法莫替丁鈣鎂咀嚼片的製作方法

2023-12-03 04:48:26 1

法莫替丁鈣鎂咀嚼片的製作方法
【專利摘要】本發明涉及法莫替丁鈣鎂咀嚼片，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂。具體地講，本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及一種用於治療胃病的藥物組合物，特別是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸鈣、氫氧化鎂的複方藥物組合物，更特別地是涉及一種具有優良藥學性質的包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂的法莫替丁鈣鎂咀嚼片。本發明法莫替丁鈣鎂咀嚼片不但具有優良的製劑學性質，而且具有優良的化學穩定性。本發明法莫替丁鈣鎂咀嚼片在臨床上可用於反酸、胃酸、燒心(胃灼熱)、胃痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治療或預防。本發明還涉及所述法莫替丁鈣鎂咀嚼片的製備方法。
【專利說明】法莫替丁鈣鎂咀嚼片

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及一種用於治療胃病的藥物組合物，特別是涉及法 莫替丁（Famotidine)、碳酸鈣、氫氧化鎂的複方藥物組合物，更特別地是涉及一種具有優良 藥學性質的包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂的法莫替丁鈣鎂咀嚼片。本發明法莫替丁鈣鎂 咀嚼片不但具有優良的製劑學性質，而且具有優良的化學穩定性。本發明法莫替丁鈣鎂咀 嚼片在臨床上可用於反酸、胃酸、燒心（胃灼熱）、胃痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治 療或預防。
[0002]

【背景技術】
[0003] 胃病是十分常見的疾患，發作時通常有上腹部不適、腹痛或燒灼感、燒心感、腹脹、 噁心等胃部不適症狀。據有關資料顯示，消化系統疾病的國外發病率在20%左右，我國發病 率約30%，這極大地影響著人們正常的學習和工作，因此，保護好自己的胃，防止胃病的發生 或復發對保持人們正常的生活質量有著十分重要的意義。
[0004] 胃病的發生與胃酸有著密切的關係，胃酸是由胃黏膜的壁細胞分泌，具有多種功 能：激活胃蛋白酶原，促使其轉化為胃蛋白酶，這種酶能水解蛋白質，以利於小腸的分解和 吸收；殺死隨食物進入胃內的細菌以免對人體造成危害；促進小腸對鐵和鈣制吸收，長期 缺少胃酸會引起缺鐵性貧血和低血鈣；胃酸進入小腸後，可促進胰液、腸液和膽汁的分泌。 雖然胃酸在消化系統中有著非常重要的作用，但過多的胃酸則會對人體造成一定的危害。
[0005] 臨床研究顯示，由於胃酸過多生成，或胃酸到了不該去的地方（如胃食管反流）是 發生胃病的根本原因。當然，也有人雖然胃酸的生成量並未增多，但由於存在胃酸排洩功能 障礙，使胃酸停留時間過長，或者由於機體對酸的敏感性強，使得實際並不過多的胃酸對胃 產生刺激，從而產生各種不適症狀。所以，控制胃酸是護胃的關鍵。胃酸過多的病人，由於 胃酸的刺激，胃部有燒灼感，即俗話說的燒心症狀，這是由於胃酸返流入食管引起的胸部間 斷或持續性疼痛，通常發生於夜間。
[0006] 市場上作用於胃酸的藥物主要有兩大類：一類是抗酸劑，直接中和胃酸，常用的藥 物（含複方製劑）有氫氧化鋁，碳酸鈣，氧化鎂，三矽酸鎂，矽酸鋁，磷酸鋁，氫氧化鋁鎂等。 另外一類是抑酸劑，發揮治本效應，作用較慢，不直接參與中和胃酸，主要有H 2受體拮抗劑 如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等，這類藥物作用強度較大，主要用於胃潰瘍等嚴重胃腸 道疾病的治療。
[0007] 2000年，強生-默克製藥公司推出了經FDA批准的用於治療燒心和胃酸分泌過多 型消化不良的Pepcid Complete咀嚼片，該咀嚼片是非處方藥，由10mg法莫替丁、800mg碳 酸鈣和165mg氫氧化鎂所組成，是世界上第一個也是唯一的集長效和短效胃酸作用藥物於 一身的胃酸完全抑制劑，從而從根本上克服了單獨使用抗酸劑只能暫時中和胃酸，而制酸 劑又需要一定時間才能開始起效的矛盾局面。該咀嚼片具有如下幾個特點：1、作用迅速，月艮 用以後迅速中和胃酸，緩解症狀。2、長效，服用後抑制胃酸分泌可達12小時以上。3、使用 方便，只服用一片即可解決問題。4、提供兩種作用機制，既抑制胃酸分泌，又可立即中和胃 酸。
[0008] Pepcid Complete是一種既可快速起效，又可保持症狀不復發的治療燒心的複合 物。在此藥物之前，約一億多有燒灼感症狀的美國人中，大多數人使用了一種以上的藥物緩 解症狀，他們既要考慮快速起效又要考慮藥效持續時間，現在用Pepcid Complete就無需 交替使用其它藥物了，消費者只服用一片就可一舉兩得，既可快速奏效，又可維持較長的時 間。
[0009] 波士頓醫學院、波士頓大學醫學中心的胃腸病學部主任Michael Wolfe醫學博 士解釋道：沒有什麼能比P印Cid Complete能更快地控制胃酸，另外，也沒有其它藥物比 Pepcid Complete具有更強的阻止燒灼感及胃酸分泌過多型消化不良的復發的作用。
[0010] Pepcid Complete咀嚼片含10mg法莫替丁，是繼西咪替丁和雷尼替丁之後出現的 第三代H2受體拮抗劑。法莫替丁在1981年由日本山之內（Yamanoouchi)製藥株式會社研 制開發，1985年生產並上市，目前在世界60多個國家和地區應用。法莫替丁的作用強度比 西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用時間也比西米替丁和雷尼替丁長1/3。法莫替 丁能阻斷組胺與胃壁細胞膜上的H 2受體結合，從而劑量相關性地抑制基礎胃酸分泌及由食 物、五肽胃泌素、組織胺、胰島素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁後， 胃酸的分泌分別被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁:Γ5小時後，胃酸的分泌分 別被抑制76%和84%，8?10小時後為25%和30%。在本品中，法莫替丁可持續控酸達12小 時。
[0011] 法莫替丁口服後不完全吸收，2?3小時達血藥峰值，t1/2約為3小時。法莫替丁 在體內廣泛分布，在消化道、腎、肝、頜下腺及胰腺有高濃度分布，但不透過胎盤屏障，口服 生物利用度約為4(Γ45%，血漿蛋白結合率為15~20%。法莫替丁的清除半衰期為2. 5~3. 5小 時，65~70%的給藥劑量通過腎臟排洩，腎清除量為25(T450ml/min，25~30%以原型出現於尿 液中。法莫替丁的膽汁排洩量少，可自乳汁中排出。另外，法莫替丁的清除半衰期和腎清除 量有密切關係，腎清除量〈l〇ml/min患者的清除半衰期將延至20小時以上。
[0012] 該複方咀嚼片中含碳酸鈣800mg，碳酸鈣是國外一類很普通的用於胃腸道疾病治 療的藥物，它具有良好的療效和安全性。國內目前已有多家藥廠生產碳酸鈣，用於補鈣或抗 酸藥。碳酸鈣可中和胃酸，對胃酸分泌無直接抑制作用，主要是通過提高胃酸pH而消除胃 酸對壁細胞分泌的反饋性抑制，具體作用機制為：1、中和H+，減少H+向胃黏膜的反彌散；2、 提高胃液pH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0013] 碳酸鈣服用後，在胃內與鹽酸結合生成易溶性的氯化鈣，90%的氯化鈣與小腸中的 次碳酸作用形成不溶性的鈣鹽，剩餘10%的氯化鈣與次碳酸結合後被吸收進入體循環。碳 酸鈣主要由腸道吸收，在鹼性腸液或有大量脂肪酸存在時，易形成鈣皂而減少吸收。80%的 劑量從糞便排洩，20%從尿液排洩。與空腹條件下服用碳酸鈣相比，餐後1小時或睡前服用 其作用持續的時間更長。
[0014] 該複方咀嚼片還含有氫氧化鎂165mg，其抗酸作用較碳酸氫鈉強，中和胃酸作用緩 慢而持久，不產生二氧化碳。服用後與胃酸作用生成可溶性氯化鎂，放出鎂離子，鎂離子刺 激胃腸蠕動，具有輕瀉作用，適用於伴有便秘的胃酸過多症；對於不伴便秘者，本品極少作 為單一抗酸藥物使用，一般與碳酸鈣合用以消除其輕瀉效應。
