雜環基吡啶基磺醯胺衍生物，它們的製備和作為藥劑的應用的製作方法

2023-11-30 12:08:11 2

專利名稱：：雜環基吡啶基磺醯胺衍生物，它們的製備和作為藥劑的應用的製作方法雜環基吡啶基磺醯胺衍生物，它們的製備和作為藥劑的應用本發明涉及新的雜環基吡啶基磺醯胺衍生物，它們的製備方法，包含它們的藥物組合物及其製備以及這些化合物作為藥用活性劑的應用。
背景技術：
：癌症疾病的治療在醫學中是非常重要的。在世界範圍內都存在對於有效癌症療法的需求，目的在於獲得適合於患者並且是靶標定向的治療。這可以在最近在應用腫瘤學和與癌症治療相關的基礎研究領域中出現的大量科學研究中看到。腫瘤抑制劑的作用是由非常廣泛多樣的機制所導致的，僅了解這些機制中的一些。發現已知腫瘤藥物具有新的作用機制，這並不少見。這對於本發明的化合物而言預計也是如此。許多腫瘤藥物通過這樣機製作用，所述機制如阻滯細胞中細胞分裂的機制，防止給腫瘤供應營養物和氧(抗血管發生)，預防轉移，防止腫瘤細胞接收並向外傳遞生長信號或迫使腫瘤細胞進入編程性細胞死亡(細胞調亡)。因為它們具有不同的作用機制，包括與不同的細胞內靶標相互作用，所以臨床相關的細胞生長抑制劑經常組合施用從而獲得協同治療作用。Delarge,J.和Ghys,A.，Ann.Pharm.Fr.41(1983)55-60,描述了一些具有降血月旨(hypolipemic)性質的4-苯基硫代吡啶-3-磺醯胺。US4，018，929涉及作為炎症抑制劑和利尿劑的吡啶磺醯胺。Owa,T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett(生物有機藥物化學通訊)12(2002)2097-2100涉及作為抗腫瘤劑的AK7』引哚基)-3-吡啶磺醯胺衍生物。WO2003/035629涉及作為抗腫瘤藥的噻吩-和噻唑磺醯胺。WO02/098848和WO2004/048329涉及作為抗腫瘤劑的苯甲醯基磺醯胺。發明概述本發明涉及通式I的雜環基吡啶基磺醯胺5式I射R1是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；Y是N或CH;R3是a)苯基，其是未取代的或被烷基,-OR,-NRR'，滷素，-CN,-CF3，-OCF3,-CHF2或-0CHF2取代1-3次；b)吡啶基，其是未取代的或被垸基取代1-3次；或c)雜環基，其是未取代的或被烷基取代1-3次；R是氫或垸基；及其所有的藥用鹽。根據本發明的化合物顯示抗增殖活性並且在體外和體內抑制腫瘤細胞生長。本發明的目的是式I的化合物和它們的互變異構體、藥用鹽、對映異構體形式、非對映異構體和外消旋物，它們用於抑制腫瘤生長的應用，上述化合物的製備，包含它們的藥物及其製備以及上述化合物在控制或預防疾病或在製備相應的藥物中的應用，所述疾病尤其是癌症如結腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經細胞瘤、宮頸癌、腎癌或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。發明詳述l.定義術語"垸基"用於本文時是指飽和的、直鏈或支鏈烴，其包含l-6個碳原子，優選地l-4個碳原子和更優選地l-3個碳原子，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、正已基，優選地甲基、乙基和異丙基。術語"滷素"用於本文時是指氟，氯和溴，優選地氟或氯和更優選地氟。術語"雜環基"用於本文時是指具有5-6個環原子的飽和單環，其包含多達3個、優選地1或2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，並且其中其餘的環原子是碳原子。所述飽和的雜環的實例包括[1，3]二噁烷基,[1，3]二氧戊環基，吡咯烷基，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基，氮雜環庚烷基等，優選地[1,3]二噁烷基或[1，3]二氧戊環基並且更優選地[1,3]二噁烷基。優選地，所述雜環基是未取代的。術語"吡啶基"用於本文時是指吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，優選吡啶-2-基。所述吡啶基優選地是未取代的。用於本文時，"藥用載體"意欲包括與藥物給藥相容的任何和所有的物質，包括溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑，和與藥物給藥相容的其他物質和化合物。除非與活性化合物不相容，考慮任何常規介質或試劑在本發明的組合物中的應用。還可以將補充活性化合物結合在組合物中。用於本文時，術語化合物的"治療有效量"是指有效預防、緩和或改善疾病的症狀或延長被治療的受試者的存活的化合物的量。