(e)－4,4′－二甲氧基苯乙烯的新用途及含有其的組合物的製作方法
2023-11-01 06:03:12 1
專利名稱：(e) －4,4′－二甲氧基苯乙烯的新用途及含有其的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，更具體地涉及一種(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯在製備抗氧化和/或抗衰老的藥品、保健食品或化妝品中的用途，及含有該化合物的藥物組合物及保健食品。
背景技術：
衰老是生命發展過程中的客觀規律，是不可抗拒的自然法則。它雖不可完全逆轉，但一直以來，人們都希望通過延緩生理性衰老，防止病理性衰老，從而達到健康長壽的目的。導致衰老的因素有許多種，其中最重要的是自由基及其導致的脂質過氧化損傷。
人體在氧的利用過程中，會產生各種活性氧和自由基，它是一種因失去一個電子而成的不對稱、不穩定的原子或分子。在生物體內氧通過單電子還原產生活性氧和自由基，包括超氧化負離子自由基，過氧化氫和羥自由基等。其化學性質活潑，具有很大能量，會攻擊細胞、組織中的脂質、蛋白質、糖類和DNA等物質，奪取一個電子以求得重新平衡。這就造成脂質過氧化、蛋白質變性交聯以及DNA斷裂等氧化損傷，導致機體衰老及引發各種疾病。
在正常情況下，人體的自由基總是處於不斷產生和消除的動態平衡中。機體內也存在各種消除活性氧和自由基的防禦系統，生物體內的抗氧化劑如超氧化物歧化酶(SOD)可通過捕獲或猝滅氧自由基抑制脂質過氧化，保護細胞，組織免遭氧化損害。隨著年齡的增長，人體超氧化物歧化酶的活性降低，自由基的產生和消除失去平衡，血液及組織中的脂褐素水平升高，產生衰老過程及誘發某些疾病。許多抗氧化藥物正是通過清除自由基，提高體內SOD的活性而產生抗衰老作用的。目前應用較廣的抗氧化劑通常分為兩類，即酶類和非酶類，前者以錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)為代表，後者以維生素E、C為代表。
隨著生活水平的不斷提高及人口老齡化社會的來臨，人們迫切需要更多的抗氧化藥物及抗衰老藥物以達到延年益壽的目的。
發明內容
本發明的目的是提供一種式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其藥學上可接受的鹽， 在製備抗氧化和/或抗衰老的藥品、保健食品或化妝品中的用途。
在一優選例中，所述的藥學上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或羥乙磺酸。
本發明的另一目的是提供一種抗氧化和/或抗衰老藥物組合物，它含有1-95％重量濃度，優選是1-的式I化合物[(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯]或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又一目的是提供一種抗氧化和/或抗衰老保健食品，其含有1-50％重量濃度的式I化合物[(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯]或其藥學上可接受的鹽，餘量為食品上可接受的載體。
本發明人經過廣泛而深入的研究，發現式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯具有優良的抗氧化作用。
(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯為一種白黎蘆醇衍生物，分子式為C16H16O2，分子量240，可通過化學合成方法獲得(Ali，Mohammad Ahad et.alSynthesis and nematocidal activity of hydroxystibenes；Chem.Pharm.Bull.40；5；1992；1130-1136.Ndayikengurukiye H.et.al Alkoxylated p-phenylenevinyleneoligomerssynthesis and spectroscopic and electrochemical properties.-InTetrahedron，53(1997)，p.13811-13828)。式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可用於製備抗氧化和/或抗衰老藥物，具有十分優良的效果。與白藜蘆醇相比，其抗氧化效果大為提高，這些都通過美麗線蟲(Caenorhabditis elegans)實驗及動物實驗予以充分證實的。
式1的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可以以由藥學上或生理學上可接受的酸或鹼衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限於)與如下酸形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或羥乙磺酸。滷化物的鹽也同樣適用。其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常規的「前體藥物」形式(當以這種形式給藥時，在體內可轉化成活性部分)。
本發明涉及的藥物組合物包含安全有效量的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯和藥物上可接受的載體。「安全有效量」是指在普遍認同的醫學判定範疇內，化合物的用量足以改善待治病情，且治療時並未出現嚴重的副作用。某化合物的安全有效量應根據具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴重程度、療程長短、藥用載體及給藥途徑等因素而確定。此時組合物中包含按重量計約0.1％至約99.9％，優選1-95％的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯。
