菌病的疾病的方法。
背景技術：
：細胞周期素依賴性激酶(CDK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其為支持細胞周期和細胞增殖的驅動力。個別CDK(諸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8和其類似物)在細胞周期進程中發揮獨特作用且可分為G1、S或G2M期酶。不受控制的增殖為癌細胞的特點，且CDK功能的誤調控在許多重要實體肺瘤中以高頻率發生。CDK2和CDK4特別受關注，原因在於其活性在各種人類癌症中常常被誤調控。對細胞周期的Gl至S期的進程而言需要CDK2活性，且CDK2為Gl檢查點的關鍵組份之一。檢查點用來維持細胞周期事件的正確順序，且允許細胞對損傷或對增殖信號作出反應，而癌細胞中的正確檢查點控制的喪失促使腫瘤形成。CDK2路徑在腫瘤抑制基因功肯&(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化(細胞周期素E)的程度上影響腫瘤形成。許多報導已表明CDK2的共活化劑細胞周期素E和抑制劑p27在乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤癌、卵巢癌和其它癌症中分別過度表達或欠表達。已顯示其改變的表達與增強的CDK2活性程度和不良的綜合存活率相關。此觀察結果使得CDK2和其調控路徑成為多年研發的引人注目的目標，文獻中已報導許多腺苷5'-三磷酸鹽(ATP)竟爭性小有機分子以及肽作為用於癌症的可能治療的CDK抑制劑。U.S.6,413,974(第1行、第23列至第15行、第10列)提供各種CDK的充分描述和其與各種類型癌症的關係。CDK抑制劑是已知的。例如，黃酮吡醇(flav叩indol)(式I)為目前正在進行的人類臨床試驗的非選擇性CDK抑制劑，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16,2986-2999。formulaseeoriginaldocumentpage12其它已知的CDK抑制劑包括(例如)奧羅莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.,(1994)224,771國786)和柔司威汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.,(1997)243,527-536)。U.S.6,107,305描述作為CDK抑制劑的某些吡唑並[3,4-b]吡啶化合物。來自'305專利的例示性化合物具有式II:formulaseeoriginaldocumentpage12式nK.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公開了作為CDK抑制劑的某些氨基噻唑化合物。吡唑並嘧咬是已知的。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相當於美國專利第5,602,136號、第5,602,137號和第5，571,813號)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.,(1999)42928、J.Med.Chem.,(1977)巡，296、J.Med.Chem.,(1976)1￡517和Chem.Pharm.Bull.,(1962)辺62(V厶開了各種吡唑並嘧啶。應將用於本申請的以下專利^L為本發明的部分2005年10月6日申請的美國申請第11/244，776號(其作為US2006/0040958在2006年2月23日公開)和2003年9月3日申請的美國申請第10/654,157號(其作為US2004/0102451/>開)。對用以治療與CDK相關的疾病和病症的新化合物、製劑、治療和療法存在需求。因此，本發明的目標提供可用於治療或預防或改善這些疾病和病症的4b合物。發明摘要上述美國申請第ll/244,776號在其許多實施方案中提供作為細胞周期素依賴性激酶抑制劑的一類新穎吡唑並[l,5-a]嘧啶化合物，製備這些化合物的方法，包含一或多種這些化合物的醫藥組合物，製備包含一或多種這些化合物的醫藥製劑的方法和使用這些化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一或多種與CDK相關的疾病的方法。在一方面中，美國申請第11/244,776號公開了一種化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，該化合物具有式m中所示的一般結構式III其中R為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或任選獨立地被一或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R》-N(R5)C(0)NR5R6;13R"選自由下列各基團組成的組R9、烷基、炔基、芳基、雜芳基、CF3、雜環基烷基、炔基烷基、環烷基、-C(O)OR4、被l-6個可相同或不同、且獨立地選自以下稍後所示對R9所列定義的I^基團取代的烷基formulaseeoriginaldocumentpage14其中R"的上述定義中的芳基可未被取代或任選被一或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組滷素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-S〇3H、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-NR5R6、-C(0)NR5R6、陽CF3和畫OCF3;R3選自由下列各基團組成的組H、滷素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(0)NR5R6、烷基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、formulaseeoriginaldocumentpage14其中RS的這些烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的各種以及其結構剛在上文對於W所展示的雜環基部分可被取代或任選獨立地被一或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(〇2)R5、隱C(O)R5、-C(〇)NR5R6、-SR6、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、匿N(r5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R";R"為H、卣基或烷基；R5為H或烷基；116選自由下列各基團組成的組H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中這些烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的各種可未被取代或任選被一或多個可相周或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組滷素、烷基、芳基、環烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5,-NR5R10，-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5，-C(02)R5,-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-S03H，-SR10,-S(02)R7,-S(02)NR5R10,-N(R5)S(02)R7，-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;R^選自由下列各基團組成的組H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中這些烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的各種可未被取代或任選被一或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環烷基、CF3,OCF3,CN，-OR5,-NR4R5,-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5,-C(02)R5,-C(0)NR4R5,-C(O)R5，-S03H,-SR5,-S(02)R7，-S(02)NR4R5,-N(R5)S(02)R7,-N(R5)C(0)R7^p-N(R5)C(0)NR4R5;或任選(i)部分-NRSR"中的rS與R1、或(ii)部分-NRSrS中的115與116可連接在一起以形成環烷基或雜環基部分，其中該環烷基或雜環基部分中的各種未被取代或任選獨立地被一或多個W基團取代；R"選自由下列各基團組成的組烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中R"的這些烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基中的各種可未被取代或任選獨立地被一或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組卣素、坑基、芳基、環坑基、CF3,OCF3,CN，-OR5,-NR5R10，-CH2OR5,-C(O2)Rs,-C(O)NR5R10，-C(O)R5，-SR10,-S(O2)R10，-S(02)NR5R10,-N(R5)S(02)R10,-N(R5)C(0)R10和-N(R5)C(0)NR5R10;R8選自由下列各基團組成的組R6、-C(0)NR5R1Q、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(0)R>-S(〇2)R7;W選自由下列各基團組成的組卣素、-CN,-NR5R6，-(CH2)nOR4，15formulaseeoriginaldocumentpage16m為0至4;且n為l至4。本發明公開了表l中所示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發明化合物可用作蛋白激酶抑制劑，且可用於治療和預防增殖性疾病(例如癌症、炎症和關節炎)中。其還可用於治療諸如阿茲海默氏病的神經退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌病中。i羊糹田4翁i^在一實施方案中，本發明公開了吡唑並[l,5-a]嘧啶化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。在另一實施方案中，本發明公開了表l中所示的本發明化合物以及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。表lformulaseeoriginaldocumentpage17formulaseeoriginaldocumentpage18除非另有陳述，否則應理解如在上文和貫穿本公開內容中所使用的以下術語具有以下含義"患者"包括人類與動物。"哺乳動物"意為人類和其它哺乳動物。的脂族烴i。優選:基在鏈)含有約i個至約i2個碳原子。、更優選烷基在鏈中含有約1個至約6個碳原子。支鏈意為一或多個低碳烷基(諸如，甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烷基鏈。"低碳烷基"意為在可為直鏈或直鏈的鏈中具有約1個至約6個碳原子的基團。"烷基"可未被取代或任選被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由下列各基團組成的組囟基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、氨基、肟基(例如二N-OH)、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當烷基的非限制性實施例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。"烯基，，意為含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或支鏈的且在鏈中包含約2個至約15個碳原子的脂族烴基。優選烯基在鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更優選烯基在鏈中具有約2個至約6個碳原子。支鏈意為一或多個低碳烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烯基鏈。"低碳烯可未被取代或任選被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由卣基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)組成的組。適當烯基的非限制性實施例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亞烷基"意為通過自上文所定義的烷基移除氫原子所獲得的雙官能基團。亞烷基的非限制性實施例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。"炔基"意為含有至少一個碳碳叄鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2個至約15個碳原子的脂族烴基。優選炔基在鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更優選炔基在鏈中具有約2個至約4個碳原子。支鏈意為一或多個低碳烷基(諸如曱基、乙基或丙基)連接至直鏈炔基鏈。"低碳炔基"限制性i施例包;舌乙炔基、丙i基、2-T炔基和3-甲基T炔基'。":基，，可未被取代或任選被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由烷基、芳基和環烷基組成的組。"芳基"意為包含約6個至約14個碳原子，優選約6個至約10個碳原子的芳族單環或多環系統。芳基可任選被一或多個可相同或不同且如本文所定義的"環系統取代基"取代。適當芳基的非限制性實施例包括苯基和萘基。"雜芳基"意為包含約5個至約14個環原子，優選約5個至約10個環原子的芳族單環或多環系統，其中這些環原子中的一或多個為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優選雜芳基含有約5個至約6個環原子。"雜芳基"可任選被一或多個可相同或不同且如本文所定義的"環系統取代基"取代。