[0015] 氫氧化鎂是非吸收性抗酸藥物，服用後有極少量在胃內轉變為可溶性氯化鎂，少 量吸收後經腎排出。
[0016] 臨床對照試驗顯示，與其他抗酸產品或抑酸產品相比，P印cid Complete咀嚼片具 有兩大特點：1、起效快：服用藥物後30分鐘，P印cid Complete咀嚼片組（1205位）、法莫 替丁組（1229位）、抗酸藥物（碳酸鈣及氫氧化鎂）（1212位）及安慰劑組（1217位）的燒 灼感緩解率分別為45. 3%、37. 8%、40. 9%和33. 0%。2、作用持續時間長：服用藥物7小時後， P印cid Complete咀嚼片組、法莫替丁組、抗酸藥物（碳酸鈣及氫氧化鎂）及安慰劑組的緩 解率分別為 70. 4%、68. 3%、61. 3% 和 59. 0%。
[0017] 在上述複方咀嚼片中，鑑於每片中碳酸鈣的量高達800mg和氫氧化鎂的量高達 165mg，而的量僅有法莫替丁 10mg，而且法莫替丁的化學穩定性相對比較敏感，因此，製備該 複方咀嚼片存在諸多技術困難。
[0018] 因此，本領域仍然期待具有優良性質的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂複方製劑例 如其咀嚼片，例如特別期待這種咀嚼片不但具有優良的製劑性能而且具有優良的穩定性。
[0019]


【發明內容】

[0020] 本發明的目的在於提供一種具有優良性質的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂複方 製劑例如其咀嚼片，例如特別期待這種咀嚼片具有優良的製劑性能和/或具有優良的穩定 性。本發明出人意料地發現，具有本發明特徵的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂複方咀嚼片 具有優良的製劑性能和/或具有優良的穩定性，本發明基於此發現而得以完成。
[0021] 為此，本發明第一方面提供了一種法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸 鈣、氫氧化鎂。
[0022] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替 丁 10重量份、碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、氫氧化 鎂15(Tl80重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）。
[0023] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含山梨 醇。
[0024] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中山梨醇的量為ΚΓ100重量份，例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重 量份。
[0025] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含蔗糖 素。
[0026] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中蔗糖素的量為1~20重量份，例如2~15重量份，例如3~10重量 份。已經出人意料地發現，當使法莫替丁與充分量的山梨醇和蔗糖素一起充分混合再添加 到該片劑的其它物料中之後，所得片劑中的法莫替丁具有顯著優良的化學穩定性，但是山 梨醇用量過大時會引發片劑脆碎度不足的新問題。
[0027] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述的山梨 醇和蔗糖素是與法莫替丁一起充分混合後再添加到該片劑的其它物料中的。
[0028] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含乳 糖。
[0029] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中乳糖的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份，例如75~150重 量份。
[0030] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含澱 粉。
[0031] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中澱粉的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份，例如75~150重 量份。
[0032] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含蔗糖 粉。
[0033] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10 重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖粉的量為20(Γ500重量份，例如25(Γ450重量份，例如 30(Γ400重量份。
[0034] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含鋁色 澱。在一個實施方案中，所述的鋁色澱可以是胭脂紅鋁色澱。
[0035] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10 重量份的法莫替丁而言，其中鋁色澱的量為〇. 1~1重量份，例如〇. 2~0. 75重量份，例如 0. 3、. 7重量份。
[0036] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含薄荷 油。
[0037] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中薄荷油的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例如2~8重量份， 例如2飛重量份。
[0038] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含香 精。在一個實施方案中，所述的香精可以是桔子香精。
[0039] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中香精的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例如3~8重量份，例 如4飛重量份。
[0040] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含硬避 酸鎊。
[0041] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對於每10重 量份的法莫替丁而言，其中硬脂酸鎂的量為1(Γ50重量份，例如2(Γ40重量份。
[0042] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含聚維 酮。在一個實施方案中，所述的聚維酮是聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-15、或聚維酮Κ-60。
[0043] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述聚維酮 是作為粘合劑的用量添加的。
[0044] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述聚維酮 是用水配製成濃度8~12%的溶液後作為粘合劑的用量添加的。