通常，當(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯用於上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等；也可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒、懸浮液(含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50％糖)和酏劑(含有約20-50％乙醇)；或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質中含有約0.05-5％懸浮劑)進行非腸胃給藥。例如，這些藥物製劑可含有與載體混合的約2.5-90％，通常約為5-60％(重量)的活性成分。
常見的藥物劑型包括粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液或溶液等形式口服或非口服給藥。
對於口服給藥，可使用片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對於非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。
對於關節內注射，可使用相應配置的混懸劑。
對於肌肉內注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應的貯存庫製劑。
對於體外局部用藥，可使用洗劑、霜劑和凝膠劑等。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。通常當(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg。適用於內服的劑量為包含與固態或液態藥學上可接受的載體混合的約0.5-500mg的活性化合物，也可調節此劑量以提供最佳的治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。通常，成年人口服每日的合適臨床劑量的選擇範圍為1-1000mg，優選為10-200mg；成人非口服的每日劑量為0.1-100mg，優選1-100mg。
在優選例中，(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可通過口服、靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。固態載體包括澱粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土；液態載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要是適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式均可。在製備藥物組合物中通常使用的佐劑也可包括，例如調味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
本文所述的，「非口服」包括皮下注射、靜脈注射、腹膜內注射和滴注輸液；使用合適的分散劑、潤滑劑及懸浮劑；通過本領域的常規方法可製得注射製劑，如無菌注射的水性或油性懸浮劑，無菌注射的製劑為在稀釋劑中或溶液中的無毒、非口服施用的溶液或懸浮劑，例如水溶液，可用的載體或溶劑包括水、等滲鹽水、無毒非揮發性油也可用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何非揮髮油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的單、雙或三甘油酯。
直腸用藥的栓劑的製備可用藥物與一種合適的無刺激性賦形劑混合而成。賦形劑在常溫下為固體，而在腸內溫度下為液體，從而溶解、將藥物釋放到直腸中，如可可脂或聚乙二醇。
口服用藥的固體藥劑如上所述，包括粉劑、粒劑、片劑、丸劑、膠囊。這種劑型可用有效組分與至少一種添加劑混合而成，這些添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖、葡聚糖、澱粉、瓊脂、藻酸炎、殼質、殼聚糖、果膠、黃耆膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯。這些劑型可含有另外的添加劑，包括惰性稀釋劑、潤滑劑如硬脂酸鎂、防腐劑如對羥苯甲酸酯類或山梨酸、抗氧劑如維生素C、α-維生素E和半胱氨酸、分解劑、粘結劑、增稠劑、緩衝液、甜味劑、調味劑和香料。片劑和丸劑也可覆以腸衣。口服的液體劑型包括可藥用的乳劑、糖漿、酊劑、懸液和溶液，可以含有常用的惰性稀釋劑，如水。
從易於製備和給藥的立場看，優選的藥物組合物是固態組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。化合物的口服給藥是優選的。
在使用(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯製備抗氧化或抗衰老藥物時還可與其他抗氧化劑聯用，例如維生素E、C等。
(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可以製成多種化妝品製劑，例如溶液、無水製劑、乳液或油包水型微乳液或水包油型的多重乳液、凝膠、固體條狀物、軟膏還有氣溶膠等。化妝品製劑中可含有通常用於該製劑中的化妝品輔料，如防腐劑、殺菌劑、香料、防泡劑、染料、具有染色功能的色素、增稠劑、表面活性劑、乳化劑、軟化劑、增水劑、溼潤劑、脂肪、油、蠟或其它化妝品的常規成分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫穩定劑、電解質、有機溶劑或矽氧烷衍生物等。
