烯丙胺藥物化合物的增加的效力的製作方法

2023-11-12 07:56:57 1

專利名稱：：烯丙胺藥物化合物的增加的效力的製作方法
技術領域：
：本發明是用於局部治療皮膚和皮膚附件(skinappendage)的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力。本發明的一個實施方案是特比萘芬作為治療不同的疾病諸如甲真菌病的活性成分的用途。首先，通過曱板或甲板周圍的甲床角化細胞(corneocyte)的滲透是通過局部應用本發明來實現的。將烯丙胺用作活性成分來增加局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的效力。本發明的一個新特徵是，本發明中使用的帶陽電荷的烯丙胺藥物化合物和滲透增強劑使本發明有效地局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染。在酸性環境中製備活性成分；酸性環境改變了活性成分的生理化學性質，使得該活性成分帶陽電荷。這種陽電荷以及配方(formula)中使用的增強劑使得局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的效力增加。將帶陽電荷的活性成分直接溶解於給藥載體(deliveryvehicle)中，或溶解於懸浮在載體中的多個小珠中。優選的給藥載體是透明的，但可使用具有不同程度的透明度的可選的給藥載體。小珠結構使帶陽電荷的活性成分和催化物質通過小珠結構的分子擴散減到最小，因此通過妨礙帶陽電荷的活性成分和催化物質的相互作用來穩定小珠內部的帶陽電荷的活性成分，並且因此延長了帶陽電荷的活性成分的貯存期限。背景製藥和藥用化妝品工業(cosmeceuticalindustry)的主要目標是開發有效的產品。局部用產品是令人感興趣的，因為它們無侵入性，它們可被直接應用於靶區域，並因此具有較少的副作用。開發有效的局部用產品需要多學科方法，這是因為活性成分在靶區域必須具有最佳的溶解度、足夠的穩定性和最佳的濃度。皮膚和皮膚附件具有不同的結構和組成，因此，所需要的是可以克服它們的難於滲透的屏障的發明。因此，本發明的目的是製備有效地局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的產品。概述本發明是用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力。不同的烯丙胺可用作活性成分。本發明的一個新特徵是，本發明中使用的帶陽電荷的烯丙胺藥物化合物和滲透增強劑使本發明有效地局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染。在酸性環境中製備活性成分；酸性環境改變了活性成分的生理化學性質，使得該活性成分帶陽電荷。陽電荷以及配方中使用的增強劑使得用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的效力增加。將帶陽電荷的活性成分直接溶解於給藥載體中，或可溶解於懸浮在載體中的多個小珠中。小珠結構使帶陽電荷的活性成分和催化物質通過小珠結構的分子擴散減到最小，因此通過妨礙帶陽電荷的活性成分和催化物質的相互作用來穩定小珠內部的帶陽電荷的活性成分，並且因此延長了帶陽電荷的活性成分的貯存期限。在一個優選的實施方案中，活性成分是選自由鹽酸特比萘芬或鹽酸萘替芬組成的組的烯丙胺。將活性成分溶解於至少一種增溶劑中，並且使用緩沖液將產生的混合物的pH調節至小於7.5。活性成分被認為完全溶解於烯丙胺/緩衝液/增溶劑混合物中。可首先將活性成分添加到緩衝液中，然後加入增溶劑以完全溶解活性成分，或反之亦然。在這一實施方案中，將鹽酸特比萘芬加入到緩沖液中，使得鹽酸特比200880008355.8萘芬在小珠結構中的最終濃度是0.001%到6%(重量/重量)。優選的酸性緩沖液是pH小於7.5的檸檬酸鹽緩衝液。酸性緩衝液的優選pH範圍是3.5到6。優選的檸檬酸鹽緩衝液是通過將檸檬酸和檸檬酸鈉混合來製備的，然而，可使用其它公知的酸性緩沖液。超聲波探針或其它相似的裝置可用於輔助溶解過程。為了完全溶解優選實施方案的烯丙胺，使用至少一種增溶劑來溶解烯丙胺。在優選的實施方案中，加入乙醇用作增溶劑，然而，可使用其它已知的增溶劑。活性成分被認為完全溶解於烯丙胺/緩沖液/增溶劑混合物中。然後將至少一種增強劑加入到混合物中。在優選的實施方案中使用的增強劑是乙醇、聚山梨酯80、磷脂、丙二醇和/或1，3-丁二醇。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的增強劑，諸如其它的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、醯胺、吡咯烷酮衍生物、表面活性劑、磷脂和薛烯。然後，向以上混合物中加入抗氧化劑，並攪拌直至溶解。在優選的實施方案中，抗氧化劑用於保護活性成分。使用抗氧化劑來穩定製劑在製藥工業中是常識。本發明的抗氧化劑並不根據它們對皮膚的抗氧化效果來具體選擇。在優選的實施方案中，將oc-生育酚、丁基化羥基曱苯和丁基化羥基苯甲醚(butylatedhydroxylanisole)用作抗氧化劑。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的抗氧化劑。然後，將防腐劑加入混合物中。