[0045] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其具有小於 110°的接觸角，例如其具有小於100°的接觸角，例如具有小於90°的接觸角，例如 4(Γ90°的接觸角，特別是具有4(Γ85°的接觸角。
[0046] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述碳酸 鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者是在混合均勻後，再在相對溼度85%溼空氣流通條件下混合至 少5小時後，再與其它製備片劑用的物料混合而加入到所述片劑中的。已經出人意料地發 現，如果碳酸鈣、氫氧化鎂不進行上述在相對溼度85%溼空氣流通條件下的混合，或者在此 相對溼度85%溼空氣流通條件下的混合時間不足時，所製得的片劑的接觸角均大於95° ; 已經發現，對於低含量藥物法莫替丁的含量均勻度，接觸角小於90°的物料所壓制的片劑 具有極其優良的含量均勻度，而當物料的接觸角大於95°後，這種物料壓制的片劑的法莫 替丁含量均勻度通常僅僅能達到藥典可接受的限度甚至是不合格。
[0047] 本文所述接觸角是指與水的接觸角。具體地，接觸角是指滴加於片劑等固體製劑 組合物表面的水滴與組合物表面接觸的角度。本領域技術人員知曉有許多測定接觸角的 方法和裝置，在本發明中，一個示例性的測定方法如下：在針頭（例如型號為SNS052/026 ; HAMILTON公司產，不鏽鋼製、內徑0. 26mm、外徑0. 52mm ;或者也可用具有類似規格的針頭） 的針尖形成1 μ 1純水（MILLI-Q ;MILLIP0RE公司）液滴，再通過接觸角測定裝置（例如 0CA-15型，Data physics公司；或者具有類似功能的其它品牌或型號的接觸角測定裝置） 測定水滴加到片劑表面60毫秒後的接觸角。片劑表面有曲率時，在解析時要校正為直線後 再測定接觸角；通常是室溫下測定。在本發明中，如未另外說明，本發明所述接觸角是由以 下方法測定的：在室溫下，在針頭（SNS052/026 ;HAMILT0N公司產，不鏽鋼製、內徑0. 26mm、 外徑0. 52mm)的針尖形成1 μ 1純水（MILLI-Q ;MILLIP0RE公司）液滴，再通過接觸角測定 裝置（0CA-15型，Data physics公司）測定水滴加到片劑表面60毫秒後的接觸角。由於 以上述類似條件測定得到的接觸角，在不同環境（例如不同實驗室）、不同設備（例如使用 其它公司生產的接觸角測定裝置），這些結果不會有明顯的區別，因此在定義本發明所述組 合物的接觸角時，無需對接觸角的具體測定過程和測定條件作限定。
[0048] 對於不是片劑的固體製劑，例如膠囊劑、顆粒劑、散劑等，或者本發明咀嚼片劑在 壓片之前的最終混合物料，可以通過將製劑中含有的粉末、顆粒、半固體物質等壓製成片劑 形狀，再進行測定，例如對於膠囊劑，可通過取出膠囊內容物，取其中約200mg壓製成直徑 8_、厚度3. 5_的表面平坦且光滑的片劑來測定接觸角。即使對於不能有效反映其真實屬 性的片劑，例如包薄膜衣、腸溶衣或者糖衣的片劑，也可以通過將片劑表面上的衣層刮去， 然後再將片劑研碎，再參照上述膠囊劑的方式，將片劑研碎所得粉末重新壓製成片後再測 定。對於本發明組合物，其在製備未壓製成片時，可以取粉末適量壓製成片後進行測定；其 在製備成未包衣的素片時，可以直接進行測定；其在經包衣製成包衣片時，可以將片劑表面 上的衣層刮去，然後再將片劑研碎，再將所得粉末重新壓製成片後測定。
[0049] 已經發現，製備具有優良的法莫替丁含量均勻度的本發明咀嚼片可通過獲得具有 低接觸角的物料來實現。儘管本發明使用上述方式可以顯著地降低本發明咀嚼片劑物料的 接觸角，然而 申請人:相信仍然會有諸多方法可以降低物料的接觸角，即獲得優良法莫替丁 含量均勻度的方法可通過具有如本發明所述低接觸角的物料而實現，而不局限於本發明上 述對碳酸鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者的處理方式。即以低接觸角這一技術方案限定的本發 明法莫替丁鈣鎂咀嚼片將呈現優良的法莫替丁含量均勻度效果。
[0050] -個示例性的【接觸角測定法】如下： 針頭：型號為SNS052/026 ;HAMILT0N公司產，不鏽鋼製、內徑0. 26mm、外徑0. 52mm ; 純水：MILLI-Q(MILLIPORE公司產）制純水； 接觸角測定裝置：CA-15型，Data physics公司產； 測定方法：在針尖形成1 μ 1純水液滴，測定其滴到壓製成片的表面60毫秒後的接觸 角。
[0051] 試樣處理：壓片前的物料先將其壓製成平面藥片；已經壓製成形的藥片直接測 定，但在計算時對片劑表面的曲率作校正；對於已經包衣的片，將衣層完全刮除，再研成細 粉，然後再壓製成平面藥片。
[0052] 在下文的各實例樣品，對於每一批樣品，其在壓片前的最終混合顆粒、壓製成片的 咀嚼片，二種試樣測得的接觸角基本相同（相差不超過3° )。例如實施例1的樣品，最終 混合顆粒、壓製成片的咀嚼片二者測得的接觸角分別為73°、7Γ。
[0053] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含： 法莫替丁 10重量份、 碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）、 山梨醇ΚΓ100重量份（例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份）、 蔗糖素1~20重量份（例如2~15重量份，例如3~10重量份）、 乳糖25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 澱粉25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 蔗糖粉20(Γ500重量份（例如25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份）、 鋁色澱0. 1~1重量份（例如0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份）、 薄荷油1~15重量份（例如2~12重量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份）、 香精的量為1~15重量份（例如2~12重量份，例如3~8重量份，例如4~6重量份）、 硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量份、和 適量聚維酮。
[0054] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其在密封包裝條 件下，置於40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時相對於0月時 的相對含量（%)即6月時的殘餘含量（%)大於95%，例如為959Γ102%，例如為969Γ101%。
[0055] 根據本發明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其在密封包裝條 件下，置於40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時雜質Α增加百 分量（%)小於75%，例如為2(Tl00%，例如為3(Γ80%，例如為3(Γ75%。
[0056] 進一步地，本發明第二方面提供了一種製備法莫替丁鈣鎂咀嚼片的方法。
[0057] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中包 含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂。
[0058] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中包 含法莫替丁 10重量份、碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）。
[0059] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中還 包含山梨醇。