在使用(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯製備抗氧化或抗衰老化妝品時還可以與其他抗氧化劑聯用。
本發明中所說的「保健食品」是指表明具有特定保健功能的食品，即適用於特定人群食用，具有調節機體功能的作用，不直接以治療為目的的食品。其中通常含有1-50％(重量)的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其藥學上可接受的鹽。
本發明的積極進步效果在於本發明找到一種抗氧化、衰老作用優良的化合物，(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯，可用於製備抗氧化和/或抗衰老藥物。
(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可單獨或與其它藥物共同作為活性成分製成抗氧化和/或抗衰老的藥品、保健食品或化妝品。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，來進一步闡述本發明。這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。
實施例1 (E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯的製備參照文獻(Ali，Mohammad Ahad et.al Synthesis and nematocidal activityof hydroxystibenes；Chem.Pharm.Bull.40；5；1992；1130-1136.Ndayikengurukiye H.et.al Alkoxylated p-phenylenevinylene oligomerssynthesis and spectroscopic and electrochemical properties.-InTetrahedron，53(1997)，p.13811-13828)的方法，以羥基苯甲酸為原料，先合成4-甲氧基苯基-磷酸二乙酯，再與4-甲氧基苯甲醛經維蒂希氏反應生成式I化合物。具體合成路線如下
實施例2 片劑的製備利用常規技術，混合以下組分，然後直接壓片，製備片劑形式的藥物組合物，其配方如下
實施例3 片劑的製備利用常規技術，混合以下組分，然後直接壓片，製備片劑形式的藥物組合物，其配方如下
實施例4 片劑的製備利用常規技術，混合以下組分，然後直接壓片，製備片劑形式的藥物組合物，其配方如下
實施例5 片劑的製備利用常規技術，混合以下組分，然後直接壓片，製備片劑形式的保健食品，其配方如下
實施例6 凝膠的製備利用常規技術，混合以下組分，製備凝膠形式的化妝品，其配方如下
效果實施例1 式I化合物與白黎蘆醇(Res)對美麗線蟲(C.elegans)生存壽命的影響實驗方法參照文獻(Dillin A.et.al Timing requirements for insulin/IGF-1signaling in C.elegans.Science 298(2002)830-834.Bart P.et.al Assayingmetabolic activity in ageing C.elegans Mechanisms of ageing and Development123(2002)105-119)方法，測定實施例1製備的式I化合物與白黎蘆醇對C.elegans的野生型(N2)生長壽命的影響。C.elegans購自Institute ofMolecular and Cell Biology National University of Singapore。首先用50％的次氯酸鈉溶液與1M氫氧化鉀溶液處理成蟲，收集蟲卵培養於S-medium中，待蟲體發育至L1期後，將其按相應樣本數挑取至培養板中，當蟲體發育至L4期時，加入50μM的5-氟尿苷以抑制成蟲繁殖，同時加入相應的藥物。
①生存率分析每日觀察C.elegans的存活數，直至蟲體全部死亡為止，用壽命表法及Gehan′s Wilcoxon比較各組的生存壽命，結果見表1。
②超氧化物歧化酶(SOD)含量的測定加入5-氟尿苷及相應藥物兩天後，離心獲得蟲體，用Trizol Reagent(Gibcol)提取蛋白，按測定試劑盒說明書測定SOD含量，試劑盒由南京建成生物工程公司生產。用t檢驗比較各組均數，結果見表2。
結果式I化合物與白黎蘆醇均能延長C.elegans的平均壽命，提高其抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)水平，式I化合物與白黎蘆醇相比，其延長壽命及抗氧化效果更為顯著，兩者相比有顯著差異。
表1式I化合物對C.elegans生存壽命的影響(x±SD，n＝90)
「*」表示p＜0.05與對照組相比有顯著性差異，「**」表示p＜0.01與對照組相比有非常顯著性差異，
「★」表示p＜0.05與白藜蘆醇組相比有顯著性差異。
表2 式I化合物對線蟲SOD表達量的影響(x±SD，n＝15)
「*」表示p＜0.05與對照組相比有顯著性差異，「**」表示p＜0.01與對照組相比有非常顯著性差異，「★」表示p＜0.05與白藜蘆醇組相比有顯著性差異。
效果實施例2 式I化合物對D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠的保護作用實驗動物昆明種小鼠，體重18-22g。
給藥方式腹腔注射給藥，陰性對照組為生理鹽水(NS)，模型組和給藥組為D-半乳糖80mg/kg，給藥組另外注射實施例1製備的式I化合物，劑量為5、10、20mg/kg。