雜芳基詞根名前的前綴吖(氮雜)、喁(氧雜)或瘞(硫雜)分別意為至少一個氮、氧或硫原子作為環原子而存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化成相應N-氧化物。適當雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基(包括N-取代的吡啶酮基)、異喁唑基、異噻唑基、嗜唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、p比咯基、p比峻基、三唑基、1,2，4隱p塞二唾基、口比口秦基、口達口秦基、p奎喏啉基、呔嗪基、羥吲哚基、咪唑並[l,2-a]吡啶基、咪唑並[2,l-b]噻唑基、苯並呋咱基、丐l咮基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、謹:吩並吡咬基、p奎唑啉基、p塞吩並嘧p定基、他咯並吡咬基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯並噻唑基和其類似基團。術語"雜芳基，，還指部分飽和的雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氬喹啉基和其類似基團。"芳烷基"或"芳基烷基"意為芳基-烷基-基團，其中這些芳基和烷基如先前所述。優選芳烷基包含低碳烷基。適當芳烷基的非限制性實施例包括苯甲基、2-苯乙基和萘基曱基。至母體部分的鍵結通過烷基進行。"烷基芳基"意為烷基-芳基-基團，其中這些烷基和芳基如先前所述。優選烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基的非限制性實施例為甲苯基。至母體部分的鍵結通過芳基進行。"環烷基"意為包含約3個至約10個碳原子，優選約5個至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。優選環烷基環含有約5個至約7個環原子。環烷基可任選一皮一或多個可相同或不同且如上文所定義的"環系統取代基"取代。適當單環環烷基的非限制性實施例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基和其類似基團。適當多環環烷基的非限制性實施例包括l-十氫萘基、降水片基、金剛烷基和其類似基團。"環烷基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的環烷基部分。適當環烷基烷基的非限制性實施例包括環己基曱基、金剛烷基曱基和其類似基團。"環烯基"意為包含約3個至約10個碳原子，優選約5個至約10個碳原子的含有至少一個碳碳雙鍵的非芳族單環或多環系統。優選環烯基環含有約5個至約7個環原子。環烯基可任選一皮一或多個可相同或不同且如上文所定義的"環系統取代基，，取代。適當單環環烯基的非限制性實施例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-l,3-二烯基和其類似基團。適當多環環烯基的非限制性實施例為降水片烯基。"環烯基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的環烯基部分。適當環烯基烷基的非限制性實施例包括環戊烯基曱基、環己烯基甲基和其類似基團。"滷素"意為氟、氯、渙或碘。優選為氟、氯和溴。"環系統取代基"意為例如置換環系統上的可用氫而連接至芳族或非芳族環系統的取代基。環系統取代基可相同或不同，各取代基獨立地選自由下列各基團組成的組烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、囟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-CtNH)-NH(烷基)、肝基(例如-N-OH)、Y^2N-、YiY2N國烷基-、Yj2NC(0)-、Yj2NS02-和-S02NY!Y2,其中Y!與Y2可相同或不同且獨立地選自由氳、烷基、芳基、環烷基和芳烷基組成的組。"環系統取代基"還可意為同時置換環系統上的兩個鄰近碳原子上的兩個可用氫(各碳上的一個H)的單個部分。該部分的實施例為形成諸如formulaseeoriginaldocumentpage22的部分的亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-和其類似基團"雜芳基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的雜芳基部分。適當雜芳基的非限制性實施例包括2-吡啶基曱基、喹啉基甲基和其類似基團。"雜環基"意為包含約3個至約10個環原子，優選約5個至約10個環原子的非芳族飽和單環或多環系統，其中該環系統中的一或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。在環系統中不存在鄰近的氧和/或硫原子。優選雜環基含有約5個至約6個環原子。雜環基詞根名前的前綴吖(氮雜)、嚅(氧雜)或噻(硫雜)分別意為至少一個氮、氧或硫原子作為環原子而存在。雜環基環中的任何-NH可受保護地存在，諸如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團和其類似基團形式存在；這些保護還4^為本發明的部分。雜環基可任選一皮一或多個可相同或不同且如本文所定義的"環系統取代基"取代。雜環基的氮或硫原子可任選被氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當單環雜環基環的非限制性實施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、瘞唑烷基、1,4-二喁烷基、四氬呋喃基、四氫噻吩基、內醯氨基、內酯基和其類似基團。"雜環基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的雜環基部分。適當雜環基烷基的非限制性實施例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基和其類似基團。"雜環烯基"意為包含約3個至約10個環原子，優選約5個至約10個環原子的非芳族單環或多環系統，其中該環系統中的一或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫原子且該環系統含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。在環系統中不存在鄰近的氧和/或硫原子。優選雜環烯基環含有約5個至約6個環原子。雜環烯基詞根名前的前綴吖(氮雜)、嗝(氧雜)或噻(硫雜)分別意為至少一個氮、氧或硫原子作為環原子而存在。雜環烯基可任選被一或多個環系統取代基取代，其中"環系統取代基"如上文所定義。雜環烯基的氮或硫原子可任選被氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當雜環烯基的非限制性實施例包括l,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氳咪唑基、二氳嗜唑基、二氬喁二唑基、二氬噻唑基、3,4-二氳-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氬呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氳噻吩基、二氪硫代吡喃基和其類似基團。"雜環烯基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的雜環烯基部分。應注意在本發明的含有雜原子的環系統中，在鄰近於N、O或S的石友原子上不存在羥基，以及在鄰近於另一雜原子的碳上不存在N或S基團。因而，例如，在下環中，沒有-OH直接連接至標記2和5的碳上。還應注意互變異構形式(例如以下部分)在本發明的某些實施方案中視為相當。"炔基烷基"意為炔基-烷基-基團，其中這些炔基和烷基如先前所述。優選炔基烷基含有低碳炔基和低碳烷基。至母體部分的鍵結通過烷基進行。適當炔基烷基的非限制性實施例包括炔丙基甲基。"雜芳烷基"意為雜芳基-烷基-基團，其中這些雜芳基和烷基如先前所述。優選雜芳烷基含有低碳烷基。適當芳烷基的非限制性實施例包括吡啶基曱基和喹啉-3-基甲基。至母體部分的鍵結通過烷基進行。"羥基烷基"意為HO-烷基-基團，其中該烷基如先前所定義。優選羥基烷基含有低碳烷基。適當羥基烷基的非限制性實施例包括羥基甲基和2-羥基乙基。"醯基"意為H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團如先前所述。至母體部分的鍵結通過羰基進行。優選醯基含有低碳烷基。適當醯基的非限制性實施例包括曱醯基、乙醯基和丙醯基。"芳醯基"意為芳基-C(O)-基團，其中該芳基如先前所述。至母體部分的鍵結通過羰基進行。適當基團的非限制性實施例包括苯甲醯基和l-萘曱醯基。"烷氧基，，意為烷基-O-基團，其中該烷基如先前所述。適當烷氧基的非限制性實施例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。至母體部分的鍵結通過醚氧進行。"芳氧基"意為芳基-O-基團，其中該芳基如先前所述。適當芳氧基的非限制性實施例包括苯氧基和萘氧基。至母體部分的鍵結通過醚氧進行。"芳烷氧基"意為芳烷基-o-基團，其中該芳烷基如先前所述。適當芳烷氧基的非限制性實施例包括苯甲氧基和1-或2-萘曱氧基。至母體部分的鍵結通過醚氧進行。"烷基硫基"意為烷基-S-基團，其中該烷基如先前所述。適當烷基硫基的非限制性實施例包括曱硫基和乙硫基。至母體部分的鍵結通過硫進行。"芳基硫基"意為芳基-S-基團，其中該芳基如先前所述。適當芳基硫基的非限制性實施例包括苯硫基和萘硫基。至母體部分的鍵結通過硫進行。"芳烷基硫基"意為芳烷基-s-基團，其中該芳烷基如先前所述。適當芳烷基硫基的非限制性實施例為苯曱硫基。至母體部分的鍵結通過硫進行。"烷氧基羰基"意為烷基-O-CO-基團。適當烷氧基羰基的非限制性實施例包括甲氧羰基和乙氧羰基。至母體部分的鍵結通過羰基進行。"芳氧基羰基"意為芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基的非限制性實施例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。至母體部分的鍵結通過羰基進行。"芳烷氧基羰基"意為芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧基羰基的非限制性實施例為苯曱氧羰基。至母體部分的鍵結通過羰基進行。"烷基磺醯基"意為烷基-S(02)-基團。優選基團為烷基為低碳烷基的那些基團。至母體部分的鍵結通過磺醯基進行。"芳基磺醯基，，意為芳基-S(02)-基團。至母體部分的鍵結通過磺醯基進行。術語"被取代"意為用來自所指示組中的所選部分來置換指定原子上的一或多個氫，其限制條件為不超過現狀下的指定原子的正常原子價且取代產生了穩定化合物。只有當取代基和/或變量的組合產生穩定化合物時，才可允許這些組合。"穩定化合物"或"穩定結構"意為充分穩定而足以在自反應混合物和製劑中分離成有效治療劑後仍以有用純度存在的化合物。術語"任選被取代"意為用指定基團、游離基或部分進行任選取代。用於化合物的術語"被純化"、"呈被純化的形式"或"呈被分離和物理狀態。因而，用於化合物的術語"被純化"、"呈被純化的形式"或"呈被分離和被純化的形式"指該化合物在自本文所述或本領域技術人標準分析技術表徵的足夠純度的物理狀態。還應注意，認為在本文正文、流程、實施例和表中具有不飽和價數的任何碳以及雜原子具有使價數飽和的足夠的氫原子數。當稱化合物中的官能基為"受保護官能基"時，此情形意為該基團以修飾形式存在、以在化合物經受反應時排除在受保護的位點處的不當副反應。適當保護基將由普通技術人員以及通過參考標準教科書(諸如T.W.Greene等人，ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork)確認。當任何變數(例如芳基、雜環、W等)在任何組分中或在式I中出現多關:'、卞、、、一、…)、'u如本文所使用的術語"組合物"意欲涵蓋包含指定量的指定成分的產物以及直接或間接自指定量的指定成分的組合產生的任何產物。本文還涵蓋本發明化合物的前藥和溶劑合物。前藥的論述提供於T.Higuchi禾口VStella,A.C.S.SymposiumSeries的Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14中和在BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。術語"前藥"意為在活體內一皮轉化以得到本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。轉化可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)諸如通過血液中的水解發生。前藥的使用的i侖述由T.Higuchi和W.Stella,A.C.S.SymposiumSeries的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",笫14巻和於BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供。例如，若本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含通過用諸如下列各基團置換酸基的氫原子而形成的酯(C廣Cs)烷基、(C2-d2)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子的l-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-曱基-l-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰氧基曱基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、Y畫丁內g旨-4-基、二-N,N-(C廣C2)烷氨基(C2-C3)烷基(諸如P-二曱氨基乙基)、氨甲醯基-(d-C2)烷基、N,N-二(C廣C2)烷基氨甲醯基-(C廣C2)烷基和艱口定基-(piperidino隱)、p比咯烷基-(pyrrolidine)-)或嗎啉基(morpholmo)(C2-C3)烷基和其類似基團。類似地，若本發明化合物含有醇官能基，則前藥可通過用諸如下列各基團置換醇基的氫原子而形成(d-QO烷醯基氧基甲基、l-((C!