[0060] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中山梨醇的量為ΚΓ100重量份，例如2(Γ80重量 份，例如3(Γ70重量份。
[0061] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含蔗糖素。
[0062] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖素的量為1~20重量份，例如2~15重量份，例 如：Γ10重量份。
[0063] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述的山梨醇和蔗糖素是與法莫替丁一起充分混合後再添加到該片劑的其它物料中的。 [0064] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含乳糖。
[0065] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中乳糖的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份， 例如75?150重量份。
[0066] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含澱粉。
[0067] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中澱粉的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份， 例如75?150重量份。
[0068] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含蔗糖粉。
[0069] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖粉的量為20(Γ500重量份，例如25(Γ450重 量份，例如30(Γ400重量份。
[0070] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含鋁色澱。在一個實施方案中，所述的鋁色澱可以是胭脂紅鋁色澱。
[0071] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中鋁色澱的量為0. 1~1重量份，例如0. 2~0. 75重量 份，例如0. 3~0. 7重量份。
[0072] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含薄荷油。
[0073] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中薄荷油的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例 如2?8重量份，例如2飛重量份。
[0074] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含香精。在一個實施方案中，所述的香精可以是桔子香精。
[0075] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中香精的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例如 3?8重量份，例如4飛重量份。
[0076] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含硬脂酸鎂。
[0077] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量 份。
[0078] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含聚維酮。在一個實施方案中，所述的聚維酮是聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-15、或聚維酮 Κ-60。
[0079] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述聚維酮是作為粘合劑的用量添加的。
[0080] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述聚維酮是用水配製成濃度8~12%的溶液後作為粘合劑的用量添加的，並且由於是採用 溼法制粒，本領域技術人員通常不對粘合劑的具體用量作明確限制，而只是通常根據經驗 達到獲得滿意的顆粒即可。
[0081] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片具有 小於110°的接觸角，例如其具有小於100°的接觸角，例如具有小於90°的接觸角，例如 4(Γ90°的接觸角，特別是具有4(Γ85°的接觸角。
[0082] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述碳酸鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者是在混合均勻後，再在相對溼度85%溼空氣流通條件 下混合至少5小時後，再與其它製備片劑用的物料混合而加入到所述片劑中的。
[0083] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 包含： 法莫替丁 10重量份、 碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）、 山梨醇1(Γ?〇〇重量份（例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份）、 蔗糖素1~20重量份（例如2~15重量份，例如3~10重量份）、 鋁色澱0. 1~1重量份（例如0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份）、 乳糖25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 蔗糖粉20(Γ500重量份（例如25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份）、 薄荷油1~15重量份（例如2~12重量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份）、 澱粉25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 香精的量為1~15重量份（例如2~12重量份，例如3~8重量份，例如4~6重量份）、 硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量份、和 適量聚維酮。
[0084] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片具有 本發明第一方面任一實施方案所述的特徵。
[0085] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其包括以下步驟： (1) 配製濃度為8~12%的聚維酮溶液，備用； (2) 將各固體物料分別分別粉碎，過120目篩； (3) 取處方量的薄荷油、澱粉混合均勻，放置一天，備用； (4)取處方量的法莫替丁、蔗糖素、山梨醇三者充分地混合均勻，備用； (5) 取處方量的蔗糖粉、碳酸鈣、氫氧化鎂充分地混合均勻，再在相對溼度85%溼空氣 流通條件下混合至少5小時，備用； (6) 取處方量的鋁色澱和乳糖混合均勻，備用； (7) 將以上步驟（4Γ(6)所得物料混合均勻，用步驟（1)所得聚維酮溶液為粘合劑，溼 法制粒，將所得溼顆粒轉移到鼓風乾燥箱中，6(T80°C乾燥2~4小時，整粒，得幹顆粒； (8) 將步驟（3)所得混合物與步驟（7)所得幹顆粒以及處方量的硬脂酸鎂、處方量的香 精混合均勻，得終混顆粒； (9) 按每片含法莫替丁 10mg的規格，將步驟（8)所得終混顆粒在壓片劑上壓片，得到法 莫替丁鈣鎂咀嚼片。