在優選的實施方案中，將4-羥基苯曱酸甲酯和4-羥基苯曱酸丙酯溶解於1，3-丁二醇中。然後將防腐劑混合物加入到以上的烯丙胺混合物中。在可選的實施方案中，可使用其它類型的防腐劑。然後，將溼潤劑加入到混合物中。在優選的實施方案中使用的溼潤劑是l，3-丁二醇或丙二醇。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的溼潤劑，諸如甘油、山梨醇和聚乙二醇。然後，將增翻劑(viscosityincreasingagent)力口入到混合物中。在優選的實施方案中，將分散於1，3-丁二醇或丙二醇中的卡巴普940和/或羥乙基纖維素用作增黏劑。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的膠凝劑或增黏劑，諸如其它的丙烯酸聚合物、纖維素衍生物、天然樹膠和泊洛沙姆。如果需要，可使用在藥物製劑中通常使用的其它的酸或鹼諸如鹽酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀，來將最終pH調節至小於7.5，優選3.5到6.0。加入給藥載體，並將產生的混合物放入貯存容器以便將來使用，或將其轉移至分配器以應用於皮膚、皮膚附件和指曱。在一個優選的可選實施方案中，使用含有多個小珠的載體。在這一實施方案中，如先前討論地製備本發明，但用藻酸鈉代替卡巴普940和/或羥乙基纖維素來增加混合物的粘度。此外，不是將混合物放入|&存容器或分配器中，而是然後使產生的混合物通過分配尖端，進入硬化劑中。等分溶液與硬化劑之間的相互作用的效應是硬化每等分部分的外部最暴露的區域以形成小珠。在優選的實施方案中，使混合物通過具有0.2-5亳米的孔徑的分配尖端。由等分混合物製備多個小珠。儘管優選的實施方案使用分配尖端，但可使用其它公知的分配方法。儘管在優選的實施方案中將0.1%-20%氯化鈣溶液用作硬化劑，但可使用其它類型的硬化劑。所選的硬化劑的類型將取決於用於形成小珠的聚合物。例如，在藻酸鹽小珠中，通常使用二價陽離子，諸如鉀離子或鋇離子，特別是氯化釣和氯化鋇。每個小珠的尺寸優選地測量為2-2.5毫米。然而，小珠尺寸的範圍可從0.2毫米到10毫米。儘管藻酸鹽中的一些會與鉤離子交聯，但由於藻酸鹽的負電性質，小珠可能帶負電荷。然後將多個小珠篩分，並用緩沖水溶液洗滌。在優選的實施方案中，使用檸檬酸鹽緩沖液洗滌多個小珠；然而，可使用其它類型的緩衝溶液。優選的是，檸檬酸鹽緩衝液具有小於7.5的pH，並且優選具有3.5到6.0的pH。在可選的優選實施方案中，然後通過電動篩帶(motor-drivensievebelt)將多個小珠傳遞到流化床乾燥器。通過將多個小珠垂直吹過流化床乾燥器，或其它類型的機械傳遞和千燥方法，來千燥多個小珠。然後將多個小珠轉移至含有凝膠基質的攪拌器中，並通過螺旋槳混合，直到均勻。其它的膠凝劑可用於形成凝膠基質，諸如纖維素衍生物和黃原膠。然後將產生的小珠/凝膠混合物放入貯存容器中以便將來使用，或放入分配容器中以便應用。在優選的實施方案中，通過將膠凝劑分散於溼潤劑中，來製備凝膠。向分散體中加入具有小於7.5，優選3.5到6.Q的pH的緩衝液，並攪拌直到均勻。將防腐劑溶解於溼潤劑中，並加入到混合物中，以及攪拌直到均勻。在優選的可選實施方案中，所用的膠凝劑是卡巴普940和/或羥乙基纖維素。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的膠凝劑或增黏劑，諸如其它的丙烯酸聚合物、纖維素衍生物、天然樹膠和泊洛沙姆。最終凝膠的pH優選為3.5到6.0,並且可使用其它公知的pH調節溶液諸如鹽酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀來調節。在優選的和可選優選的實施方案中，凝膠作為小珠的給藥載體或基質。凝膠還作為貯存介質。基質在活性成分向靶位置的傳遞中並不是關鍵性的。在一些實施方案中，給藥載體可以是透明的，而在其它的實施方案中，給藥載體可以是不透明的或有顏色的。透明度、不透明度和顏色是製劑中所用的栽體類型的特徵。例如，如果將蠟用作載體，則載體的顏色將是白色的。由於以下事實在可選的優選實施方案中，基質包含如此多的小珠，因此小珠相互接觸，並且在基質中很難觀察到任何變化。事實上，確定活性成分是否通過小珠壁擴散的唯一方式是使用高效液相色譜法(HPLC)來分析凝膠。詳細描述本發明是用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力。不同的烯丙胺可用作活性成分。本發明的一個新特徵是，本發明中使用的帶陽電荷的烯丙胺藥物化合物和滲透增強劑使本發明有效地局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染。在酸性環境中製備活性成分；酸性環境改變了活性成分的生理化學性質，使得該活性成分帶陽電荷。陽電荷以及配方中使用的增強劑使得用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的活性成分的效力增加。將帶陽電荷的活性成分直接溶解於給藥載體中，或可溶解於懸浮在栽體中的多個小珠中。小珠結構使帶陽電荷的活性成分和催化物質通過小珠結構的分子擴散減到最小，因此通過妨礙帶陽電荷的活性成分和催化物質的相互作用來穩定小珠內部的帶陽電荷的活性成分，並且因此延長了帶陽電荷的活性成分的貯存期限。