確定治療有效量在本領域技術人員掌握的範圍內。根據本發明的化合物的治療有效量或劑量可以在較寬的範圍內變化並且可以以本領域已知的方式確定。所述劑量在每個特定的情形中根據個體需求進行調整，所述個體需要包括施用的具體化合物，給藥途徑，治療的疾病，以及被治療的患者。一般而言，就向體重約為70kg的成人口服或腸胃外給藥而言，約10mg到約10,000mg，優選地約200mg到約1,000mg的日劑量應該是適合的，但是當指定時可以超過所述上限。所述日劑量可以作為單一劑量或分劑量進行施用，或對於腸胃外施用，其可以作為連續輸注進行給藥。2.詳細描述R1是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；優選地氯，溴，甲氧基或三氟甲基，並且更優選地氯，甲氧基或三氟甲基。R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；優選地氟，氯或三氟甲基，並且更優選地氟或氯。Y是N或CH;優選地N。R3是a)苯基，所述苯基未被取代或被烷基，-OR，-NRR',滷素，-CN，-CF3,-00&，-<:亞2或-00^2，優選烷基、-OR或滷素(優選地氟)取代1-3次，優選地取代1或2次，b)吡啶基，所述吡啶基未被取代或被烷基取代l-3次，優選地一次或兩次；優選地所述吡啶基是未被取代的；或c)雜環基，所述雜環基未被取代或被烷基取代1-3次，優選地取代一次或兩次；優選地所述雜環基是未被取代的。R是氫或烷基；優選地烷基。本發明的一個實施方案是式I的化合物，其中R1是氯，甲氧基或三氟甲基；R2是氟或氯；Y是N;R3是a)苯基，其未被取代或被烷基，-OR或滷素(優選地氟)取代一次或兩次，b)未被取代的吡啶基；或c)未被取代的雜環基；並且是院基D-個實施方案是式I的化合物，其中是氯，甲氧基或三氟甲基；並且R本發明的另-RiR2本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Y是N。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中是a)苯基，其未被取代或被烷基，-OR,滷氣-CN,-CF3或-OCF3取代1次或2次；或b)吡啶基，其未被取代或被烷基取代1次或2次。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是苯基，其未被取代或被烷基,-OR或鹵素取代1次或2本發明的另」個實施方案是式I的化合物，其中Y是N;並且R3是苯基，其未被取代或被烷基,-OR或滷素取代1次或2次。所述化合物例如可以選自由下列組成的組6-(4-間甲苯基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6_(4-苯基-哌嗪-1_萄-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉±卜.6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-苯基-哌嗪小基)-吡啶—3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪小基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-甲氧基-苯萄-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4_苯基_哌嗪_1_基)_吡啶_3-磺酸2,4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；6_(4_苯基_哌嗪小基)_吡啶_3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽;和6-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中9R3是未被取代的吡啶基。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Y是N;並且R3是未被取代的吡啶基。所述化合物例如可以選自由下列組成的組6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3_磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；禾口6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Y是CH。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是未被取代的雜環基。