[0086] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片在密 封包裝條件下，置於40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時相 對於〇月時的相對含量（%)即6月時的殘餘含量（%)大於95%，例如為959Γ102%，例如為 96%?101%。
[0087] 根據本發明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片在密 封包裝條件下，置於40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時雜質 A增加百分量（%)小於75%，例如為2(Tl00%，例如為30?80%，例如為30?75%。
[0088] 在本發明上述製備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細節上或者語言 描述上與下文【具體實施方式】部分的製備例中所描述的步驟有所區別，然而，本領域技術人 員根據本發明全文的詳細公開完全可以概括出以上所述方法步驟。
[0089] 本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不 會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特徵可以適用於其它實 施方案中的該技術特徵，只要它們不會出現矛盾。下面對本發明作進一步的描述。
[0090] 本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文 獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和 短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表 述的含義為準。
[0091] 在本發明中，本發明的法莫替丁鈣鎂咀嚼片亦可稱為複方法莫替丁咀嚼片或者其 它類似稱謂。
[0092] 本品法莫替丁鈣鎂咀嚼片所含主成份法莫替丁，是繼西咪替丁和雷尼替丁之後出 現的第三代Η 2受體拮抗劑，其作用強度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用時間也 比西米替丁和雷尼替丁長1/3。法莫替丁能阻斷組胺與胃壁細胞膜上的Η 2受體結合，從而 劑量相關性地抑制基礎胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、組織胺、胰島素及咖啡因刺激的胃 酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁後，胃酸的分泌分別被抑制86%和94%，早上服用20、 40mg法莫替丁:Γ5小時後，胃酸的分泌分別被抑制76%和84%，8?10小時後為25%和30%。 在本品中，法莫替丁可持續控酸達12小時。
[0093] 本品每片含碳酸鈣和氫氧化鎂，這兩種成份可中和胃酸，對胃酸分泌無直接抑制 作用，主要是通過提高胃酸pH而消除胃酸對壁細胞分泌的反饋性抑制，具體作用機制為： 1、中和H+，減少H+向胃黏膜的反彌散；2、提高胃液pH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。 [0094] 氫氧代鎂和與碳酸鈣一般合用以消除鎂的輕瀉效應。
[0095] 在對本發明法莫替丁鈣鎂咀嚼片進行的健康志願者複方法莫替丁咀嚼片單劑給 藥的藥物動力學試驗中，測定了複方法莫替丁咀嚼片主要成分法莫替丁經時血濃度，計算 法莫替丁主要藥代動力學參數，了解法莫替丁在人體內的吸收、分布、消除規律，為複方法 莫替丁咀嚼片II期臨床試驗提供安全、有效、合理的試驗方案。
[0096] 健康志願者10名，男女各半，分別於試驗當日晨空腹一次服用複方法莫替丁咀嚼 片2片，於藥前和藥後0. 5,1.0,1. 5, 2, 2. 5, 3, 3. 5,4,6,8,10,12,15小時取肘靜脈血4ml， 置肝素抗凝試管中，3000轉/分鐘離心10分鐘，取血漿分雙份於-20°C貯存備測。法莫替丁 血濃度-時間數據經《DAS實用藥代動力學計算程序》處理，得法莫替丁的藥代動力學參數。 結果顯示，法莫替丁主要藥代動力學參數t 1/2為4. 013±0. 332h，Tmax為1. 950±0. 284h， Cmax 為 63. 597 ± 17. 703 μ g/ml，AUC。?15 為 327. 837 ± 73. 647 μ g/ml · h，AUC。?" 為 394. 937±75· 533μ g/ml · h，Ke 為（λ 174±0· ΟΙΘΙΓ1，MRT 為 6· 552±0· 635h。表明複方法 莫替丁咀嚼片中法莫替丁口服約2 h達血濃度峰值，平均消除半衰期4 h，與文獻報導基本 一致。製劑中其他成分不影響其體內過程。
[0097] 在對本發明法莫替丁鈣鎂咀嚼片進行的多中心臨床研究中，評價了複方法莫替丁 咀嚼片緩解酸相關性疾病（消化性潰瘍、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等）引起 的燒心、返酸、胃痛等症狀的臨床療效及其安全性，並與法莫替丁片進行對照比較。
[0098] 主要的有效性評價指標包括：臨床症狀總分、首劑後症狀緩解時間。首劑後症狀緩 解時間=服藥第一天（首劑）用藥後燒心、反酸等症狀完全緩解的時間，根據患者日記卡記 錄判斷。
[0099] 用藥方法：整個療程為7天。試驗組第一天有症狀時先口服法莫替丁模擬片1片， 後服用複方法莫替丁咀嚼片1片，第二天及隨後幾天有症狀時服藥（服藥方法及服藥量同 上），若無症狀，則睡前服藥。對照組第一天有症狀時先口服法莫替丁片1片，後服用複方法 莫替丁咀嚼片模擬片1片，第二天及隨後幾天有症狀時服藥（服藥方法及服藥量同上），若 無症狀，則睡前服藥。
[0100] 結果顯示，本發明的複方法莫替丁咀嚼片在用於反酸、胃酸、燒心（胃灼熱）、胃 痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治療或預防方面有效率達95%以上，並且不良反應率極 低。
[0101]

【具體實施方式】
[0102] 通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限 於下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，可以 對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性 和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知 的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。
[0103] 下文製備步驟為了舉例的目的，並基於各舉例的可比較性而作了某些具體描述， 本領域技術人員根據已有知識完全可以從中概括得到本發明製備水針劑的方法。在下面制 備的各種咀嚼片組合物中，如未另外說明，每批的總配料量為5萬片量，每片中含法莫替丁 10mg。在列明配方和製備過程時，對於各種片劑，以每1片中的組成闡明配方和製法。以下 製備組合物的例子中，如未另外說明，各種物料在使用前均進行粉碎並且可以通過120目 篩子。