在優選的實施方案中，將活性成分溶解於至少一種增溶劑中，並使用緩沖液將產生的混合物的pH調節至小於7.5。活性成分被認為完全溶解於烯丙胺/緩衝液/增溶劑混合物。可首先將活性成分加入到緩衝液中，然後加入增溶劑以完全溶解活性成分，或反之亦然。可使用超聲波探針或其他相似的裝置來輔助溶解過程。然後，將抗氧化劑、增強劑、防腐劑、溼潤劑和增黏劑加入到混合物中。在一個可選的實施方案中，使用含有多個小珠的載體。在這一實施方案中，小珠結構通過將活性成分溶解於至少一種增溶劑中來製備，並使用緩沖液將混合物的pH調節至小於7.5。可使用超聲波探針或其他相似的裝置來輔助溶解過程。然後，將抗氧化劑、增強劑、防腐劑、溼潤劑和增黏劑加入到混合物中。將溶解於溶劑中的增黏劑加入到混合物中。然後使產生的混合物通過分配尖端，進入硬化劑中。當被分配的混合物的每等分試樣遇到硬化劑時，形成小珠。分配步驟產生多個小珠。然後篩分多個小珠，並用緩沖水溶液洗滌。然後使用電動篩帶將多個小珠傳遞到流化床乾燥器。然後，通過將多個小珠垂直吹過流化床乾燥器來乾燥多個小珠。然後將多個小珠轉移至含有凝膠基質的攪拌器，並通過螺旋漿混合直到均勻。然後，將產生的小珠/凝膠混合物放入貯存容器中以便將來使用，或放入分配容器中以便應用。在優選的實施方案中，活性成分是選自由鹽酸特比萘芬或鹽酸萘替芬組成的組的烯丙胺。然而，在其他的實施方案中，活性成分可選自商業上可獲得的任何級別的化合物。特比萘芬是白色至灰白色的細晶體粉末，並且在水中具有非常有限的溶解度(7.5)。在優選的實施方案之一中，鹽酸特比萘芬是用於製備本發明的烯丙胺。在這一實施方案中，將鹽酸特比萘芬加入到酸性緩沖液中，使得小珠結構中鹽酸特比萘芬的最終濃度是0.001%到6%(重量/重量)。優選的酸性緩沖液是pH小於7.5的檸檬酸鹽緩沖液。酸性緩沖液的優選pH範圍是3.5到6。優選的檸檬酸鹽緩沖液是通過將檸檬酸和檸檬酸鈉混合來製備的。儘管在優選的實施方案中使用檸檬酸鹽緩衝液，但可使用其它的公知的酸性緩衝溶液，諸如磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩衝液。為了完全溶解優選實施方案的烯丙胺，使用至少一種增溶劑來溶解烯丙胺。在優選的實施方案中，添加乙醇用作增溶劑。使用超聲波探針來輔助溶解鹽酸特比萘芬。活性成分被認為完全地溶解於烯丙胺/緩衝液/增溶劑混合物中。儘管在優選的實施方案中使用乙醇，但在可選的實施方案中，可使用其它已知的增溶劑，諸如其它的醇、二醇、表面活性劑和絡合劑。此外，可使用其它商業上可荻得的機構來輔助溶解烯丙胺。然後將至少一種增強劑加入到混合物中。優選的實施方案中使用的增強劑是乙醇、聚山梨酯80、磷脂、丙二醇和/或1，3-丁二醇。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的增強劑，諸如其它的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、醯胺、吡咯烷酮衍生物、表面活性劑、磷脂和闢烯。然後，向以上混合物中加入抗氧化劑，並攪拌直至溶解。在優選的實施方案中，抗氧化劑用於保護活性成分。使用抗氧化劑來穩定製劑在製藥工業中是常識。本發明的抗氧化劑並不根據它們對皮膚的抗氧化效果來具體選擇。在優選的實施方案中，將oc-生育酚、丁基化羥基曱苯和丁基化羥基苯甲醚用作抗氧化劑。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的抗氧化劑。然後，將防腐劑加入混合物中。在優選的實施方案中，將4-羥基苯曱酸甲酯和4-羥基苯曱酸丙酯溶解於1，3-丁二醇中。然後將防腐劑混合物加入到以上的烯丙胺混合物中。在可選的實施方案中，可使用其它類型的防腐劑。然後，將溼潤劑加入到混合物中。在優選的實施方案中使用的溼潤劑是1，3-丁二醇或丙二醇。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的溼潤劑，諸如甘油、山梨醇和聚乙二醇。溼潤劑在本發明中促進保持溼度。然後，將增黏劑加入到混合物中。在優選的實施方案中，將分散於1，3-丁二醇或丙二醇的卡巴普940和/或羥乙基纖維素用作增黏劑。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的膠凝劑或增黏劑，諸如丙烯酸聚合物、纖維素衍生物、天然樹膠和泊洛沙姆。如果需要，可使用在藥物製劑中通常使用的其它的酸或鹼諸如鹽酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀，來將最終pH調節至小於7.5，優選3.5到6.0。用於製備本發明的一個實施方案的過程如下1.在封閉系統中，將鹽酸特比萘芬溶解於5%-50%乙醇中，以完全地溶解鹽酸特比萘芬。2.在第1步中，使用超聲波探針，加入18.6%-92.3%pH小於7.5(優選3.5-6.0)的檸檬酸鹽緩衝液。3.將0.Q01%-0.2%ot-生育酚、丁基化羥基甲苯和丁基化羥基苯曱醚加入到混合物中，並攪拌直到溶解。4.將0.1%-0.2%4-羥基苯甲酸甲酯和0.01%-0.1%4-羥基苯甲酸丙酯溶解於0.5%-2%1,3-丁二醇中，並加入到混合物中。5.將0.1%-2.5%卡波姆(carbomer)940分散於2.00%-20%1，3-丁二醇中。6.將pH小於7.5(優選3.5-6.0)的檸檬酸鹽緩衝液加入到第5步中的卡波姆分散體中，並攪拌直到均勻。7.