本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Y是CH;並且R3是未被取代的雜環基。所述化合物例如可以選自由下列組成的組6-(l,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；和6-(l,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一垸-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉鹽。本發明的一個實施方案是製備式I的化合物的方法，其中使式V的化合物formulaseeoriginaldocumentpage10與式IV的化合物反應，formulaseeoriginaldocumentpage10從而得到式I的化合物，在所述式V中，R3具有關於式I給出的含義，在所述式IV中，W和R3具有關於式I給出的含義，在所述式I中，RJ,W和R3具有關於式I給出的含義。作為本發明主題的式I的化合物，或其藥用鹽，可以通過已知可應用於製備化學相關的化合物的任何方法進行製備。當用於製備式I的化合物或其藥用鹽時，所述方法通過下列代表性的方案1和2(和實施例)舉例說明，其中除非另外指出，R,R、I^和Pe具有上述關於式I給出的含義。必要的原料可以商購或它們可以通過有機化學的標準方法獲得。所述原料的製備描述在例如後附的實施例或在下面引用的關於方案1的文獻中。備選地，必要的原料可通過與普通有機化學工作者了解的那些類似的方法來獲得。方案l:本發明的化合物可以根據方案I進行製備並且被命名為I:II川11方案l在方案1中，R',RI^和Y具有上述關於式I給出的含義。'反應順序(方案l)的步驟1是一步法，其中使用本領域技術人員公知的方法，例如重氮化作用然後進行親核置換，將氨基吡啶轉化為吡啶磺醯氯。所述反應典型地用溶劑如乙酸，硫酸，鹽酸，水及其混合物，在-78。C到100。C的溫度下進行。步驟2:反應順序(方案l)的步驟2是一步法，其中使用本領域技術人員公知的方法，例如氨解作用，將吡啶磺醯氯轉化為吡啶磺醯胺。所述反應典型地用溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氫呋喃，二甲基甲醯胺及其混合物，在-78。C到30。C的溫度下進行。步驟3:反應順序(方案l)的步驟3是一步法，其中使用本領域技術人員公知的方法，將III進行醯化從而得到式IV的醯基磺醯胺衍生物。所述反應典型地在溶劑如二氯甲垸，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氫呋喃，氯仿，二甲基甲醯胺及其混合物，在-10。C到100°C的溫度下進行。典型使用的鹼是氫化鈉，氫化鉀，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯。步驟4:反應序列(方案l)的步驟4是一步法，其中使用本領域技術人員公知的方法，將式IV的2-氯吡啶磺醯胺通過與式V的2-哌啶或2-哌嗪衍生物反應轉化為式I的2-哌啶-或2-哌嗪-吡啶磺醯胺。所述反應典型地用或不用溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二噁垸及其混合物，在0°C-100°C的溫度下進行。所述反應在使用或不使用鹼的情況下進行，所用的典型的鹼是氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺和(l,8-二氮雜二環[5.4.0]H"^—碳-7-烯。式I的化合物可以包含一個或多個手性中心並且因此可以以外消旋、對映異構體或非對映異構體形式存在。所述外消旋物可以根據己知方法分離為對映異構體。例如，可以通過結晶分離的非對映異構體形式的鹽通過與旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸反應從外消旋混合物形成。備選地，對映異構體的分離還可以通過使用在可商購的手性HPLC-相上的色譜法實現。包含本發明化合物或其藥用鹽和藥用載體的藥物組合物或藥物是本發明的目的，並且它們的製備方法也是本發明的目的，所述方法包括將本發明的一種或多種化合物和/或藥用鹽，以及如果需要一種或多種其他的有治療價值的物質與一種或多種藥用載體一起形成蓋侖製劑給藥形式。本發明的一個實施方案是藥物組合物，包含一種或多種根據式I的化合物，以及藥用載體。本發明的另一個實施方案是藥物組合物，包含一種或多種根據式I的化合物，用於抑制腫瘤生長。本發明的另一個實施方案是藥物組合物，包含一種或多種根據式I的化合物，用於治療癌症。