[0104] 一、測試法 測試例1、片劑中的法草替丁含量測定 照中國藥典2010版二部附錄V D高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以庚烷磺酸鈉溶液 (取庚烷磺酸鈉2. Og，加水900ml溶解後，用冰醋酸調節pH值至3. 9,加水至1000ml)-乙 腈一甲醇（25:6:1)為流動相；檢測波長為254nm;理論板數按法莫替丁峰計算應不低於 2000 ； 測定法：取經重量差異測定的樣品，研細，精密稱取適量（約相當於法莫替丁 l〇mg)， 置50ml量瓶中，加甲醇適量，振搖使法莫替丁溶解，並用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密 量取續濾液lml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液，量取 2〇μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經五氧化二磷80° C減壓乾燥4小時的法莫替丁 對照品適量，同法測定；按外標法以峰面積計算，每片中的法莫替丁（C8H 15N702S3)含量。
[0105] 測試例2、片劑中的法草替丁含量詢勻度測定 照中國藥典2010版二部附錄X E所示方法以及上述測試例1的片劑中的法莫替丁含 量測定法，測定各次試驗所製備得到的複方法莫替丁咀嚼片中的法莫替丁含量均勻度。一 般地講，藥典規定，A+1. 80S 15. 0則不合格。當然A+1. 80S接近15. 0時，表明製劑工藝是危險的並且是有待提 商的。
[0106] 測試例3、片劑中的特定雜質檢杳 照美國藥典35版（USP35)第3153頁所載法莫替丁片（Famotidine Tablets)中的有關 化合物（Related compounds)檢測法進行檢查，特別嚴重對其中的相對保留時間約0.4處 的雜質A即3- [2-(二氨基亞甲基氨基）-1，3-噻唑-4-基甲基亞磺醯基]-N-氨磺醯基-丙 月米，艮P 3-[2-(diaminomethyleneamino)_l，3- thiazol-4- ylmethylsulfinyl]-N-sulfamo yl-propanamidine，已發現此雜質是容易在製劑中增長的並且通常是特別需要關注的。
[0107] 二、片劑制各的實施例1 實施例1 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 800mg, 氫氧化鎂 165mg， 鹿糖素 5mg， 山梨醇 50mg， 乳糖 lOOmg， 澱粉 llOmg， 胭脂紅鋁色澱 〇. 5mg， 鹿糖粉 356mg， 薄荷油 4mg, 聚維酮K-30 (10%溶液） 適量， 桔子香精 5mg， 硬脂酸鎂 30mg。
[0108] 製法：各原輔料分別粉碎，過120目篩； (1) 配製聚維酮溶液，備用； (2) 將各固體物料分別分別粉碎，過120目篩； (3) 取處方量的薄荷油、澱粉混合均勻，放置一天，備用； (4) 取處方量的法莫替丁、蔗糖素、山梨醇三者充分地混合均勻，備用； (5) 取處方量的蔗糖粉、碳酸鈣、氫氧化鎂充分地混合均勻，再在相對溼度85%溼空氣 流通條件下混合6小時，備用； (6) 取處方量的鋁色澱和乳糖混合均勻，備用； (7) 將以上步驟（4Γ(6)所得物料混合均勻，用步驟（1)所得聚維酮溶液為粘合劑，溼 法制粒，將所得溼顆粒轉移到鼓風乾燥箱中，70°C乾燥3小時，整粒，得幹顆粒； (8) 將步驟（3)所得混合物與步驟（7)所得幹顆粒以及處方量的硬脂酸鎂、處方量的香 精混合均勻，得終混顆粒； (9) 按每片含法莫替丁 10mg的規格，將步驟（8)所得終混顆粒在壓片劑上壓片，得到法 莫替丁鈣鎂咀嚼片，該片劑試樣記為Exl。
[0109] 補充例1 : 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將其中的山梨醇的量改為0mg、10mg、20mg、 3〇11^、4〇11^、6〇11^、7〇11^、8〇11^、9〇11^、12〇11^，得到10個配方的片劑，分別記為811、812、813、 B14、B15、B16、B17、B18、B19、B10。這10批片劑經中國藥典2010版二部附錄X G所示片劑 脆碎度檢測法進行脆碎度測定，結果B18、B19、B10用山梨醇量過大的片劑減失重量均大於 1. 2%，已經超出藥典規定應〈1. 0%以及本領域通常認為〈0. 8%的優良限度，這是不可取的甚 至是不合格的。從這一角度講，山梨醇的用量超過80mg/片是不可取的。
[0110] 補充例2 ： 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將其中的蔗糖素的量改為〇mg、lmg、2mg、3mg、 6mg、8mg、10mg、12mg、15mg、20mg，得到 10 個配方的片劑，分別記為 B21、B22、B23、B24、B25、 B26、B27、B28、B29、B20。這10批片劑經口感比較，顯示B21、B22、B23三者較苦，蔗糖素用 量過少不能有效地掩蓋法莫替丁的苦味；B24、B25、B26、B27四者口感優良，完全掩蓋了法 莫替丁的苦味；而B28、B29、B20三者過甜甚至有苦的回味感，這是典型的用量過大的原因。
[0111] 補充例3 ： 參照B14、Exl、B17三個試樣，不同的僅是將其中的蔗糖素替換為另一種甜味劑阿司巴 坦，得到三個試樣分別記為B31、B32、B33。
[0112] 參照B14、Exl、B17三個試樣，不同的僅是將其中的蔗糖素替換為另一種甜味劑糖 精鈉，得到三個試樣分別記為B34、B35、B36。
[0113] 參照B14、Exl、B17三個試樣，不同的僅是將其中的蔗糖素替換為另一種甜味劑安 賽密，得到三個試樣分別記為B37、B38、B39。
[0114] 補充例4 ： 參照B24、Exl、B27三個試樣，不同的僅是將其中的山梨醇替換為另一種類似輔料甘露 醇，得到三個試樣分別記為B41、B42、B43。
[0115] 參照B24、Ex 1、B27三個試樣，不同的僅是將其中的山梨醇替換為另一種類似輔料 乳糖，得到三個試樣分別記為B44、B45、B46。
[0116] 參照B24、Ex 1、B27三個試樣，不同的僅是將其中的山梨醇替換為另一種類似輔料 蔗糖，得到三個試樣分別記為B47、B48、B49。
[0117] 補充例5 ： 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將步驟（4)的各物料與步驟（3)的各物料混 合均勻並照步驟（3)方式處理得到混合物，由此得到的片劑記為B51。
[0118] 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將步驟（4)的各物料與步驟（5)的各物 料混合均勻並照步驟（5)方式處理得到混合物，由此得到的片劑記為B52。
[0119] 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將步驟（4)的各物料與步驟（6)的各物 料混合均勻並照步驟（6)方式處理得到混合物，由此得到的片劑記為B53。
[0120] 補充例6 ： 照CN1456160A(03118638. 6,毛友昌）說明書第1頁之"一、複方法莫替丁分散片的處 方組成"以及第2頁之"二、複方法莫替丁分散片的製備工藝"之工藝一製備片劑（在最後 壓片時，以每片含法莫替丁 l〇mg的量壓片），由此得到的片劑記為B61。
[0121] 照CN1634045A(200310122940. X，信宜）說明書實施例5的配方和製法製備片劑， 所用包衣法莫替丁照其中的實施例1的配方和製法得到，由此得到的片劑記為B62。
[0122] 照CN1768744A(200510021853. 4,泰華堂）說明書實施例1的配方和製法製備片劑 (在最後壓片時，以每片含法莫替丁 l〇mg的量壓片），由此得到的片劑記為B63。
[0123] 照CN100450481A(200610085742. 4,東瑞）說明書實施例7的配方和製法製備片 齊IJ，所用法莫替丁環糊精包合物照其中的實施例1的配方和製法得到，由此得到的片劑記 為 B64。
[0124] 試駘例1 :考察本發明片劑的穩定件 以上各種試樣，使用鋁塑複合膜代密封包裝，置於40° C、避光條件下放置6個月（在 本發明中，此種相對於其貯藏溫度而言的高溫處置方式可稱為高溫6月、40 ° C6月、高溫6 月處置、40° C6月處置等），採用本發明上文測試法部分所述的含量測定法和雜質檢查法， 測定這些試樣在處置前（0月）、後（6月）活性成分相對於標示量的含量，以及在處置前（0 月）、後（6月）雜質A的含量。