將第4步中的混合物加入到第6步中的卡波姆分散體中，並攪拌直到均勻。8.如果需要，使用鹽酸或氫氧化鉀溶液將混合物的pH調節至小於7.5(優選3.5-6.0)，並攪拌直到均勻。在以上描述的優選的實施方案中，使用以下成分鹽酸特比萘芬0.001%到6%活性成分(士)a-生育酚0.001%到0.2%抗氧化劑卡巴普9400.1%到2.5%增勦劑丁基化羥基甲苯0.001%到0.2%抗氧化劑丁基化羥基苯甲醚0.001%到0.2%抗氧化劑4-羥基苯甲酸甲酯0.1%到0.2%防腐劑4-羥基苯甲酸丙酯0.01%到0.1%防腐劑1，3-丁二醇2%到20%溼潤劑，增強劑乙醇5闊50%增溶劑，增強劑檸檬酸一水合物緩衝液檸檬酸鈉緩沖液檸檬酸鹽緩沖液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)。在另一個優選的實施方案中，使用以下成分鹽酸特比萘芬(±)a-生育酚卡巴普940丁基化羥基甲苯丁基化羥基苯甲醚4-羥基苯甲酸甲酯4-羥基苯甲酸丙酯1，3-丁二醇:匕0.001%到6%0.OOl闊0.2%0.1%到2.5%0.OOl闊0.2%0.001%到0.2%0.1%到0.2%0.01%到0.1%2%到20%活性成分抗氧化劑增黏劑抗氧化劑抗氧化劑防腐劑防腐劑溼潤劑，增強劑聚山梨酯201%到40%增溶劑，增強劑檸檬酸一水合物緩沖液檸檬酸鈉緩衝液檸檬酸鹽緩衝液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)。在第三優選的實施方案中，使用以下成分鹽酸特比萘芬0.001%到6%活性成分(土)CX-生育酚0.001%到0.2%抗氧化劑卡巴普9400.1%到2.5%增祐劑丁基化羥基甲苯0.001%到0.2%抗氧化劑丁基化羥基苯甲醚o.0or/。到o.2%抗氧化劑4-羥基苯甲酸甲酯0.1%到0.2%防腐劑4-羥基苯曱酸丙酯0.01%到0.1%防腐劑乙二醇2%到20%溼潤劑，增強劑聚山梨酯801%到40%增溶劑，增強劑檸檬酸一水合物緩沖液檸檬酸鈉緩沖液檸檬酸鹽緩沖液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)。在第四優選的實施方案中，使用以下成分:鹽酸特比萘芬0.001%到6%活性成分(土)ot-生育酚0.001%到0.2%抗氧化劑卡巴普9400.1%到2.5%增勦劑幾乙基纖維素0.1%到6%增祐劑丁基化羥基甲苯0.OOl闊0.2%抗氧化劑丁基化羥基苯甲醚0.OOl闊0.2%抗氧化劑4-羥基苯甲酸甲酯0.l闊0.2%防腐劑4-羥基苯曱酸丙酯0.01%到0.1%防腐劑1，3-丁二醇2%到20%溼潤劑，增強劑乙醇5%到50%增溶劑，增強劑磷脂1%到20%增溶劑，增強劑檸檬酸一水合物緩沖液檸檬酸鈉緩衝液檸檬酸鹽緩衝液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)在第五優選的實施方案中，使用以下成分鹽酸特比萘芬0.001%到6%活性成分(±)cc-生育酚0.001%到0.2%抗氧化劑卡巴普9400.1%到2.5%增縣劑丁基化羥基甲苯0.001%到0.2%抗氧化劑丁基化羥基苯甲醚0.001%到0.2%抗氧化劑4-羥基苯曱酸甲酯0."/o到0.2%防腐劑4-羥基苯曱酸丙酯0.01%到0.1%防腐劑乙二醇2%到20%溼潤劑，膽固醇1%到25%穩定劑聚山梨酯801%到40%增溶劑，檸檬酸一水合物緩沖液檸檬酸鈉緩沖液檸檬酸鹽緩沖液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)。在一個優選發明的可選實施方案中，含有多個小珠的載體用於製備本發明。在這一優選的實施方案中，通過將活性成分溶解於增溶劑中，來製備小珠結構，並且使用緩衝液將產生的混合物的PH調節至低於7.5。可使用超聲波探針或其他相似的裝置來輔助溶解過程。然後，使用與先前描述的優選的實施方案相同的過程，將抗氧化劑、增強劑、防腐劑和溼潤劑加入到混合物中。然後將增勦劑加入到混合物中。在這一實施方案中使用的增黏劑是分散於1，3-丁二醇中的藻酸鈉。然而，在可選的實施方案中，可使用其他已知的增黏劑。然後，使產生的混合物通過分配尖端，進入硬化劑中。等分溶液與硬化劑之間的相互作用的效應是硬化每等分部分的外部最暴露的區域以形成小珠。在優選的實施方案中，使混合物通過具有0.2-5亳米的孔徑的分配尖端。由等分混合物製備多個小珠。儘管優選的實施方案使用分配尖端，但可使用其它公知的分配方法。在優選的可選實施方案中，將0.1°/。-20%氯化鈣溶液用作硬化劑。可使用其它類型的硬化劑。所選的硬化劑的類型將取決於用於形成小珠的聚合物。例如，在藻酸鹽小珠中，通常使用二價陽離子，諸如鈣離子或鋇離子，特別是氯化鈣和氯化鋇。在可選的優選實施方案中，每個小珠的尺寸測量為2-2.5毫米。然而，小珠尺寸的範圍可從0.2毫米到IO毫米。儘管藻酸鹽中的一些會與鈣離子交聯，但由於藻酸鹽的負電性質，小珠可能帶負電荷。申請人還沒有進行任何實驗以確定交聯密度以及通過小珠殼的藥物釋放速率。然後將多個小珠篩分，並用緩沖水溶液洗滌。在優選的實施方案中，使用檸檬酸鹽緩沖液洗滌多個小珠。優選的是，檸檬酸鹽緩衝液具有小於7.5的pH，並且優選具有3.5到6.0的pH。在可選的實施方案中，可使用其他類型的緩衝溶液。在可選的優選實施方案中，然後通過電動篩帶將多個小珠傳遞到流化床乾燥器。通過將多個小珠垂直吹過流化床千燥器，來乾燥多個小珠。儘管在優選的實施方案中使用電動篩帶和流化床乾燥器，但可使用其它類型的機械傳遞和乾燥方法。