本發明的另一個實施方案是藥物組合物，包含作為活性成分的一種或多種式I的化合物以及藥用載體，用於治療結腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經細胞瘤、宮頸癌、腎癌或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。本發明的另一個實施方案是根據式I的化合物用於製備相應的抑制腫瘤生長的藥物組合物的應用。本發明的另一個實施方案是根據式I的化合物用於製備相應的治療癌症的藥物組合物的應用。本發明的另一個實施方案是式I的化合物作為抗增殖劑的應用。本發明的另一個實施方案是一種或多種式I的化合物用於治療癌症的應用。根據本發明的化合物可以以其藥用鹽的形式存在。術語"藥用鹽"指保留式I的化合物的生物學效力和性質的常規酸加成鹽，並且是從適合的非毒性有機或無機鹼形成，或如果式I的化合物包含R'中的鹼性基團，從有機或無機酸形成。鹼加成鹽的實例包括來自鈉、鉀、銨、季銨氫氧化物(如，例如，氫氧化四甲銨)的那些，尤其是來自鈉的鹽。酸加成鹽的實例包括來自無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸的那些，和來自有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、擰檬酸、蘋果酸、乳酸、延胡索酸等的那些。將藥物化合物(即藥物)化學修飾為鹽是藥物化學師公知的技術，以獲得化合物改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解性。見，例如Stahl,P.H.，和Wermuth，G.(編輯),HandbookofPharmaceuticalSalts(藥物鹽手冊)，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA),Ztirich(2002),或Bastin,R丄，等，OrganicProc.Res.Dev.4(2000)427-435。藥理學活性式I的化合物及其藥用鹽具有有價值的藥理學性質。己經發現所述化合物顯示抗增殖活性。因此，本發明的化合物有效用於治療和/或預防增殖性疾病如癌症。本發明化合物作為抗增殖劑的活性通過下面的生物學測定得到證明在HCT116細胞中的CellTiter-GloTM測定CellTiter-GloTM發光細胞存活性測定(普洛麥格(Promega))是一種基於量化存在的ATP來確定培養物中存活細胞數量的均相方法，所述ATP顯示代謝活性細胞的存在。將HCT116細胞(人結腸癌，ATCC-No.CC1-247)培養在含有GlutaMAXI(Irwitrogen,目錄號61870-010)，5%胎牛血清(FCS,西格瑪(Sigma)目錄號F4135(FBS));100單位/ml青黴素/100嗎/ml鏈黴素(=來自Irwitrogen的Pen/Strep，目錄號15140)的RPMI1640培養基中。對於該測定，將細胞接種在384孔板中的相同培養基中，每孔1000個細胞。次日，將測試化合物以30pM到0.0015^M(10個濃度，1:3稀釋)的不同濃度加入。5天後，按照生產商(CellTiter-GloTM發光細胞存活性測定，來自普洛麥格)的說明書進行CellTiter-GloTM測定。簡單地說，將細胞-板平衡到室溫約30分鐘，並且接著加入CdlTiter-GloTM試劑。將內容物小心混合15分鐘以誘導細胞裂解。45分鐘後，在Victor2,(掃描多孔分光光度計(scanningmultiwellspectrophotometer),Wallac)中湖lj量發光信號。14詳情第l天-培養基RPMI1640，其含有GlutaMAXI(Invitrogen，目錄號61870),5%FCS(西格瑪目錄號F4135),Pen/Strep(Invitrogen,目錄號15140).-HCT116(ATCC-No.CCl-247):在384孔平板的每孔中含有在60jil中的1000個細胞(Greiner781098，iiClear-板白色)-接種後，將板在37。C,5。/。C02溫育24小時第2天誘導(用化合物處理，IO個濃度)為了獲得30pM的終濃度作為最高濃度，將3,5pl的10mM化合物貯液直接加入163^培養基，接著進行下述稀釋方法的步驟e)。為了獲得第二高濃度到最低濃度，根據下述方法(a-e)進行具有1:3稀釋步驟的連續稀釋a)對於第二高濃度，將10^的10mM的化合物貯液加入20pl二甲亞碸(DMSO)b)在該DMSO稀釋行中稀釋8x1:3(10pl—直到20|ilDMSO)(得到9孑L，濃度從3333,3juM到0.51juM)c)稀釋每個濃度1:47,6(3，5)il化合物稀釋到163jil培養基)e)加入10^的每個濃度到細胞板中的60pl培養基中在每個孔中得到DMSO:0.3%的終濃度並且得到範圍在30MM到0.0015pM的化合物的10個終濃度-每種化合物一式三份地測定。