實驗方法按體重將動物隨機分為對照組，模型組及給藥組，每組15隻，每日注射一次，共6周，實驗結束處死動物。測小鼠心、肝、腦組織中丙二醛(MDA)含量，及紅細胞、肝、腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，按測定試劑盒說明書操作，試劑盒由南京建成生物工程公司生產。
實驗結果見表3、表4，式I化合物能降低組織中脂質過氧化產物MDA的含量，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)的含量，其具有抗氧化和抗衰老作用。
表3式I化合物對D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠的MDA含量的影響(x±SD，n＝15)
「**」表示p＜0.01與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常顯著性差異。
「*」表示p＜0.05與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有顯著性差異。
表4式I化合物對D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠的SOD含量的影響(x±SD，n＝15)
「**」表示p＜0.01與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常顯著性差異。
「*」表示p＜0.05與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有顯著性差異。
效果實施例3 式I化合物與白黎蘆醇對D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠的保護作用的比較實驗動物昆明種小鼠，體重18-22g。
給藥方式腹腔注射給藥，陰性對照組為生理鹽水(NS)，模型組和給藥組為D-半乳糖80mg/kg，給藥組另外注射實施例1製備的式I化合物或白黎蘆醇(Res)，劑量為式I化合物2、20mg/kg，Res 20mg/kg。
實驗方法按體重將動物隨機分為對照組、模型組及給藥組，每組15隻，每日注射一次，共6周，實驗結束處死動物。測小鼠心、肝、腦組織中丙二醛(MDA)含量，及紅細胞、肝、腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，按測定試劑盒說明書操作，試劑盒由南京建成生物工程公司生產。
結果實驗結果見表5、表6，式I化合物與白黎蘆醇相比能顯著降低組織中脂質過氧化產物MDA的含量，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)的含量，其具有抗氧化和抗衰老作用。
表5式I化合物和Res對D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠的MDA含量的影響(x±SD，n＝15)
「*」表示p＜0.05與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有顯著性差異
「**」表示p＜0.01與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常顯著性差異「★」表示p＜0.05與白黎蘆醇(Res 20mg/kg)相比有顯著性差異「★★」表示p＜0.05與白黎蘆醇(Res 20mg/kg)相比有非常顯著性差異表6式I化合物和Res對D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠的SOD含量的影響(x±SD，n＝15)
「*」表示p＜0.05與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有顯著性差異「**」表示p＜0.01與模型組(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常顯著性差異「★★」表示p＜0.05與白黎蘆醇(Res 20mg/kg)相比有非常顯著性差異從上述效果實施例可以看出，式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯具有優良的抗氧化和/或抗衰老效果；與白藜蘆醇相比，其抗氧化衰老效果大為提高。
權利要求
1.如式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其藥學上可接受的鹽， 在製備抗氧化和/或抗衰老的藥品、保健食品或化妝品中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥學上可接受的鹽是(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或羥乙磺酸所形成的鹽。
3.一種抗氧化和/或抗衰老藥物組合物，其特徵在於，其含有1-95％重量濃度的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其藥學上可接受的鹽。
4.一種抗氧化和/或抗衰老保健食品，其特徵在於，其含有1-50％重量濃度的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其藥學上可接受的鹽，餘量為食品上可接受的載體。
全文摘要
本發明公開了如式I的(E)－4，4′－二甲氧基苯乙烯及其鹽，在製備抗氧化或抗衰老的藥品、保健食品或化妝品中的用途，及含有該化合物的藥物組合物及保健食品。
文檔編號A61P39/00GK1839809SQ20051002484
公開日2006年10月4日 申請日期2005年4月1日 優先權日2005年4月1日
發明者俞強, 周穎, 劉凱斐 申請人:上海安普生物科技有限公司, 中國科學院上海藥物研究所