然後將多個小珠轉移至含有凝膠基質的攪拌器中，並通過螺旋漿混合，直到均勻。其它的膠凝劑可用於形成凝膠基質，諸如纖維素衍生物和黃原膠。然後將產生的小珠/凝膠混合物放入貯存容器中以便將來使用，或放入分配容器中以便應用。在優選的實施方案中，通過將膠凝劑分散於溼潤劑中，來製備凝膠。向分散體中加入pH小於7.5，優選3.5到6.0的緩沖液，並攪拌直到均勻。將防腐劑溶解於溼潤劑中，並加入到混合物中，以及攪拌直到均勻。在優選的可選實施方案中，所用的膠凝劑是卡巴普940和/或羥乙基纖維素。然而，在可選的實施方案中，可使用其它已知的膠凝劑或增黏劑，諸如丙烯酸聚合物、纖維素衍生物、天然樹膠和泊洛沙姆。最終凝膠的pH優選為3.5到6.0，並且可使用其它公知的pH調節溶液諸如鹽酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀來調節。在優選的和可選的實施方案中，凝膠作為小珠的給藥栽體或基質。凝膠還作為貯存介質。基質在活性成分向靶位置的傳遞中並不關鍵性的。在一些實施方案中，給藥載體可以是透明的，而在其它的實施方案中，給藥載體可以是不透明的或有顏色的。透明度、不透明度和顏色是製劑中所用的載體類型的特徵。例如，如果將蠟用作載體，則載體的顏色將是白色的。由於以下事實在可選的優選實施方案中，基質包含如此多的小珠，因此小珠相互接觸，並且在基質中很難觀察到任何變化。事實上，確定活性成分是否通過小珠壁擴散的唯一方式是使用高效液相色讒法(HPLC)來分析凝膠。用於製備本發明的小珠的一個可選實施方案的過程如下1.在封閉系統中，將鹽酸特比萘芬溶解於5%-50%乙醇中，以完全地溶解鹽酸特比萘芬。2.在第1步中，使用超聲波探針，加入18.6%-92.3%pH小於7.5(優選3.5-6.0)的檸檬酸鹽緩衝液。3.將0.001%-0.2%a-生育酚、丁基化羥基甲苯和丁基化羥基苯甲醚加入到混合物中，並攪拌直到溶解。4.將0.1°/。-0.2%4-羥基苯甲酸甲酯和0.01%-0.1%4-羥基苯曱酸丙酯溶解於0.5°/。-2%1，3-丁二醇中，並加入到混合物中。5.將0.5%到2.0%的藻酸鈉分散於2%-10%1，3-丁二醇中，並加入到混合物中。6.使混合物通過0.2-5mm直徑的尖端，進入到0.1%-20%氯化釣溶液中，並形成小珠。7.篩分小珠，並使用pH小於7.5(優選3.5-6.0)的檸檬酸鹽緩沖液洗滌它們。8.使用由電動機驅動的篩帶將小珠傳遞到流化床千燥器，並通過將小珠垂直吹過流化床乾燥器來乾燥它們。9.將小珠轉移至含有卡巴普凝膠的攪拌器中，並使用螺旋漿混合它們，直到均勻。製備本發明的凝膠基質的一個實施方案的逐步過程如下1.將0.1°/。-2.5%卡波姆940分散於2.00%-20%1，3-丁二醇中。2.將pH小於7.5(優選3.5-6.O)的檸檬酸鹽緩沖液加入到卡波姆分散體中，並攪拌直到均勻。3.將0.1°/。-0.2%4-羥基苯曱酸甲酯和0.01%-0.1%4-羥基苯曱酸丙酯溶解於0.5%-2%1，3-丁二醇中，並加入到混合物中。4.如果需要，使用鹽酸或氫氧化鉀溶液，將混合物的pH調節至小於7.5(優選3.5-6.0)，並攪拌直到均勻。在開發本發明期間獲得的以下數據，顯示歸一化成每小珠0.0073克重量(10個小珠的平均重量)的每個小珠中鹽酸特比萘芬的量(mg)。每小珠鹽酸特比萘芬的平均量是0.095±0.004mg。tableseeoriginaldocumentpage19每個小珠是保護性外殼，其被設計成延長包含於每個個體小珠中的帶陽電荷的活性成分的貯存期限。在優選的可選實施方案中，小珠結構更像是固態凝膠基質，而不是含水凝膠基質。因此，小珠內部的分子難以分散和反應。因此，小珠結構幫助穩定內部的成分。只要小珠在給藥載體中，則小珠保留活性成分，並限制其進入給藥載體中。這允許使用小珠和給藥載體來形成其他成分所需的組合，這些成分在常規栽體中可相互作用。分析一個優選的實施方案表明，小珠結構幫助穩定內部的成分。當將鹽酸特比萘芬用作活性成分時，已顯示，當相比於單獨在凝膠中的鹽酸特比萘芬(沒有本發明的小珠結構)時，如本發明中使用的鹽酸特比萘芬的預期貯存期限更長。tableseeoriginaldocumentpage20通過外推以上數據的零級動力學(特比萘芬濃度(gyo--o.oooi95時間(天)+1.0158)，凝膠中的特比萘芬的預期貯存期限是532天，而凝膠中的特比萘芬小珠的零級動力學(特比萘芬濃度(g%)=-0.000091時間(天)+1.0111)提供1134天的預期貯存期限。在原型開發中，每個小珠的組成非常具有保護性，以致烯丙胺鹽酸特比萘芬被保留在小珠中。在開發期間，進行原型樣品的分析，發現在第1、46和84天後，小珠中洩漏出的鹽酸特比萘芬的量分別是凝膠基質中的鹽酸特比萘芬的0.27%、4.25%和6.37%。在優選的可選實施方案中，使用以下成分來製備本發明鹽酸特比萘芬0.001%到6%活性成分(±)ot-生育酚0.001%到0.2%抗氧化劑藻酸鈉0.5%到2.0%增勦劑卡巴普9400.1%到2.5%增釉劑丁基化羥基甲苯0.001%到0.2%抗氧化劑丁基化羥基苯甲醚0.001%到0.2%抗氧化劑4-羥基苯甲酸甲酯0.l闊0.2%防腐劑4-羥基苯甲酸丙酯0.01%到0.1%防腐劑1，3-丁二醇2%到20%溼潤劑，增強劑乙醇5%到50%增溶劑，增強劑檸檬酸一水合物緩沖液梓檬酸鈉緩衝液檸檬酸鹽緩沖液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)在優選的可選實施方案的另一個中，使用以下成分鹽酸特比萘芬(±)ot-生育酚卡巴普940丁基化羥基曱苯丁基化羥基苯甲醚0.001%到6%0.001%到0.2%0.5%到2.0%0.1°/。