-在37。C,5%C02溫育120小時(5天)分析-每孔加入30plCellTiter-GloTM試劑，-在室溫搖動15分鐘-在不搖動的情況下，在室溫再溫育45分鐘測量:-Victor2掃描多孔分光光度計(Wallac)，發光模式(0.5秒/讀數，477nm)-使用非線性曲線擬合(XLfit軟體(ID商業解決方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.),吉爾福德，薩裡，UK))測定IC50關於所有的化合物，檢測對HCT116細胞存活的顯著抑制，其由表l中的化合物所例示。結果表1tableseeoriginaldocumentpage16根據本發明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式使用。所述藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑和混懸劑進行施用。然而，所述施用還可以通過直腸，例如以栓劑的形式施用或通過腸胃外，例如以注射液的形式進行施用。上述藥物組合物可以通過用藥用、無機或有機載體加工根據本發明的化合物來獲得。例如可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，作為用於片劑、包被的片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用於軟明膠膠囊的適合的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，根據活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情形中，通常不需要使用載體。用於製備溶液和糖漿的適合的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適合的載體例如是天然或固化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物組合物可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、風味劑，用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他有治療價值的物質。藥物組合物例如包含下列各項a)片劑製劑(溼法制粒):tableseeoriginaldocumentpage17製備方法1.混合項目1,2,3和4並用純化的水成粒。2.在50。C乾燥顆粒。3.將所述顆粒傳送通過適合的研磨機器。4.加入項目5並混合3分鐘；在適合的壓片機上壓片。b)膠囊製劑:tableseeoriginaldocumentpage17製備方法1.在適合的混合器中混合項目1，2和3達30分鐘。2.加入項目4和5並混合3分鐘。3.填充到適合的膠囊中。提供下面的實施例以幫助理解本發明，本發明真實範圍在後附的權利要求中限定。應當理解可以在不背離本發明精神的情況下對方法進行改變。實驗方法用於製備吡啶磺酸醯胺物質的一般方法6-氯-吡啶-3-磺醯氯將亞硝酸鈉(3.45g，0.05mol)逐份加入6-氯-卩比啶-3-基胺(6.4g，0.05mol)在乙酸(56ml)和HC1(濃縮的)(9.92ml)中的攪拌溶液中，同時維持溫度低於15°C。接著在5°C，將該溶液逐滴加入二氧化硫(17.2g,0.27mol)、氯化銅(II)(1.85g，0.011mol)和水(2.2ml)在乙酸(37ml)中的攪拌溶液中。容許將所述反應混合物升溫到室溫並傾在冰水上，再攪拌15分鐘。將得到的沉澱物通過過濾收集，用水洗滌並且在真空爐中乾燥過夜以得到6-氯-吡啶-3-磺醯氯(6.41g，60.5%產率)；(400MHz;d6-DMSO)8.54(1H，d)，7.96(1H，dd),7.50(lH，d)。6-氯-吡錠-3-磺酸醯胺在-5。C，將6-氯-吡啶-3-磺醯氯(5.0g,0.024mol)溶解於氨在二噁垸(125mL)中的0.5M溶液。使所述混合物升溫到室溫並將所述混合物攪拌1小時。將所述混合物通過C鹽(cditef過濾，用二噁烷洗滌2次並在真空中濃縮以得到6-氯-妣啶-3-磺酸醯胺，其為灰白色固體，4.55g(98y。收率).LC@UV215nm;Rt1.05:100%，m/z(ES+):193/195(400MHz;d6-DMSO)8.79(1H,d),8.21(1H，dd),7.75(1H，d)7.70(2H,brS)186-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲醯胺鈉鹽在0。C，將氫化鈉(在礦物油中的60。/。