[0125] 對於每一個試樣，用下式計算其在6月時相對於0月時的相對含量（%)，其在本發 明中亦可稱為6月殘餘含量（%) : 殘餘含量（%)=出月含量+0月含量）X 100% 對於每一個試樣，用下式計算其在6月時的雜質A增加百分量（%): 雜質A增加百分量（%) = [(6月雜質A含量一0月雜質A含量）+0月雜質A含 量）]X100% 結果： (1)殘餘含量（%): 對於Exl、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B10、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B20這些同 時使用足夠量的山梨醇和蔗糖素的片劑，它們的6月殘餘含量（%)均在989Γ101%範圍內， 例如Exl的6月殘餘含量（%)為99. 6% ; 對於 Bll、B12、B13、B21、B22、B23、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B41、 B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B51、B52、B53、B61、B62、B63、B64 這些未同時使用 山梨醇和蔗糖素或者用量不足或者改變山梨醇-蔗糖素混合步驟的片劑，它們的6月殘餘 含量（%)均在869Γ92%範圍內，例如B21的6月殘餘含量（%)為87. 8% ; 眾所周知，上述高溫處置試驗是本領域經典的試驗，一般而言6月時的殘餘含量 (%) >90%時是可接受的，否則認為產品不能滿足要求。從以上結果可見，具有本發明特徵的 片劑具有優良的穩定性例如殘餘含量在高溫處理6月後仍然非常高，而未採用本發明方案 的片劑呈現不合格或者接近不合格的結果。
[0126] (2)雜質A增加百分量（%): 對於 Exl、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B10、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B20 這些同 時使用足夠量的山梨醇和蔗糖素的片劑，它們在6月時雜質A增加百分量（%)均在44-69% 範圍內，例如Exl的雜質A增加百分量（%)為48. 1% ; 對於 Bll、B12、B13、B21、B22、B23、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B41、 B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B51、B52、B53、B61、B62、B63、B64 這些未同時使用 山梨醇和蔗糖素或者用量不足或者改變山梨醇-蔗糖素混合步驟的片劑，它們在6月時雜 質A增加百分量（%)均在44-69%範圍內，例如Exl的雜質A增加百分量（%)為1689Γ273% 範圍內，例如Bl 1的6月雜質A增加百分量（%)為207. 2%。從以上結果可見，具有本發明特 徵的片劑具有優良的穩定性例如在需要特別監控的雜質A方面增加較小，而未採用本發明 方案的片劑呈現雜質A的顯示增加。
[0127] 試駘例2 :考察本發明片劑的件質 (1)含量均勻度： 測定上述實施例1以及補充例1至補充例6所得全部片劑中法莫替丁的含量均勻度 (由於法莫替丁在片劑中的相對量非常小，在此情況下通常需要對其含量均勻度進行監 控）。
[0128] 結果：實施例1、補充例1、補充例2、補充例3、補充例4、補充例5中製備得到的全 部片劑，它們的A+1. 80S值均在1. 4~6. 3範圍內；而補充例6製備得到的四個片劑試樣的 A+1. 80S值均在13. 6~17. 2範圍內，接近不合格限度甚至不合格。
[0129] (2)接觸角： 經測定，實施例1、補充例1、補充例2、補充例3、補充例4、補充例5中製備得到的全部 片劑，它們的接觸角均在43° ~84°的範圍內；而補充例6製備得到的四個片劑試樣的的接 觸角均在97°?116°的範圍內。
[0130] 實施例2 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 配方同實施例1，製法僅是在步驟（5)中不同，即分別將在相對溼度85%溼空氣流通條 件下混合的時間分別改為〇小時（相對溼度小於50%的條件下混合5小時）、1小時、2小 時、3小時、4小時、5小時、8小時、10小時、15小時、20小時，得到10個試樣分別記為Ex21、 Ex22、Ex23、Ex24、Ex25、Ex26、Ex27、Ex28、Ex29、Ex20。
[0131] 測定這10個片劑試樣的接觸角和含量均勻度，結果： Ex26、Ex27、Ex28、Ex29、Ex20這五個混合時間在5小時以上的片劑它們的接觸角均在 46°?83°的範圍內，並且混合時間越長接觸角越小；但Ex21、Ex22、Ex23、Ex24、Ex25這五 個混合時間不足5小時的片劑它們的接觸角均在94° ~119°的範圍內，並且混合時間越短 接觸角越大； Ex26、Ex27、Ex28、Ex29、Ex20 這五個片劑的 A+1.80S 值均在 1.7?6. 1 範圍內；而 Ex21、 Ex22、Ex23、Ex24、Ex25這五個片劑試樣的A+1. 80S值均在13. 1?16. 9範圍內，接近不合格 限度甚至不合格。
[0132] 照試驗例1的方法測定這10個片劑試樣經高溫6月處置後的殘餘含量（%)和雜 質A增加百分量（%)，結果全部試樣6月殘餘含量（%)均在979Γ100%範圍內，結果全部試樣 6月雜質A增加百分量（%)均在38-65%範圍內。
[0133] 實施例3 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 750mg, 氫氧化鎂 180mg, 鹿糖素 3mg， 山梨醇 70mg， 乳糖 50mg， 澱粉 200mg, 枸櫞黃鋁色澱 〇. 2mg， 鹿糖粉 250mg， 薄荷油 8mg， 聚維酮K-15(12%溶液） 適量， 朽1檬香精 8mg， 硬脂酸鎂 20mg。
[0134] 製法：參照實施例1的方法進行。
[0135] 實施例4 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 850mg, 氫氧化鎂 150mg, 鹿糖素 l〇mg, 山梨醇 30mg， 乳糖 200mg， 澱粉 50mg， 枸櫞黃鋁色澱 0. 75mg， 蔗糖粉 450mg， 薄荷油 2mg， 聚維酮K-60 (8%溶液） 適量， 朽1檬香精 3mg， 硬脂酸鎂 40mg。
[0136] 製法：參照實施例1的方法進行。
[0137] 實施例5 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 780mg, 氫氧化鎂 175mg, 鹿糖素 l〇mg, 山梨醇 30mg， 乳糖 75mg， 澱粉 150mg， 枸櫞黃鋁色澱 〇. 7mg， 鹿糖粉 400mg， 薄荷油 2mg， 聚維酮K-30(9%溶液） 適量， 梓檬香精 4mg， 硬脂酸鎂 40mg。
[0138] 製法：參照實施例1的方法進行。
[0139] 實施例6 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 820mg, 氫氧化鎂 155mg, 鹿糖素 3mg， 山梨醇 70mg， 乳糖 150mg， 澱粉 75mg， 枸櫞黃錯色澱 0. 3mg， 鹿糖粉 300mg， 薄荷油 6mg， 聚維酮K-15(ll%溶液） 適量，
【權利要求】
1. 法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂。