到2.5%0.001%到0.2%0.OOl闊0.2%活性成分抗氧化劑增黏劑增黏劑抗氧化劑抗氧化劑4-羥基苯甲酸曱酯4-羥基苯甲酸丙酯1，3-丁二醇乙醇磷脂檸檬酸一水合物檸檬酸鈉檸檬酸鹽緩沖液用於使pH小於0.1%到0.2%0.0"/。到0.1%2%到20%5%到50%1%到20%防腐劑防腐劑溼潤劑，增強劑增溶劑，增強劑增溶劑，增強劑緩沖液緩衝液(優選3.5-6.0)。在第三優選的可選實施方案中，使用以下成分鹽酸特比萘芬0.001%到6%活性成分(±)ot-生育酚卡巴普940丁基化羥基曱苯丁基化羥基苯甲醚4-羥基苯甲酸曱酯4-羥基苯曱酸丙酯丙二醇膽固醇聚山梨酯80檸檬酸一水合物檸檬酸鈉:匕0.001%到0.2%0.5%到2.0%0.1%到2.5%0.001%到0.2%0.001%到0.2%0.l闊0.2%0.01%到0.1%2闊20%1%到25%l闊40%抗氧化劑增黏劑增黏劑抗氧化劑抗氧化劑防腐劑防腐劑溼潤劑，增強劑穩定劑增溶劑，增強劑緩沖液緩衝液檸檬酸鹽緩沖液用於使pH小於7.5(優選3.5-6.0)。儘管優選由以上所列的成分製備實施方案，但還可使用其他可選的成分。這些可選的成分包括但不限於，作為活性成分的烯丙胺藥物；作為增溶劑的醇、多元醇、表面活性劑、絡合劑和其他增溶劑；作為增強劑的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、醯胺、吡咯烷酮衍生物、表面活性劑、磷脂、闢烯和其他增強劑；作為抗氧化劑的生育酚、丁基化羥基曱苯、丁基化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氬鈉和抗壞血酸，以及其他抗氧化劑；作為螯合劑的EDTA、檸檬酸和其他螯合劑；作為增黏劑的黃原膠、藻酸鹽、角叉菜膠、纖維素衍生物、瓊脂或其他天然樹膠，以及其他增黏劑；除了4-羥基苯曱酸曱酯和4-羥基苯甲酸丙酯之外的其他類型的防腐劑；作為溼潤劑的1,3-丁二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、丙二醇和其他溼潤劑；以及作為緩衝液的種檬酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩衝液和其他緩沖液。在每個成分類別中還有其他的化學品。一些實例為抗氧化劑:諸如沒食子酸丙酯的沒食子酸烷基酯、抗壞血酸、亞疏酸鈉、亞硫酸氬鈉、焦亞疏酸鈉、cx-生育酚、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯曱醚。螯合劑:擰檬酸、EDTA二鈉、EDTA四鈉。溼潤劑:甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、山梨醇、乳酸、甲基葡糖醇聚醚-10(methylgluceth-10)、蘆薈提取物、PCA鈉、脲、聚乙二醇400。防凍劑:乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、甘油、山梨醇。增溶劑:表面活性劑諸如在吐溫、斯盤、泊咯沙姆、Brij、克列莫佛的組中的那些；醇諸如乙醇、異丙醇；多元醇諸如丁二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、低分子量的聚乙二醇；絡合劑諸如環糊精。增強劑:醇和鏈烷醇諸如乙醇、異丙醇、癸醇；脂肪醇諸如辛醇、鯨蠟醇、硬脂醇；脂肪酸諸如油酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、辛酸、異硬脂酸、多聚不飽和亞油酸、oc-亞麻酸、花生四烯酸；脂肪酸酯諸如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異壬酸異壬酯(isonylisononanoate)、乙酸乙酯；多元醇諸如丙二醇、聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、山梨醇；薛烯諸如桉樹腦、薄荷酮、檸檬烯、橙花叔醇、蒎烯、萜品、薄荷酮、香芽酮；醯胺諸如脲、二甲基甲醯胺、諸如l-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(Azone)及其類似物的環醯胺；吡咯烷酮衍生物諸如2-吡咯烷酮；香精油諸如桉樹油、藜油；磷脂諸如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、卵磷脂；表面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉、棕櫚酸鈉、磺基琥珀酸鹽、西曲溴銨、烷基甜菜鹼、硫酸脂肪胺、二脂肪烷基三乙醇胺衍生物、月桂氨基丙酸鈉、醯基兩性醋酸鹽(acylamphoacetate)、氨基丙基烷基穀氨醯胺(aminopropylalkylglutamide)、羊毛脂醇、聚氧乙烯烷基苯酚、聚氧乙烯脂肪胺、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、甘油酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙二醇單醚(polyoxythyleneglycolmonoether)、溴化十六烷基三甲基銨、苯扎氯銨、西吡氯銨；有機酸諸如水楊酸、水楊酸鹽、檸檬酸。