-C6)烷醯基氧基)乙基、l-曱基-l-((C廣C6)烷醯基氧基)乙基、(d-C6)烷氧基羰氧基曱基、N-(C廣C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀醯基、(d-C6)烷醯基、a-氨基(CrCO烷醯基(alkanyl)、芳基醯基和cc-氨基醯基或a-氨基醯基-a-氨基醯基，其中各a-氨基醯基獨立地選自天然存在的L-胺基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0(01-06)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式碳水化合物的羥基產生的基)和其類似基團。若本發明化合物併入胺官能基，則前藥可通過用諸如下列各基團置換氨基中的氪原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各自獨立地為(d-Cu))烷基、(CVC7)環烷基、苯甲基，或R-羰基為天然的oc-氨基醯基或天然的oc-氨基醯基；-C(OH)C(O)OY1，其中Yi為H、(CrC6)烷基或苯曱基；-C(OY2)Y3,其中Y2為(d-C4)烷基且Y3為(CrC6)烷基、羧基(CrC6)烷基、氨基(d-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(d-C6)烷氨基烷基；-C(Y4)Y5,其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷氨基嗎啉基(morpholino)、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基；和其類似基團。一或多種本發明化合物可以非溶劑化形式以及具有諸如水、乙醇和其類似物的醫藥學上可接受的溶劑的溶劑化形式存在，且本發明意欲包含溶劑化形式與非溶劑化形式。"溶劑合物"意為本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。該物理性締合涉和不同程度的離子和共價鍵結，包括氳鍵鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格中時，溶劑合物將能夠分離。"溶劑合物"涵蓋溶液相的溶劑合物與可分離的溶劑合物。適當溶劑合物的非限制性實施例包括乙醇合物、曱醇合物和其類似物。"水合物"為溶劑分子為H20的溶劑合物。一或多種本發明化合物任選可轉化為溶劑合物。溶劑合物的製備一般是已知的。因而，例如，M.Caim等人，J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)的溶劑合物在乙酸乙酯中以及自水製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物和其類似物的類似製備由E.C.vanTonder等人，AAPSPharmSciTech.,5(1),文章12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)進行描述。典型的非限制性方法涉和在比周圍溫度高的溫度下將本發明化合物溶解於所要量的所要溶劑(有機物或水或其混合物)中和將溶液以足以形成接著通過標準方法分離的晶體的速率冷卻。例如I.R.光譜法的分析技術顯示在呈溶劑合物(或水合物)形式的晶體中的溶劑(或水)的存在。"有效量，，或"治療有效量，，意;&炎描述有效抑制上述疾病且因而產生所要治療、改善、抑制或預防效果的本發明化合物或組合物的量。本發明化合物可形成鹽，其也在本發明的範圍內。除非另有陳述，否則應理解本文對本發明化合物的提和包括對其鹽的提和。如本文所採用的術語"鹽"表示用無坤幾和/或有才幾酸形成的酸式鹽以及用無才幾和/或有機鹼形成的鹼式鹽。此外，當本發明化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)P比啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子("內鹽，，)且其包括在如本文所使用的術語"鹽，，之中。醫藥學上可接受(還即，無毒、生理學上可接受)的鹽優選，雖然其它鹽也可用。本發明化合物的鹽可(例如)通過使本發明化合物與一定量(諸如當量)的酸或幹)而形成。示範性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷石黃酸鹽、萘^f黃酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate,還稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))和其類似物。另夕卜，一般認為適於由鹼性醫藥化合物形成醫藥學上有用的鹽的酸(例如)由P.Stahl等人，CamilleG.(編》HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66fl)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)11201-217;Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork和在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其網站上)中進4亍了論述。這些乂>開內容以引用的方式併入本文中。示範性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰和鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣和鎂鹽；用有機鹼(例如有機胺，諸如二環己基胺、叔丁基胺)形成的鹽和用諸如精胺酸、離胺酸和其類似物的胺基酸形成的鹽。含氮鹼性基團可用諸如低碳烷基面化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸S旨(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長鏈囟化物C例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)和其它試劑的試劑季銨化。所有這些酸式鹽和鹼式鹽意欲為在本發明的範圍內的醫藥學上可接受的鹽，且對於本發明的目的而言，認為所有酸式鹽和鹼式鹽相當於游離形式的相應化合物。本發明化合物的醫藥學上可接受的酯包括以下各組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基曱基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被(例如)卣素、d—4烷基或d—4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基酯或芳烷基磺醯基酯(例如甲烷磺醯基酯)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯基酯或L-異白胺醯基酯)；(4)膦酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進一步通過(例如)d-2。醇或其反應性衍生物或通過2,3-二(C6—24)醯基甘油酯化。本發明化合物和其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構形式(例如以醯胺或亞氨基醚形式)存在。所有這些互變異構形式作為本發明的部分涵蓋於本文中。本發明化合物可能含有不對稱或對稱中心且因此以不同立體異構形式存在。意在使本發明化合物的所有立體異構形式以及包括外消旋混合物的其混合物形成本發明的部分。此外，本發明包含所有幾何異構體和位置異構體。例如，若本發明化合物併入雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物包含於本發明的範圍內。非對映體混合物可通過本領域技術人員熟知的方法(諸如通過層析和/或分步結晶)而基於其物理化學差異分離成其個別非對映體。對映異助劑，諸如對稱醇或摩氏酸(Mosher'sacid)氯化物)反應而轉化為非對映體混合物，使非對映體分離且將個別非對映體轉化(例如水解)為相應純對映異構體而分離。而且，一些本發明化合物可為限制構型異構體(例如被取代的聯芳基類)且將其視為本發明的部分。對映異構體還可通過使用對稱HPLC管柱分離。還可能的是，本發明化合物可以不同互變異構形式存在，且所有這些形式均包含於本發明的範圍內。而且，例如，這些化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包括於本發明內。本發明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及這些前藥的鹽、溶劑合物和酯的那些化合物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體和其類似物)，諸如可歸因於各種取代基上的不對稱碳而存在的那些立體異構體，包括對映異構體形式(其甚至可在沒有不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構體形式、限制構型異構體和非對映體形式如位置異構體(諸如4-吡啶基和3-吡啶基)都涵蓋於本發明的範圍內。(例如，若本發明化合物併入雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物包含於本發明的範圍內。而且，例如，這些化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括於本發明內)。本發明化合物的個別立體異構體可(例如)基本上不含其它異構體，或可為(例如)外消旋體形式或與所有其它立體異構體或其它所選立體異構體混合物。本發明的對稱中心可具有如由IUPAC1974Recommendations所定義的S或R構型。意在術語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、i^劑合物、酯和前藥。非對映體混合物可通過本領域技術人員熟知的方法(諸如，通過層析和/或分步結晶)而基於其物理化學差異分離成其個別非對映體。對映異構體可通過將對映異構體混合物通過與適當光學活性化合物(例如，對稱助劑，諸如，對稱醇或摩氏酸氯化物)反應而轉化為非對映體混合物，使非對映體分離且將個別非對映體轉化(例如水解)為相應純對映異構體而分離。而且，一些本發明化合物可為限制構型異構體(例如被取代的聯芳基類)且將其視為本發明的部分。對映異構體還可(例如)通過使用對稱HPLC管柱分離。本發明還包含同位素標記的本發明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但實際上一或多個原子被具有不同於通常在自然界中存在的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素的實施例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別諸如2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、，和36(X某些同位素標記的本發明化合物(例如用SH和"C標記的那些化合物)可用於化合物和/或基質組織分布試驗中。氚(還即，3H)和碳-14(還即，"C)同位素因其容易製備和檢測而特別優選。另夕卜，用諸如氘(還即，2H)的較重同位素取代，可因較強代謝穩定性(例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求)而產生某些治療優勢，且因此在一些情況下可優選。同位素標記的本發明化合物一般可通過與下文流程中和/或實施例中所公開了的那些程序類似的以下程序，通過用同位素標記的適當試劑代替非同位素標記的試劑而製備。本發明化合物和本發明化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型形式意欲包括在本發明內。術語"醫藥組合物，，也意在涵蓋由多種(例如兩種)醫藥活性劑(諸如本發明化合物和選自本文所述的另外藥劑清單的另外藥劑)與任何醫藥非活性賦形劑一起組成的散裝組合物和個別劑量單位。散裝組合物和各個別劑量單位可含有固定量的上述"多種醫藥活性劑"。散裝組合物為還未形成個別劑量單位的物質。例示性劑量單位為諸如片劑、丸劑和其類似物的口服劑量單位。類似地，通過給藥本發明的醫藥組合物治療患者的本文所述方法也意在涵蓋給藥上述散裝組合物和個別劑量單位。根據本發明的化合物具有藥理特性；具體地說，本發明化合物可為蛋白激酶的抑制劑，諸如細胞周期素依賴性激酶、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3P)和其類似物的抑制劑。細胞周期素依賴性激酶(CDK)包括(例如)CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。預期本發明的新穎化合物可用於諸如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌病、神經系統病症/神經退化性病症、關節炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼碎見網膜病)、神經元疾病、禿頭症和心血管疾病的增殖性疾病的療法中。許多這些疾病和病症在4支早引用的U.S.6,413,974中列出，其公開的內容併入本文中。各種癌症中癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、頭部和頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；、淋巴系統的造血性胂瘤，包括白血病、急性、淋巴細l包性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett'slymphoma);骨髓系統的造血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症4美群和前髓細月包性白血病；間葉細胞來源的胂瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經系統的肺瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；和其它胂瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。由於CDK通常在調控細胞增殖中的關鍵作用，故抑制劑可充當可用這些疾病過程例如為良性前列腺肥大、家族性腺瘤息肉病、多發性神經纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮褲、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後再狹窄、增生性瘢痕形成、發炎性腸病、移植排斥反應、內毒素性休克和真菌感染。