v分散體，2.5g,0.062mol)逐份加入6-氯-吡啶-3-磺酸醯胺(4g,0.0207mol)在二噁烷(75ml)中的混懸液並將其全部攪拌l小時。在0。C，將2,4-二氯-苯甲醯氯(5.2g,0.0248mol)在二噁烷(75ml)中的溶液逐滴加入並將反應混合物在室溫攪拌3小時。將所述混合物在真空下過濾並將得到的固體用二噁烷(200ml)洗滌2次。接著，將該固體溶解於熱乙腈(150ml)中。乾燥(MgS04)所述乙腈並濃縮以得到磺醯胺，其為白色固體6.7g，(88%收率)。LC@UV215nm;Rt1.92:98%,m/z(ES+):365/367(M+H);5H(400MHz;d6-DMSO)8.65(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.50(1H,d),7.41-7.38(2H，m),7.25(1H，dd),最終產物鈉鹽形成根據後處理方法，即，HPLC純化條件，將下述的最終產物(在實施例1-1到1-20中)直接作為磺醯胺鈉鹽(中性HPLC-條件-例如水性洗脫劑是水(pH是7)/乙腈9:1並且有機洗脫劑是乙腈)獲得或它們首先作為磺醯胺銨鹽(鹼性HPLC條件-例如用碳酸銨作為緩衝劑pH=IO)或作為它們的鹽游離形式存在的磺醯胺(酸性HPLC條件-例如，水性洗脫劑是含有0.2%乙酸的水並且有機洗脫劑是含有0.2%乙酸的乙腈)獲得。使用下列方法，將這些獲得的磺醯胺或磺醯胺銨鹽轉化為它們的鈉鹽向磺醯胺或磺醯胺銨鹽(l當量，例如1mmol)在四氫呋喃(例如10ml)中的溶液加入1當量(例如，1mmol)甲醇鈉(在甲醇中的25。/。溶液)，並將所述混合物在室溫攪拌1小時。在真空中去除四氫呋喃，並將殘餘物懸浮在二乙醚(例如50至lj100ml)中，並加熱到回流達l小時，冷卻到室溫，過濾並乾燥。實施例1-16-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲醯胺；銨鹽。在室溫，將三乙胺(26nl，0.18mmol)禾Bl-吡啶-2-基-哌嗪(82mg,0.5mmol)加入6-氯-卩比啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲醯胺鈉鹽(70mg,0.18mmo1)在二噁烷中的攪拌溶液。接著，將反應混合物加熱到80。C達48小時。將反應混合物在真空中濃縮並將所述粗製固體溶解在乙腈水(l:l,1.5ml)中，通過製備HPLC(具有碳酸銨作為緩衝劑的鹼性HPLC條件，pH=IO)純化以得到最終化合物，MS(ESI+):492/494(M+H)。'H-NMR(500MHz，D6-DMSO):3.66(t，4H),3.84(t,4H),6.69(m,1H),6.88(d，1H)，7.00(d,1H),7.49(m，2H),7.58(m，1H)，7.67(s,1H)，7.97(m，1H)，8.15(d,1H),8.62(d，1H)實施例1-2到1-20以類似於實施例1-1所述的方法，使用適合的原材料製備下列實施例tableseeoriginaldocumentpage20tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22實施例號系統命名^誦匪R(500MHz，D6-DMSO)1-146-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺;鈉鹽3.07Cm，4H),3.82(s,3H)，3.84(m,4H)，6.87-7.06(m,5H),7.29(m,1H),7.52(m，1H),7.57(m,1H),7,97(m，1H)，8.62(m,1H)1-156-(4-苯基-哌嗪-l-基)-口比啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽4H，在溶劑下，3.86(m，4H),6.82(m,1H),7.01(m，3H),7.25(m，2H),7.50(m，2H),7.69(s,1H)，7.97(dd,1H),8.62(m,1H)1-166-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽3.19Cm，4H),3.85(m,4H),7.05(m,5H),7.50(m,2H)，7.69(s,1H)，7.97(dd，1H),8.62(m,1H)1-176-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽3.20(m,4H),3.85(m,4H),6.99-7.11(m，5H),7.28(m,1H)，7.51(d，1H),7.56(m，1H)，7.97(m，1H),8.62(dd,1H)1-186-(4-苯基-哌嗪-l-基)-卩比啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽4H，在溶劑下，3.87(m，4H)，6.82(m，1H),6.99(d，2H),7.04(d，1H),7.25(m,2H),7.60(m,1H),7.68(m,1H),7.72Cm,1H),7.96(dd,1H),8.61(m,1H)23tableseeoriginaldocumentpage24權利要求1.