防腐劑:4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯曱酸丙酯、苯甲酸。緩衝液:檸檬酸緩衝液、磷酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩沖液、硼酸緩衝液。增祐劑:天然來源諸如阿拉伯樹脂、黃芪膠、瓊脂、藻酸鹽(alginagte)、藻酸鈉、結冷膠(gellan)、明膠、角叉菜膠、果膠、黃原膠、殼聚糖；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素；聚乙烯(polyethyene);丙烯酸聚合物，諸如卡波姆或卡巴普，及其衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯衍生物，諸如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；嵌段共聚物，諸如泊咯沙姆；膠狀分散固體，諸如膨潤土、鋰蒙脫石、珪酸鎂鋁(veegum)、微晶矽石(microcrystal1inesilica)、膠體二氧化矽、蒙脫粘土；脂肪醇，諸如鯨蠟醇、棕櫚醇、硬脂醇、山嵛醇；脂肪酸，諸如硬脂酸；蠟，諸如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟。在本發明的優選的實施方案中，在酸性環境中製備活性成分，酸性環境改變了活性成分的生理化學性質，產生了陽電荷。此陽電荷和所用的增強劑提供了用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的活性成分的效力的增加。在一個使用特比萘芬的優選實施方案中，原型開發顯示出陽電荷。陽電荷可通過檢驗活性成分的pKa來確定。例如，特比萘芬的pKa是7.10。理論上，pH7.10時，存在50%帶陽電荷的特比萘芬分子和50%未離子化的特比萘芬分子。當pH<pKa，則帶陽電荷的特比萘芬超過50%。當pH〉pKa,則帶陽電荷的特比萘芬小於50%。pH5.10時，則應該有約99。/。帶陽電荷的特比萘芬和約1%未離子化的特比萘芬。另一方面，pH9.10時，則應該有約99%未離子化的特比萘芬和約1%帶陽電荷的特比萘芬。原型測量0.02g/inl鹽酸特比萘芬溶液的^電勢，且在pH低於5.11時，結果為正。然而，溶液中有其他的陰離子，例如氯離子和氫氧離子(氫氧化鈉用於調節溶液pH)，它們使C電勢為負值。tableseeoriginaldocumentpage25在優選的實施方案中，通過分配器將本發明應用於包括頭髮和指曱的皮膚或皮膚附件，並均勻地散布到治療區域。當應用本發明時，通過分配器的孔來破裂小珠。在可選的實施方案中，分配器的孔可能大於小珠，因此在應用期間，通過手動碾壓來破裂小珠。分配器可以是適合於這種用途的泵、管或任何商業上可獲得的容器。不需要特別的應用工具。在可選的實施方案中，帶陽電荷的活性成分加增強劑a.被直接溶解於(或直接摻入到)載體中。這包括所有常規劑型，諸如乳青、凝膠、軟青、洗液、乳劑、溶液、懸浮液和糊劑。b.被包裹(或包封)於直徑尺寸範圍為IO納米到200微米的微粒或納米微粒(諸如微膠嚢、微球、脂質體、微海綿)中。c.被包裹於小珠(0.2-10毫米)中。d.被包裹於微粒或納米微粒中，且然後被進一步包裹於小珠(0.2-10毫米)中。本發明可應用於皮膚的角化細胞、頭髮的絲胞(trichocyte)和曱板的曱床細胞(onychocyte)以及曱床的角化細胞。本文描述的優選的實施方案僅為示例性的，並且儘管給出的實施例包括許多特異性，但它們意在示例本發明的僅少數幾個可能的實施方案。無疑，本領域技術人員將想到其他的實施方案和改良。給出的實施例應被理解為示例本發明的優選的實施方案中的一些。權利要求1.一種用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，所述烯丙胺藥物化合物包括活性成分、增強劑、抗氧化劑、防腐劑、溼潤劑和增黏劑的混合物，所述活性成分溶解於封閉系統中的被添加到酸性環境中的增溶劑中；所述酸性環境，其改變所述活性成分的生理化學性質以形成帶陽電荷的活性成分，並與所述增強劑組合以增加用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的效力；其中將所述混合物加入到載體中，並進一步裝入到貯存容器中，或轉移至分配器以便應用。2.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中將所述混合物應用於皮膚的角化細胞、頭髮的絲胞、甲板的曱床細胞或甲床的角化細胞。3.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述活性成分是烯丙胺。4.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述活性成分是鹽酸特比萘芬。5.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述活性成分是鹽酸萘替芬。6.