本發明化合物，如由CDK5涉和t蛋白磷酸化的最近發現(J.Biochem,(1995)JJJ,741-749)所提示，也可用於治療阿茲海默氏病中。本發明化合物可誘導或抑制細胞凋亡。細胞凋亡反應在多種人類疾病中是異常的。本發明化合物作為細胞凋亡的調節劑將可用於治療癌症(包括(但不限於)上文提和的那些類型)、病毒感染(包括(但不限於)皰滲病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、辛得比斯(Sindbis)病毒和腺病毒感染)，預防受HIV感染的個體中的AIDS發展、自身免疫疾病(包括(但不限於)全身性紅斑性狼瘡症、自身免疫介導的絲球體腎炎、類風溼性關節炎、牛皮痺、發炎性腸病和自體免疫糖尿病)、神經退化性病症(包括(4旦不限於)阿茲海默氏病、AIDS相關的痴呆、巴金森氏病(Parkinson'sdisease),肌萎縮性側索硬化、色素性碎見網膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性)、骨髓發育不良症候群、再生不全性貧血、與心肌梗塞相關的缺血性損傷、中風和再灌注損傷、心律不齊、動脈粥樣硬化、毒素誘導或醇相關的肝病、血液疾病(包括(但不限於)慢性貧血和再生不全性貧血)、肌肉骨骼系統的退化性疾病(包括(但不限於)骨質疏鬆症和關節炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、嚢胂性纖維化、多發性硬化症、腎病和癌症疼痛。本發明化合物作為CDK的抑制劑可調節細胞RNA和DNA合成的程度。這些藥劑因此將可用於治療病毒感染(包括(但不限於)HIV、人類乳頭狀瘤病毒、皰滲病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒、辛得比斯病毒和A泉病毒感染)。本發明化合物還可用於癌症的化學預防中。將化學預防定義為通過阻斷誘變事件開始或通過阻斷已遭受損傷的惡變前細胞的進程而抑制侵襲性癌症的發展或抑制腫瘤復發。本發明化合物還可用於抑制腫瘤血管生成和轉移。本發明化合物還可充當其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、P13j敫酶、weel激酶、Src、Abl)的抑制劑且因而在治療與其它蛋白激酶相關的疾病中有效。本發明的另一方面為通過將治療有效量的至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物給予患有與CDK相關的疾病或病狀的哺乳動物(例如人類)而治療該哺乳動物的方法。優選劑量為每天每千克體重約0.001至500mg的本發明化合物。特別優選的劑量為每天每千克體重約0.01至25mg的本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。本發明化合物還可與一或多種諸如放射線療法的抗癌治療和/或一或多種選自由以下各物質組成的組的抗癌劑組合4吏用(一起或相繼糹會藥)細胞生長抑制劑、細胞毒性劑(諸如(但不限於)DNA相互作用劑(諸如順鉑(cisplatin)或阿黴素(doxorubicin)));紫杉烷(例如克癌易(taxotere)、紫杉酚)；拓樸異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷(etoposide));拓樸異構酶I抑制劑(諸如伊立替康(irinotecan)(或CPT-l1)、康培斯達(camptostar)或拓樸替康(t叩otecan));微管蛋白相互作用劑(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博黴素(epothilone));激素劑(諸如他莫西芬(tamoxifen));胸苷酸合成酶抑制劑(諸如5-氟尿嘧啶)；抗代謝物(諸如甲胺喋呤(methotrexate));烷化劑(諸如替莫唑胺(temozolomideX來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey的TEMODARTM)、環磷醯胺)；法呢基蛋白轉移酶抑制劑(諸如SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6,ll-二氬-5H-苯並[5,6]環庚[1,2-b]吡啶-ll-基+l-哌啶基]-2-側氧基乙基]-l-哌啶曱醯胺,或來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey的SCH66336)、替匹法尼(tipifamib)(來自JanssenPharmaceuticals的Zarnestra⑧或Rl15777)、L778,123(來自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)、BMS214662(來自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey的法呢基蛋白4爭移酶抑制劑)；信號摔爭導承卩製劑(i者如易瑞沙(Iressa)(來自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、針對EGFR的抗體(例如C225)、GLEEVEC丁m(來自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey的C-abl激酶抑制劑))；幹擾素，諸如甘樂能(intron)(來自Schering-PloughCorporation)、<風樂能(Peg畫Intron)(來自Schering-PloughCorporation);激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(Cytoxan)、氯法拉濱(Clofarabine)(來自GenzymeOncology,Cambridge,Massachusetts的Clola。、克拉屈濱(cladribine)(來自Janssen-CilagLtd.的Leustat)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美羅華(rituxan)(來自Genentech/BiogenIdec)、舒尼替尼(sunitinib)(來自Pfizer的Sutent)、達沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825,來自Bristol-MyersSqmbb)、替扎他濱(tezadtabine)(來自AventisPharma)、Smll、氟達拉賓(fludarabine)(來自TriganOncologyAssociates)、噴司他丁(pentostatin)(來自BCCancerAgency)、曲安呼(triapine)(來自VionPharmaceuticals)、代道克斯(didox)(來自BioseekerGroup)、曲咪道克斯(trimidox)(來自ALSTherapyDevelopmentFoundation)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲)、MDL-101,731((E)-2'-脫氧-2'-(氟亞曱基)胞嘧啶核香)和吉西他濱(gemcitabme)。其它抗癌(還已知為抗腫瘤性)劑包括(但不限於)尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Tnethylenemelamme)、三亞乙基碌i/R/壽胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、《連脲黴素(Streptozocin)、氮烯峻胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基噤呤、6-硫鳥。票呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑(oxaliplatin)、曱醯四氬葉酸(leucovorin)、奧賽力柏沐自Sanofi-SynthelaboPharmaeuticals,France的ELOXATINTM)、噴司他汀(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastine),長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、阿黴素、表柔比星(Epirubicin)、黃膽素(Idambicin)、光神黴素(Mithramycm)、脫氧柯福黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素C(Mitomycm-C)、L-天門冬醯胺酶、替尼泊戒(Temposide)17ot-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼;^(Prednisone)、氟甲睪酉同(Fluoxymesterone)、丙酸曱雄烷醇酮(Dromostanolonepropionate)、睪內酯(Testolactone)、乙酸曱地孕酮(Megestrolacetate)、曱潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustme)、乙酸甲鞋孕酉同(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞4木(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、託瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順柏、卡柏(Carboplatin)、羥基脲、安吖。定(Amsacrine)、曱基千肼(Procarbazine)、米託坦(Mitotane)、米託蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪峻(Levamisole)、糹內烏賓(Navelbene)、阿納司唾(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafme)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦其斤丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Tnsenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、外吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質體、塞替派(Thiotepa)、六曱蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來若唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225(或來自MerckKGaA,Darmstadt，Germany的西妥昔單4元(Cetuximab))和i欠帕其斤(Campath)。本發明化合物可特別(一起、同時或相繼給藥)與替莫唑胺和/或放射線療法組合使用。若調配為固定劑量，則這些組合產物採用在本文所述的劑量範圍內的本發明化合物和在其劑量範圍內的另一種醫藥活性劑或治療。例如，已發現CDC2抑制劑奧羅莫辛(olomucine)與已知細胞毒性劑在誘導細胞凋亡方面協同起作用(J.CellSci.,(1995)108,2897)。當組合製劑不適當時，本發明化合物還可與已知抗癌劑或細胞毒性劑相繼給藥。本發明在給藥順序方面不受限制；本發明化合物可在給藥已知抗癌劑或細胞毒性劑之前或之後給藥。例如，細胞周期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇的細胞毒素活性受給藥抗癌劑的順序影響。CancerResearch,(1997)f2,3375。這些技術在本領域技術人員以及主治醫師的技能範圍內。因此，在一方面中，本發明包括包含一定量的至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和一定量的一或多種抗癌治療和上文列出的抗癌劑的組合，其中這些化合物/治療的量產生所希望治療作用。本發明化合物的藥理特性可由大量藥理試驗確認。稍後描述的例示的藥理試驗已用本發明的化合物和其鹽進行。本發明還針對包含至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和至少一種醫藥學上可接受的載體的醫藥組合物。對由本發明描述的化合物製備醫藥組合物來說，醫藥學上可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5%至約95%的活性成份。適當固體載體在本領域中是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢可以適於口服給藥的固體劑型使用。在A.Gennaro(編)，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，(1990)，MackPublishingCo.,Easton，Pennsylvania中可見醫藥學上可接受的載體的實施例和用於各種組合物的製造方法。液體形式製劑包括溶液、懸浮液和乳液。用於非經腸注射或添加用於口H溶液、懸浮液和乳液的朝"朱劑和遮光劑的水或水-丙二醇溶液可作為實施例提和。液體形式製劑還可包括用於鼻內給藥的溶液。適於吸入的氣溶膠製劑可包括溶液和呈散劑形式的固體，其可與醫藥學上可接受的載體(諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合。還包括意在在使用前不久轉化為用於口服或非經腸給藥的液體形式製劑的固體形式製劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。本發明化合物還可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液形式，且可包括在如在本領域中常規的用於該目的的基質或貝i器類型的經皮貼片中。本發明化合物還可經皮下傳遞。優選地，該化合物經口給藥。優選地，該醫藥製劑呈單位劑型形式。在該形式下，將製劑再分成含有適當量(例如達到所要目的的有效量)的活性組份的適當大小的單位劑量。製劑的單位劑量中的活性化合物的量可根據具體應用從約1mg至約100mg,優選/人約lmg至約50mg,更優選/人約lmg至約25mg改變或調整。所採用的實際劑量可視患者的需求和正治療病狀的嚴重程度而改變。確定用於具體情形的適當給藥方案在本領域的技能範圍內。為方便起見，根據需要在當天期間將總日劑量分成部分且以部分給藥。本發明化合物和/或其醫藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率將根據臨床主治醫師考慮諸如患者的年齡、病狀和體型以及正治療症狀的嚴重程度各因素的判斷來調控。