根據式I的化合物，式I其中R1是氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基；R2是氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；Y是N或CH；R3是a)苯基，所述苯基未被取代或被烷基、-OR、-NRR』、滷素、-CN、-CF3、-OCF3、-CHF2或-OCHF2取代1-3次；b)吡啶基，所述吡啶基未被取代或被烷基取代1-3次；或c)雜環基，所述雜環基未被取代或被烷基取代1-3次；R是氫或烷基；及其所有的藥用鹽。2.根據權利要求1的化合物，其中R1是氯、甲氧基或三氟甲基；並且R2是氟或氯。3.根據權利要求1或2任一項的化合物，其中Y是N。4.根據權利要求1或2任一項的化合物，其中Y是CH。5.根據權利要求1的化合物，其選自由下列組成的組6-(4-間甲苯基_哌嗪小基)-吡啶-3_磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉i卜.6_(4_苯基_哌嗪—i-基)-卩比澱-3—磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉鹽；6_[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉±卜，mi,6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉±卜.衝.，6-(4-苯基-哌嗪小基)—吡啶—3-磺酸2,4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽；6_[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽；6_[4_(4_氟_苯基)_哌嗪_1-基]-吡啶_3_磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-苯基_哌嗪_1_基)_吡啶_3_磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6_[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲醯胺；鈉鹽；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；'6-(l,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一垸-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺；鈉鹽；和6-(l,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺；鈉鹽。6.—種藥物組合物，其包含一種或多種如權利要求1-5任一項所述的化合物以及藥用載體。7.根據權利要求6的藥物組合物，其用於抑制腫瘤生長。8.如權利要求1-5任一項所述的化合物用於製備相應的藥物組合物的應用，所述藥物組合物用於抑制腫瘤生長。9.一種或多種如權利要求1-5任一項所述的化合物用於治療癌症的應用。10.—種製備式I的化合物的方法，其中使式V的化合物與式IV的化合物反應，式IV，從而得到式I的化合物，式I,在所述式V中，R3具有權利要求1中關於式I給出的含義，在所述式IV中，W和R3具有權利要求1中關於式I給出的含義，在所述式I中，R',I^和R3具有權利要求1中關於式I給出的含義。全文摘要本發明的目的是式I的化合物，它們的藥用鹽，對映異構體形式，非對映異構體形式和外消旋物，上述化合物的製備，包含它們的藥物及其製備，以及上述化合物用於控制或預防疾病如癌症的應用。文檔編號C07D295/04GK101522651SQ200780038436公開日2009年9月2日申請日期2007年10月24日優先權日2006年10月26日發明者烏爾麗克·裡夫,喬納森·格裡德利,弗雷德裡克·布魯克菲爾德,託馬斯·馮希爾施霍夫德特,沃爾夫岡·馮德塞爾,洛塔爾·克林,邁克·普賴姆申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司