2. 權利要求1的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特徵在於以下任一項或多項： (1) 其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如 800重量份）、氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155~175重量份，例如165重量份）； (2) 其中還包含山梨醇； (3) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中山梨醇的量為ΚΓ100重量份，例如 2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份； (4) 其中還包含蔗糖素； (5) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖素的量為1~20重量份，例如2~15重 量份，例如3~10重量份； (6) 其中所述的山梨醇和蔗糖素是與法莫替丁一起充分混合後再添加到該片劑的其它 物料中的。
3. 權利要求1至2的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特徵在於以下任一項或多項： (1) 其中還包含乳糖； (2) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中乳糖的量為25~250重量份，例如5(Γ200 重量份，例如75?150重量份； (3) 其中還包含澱粉； (4) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中澱粉的量為25~250重量份，例如5(Γ200 重量份，例如75?150重量份； (5) 其中還包含蔗糖粉； (6) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖粉的量為20(Γ500重量份，例如 25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份。
4. 權利要求1至3的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特徵在於以下任一項或多項： (1) 其中還包含鋁色澱； (2) 所述的鋁色澱可以是胭脂紅鋁色澱； (3) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中鋁色澱的量為0. 1~1重量份，例如 0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份； (4) 其中還包含薄荷油； (5) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中薄荷油的量為1~15重量份，例如2~12重 量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份； (6) 其中還包含香精； (7) 所述的香精可以是桔子香精； (8) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中香精的量為1~15重量份，例如2~12重量 份，例如31重量份，例如Γ6重量份； (9) 其中還包含硬脂酸鎂； (10) 相對於每10重量份的法莫替丁而言，其中硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如 2(Γ40重量份； (11) 其中還包含聚維酮； (12) 所述的聚維酮是聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-15、或聚維酮Κ-60 ; (13) 其中所述聚維酮是作為粘合劑的用量添加的； (14) 其中所述聚維酮是用水配製成濃度8~12%的溶液後作為粘合劑的用量添加的。
5. 權利要求1至4的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其具有小於110°的接觸角，例如其具有 小於100°的接觸角，例如具有小於90°的接觸角，例如4(Γ90°的接觸角，特別是具有 40?85°的接觸角。
6. 權利要求1至5的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述碳酸鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者是 在混合均勻後，再在相對溼度85%溼空氣流通條件下混合至少5小時後，再與其它製備片劑 用的物料混合而加入到所述片劑中的。
7. 權利要求1至6的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含： 法莫替丁 10重量份、 碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如165重量份）、 山梨醇ΚΓ100重量份（例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份）、 蔗糖素1~20重量份（例如2~15重量份，例如3~10重量份）、 乳糖25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 澱粉25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 蔗糖粉20(Γ500重量份（例如25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份）、 鋁色澱0. 1~1重量份（例如0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份）、 薄荷油1~15重量份（例如2~12重量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份）、 香精的量為1~15重量份（例如2~12重量份，例如3~8重量份，例如4~6重量份）、 硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量份、和 適量聚維酮。
8. 權利要求1至7的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特徵在於： 其在密封包裝條件下，置於40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在 6月時相對於0月時的相對含量（%)即6月時的殘餘含量（%)大於95%，例如為959Γ102%， 例如為969Γ101% ;和/或 其在密封包裝條件下，置於40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在 6月時雜質Α增加百分量（%)小於75%，例如為2(Tl00%，例如為3(Γ80%，例如為3(Γ75%。
9. 製備權利要求1-8任一項的法莫替丁鈣鎂咀嚼片的方法，其包括以下步驟： (1) 配製濃度為8~12%的聚維酮溶液，備用； (2) 將各固體物料分別分別粉碎，過120目篩； (3) 取處方量的薄荷油、澱粉混合均勻，放置一天，備用； (4) 取處方量的法莫替丁、蔗糖素、山梨醇三者充分地混合均勻，備用； (5) 取處方量的蔗糖粉、碳酸鈣、氫氧化鎂充分地混合均勻，再在相對溼度85%溼空氣 流通條件下混合至少5小時，備用； (6) 取處方量的鋁色澱和乳糖混合均勻，備用； (7) 將以上步驟（4Γ(6)所得物料混合均勻，用步驟（1)所得聚維酮溶液為粘合劑，溼 法制粒，將所得溼顆粒轉移到鼓風乾燥箱中，6(T80°C乾燥2~4小時，整粒，得幹顆粒； (8) 將步驟（3)所得混合物與步驟（7)所得幹顆粒以及處方量的硬脂酸鎂、處方量的香 精混合均勻，得終混顆粒； (9)按每片含法莫替丁 10mg的規格，將步驟（8)所得終混顆粒在壓片劑上壓片，得到法 莫替丁鈣鎂咀嚼片。
10.權利要求9的方法，該方法所製備得到的莫替丁鈣鎂咀嚼片具有小於110°的接觸 角，例如其具有小於100°的接觸角，例如具有小於90°的接觸角，例如4(Γ90°的接觸角， 特別是具有4(Γ85°的接觸角。
【文檔編號】A61K9/20GK104095875SQ201410377785
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年8月4日 優先權日:2014年8月4日
【發明者】張永光, 熊曉濱, 逯忠祥, 柳莉, 張麗 申請人:煙臺榮昌製藥股份有限公司