用於口服給藥的典型推薦日給藥方案可在約l毫克/天至約500毫克/天範圍內，優選在l毫克/天至200毫克/天範圍內，以2至4次分劑量進行。本發明的另一方面為一種包含治療有效量的至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和醫藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑的套組。本發明的另一方面為一種包含一定量的至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和一定量的至少一種抗癌療法和/或上文列出的抗癌劑的套組，其中該兩種或兩種以上成分的量產生所需要的治療作用。通過以下製備和實施例來例示本文所公開的本發明，不應解釋為這些製備和實施例限制本公開內容的範圍。替代性機制路徑和類似結構對本領域技術人員將顯而易見的。在提供NMR數據的情況下，iH光語通過VarianVXR-200(200MHz,!H)、VarianGemmi-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得，且以從Me4Si下移的ppm與括號中所示的質子數、多重性和偶合常數(Hz)—起報導。在提供LC/MS數據的情況下，使用A卯liedBiosystemsAPI-100質譜儀和ShimadzuSCL陽10ALC管柱AltechplatinumCl8,3微米,33mmx7mmID;梯度流0分鐘-10%CH3CN,5分鐘-95%CH3CN,7分鐘-95%CH3CN,7.5分鐘-10%CH3CN,9分鐘-終止，執行分析。給出滯留時間和所觀察的母離子。以下溶劑和試劑可通過其括號中的縮寫提和薄層層析TLC二氯甲烷CH2C12乙酸乙酯AcOEt或EtOAc曱醇MeOH三氟乙酸TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核i茲共振光譜法NMR液相層析質語法LCMS高分辨質譜法HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升yl克g毫克mg室溫或rt(周圍溫度)約25。C。實施例製備實施例10-C:formulaseeoriginaldocumentpage38在N2下將SOCl2(18.5mL)緩慢添加至酸(50.0g,218mmol)和吡啶(44.0mL)於無水CH2Cl2(60mL)中的攪拌混合物中。在25。C下攪拌混合物20分鐘，接著添加丙二酸環亞異丙酉旨(Meldrum'sacid)(35.0g,243mmol)和DMAP(66.6g,546mmol),且在N2下攪拌混合物1小時。隨後添加Et20(2L),用1MHC1(3x500mL)、鹽水(500mL)洗滌混合物，且將有機層用Na2S04乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於MeOH(580mL)中，且使混合物回流4小時。將溶劑蒸發，且使殘餘物通過管柱層析用10:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上進行純化。得到淺黃色油狀物(26.5g,43%)。製備實施例20-C:formulaseeoriginaldocumentpage39將得自製備實施例10-C的P-酮酯(20.0g,70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g,65.0mmol)於無水甲苯(60mL)中的混合物攪拌且在N2下回流24小時。將溶劑蒸發，且使殘餘物通過管柱層析用20:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在矽膠上進行純化。得到白色固體(15.0g,73%)。製備實施例30-C:formulaseeoriginaldocumentpage39才艮據J.HeterocyclicChem.1986,23,349中記載的程序製備該已知化合物。製備實施例40-C:在25。C下將得自製備實施例20-C的產物(12.50g,39.3mmol)、N,N隱二甲基苯胺(15.5mL)和POCl3(125mL)的混合物攪拌4天。使過量POCl3蒸發且將殘餘物倒入NaHC03飽和水溶液(600mL)中。用CH2C12(3x200mL)萃取混合物，將合併的萃取物經Na2S04乾燥，過濾，且使溶劑蒸發。通過管柱層析用8:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到淺黃色蠟狀物(9.41g,71%)。製備實施例50-C:才艮據J.Med.Chem.1981,24(5),610-613中記載的程序製備該已知化合物。製備實施例60-C:cici在N2下將NBS(4.03g,22.7mmol)於無水CH3CN(40mL)中的溶液添加至得自製備實施例40-C的產物(7.63g,22.7mmol)於無水CH3CN(60mL)和CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中。攪拌混合物2小時，將溶劑蒸發，且^f吏殘餘物通過管柱層析用20:lCH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在^圭月交上進行純化。得到淺黃色固體發泡體(9.20g,97%)。製備實施例70-C:通過與製備實施例60-C中所述基本上相同的程序，用NBS(1.5g,8.2mmol)處理得自製備實施例50-C的7-氯基加合物(1.2g,7.5mmol)以得到1.2g(69。/。產率)黃色固體。MS=233.9[M+H]。製備實施例80-C:攪拌得自製備實施例60-C的產物(8.00g,19.3mmol)和NaOMe(2.16g,40.0mmol)於無水MeOH(100mL)中的混合物20小時。接著添加CH2C12(200mL),通過硅藻土過濾混合物，使溶劑蒸發，且通過管柱層析用2:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到白色固體(7.75g,98%)。製備實施例90-C:formulaseeoriginaldocumentpage41通過與製備實施例80-C中所述基本上相同的程序，用NaOMe(0.74g，13.8mmol)處理得自製備實施例70-C的7-氯基加合物(1.6g,6.9mmol)以得到1.5g(95。/o產率)黃色/橙色固體。LC-MS=228.1[M+H];97%純度。製備實施例100-C:將l-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-lH-吡唑(2.8g,13.5mmol)和Na2C03(3.9g,36.4mmol)添加至得自製備實施例80-C的Boc衍生物(3.0g,7.3mmol)fDME/H20(16mL/4mL)中的混合物中。在攪拌的同時《吏N2鼓泡經過溶液20分鐘，隨後添加PdCl2(PPh3)2(0.39g,0.47mmo1)。將混合物加熱至110。C且攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且置於高真空下。通過快速層析使用CH2Cl2/MeOH的30:1混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到1.57g(52。/Q產率)橙色/棕色固體。LC隱MS:=413.2[M+H]，97%純度。製備實施例110-C:formulaseeoriginaldocumentpage41通過與製備實施例100-C中所述基本上相同的程序，將得自製備實施例90-C的7-甲氧基加合物(0.80g,3.5mmol)轉化為0.68g(84。/o產率)橙色固體。MS=230.2[M+H]。製備實施例120-C:在室溫下將4-三丁基錫烷基噻唑(0.50g,1.34mmol)添加至得自製備實施例80-C的3-溴基加合物(0.27g,0.67mmol)fCH3CN(4mL)中的溶液中，接著添加PdCl2(PPh3)2(47mg,0.067mmol)。將所得混合物在抽氣真空下脫氣且充滿N26次。給混合物配備一冷凝器且加熱至85。C。將混合物攪拌12小時，冷卻至室溫，且用EtOAc(10mL)稀釋。將混合物通過一硅藻土墊過濾，將其用EtOAc(3x5mL)、CH2C12(1x5mL)和MeOH(lx5mL)洗滌。將所得濾液在減壓下濃縮且置於高真空下。通過製備型薄層層析(6x1000juM板)使用CH2Cl2/MeOH的20:l混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到0.26g橙色油(93。/。產率)。LC-MS:=416.2[M+H],61%純度。製備實施例130-C:在室溫下將油中的60%NaH(46mg，1.94mmol)—次性添加至5-氨基-3-曱基異噻唑鹽酸鹽(0.15g,0.97mmol)於無水DMSO(1.5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌所得混合物15分鐘，隨後一次性添加得自製備實施例100-C的7-曱氧基加合物(0.20g,0.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，冷卻至室溫，且用NH4C1飽和水溶液(3mL)驟冷。用10%IPA/CH2C12的混合物(3x20ml)萃取混合物且將有機層合併。將有機層用鹽水(lx10mL)洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。用水(2mL)稀釋粗產物且將所得沉澱物濾出，且用水(2x1mL)洗滌。將沉澱物在高真空下乾燥以得到0.22g(93。/。產率)紅色/橙色固體。LC-MS:=495.3[M+H],99%純度。製備實施例140-C:formulaseeoriginaldocumentpage43通過與製備實施例130-C中所述基本上相同的程序，將得自製備實施例120-C的7-甲氧基加合物(0.28g,0.69mmol)轉化為70mg(20o/。產率)橙色半固體。MS-498.1[M+H]。實施例10-Cformulaseeoriginaldocumentpage43通過與製備實施例130-C中所述基本上相同的程序，將得自製備實施例110-C的7-甲氧基加合物(0.15g,0.66mmol)轉化為56mg(27。/o產率)黃色固體。mpl52國155。C;LC-MS=312.2[M+H];85%純度。製備實施例150-C-230-C:遵循製備實施例13中所述的程序，但利用表10-C中的市售雜芳基胺(如所示)與得自製備實施例1OO-C的7-曱氧基加合物，製備被取代的吡唑並[l,Sa]嘧啶加合物(產物)。tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage45製備實施例231-C:formulaseeoriginaldocumentpage46將3-氨基-4-溴吡唑(5g,30.9mmol)與4-曱氧基苯曱基氯(21g,134mmol，4.3當量)在無水DMF(25mL)中組合且逐滴添加至氬^fc鈉(礦物油中的60%分散液，6.25g,156mmol,5當量)於無水DMF(50mL)中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌2天。緩慢添加水(300mL)且用乙醚(4x350mL)萃取所得混合物。將有機層合併，用鹽水洗滌，；故無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於二氯曱烷中且通過矽膠層析使用10%至20%乙酸乙酯-己烷梯度進行純化。得到呈l-苯甲基化-lH產物與2-苯曱基化-2H產物的60:40混合物的白色固體產物(共14.96g,93%產率)。製備實施例232-C:將得自製備實施例231-C的化合物(10g,19.15mmol)和l-甲基_4隱(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-111-吡唑(11.95g,57.42mmol,3.0當量)在120mL二甲氧基乙烷中組合。添加2M碳酸鈉溶液(30mL,60mmol,3.1當量)，接著添加四(三苯基膦)鈀(0)(2.36g,2.04mmol,O.ll當量)。在90。C下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫後，添加水(200mL)和鹽水(50mL),且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取混合物。將萃取物組合，用鹽水洗滌，被無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於二氯曱烷中且通過矽膠層析使用33%至66%乙酸乙酯-己烷梯度進行純化。首先洗脫出l-苯曱基化-lH產物(R屍0.27,在66%乙酸乙酉旨-己烷中),接著洗脫出2-苯甲基化-2H產物(Rf』.19,在66%乙酸乙酉旨-己烷中)。得到呈黃色固體狀的產物(共5.60g,56%產率)，其中異構體比為62:38。formulaseeoriginaldocumentpage46製備實施例233-C:將得自製備實施例232-C的化合物(4.3g,8.22mmol)溶解於三氟乙酸(70mL)中且在回流下攪拌17小時。冷卻後，將三氟乙酸在減壓下移除。將所得殘餘物溶解於四氫呋喃(100mL)、曱醇(50mL)和4N氳氧化鈉水溶液(25mL，lOOmmol，12當量)中。將混合物在70。C下攪拌4小時，接著冷卻至室溫。使混合物濃縮且將殘餘物懸浮於鹽水(IOOmL)和水(40mL)中。用含20。/o異丙醇的乙酸乙酯(8x100mL)萃取該混合物。將萃取物合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於含10%甲醇的二氯曱烷中且通過矽膠層析使用10%曱醇-二氯甲烷接著使用含10%7N氨的曱醇-二氯曱烷進行純化。得到呈棕褐色至棕色固體狀的產物(1.03g,77%產率)。製備實施例240-C:formulaseeoriginaldocumentpage47在室溫下將得自製備實施例l的P-酮酯(1.5g,5.0mmol)添加至於一壓力管中的得自製備實施例233-C的氨基吡唑(0:74g,4.5mmol)於甲苯(40mL)中的溶液中。將壓力管蓋上蓋子且加熱至110。C,且攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將該物質以粗物質用於下一轉化中。LC隱MS:=399.2[M+H];70%純度。