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述活性成分具有0.001%到6%的濃度。7.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述酸性環境具有小於7.5的pH。8.如權利要求7所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述酸性環境具有3.5到6.0的pH。9.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述增加的效力來自與所述增強劑組合的所述帶陽電荷的活性成分。10.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所迷增強劑選自由醇和鏈烷醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、闢烯、醯胺、環醯胺、吡咯烷酮衍生物、香精油、磷脂和表面活性劑組成的組。11.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中將所述帶陽電荷的活性成分和所述增強劑直接溶解於所述載體中。12.如權利要求11所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述載體選自所有常規劑型，所述常規劑型選自由乳骨、凝膠、軟骨、洗液、乳劑、溶液、懸浮液和糊劑組成的組。13.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述混合物被包封於微粒或納米微粒中；所述微粒或納米微粒具有IO納米到200微米的直徑尺寸。14.如權利要求13所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述微粒或納米微粒選自由微球、脂質體和微海綿組成的組。15.如權利要求13所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述微粒或納米微粒被進一步包裹於多個小珠中；其中所述多個小珠中的每個小珠是0.2毫米到10毫米。16.如權利要求1所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中使所述混合物穿過尖端進入硬化劑中，以形成小珠結構；所述小珠結構妨礙所述帶陽電荷的活性成分和催化物質的相互作用；所述小珠結構通過使所述帶陽電荷的活性成分和催化物質通過所述小珠結構的分子擴散減到最小，來穩定所述小珠結構內部的所述帶陽電荷的活性成分；所述小珠結構通過妨礙所述帶陽電荷的活性成分和所述催化物質的相互作用，來穩定所述小珠結構內部的所述活性成分，所述小珠結構是延長所述帶陽電荷的活性成分的貯存期限的保護性外殼；在給藥載體中攪拌前，將多個所述小珠洗滌並乾燥；其中將所述給藥載體和多個所述小珠進一步裝入貯存容器或轉移至分配器以^^應用。17.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述增勦劑是藻酸鈉、角叉菜膠、分散於多元醇的瓊脂結冷膠。18.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述硬化劑是氯化釣、氯化鋇、氯化鎂、氯化鉀、葡萄糖酸鋰、氯化鈉。19.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述硬化劑具有0.1%到20%的濃度。20.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述尖端具有0.2毫米到5毫米的直徑。21.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述小珠結構的尺寸測量為0.2毫米到IO毫米。22.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中所述小珠結構具有硬化的外殼。23.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中當應用於皮膚、皮膚附件和指甲時，所述小珠結構由所述分配器的孔破裂。24.如權利要求16所述的用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力，其中在應用於皮膚、皮膚附件和指甲期間，所述小珠結構由手動碾壓破裂。全文摘要本發明是用於局部治療皮膚和皮膚附件的真菌感染的烯丙胺藥物化合物的增加的效力。在酸性環境中製備烯丙胺活性成分，所述酸性環境改變了活性成分的生理化學性質，使得該成分帶陽電荷。陽電荷以及配方中使用的增強劑使得活性成分透過皮膚和皮膚附件的滲透性增加。將帶陽電荷的活性成分直接溶解於載體中，或溶解於懸浮在載體中的多個小珠中。小珠結構使帶陽電荷的活性成分和催化物質通過小珠結構的分子擴散減到最小，因此通過妨礙帶陽電荷的活性成分和催化物質的相互作用來穩定小珠內部的帶陽電荷的活性成分，並且因此延長了帶陽電荷的活性成分的貯存期限。文檔編號A61K9/00GK101652124SQ200880008355公開日2010年2月17日申請日期2008年2月5日優先權日2007年2月5日發明者N·扎雅斯,P·瓦於姆哈蘇萬,P·蘇萬普拉克恩申請人:親生物有限公司