製備實施例250-C:formulaseeoriginaldocumentpage48在室溫下將N，N-二甲基苯胺(2mL,15.8mmol)添加至得自製備實施例240-C的7-鞋基加合物(1.84g,4.5mmol)fPOCl3(13mL,0.14mol)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌12小時(直至TLC分析反應已完全)且在減壓下濃縮。將粗物質冷卻至CTC且用CH2Cl2(50mL)和NaHC03飽和水溶液(10mL)處理。將各層分離且用CH2Cl2(2x50mL)萃取水層。將有機層合併，乾燥(Na2S04),過濾且在減壓下濃縮。通過快速層析使用己烷/CH2Cl2的1:1混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到1.4g(96。/。產率)棕色半固體。LC-MS:=317.2[M+H];95%純度。製備實施例251-C:通過與為製造製備實施例250-C的化合物所述的程序基本上相同的程序，只不過以一琉代嗎啉甲酸開始，製備上述化合物。製備實施例260-C:將DPPA(7.6mL,35.2mmol)和Et3N(4.9mL,35.2mmol)添加至4-甲基噻吩-2-曱酸(5.0g,35.2mmol)於t-BuOH(60mL)中的溶液中。將所得混合物加熱至回流且攪拌48小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。通過快速層析使用己烷/CH2Cl2的3:l混合物作為洗脫劑純化粗物質以得到4.2￡(56%產率)橙色油狀物。將得自上述步驟的Boc衍生物(0.5g,2.3mmol)用4MHCl/二嚅烷(25mL)處理且加熱至70。C。將混合物攪拌12小時，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮以得到0.32g(93。/。產率)標題化合物。將該物質直接用於隨後的偶合反應中。製備實施例270-C:通過與製備實施例130-C中所述基本上相同的程序，用得自製備實施例260-C的2-氨基-4-曱基噻吩鹽酸鹽(0.32g，2.1mmol)處理得自製備實施例250-C的7-氯基加合物(0.15g,0.35mmol)以得到110mg(64Q/。產率)黃色半固體。LC-MS=494.3[M+H];80%純度。製備實施例280-C:已oc通過與製備實施例130-C中所述基本上相同的程序，用5-氨基-3-曱基異噻唑鹽酸鹽(0.28g,1.9mmol)處理得自製備實施例60-C的7-氯基加合物(0.40g,0.96mmol)以得到430mg(91%產率)黃色半固體。LC-MS=495.3[M+H];80%純度。實施例20-Cformulaseeoriginaldocumentpage50通過與製備實施例130-C中所述基本上相同的程序，用5-氨基-3-曱基異蓬唑鹽酸鹽(0.15g,0.98mmol)處理7-氯基加合物(0.12g,0.49mmol)以得到38mg(24。/。產率)橙色固體。mp165-167°C;LC-MS=323.2[M+H〗；98%純度。製備實施例290-C:遵循製備實施例130-C中所述的程序，但利用表20-C中的市售雜芳基胺(如所示)與得自製備實施例250-C的7-氯基加合物，製備被取代的吡唑並[1,5-a]嘧啶加合物(產物)。表20-Ctableseeoriginaldocumentpage50製備實施例300-C:formulaseeoriginaldocumentpage51在室溫下將t-BuNH2(0.41mL,3.9mmol)添加至得自製備實施例130-C的Boc加合物(54mg,0.11mmol)fCH2Cl2(5mL)中的溶液中。攪拌':兒a4a1《^s^tij右^t、s-:畝':反+n"Rf—f《tnnoo幣…ni、日i皆j本《力^715小時(直至TLC分析反應已完全)。將混合物濃縮至乾燥，且通過製備型薄層層析使用4x1000juM板用CH2Cl2/MeOH的24:l混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到25mg(35。/。產率)標題化合物。LC-MS=653.4[M+H];99%純度。實施例30-Cformulaseeoriginaldocumentpage51在0。C下將TFA(0.6mL)逐滴添加至得自製備實施例130-C的吡唑加合物(120mg,0.24mmol)fCH2Cl2(2mL)中的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於含7MNH3的MeOH(3mL)中且攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮且置於高真空下。通過製備型薄層層析(4x1000juM板)使用CH2Cl2/MeOH(7MNH》的10:1混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到20mg(21%產率)玉米色固體。mpl67-170。C;LC-MS:=395.2[M+H],95%純度。實施例40-C-170-C:遵循實施例30-C中所述的程序，利用表30-C中的第2欄中所示的適當Boc衍生物，製備被取代的吡唑並[l,5-a]嘧啶加合物(產物)。表30-Ctableseeoriginaldocumentpage52tableseeoriginaldocumentpage53tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55買施例180-C和1卯-C:異構體1異構體2將20mg實施例30-C注於一半製備型ChiralcelAD管柱上。用移動相具有0.2%二乙胺的70:30己烷/2-丙醇進行層析得到兩種異構體快速洗脫出(異構體1)實施例180-C:7mg,黃色固體；LC-MS:395.2[M+H];純度99%和較慢速洗脫出(異構體2)實施例190-。8mg,黃色固體；LC陽MS:395.2[M+H];純度99%。實施例200-C和210-C:A部分將曱石克醇鈉(0.45g)—次性添加至7-氯J比唑並[l,5-a]嘧啶(0.66g)於T^TV/fCr^1AT、t±7AA、'^、、g士、J夂6ff，！縣-、i-AOA。r1"TT4niih.1A,l、Fhf/擊tt>S卻且衝妻著用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將有才幾相用水、鹽水洗滌且隨後乾燥(硫酸鈉)。層析純化(矽膠，己烷中的25%乙酸乙酯)得到呈黃橙色固體狀的標題混合物(0.42g)。工H-NMR(400MHz,DMSO-d6)58.81(dd,1H),8.08(dd,1H)，6.90(d,1H),6.50(dd,1H),2.55(s,3H)。LCMS:MH+=166。B部分在室溫下將N-碘代丁二醯亞胺(0.6g，2.7mmol,1.05當量)一次性添加至7-曱基硫基』比唑並[l,5-a]嘧啶(0.42g,2.54mmol,l.OO當量)於乙腈(12mL)中的溶液中。在室溫下30分鐘後，使反應物濃縮，得到呈黃橙色固體狀的標題化合物。將產物在不被純化的情況下用於下一步中。力-麗R(400MHz,DMSO-d6)58.83(d,1H,J=8.0Hz),8.17(s,1H),6.98(d,1H,J=8.0Hz),2.55(s,3H)。LCMS:MH+=292。C部分將3-硤一7-曱基硫基』比唑並[l,5誦a]嘧啶(0.21g,0.73mmol，l.OO當量)、硼酸鹽(boronate)(0.31g,0.95mmol,1.3當量)、PdCl2(dppf)(0.059g，0.07mmol,10摩爾％)和磷酸鉀單水合物(0.34g,1.5mmol,2.0當量)於1,2-DME(6mL)和水(lmL)中的混合物在氬氣、10CTC下攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫且接著在乙酸乙酯與水之間分配，用鹽水洗滌且乾燥(硫酸鈉)。層析純化(矽膠，己烷中的20%乙酸乙酉旨)得到0.2g標題化合物。LCMS:MH+=362。D部分在室溫下將m-CPBA(0.25g,1.1mmol,2.0當量)一次性添加至7-曱基硫基-3-[l-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基)-lH-吡唑-4-基]-吡唑並[l,5-a]嘧咬(0.2g,0.55mmo1,I.OO當量)於DCM(IOmL)中的溶液中。4吏所得混合物在室溫下攪拌3O分鐘且接著濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配，且將有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌(2次)，用鹽水洗滌且乾燥(硫酸鈉)。濃縮得到呈橙色固體狀的標題化合物，將該固體直接用於下一步中。E部分將NaH(2.6S當量)添加至異噻唑(1.15當量)於DMSO(2mL)中的溶液中。攪拌所得懸浮液5分鐘，接著添加得自D部分的碸(1當量)。將反應用NH4C1飽和水溶液中止且用乙酸乙酯萃取。將4且殘餘物在50。C下用2NHC1二喁烷處理10分鐘，濃縮，通過Prep-LC進行純化且接著轉化為鹽酸鹽。通過A-E部分中概述的程序，製備表40-C的第2欄中所示的化合物。表40-Ctableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58製備實施例310-C:在室溫下將含25%NaOMe的MeOH(11.2mL)添加至得自製備實施例233-C的吡唑(4.0g,24.5mmol,l.OO當量)、丙二酸二甲酯(3.1mL,27.0mmol,1.1當量)於EtOH(74mL)中的懸浮液中。將混合物在回流下加熱過夜(16小時)，使其冷卻至室溫且接著濃縮。將殘餘物溶解於最少量的水(約IOOmL)中JU妻著用1NHCl處理直至pH值為約2-3。將所得沉澱物通過過濾收集且乾燥，得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(4.9g,87%)。LCMS:MH+=232。實施例320-C:在120。C下將得自製備實施例310-C的5,7-二羥基吡唑並嘧啶(4.2g,18.2mmo1,l.OO當量)、N,N畫二乙基苯胺(9mL)和PCl5(1.94g，9.32mmol,0.5當量)於POCl3(170mL)中的懸浮液於一密封容器中加熱20小時。在使溶液冷卻後，將揮發物在減壓下移除。將殘餘物溶解於DCM中且接著小心添加至碳酸氫鈉水溶液中。將有機相用水、鹽水衝洗且乾燥。濃縮且通過快速層析(矽膠)進行純化得到呈亮黃色固體狀的標題化合物(3.7g,76%)。LCMS:MH+=268。製備實施例330-C:formulaseeoriginaldocumentpage59在室溫下將NaH(油狀物中的60。/。分散液，0.29g,2.5當量)一次性添加至氨基異噻唑(0.66g,2.0當量)於DMSO(30mL)中的溶液中。在約10分鐘後，一次性添加得自製備實施例320-C的化合物(0.78g,l.OO當量)。在室溫下30分鐘後，將反應用氯化銨飽和水溶液中止且接著用10%IPA/DCM(兩次)萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌且乾燥(硫酸鈉)。濃縮後，通過管柱層析(矽膠，80%EtOAc/己烷—EtOAc)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀的標題化合物2(0.85g,86%)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)511.63(bs,m),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.91(d,1H),7.32(s,1H),6.63(s,1H),3.91(s,3H)和2.41(s,3H)。HPLC隱MStfl.64分鐘(UV254nm)。式d4H^ClN7S的計算質量345.06,觀測質量LC/MSm/z346.0(M+H)。製備實施例340-C:formulaseeoriginaldocumentpage59通過與製備實施例330-C中所述基本上相同的程序，製備以上所示的化合物。實施例220-C將3-氨基氮雜環丁烷(3當量)和三乙胺(5當量)添加至於一密封管容器中的得自製備實施例330-C的化合物(0.03g,0.087mmol)於DMSO(lmL)中的溶液中。將管密封且通過一微波爐於125。C下加熱60分鐘。LC-MS分析表明反應已完全。通過Prep-LC進行純化且轉化為鹽酸鹽而得到化合物2。HPLC-MSt^2.58分鐘(UV254nm)。式CnH^N9S的計算質量381.15,，見測質量LC/MSm/z382.1(M+H)。實施例230-C-430-C:通過與實施例220-C中概述的程序基本上相同的程序，只不過用適當胺代替，製備表50-C的第2欄中所示的化合物。tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65formulaseeoriginaldocumentpage66A部分將三乙胺(1.2當量)添加至DCM(150mL)中的化合物1(2.1g,24.1氯甲酸苯曱酯(:;當量)。將反應混合物在0。C下攪拌60分鐘，此時LC:MS分析表明反應已完全。濃縮後，通過管柱層析(Si02,60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物得到呈澄清油狀的化合物2(4.0g,75%)。B部分在0。C下用偶氮二曱酸二異丙酯(1.1當量)處理化合物2(1g,4.52mmol)和三苯基膦(l.l當量)於無水THF(30mL)中的溶液10分鐘，添加硫代乙酸(l.1當量)且使反應混合物緩慢溫至室溫。在室溫下攪拌反應混合物過夜。濃縮後，通過管柱層析(Si02，40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清油狀的化合物3(1.2g,95%)。C部分用碳酸鉀(1.2當量)處理化合物3(1.2g,4.26mmol)於甲醇(30mL)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌16小時，此時LC-MS分析表明反應已完全。濃縮後，通過管柱層析(Si02,40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清油狀的化合物4(0.26g,26%)。D部分通過製備實施例3(A部分)中所述的合成方法合成化合物5。在室溫下將DIEA(1.2當量)添加至二氯乙烷(IOmL)中的化合物5(0.29g,0.84mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，且接著添加2-(三甲基矽烷基)-乙氧基甲基氯(1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，此時LC-MS分析表明反應已完全。濃縮後，通過管柱層析(Si02,80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈橙色油狀的化合物6(0.17g,43%)。E部分將化合物7(35mg,0.074mmol,l當量)、化合物4(1.4當量)、PdCl2(dppf)(0.07當量)、叔丁醇鈉(l.l當量)於l,2-二曱氧基乙烷(1ml)中的混合物在85。C、氬氣下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾且使濾液濃縮。將殘餘物溶解返回於乙酸乙酯中且用水、鹽水洗滌，被無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗化合物7，其在不被進一步純化的情況下直接用於下一步中。F部分在室溫下將二^惡烷(2mL)中的4NHC1添加至化合物7於THF(2mL)中的溶液中。將所得溶液在60。C下加熱60分鐘，此時LC-MS分析表明反應已完全。將混合物冷卻至25。C且濃縮。通過Prep-LC進行純化且轉化為鹽酸鹽而得到化合物8，實施例440-C。HPLC-MStf3.10分鐘(UV254■)。式C!8H2oNsS2的計算質量412.13,觀測質量LC/MSm/z413.0(M+H)。製備實施例631-C:通過與製備實施例60-C中所述基本上相同的程序，使用N-碘代丁二醯亞胺代替N-溴代丁二醯亞胺，製備標題化合物。製備實施例641-C:67通過與製備實施例80-C中所述基本上相同的程序，從得自製備實施例631-C的化合物開始，製備標題化合物。製備實施例645-C:—將得自製備實施例631-C的產物(2.40g,5.20mmol)、5-氨基-3-曱基異p塞唑鹽酸鹽(l.Olg,6.70mmol)和K2C03(2.15g,15.60mmol)於無7jcCH3CN(30mL)中的混合物攪拌且在N2下回流72小時。接著添加CH2C12(200mL),通過硅藻土過濾混合物，使溶劑蒸發，且通過管柱層析用10:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到金絲雀黃色固體(580mg,21%)。LC國MS:541[M+H]。製備實施例646-C:將Boc20(305mg,1.40mmol)添加至得自製備實施例645-C的產物(580mg,1.07mmol)和4-二曱氨基吡啶(146mg,1.20mmol)於無水CH2C12(10mL)中的攪拌溶液中。將混合物在25。C下攪拌2小時，接著將其倒入NaHC03飽和水溶液(60mL)中，用CH2Cl2(3xl0mL)萃取，被Na2S04乾燥且過濾。將溶劑蒸發，且使殘餘物通過管柱層析用25:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上進行純化。得到金絲雀黃色固體(420mg,61%)。製備實施例647-C:將得自製備實施例646-C的產物(400mg,0.63mmol)、硼酸鹽(boronate)(208mg,0.94mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(49mg，0.06mmol)和K3P04(530mg,2.50mmol)於l，2-二甲氧基乙烷(10mL)和H20(2mL)中的混合物在N2下攪拌且回流2小時。使溶劑蒸發，且通過管柱層析用2:1己烷/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到淺黃色固體(42mg,11%)。LC-MS:609[M+H]。製備實施例648-C:將得自製備實施例647-C的產物(42mg,0.069mmol)、NH20H.HC1(7mg,0.10mmol)和三乙胺(0.2mL)於CH2Cl2(1mL)和MeOH(lmL)中的混合物在一封閉燒瓶中於25。C下攪拌4小時。將溶劑蒸發，且使殘餘物用2:l己烷/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上進行層析。得到黃色固體(30mg,70%)。製備實施例650-C:formulaseeoriginaldocumentpage69將得自製備實施例641-C的產物(300mg,0.66mmol)、3-呋喃基硼酸formulaseeoriginaldocumentpage69(bo匪cacid)(110mg,0.98mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(54mg,0.06mmol)和K3P04(560mg,2.64mmol)於l,2-二曱氧基乙烷(10mL)和H20(2mL)中的混合物在N2下攪拌且回流5小時。使溶劑蒸發，且通過管柱層析用25:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到淺黃色固體(175mg,67%)。LC-MS:399[M+H]。製備實施例651-C-652-C:通過與製備實施例650-C中所述基本上相同的程序，只不過使用第1欄中給出的不同硼試劑用於與得自製備實施例641-C的中間物進行鈴木(Suzuki)偶合，製備表100-C的第2欄中給出的化合物。tableseeoriginaldocumentpage70formulaseeoriginaldocumentpage70將得自製備實施例652-C的產物(3.82g,9.00mmol)、NH2OH.HC1(750mg,10.76mmol)和三乙胺(4.0mL)fCH2Cl2(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在一封閉燒瓶中於25。C下攪拌3小時。將溶劑蒸發，且使殘餘物用20:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在矽膠上進行層析。得到微黃色固體(2.20g,56%)。LC-MS:442[M+H]。製備實施例656-C:在0。C、N2下將三氟乙酸酐(1.05g,5.00mmol)添加至得自製備實施例655-C的產物(2.20g,5.00mmol)於無水CH2Cl2(30mL)和三乙胺(4mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌2小時，接著將其倒入NaHC03飽和水溶液(200mL)中，用CH2Ch(3x40mL)萃取，被Na2S04乾燥且過濾。使溶劑蒸發，且通過管柱層析用50:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到微黃色固體(1.66g,79%)。LC-MS:424[M+H]。製備實施例660-C:在N2下將無水DMSO(2mL)添加至5-氨基-3-曱基異噻唑鹽酸鹽(58mg,0.38mmol)與600/0NaH(30mg,0.76mmol)的混合物中。在25。C下撹拌混合物0.5小時，接著添加得自製備實施例650-C的產物(170mg,0.42mmol)的溶液，且在25。C下攪拌所得混合物18小時。將混合物倒入鹽水(100mL)中，用10:1EtOAc/CH2Cl2混合物(3x30mL)萃取，用鹽水(2x50mL)洗滌，被Na2S04乾燥，且過濾。使溶劑蒸發，且通過管柱層析用20:1CH2CWMeOH作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到黃色固體(74mg,48%)。LC-MS:481[M+H]。製備實施例661-C和662-C:通過與製備實施例660-C中所述基本上相同的程序，只不過使用第1欄中給出的不同起始物質，製備表110-C的第2欄中給出的化合物。表110-Ctableseeoriginaldocumentpage72mL)和H20(2mL)中的混合物5小時。使溶劑蒸發，將NaHC03(200mg)和6:1CH2Cl2/MeOH(lmL)添加至殘餘物中，且在25。C、化下攪拌混合物0.5小時。將混合物裝載於一管柱上，且通過管柱層析用4:1CH2Cl2/含7NNH3的MeOH作為洗脫劑在矽膠上進行純化。得到淺黃色固體(30mg,51%)。LC-MS:381[M+H]。Mp=115-118°C。實施例510-C-530-C:通過與實施例500-C中所述基本上相同的程序，只不過使用第l欄中給出的不同起始物質，製備表120-C的第2欄中給出的化合物。表120-Ctableseeoriginaldocumentpage73formulaseeoriginaldocumentpage74將20mg自實施例520-C的產物溶解於溫2-丙醇(3mL)中，使溶液冷卻至25。C,添加己烷(lmL),^f吏溶液過濾且將濾液注於一半製備型ChiralcelAD管柱上。用移動相具有0.2%二乙胺的75:25己烷/2-丙醇進行層析得到兩種異構體快速洗脫出(異構體l):5mg,淺黃色固體；LC-MS:406[M+H];Mp-188-190。C和慢速洗脫出(異構體2):5mg,淺黃色固體；LC-MS:406[M+H];Mp=187-190°C。試驗:可按如下所述進行關於本發明化合物的試驗。杆狀病毒構成:通過PCR將細胞周期素E選殖(cloned)入pVL1393(Pharmingen,LaJolla,California)中，其中在氨基末端添加5個組氨酸殘基以允許在鎳樹脂上進行純化。所表達的蛋白大致為45kDa。通過PCR將CDK2選殖入pVL1393中，其中在羧基末端添加血凝素抗原決定基標籤(YDVPDYAS)。所表現的蛋白的大小大致為34kDa。酶產生:將表達細胞周期素E和CDK2的重組杆狀病毒以相等的病毒感染劑量(MOI等於5)共感染入SF9細胞中，歷時48小時。通過以1000RPM離心10分鐘收集細胞，接著將離心集結塊於5倍離心集結塊體積的含有50mMTrispH8.0、150mMNaCl、1%NP40、lmMDTT和蛋白酶抑制劑(RocheDiagnosticsGmbH,Mannheim,Germany)的溶胞緩衝液中在冰上溶解30分鐘。以15000RPM使溶解產物旋降10分鐘且保留上清液。將5ml鎳珠粒(用於l升SFQ細胞)在溶胞緩衝液(QiagenGmbH,Germany)中洗滌3次。將咪唑添加至杆狀病毒上清液中至最終濃度為20mM,接著在4。C下將其與鎳珠粒一起培養45分鐘。用含有250mM咪唑的溶胞緩衝液洗脫出蛋白。將洗脫液在2升含有50mMTrispH8.0、lmMDTT、10mMMgCl2、100juM原釩酸鈉和20。/。甘油的激酶緩衝液中透析一夜。將酶以等分試樣儲存在-70。C下。活體外激酶試-驗:細胞周期素E/CDK2激酶試驗在低蛋白結合性96孔板(CorningInc,Corning,NewYork)中執行。將酶以含有50mMTrispH8.0、10mMMgCl2、1mMDTT和O.lmM原釩酸鈉的激酶緩衝液稀釋至最終濃度為50yg/ml。在這些反應中使用的基質為源自組蛋白H1的生物素標記肽(來自Amersham,UK)。將該基質在冰上解凍且以激酶緩衝液稀釋至2juM。以10%DMSO將化合物稀釋至所要濃度。對各激酶反應來說，將20|ul50jug/ml酶溶液(1jug酶)與20ju12juM基質溶液混合，接著在用於測試的各孔中與IOjul稀釋化合物組合。通過添加50ju12jaMATP和O.lmCi33P-ATP(來自Amersham,UK)開始激酶反應。4吏反應在室溫下進行1小時。通過添加200jul含有0.1%TritonX-l00、1mMATP、5mMEDTA和5mg/ml塗布抗生物鏈菌素(streptavidine)SPA珠粒(來自Amersham,UK)的終止緩衝液15分鐘使反應終止。接著使用一Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmerLifeSciences)將SPA珠粒捕MNaCl洗滌珠粒兩';接著用含有l。/。磷酸的2MNaCl洗滌兩次消除非特異信號。隨後使用一TopCount96孔液體閃爍計數器(來自Packard/PerkinElmerLifeSciences)測量》文射性信號。IC5o測定根據自抑制化合物的8點連續稀釋產生的抑制數據(各數據為兩份)繪製劑量-反應曲線。繪製化合物濃度與通過被處理樣品的CPM除以未被處理樣品的CPM計算的％激酶活性的關曲線。為產生IC50值，接著將劑量-反應曲線與標準S形曲線擬合，且通過非線性回歸分析得到ICs。值。在表2中提供本發明的某些非限制性的、例示性化合物的IC50值。tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77儘管本發明已結合上文所述的特定實施方案進行了描述，然而對普通技術人員來說,其許多替代、修改和其它變更,將是顯而易見的。所有這些替代、修改和變更均意在屬於本發明的精神和範圍。權利要求1.一種下式的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。2.至少一種如權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，用於製造供抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶用的藥物。3.至少一種如權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，用於製造供通過抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病用的藥物。4.如權利要求2或3的用途，其中該細胞周期素依賴性激酶為CDK1、CDK2或CDK9。5.如權利要求4的用途，其中該激酶為CDK2。6.如權利要求3的用途，其中該激酶為絲裂原活化蛋白激酶。7.如權利要求3的用途，其中該激酶為肝糖合成酶激酶3。8.如^L利要求3的用途，其中該增殖性疾病選自由下列各疾病組成的組膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部和頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；白血病、急性-淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkmslymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett'slymphoma);急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群和前髓細胞性白血病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭部和頸部'淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經〗交質瘤和神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、甲狀l^濾泡癌和卡波濟氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。9.組合的用途，該組合包含(i)至少一種如權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)抗癌劑，該組合用於製造供通過抑制哺乳動物中的細胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病用的藥物。10.如權利要求9的用途，其進一步包含放射線治療。11.如一又利要求9的用途，其中該抗癌劑選自由下列各抗癌劑組成的組細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉酚、依託泊苷(etoposide)、l尹立替康(irinotecan)、康培斯達(camptostar)、拓樸替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、針對EGFR的抗體、格列衛(Gleevec)、甘樂能(intron)、ara陽C、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(Cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三亞乙基;克代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazme)、氟尿普(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabme)、6陽琉基。票呤、6-疏鳥噤呤、氟達拉賓(Fludarabine)磷酸鹽、奧賽力鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、ELOXATIN、噴司他汀(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastine)、長春新石成(Vincristine)、長春地辛(Vindesme)、博萊黴素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunombicin)、阿黴素、表柔比星(Epirubicin)、黃膽素(Idarubicin)、光神黴素(Mithramycin)、脫氧柯福黴素(Deoxycoformycm)、絲裂黴素C(Mitomycin-C)、L-天門冬醯胺酶、替尼泊戒(Temposide)17a-炔雌醇、己錄雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酮(Dromostanolonepropionate)、睪內酉旨(Testolactone)、乙酸甲地孕酉同(Megestrolacetate)、曱潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、託瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順柏、卡柏(Carboplatm)、羥基脲、安吖咬(Amsacrine)、甲基千肼(Procarbazine)、米託坦(Mitotane)、米託蒽醌(Mitoxantrone)、左旋o米唾(Levamisole)、糹內烏賓(Navelbene)、阿納司峻(Anastrazole)、來曲哇(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Tnsenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbme)、口卜吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質體、塞替派(Thiotepa)、六曱蜜胺(Altretamme)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來若唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉濱(Clofambine)、克拉屈濱(cladribme)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美羅華(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替扎他濱(tezacitabine)、Smll、氟達拉賓、噴司他丁(pentostatin)、曲安呼(triapine)、代道克斯(didox)、曲咪道克斯(tnmidox)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP和MDL-101,731。12.醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥學上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種如權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。13.如權利要求12的醫藥組合物，其另外包含一或多種選自由下列各抗癌劑組成的組的抗癌劑細胞生長抑制劑、順鉑、阿黴素、克癌易、紫杉酚、依託泊苷、伊立替康、康培斯達、拓樸替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、特羅凱、針對EGFR的抗體、；〖各列衛、甘樂能、ara-C、阿德力黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈脲黴素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑、曱醯四氬葉酸、ELOXATINTM、噴司他汀、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、黃膽素、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素C、L-天門冬醯胺酶、替尼泊甙17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸曱雄烷醇酮、睪內酯、乙酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲基睪固酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、託瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、曱基卡肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、納烏賓、阿納司唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛克方、多洛克方、六曱蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達、長春瑞賓、卟吩姆、愛必妥、脂質體、塞替派、六曱蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來若唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼、替扎他濱、Smll、氟達拉賓、噴司他丁、曲安呼、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP和MDL-101,731。14.如權利要求12的醫藥組合物的用途，其用於製造抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶的藥物。15.組合的用途，該組合包含(i)一定量的第一化合物，該第一化合物為如權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)一定量的替莫唑胺，該組合用於製造通過抑制哺乳動物中的細胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病的藥物。16.如權利要求15的用途，其進一步包含放射線療法。17.醫藥組合物，其包含(i)治療有效量的如權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)替莫唑胺。18.如權利要求17的醫藥組合物的用途，其用於製造抑制患者中的激酶的藥物。19.如權利要求18的用途，其中該激酶為細胞周期素依賴性激酶。20.如權利要求17的醫藥組合物的用途，其用於製造通過抑制哺乳動物中的激酶而治療增殖性疾病的藥物。21.如權利要求17的醫藥組合物的用途，其用於製造治療癌症的藥物。22.至少一種如權利要求l的化合物的用途，其用於製造治療癌症的藥物。23.如權利要求22的用途，其中該癌症選自由下列各癌症組成的組膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細月包肺癌、非小細胞肺癌、頭部和頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀&i癌、前列^泉癌和包4舌鱗狀細胞癌的皮膚癌；白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特、淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群和前髓細胞性白血病；纖維肉瘤、—黃紋肌肉瘤；頭部和頸部淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經"交質瘤和神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。24.組合的用途，該組合包含(i)一定量的第一化合物，該第一化合物為權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；和(ii)一定量的抗癌劑，其用於製造治療癌症的藥物。25.如權利要求24的用途，其進一步包含放射線療法。26.如權利要求24的用途，其中該抗癌劑選自由下列各抗癌劑組成的組細胞生長抑制劑、順鉑、阿黴素、克癌易、紫杉酚、依託泊苷、伊立替康、康培斯達、拓樸替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、特羅凱、針對EGFR的抗體、格列衛、甘樂能、am-C、阿德力黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈脲黴素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基噪呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑、曱醯四氳葉酸、ELOXATINTM、噴司他汀、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、黃膽素、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素C、L-天門冬醯胺酶、替尼泊甙17(X-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內酯、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲基睪固酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、託瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、甲基節肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、納烏賓、阿納司唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛克方、多洛克方、六曱蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達、長春瑞賓、卟吩姆、愛必妥、脂質體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來若唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼、替扎他濱、Smll、氟達拉賓、噴司他丁、曲安呼、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP和MDL-101,731。27.組合的用途，該組合包含(i)治療有效量的至少一種如權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)替莫唑胺，該組合用於製造治療癌症的藥物。28.如權利要求l的化合物，其呈被分離和:波純化的形式。29.治療有效量的至少一種如權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用於製造抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶l("CDK1")的藥物。30.治療有效量的至少一種如權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用於製造通過抑制患者中的CDK1而治療增殖性疾病的藥物。31.治療有效量的至少一種如權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用於製造抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶2("CDK2")的藥物。32.治療有效量的至少一種如權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用於製造通過抑制患者中的CDK2而治療增殖性疾病的藥物。全文摘要本發明在其許多實施方案中提供作為細胞周期素依賴性激酶(CDK)抑制劑的一類吡唑並[1，5-a]嘧啶化合物，製備這些化合物的方法，含有一或多種這些化合物的醫藥組合物，製備包含一或多種這些化合物的醫藥製劑的方法和使用這些化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一或多種與CDK相關的疾病的方法。文檔編號C07D487/04GK101541804SQ200780043450公開日2009年9月23日申請日期2007年10月2日優先權日2006年10月4日發明者B·赫曼,D·B·貝蘭格,K·帕拉奇,M·A·西迪昆,M·P·多懷爾,P·A·P·蘭迪,P·J·克倫,T·J·古奇申請人:先靈公司