埃坡黴素中間體碳1—6片段化合物及其用途的製作方法
2023-12-01 06:09:41
專利名稱：埃坡黴素中間體碳1—6片段化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類大環內酯埃坡黴素中間體碳1-6片段的化合物及其用途。
埃坡黴素是新近發展起來的一類天然產物，由於抗癌作用機制與紫杉醇相同，對多藥耐藥腫瘤細胞毒活性比紫杉醇高三個數量級，且水溶性又更好，因而引起了世界各國學者極大關注。目前有關埃坡黴素的化學、生物學研究已成為國際研究熱點。已有大量合成專利出現。在合成各種埃坡黴素及其類似物過程中，碳1-6片段是共用的重要片段。目前已有幾個小組合成了片段化合物3，4和5。Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，166；Wessjohann，L.，et al.，TetrahedronLett.，1997，38，1363；Brahander，J.D.，Synlett，1997，824；Claus，E.，Kalesse，M.，et al.，Tetrahedron Lett；1997，38，1359；Schinzer，D.，et al.，Chem.Eur.J.1996，2，1477；Schinzer，D.，et al.，Synlett，1998，861.，也有幾篇專利報導過這些片段的合成方法。CA 127346234，Ger DE 19636343，C1 23 Oct 1997；CA 129136025，Ger Offen DE19701758，A1 23 Jul 1998；CA 130168162，Ger Offen DE 19735574 A1 11 Feb 1999；CA 130168164，Ger Offen DE 19735578 A1 11 Feb 1999。已報導的埃坡黴素1和2和這些片斷分子式3，4和5如下所示
1 埃坡黴素A(R＝H) 3 X＝O，R1＝H，R2＝BS，2 埃坡黴素B(R＝CH3) 4 X＝H2，R1＝R2＝TBS，5 X＝H2，R1，R2＝丙酮叉TBS＝叔丁基二甲基矽基上述片段已用於埃坡黴素的合成。
上述片段已用於埃坡黴素的合成。
本發明的目的是提供一類大環內酯埃坡黴素和異埃坡黴素的碳1-6的片段及其用途。
本發明的埃坡黴素和異埃坡黴素的碳1-6片段具有下述分子式
其中R1＝H、三乙基矽基(簡稱TES)、叔丁基二甲基矽基(簡稱TBS)，R2＝對甲氧基苄基(簡稱PMB)、叔丁基二甲基矽基，當R1＝H時，R2＝對甲氧基苄基，X＝H2或O。如R1＝H，R2＝PMB，X＝O；R1＝TES，R2＝PMB X＝H2；R1＝TBS，R2＝PMB X＝H2；R1＝TES，R2＝TBS，X＝H2等化合物。
本發明的合成方法可用下述合成反應式表示
其中TES＝三乙基矽基，TES＝叔丁基二甲基矽基，PMB＝對甲氧基苄基。
本發明的合成方法可進一步具體描述如下本發明的上述片段化合物以化合物10為原料，經羰基甲醇化反應生成化合物11，化合物11經保護可獲化合物12或13，化合物12經水解獲化合物6。化合物12或13經還原可獲化合物14或15，化合物14和15分別經保護得化合物16、17和18，進而氧化分別獲得化合物7、8和9。
該合成方法可進一步描述。
化合物10在羰基鐵，羰基鈷，三羥基吡啶催化下與一氧化碳甲醇作用，在甲醇四氫呋喃，丙酮，乙醇，乙醚或其混合溶劑中進行。反應0℃溫度至150℃，推薦反應溫度為50°-90℃，壓力為1-100atm，反應時間為30分至3天獲化合物11，化合物與甲醇和催化劑的摩爾比為1∶1-100∶0.1-1。
化合物11在催化劑存在下，用保護試劑將羥基保護，即羥基上氫被保護基取代。獲
，其中R1＝CH3，R2＝叔丁基二甲基矽基，對甲氧基苄基。保護劑為叔丁基二甲基氯矽烷，叔丁基二甲基碘矽烷，三氟磺酸叔丁基二甲基矽。對甲氧基苄基溴或氯，三氯乙醯亞胺對甲氧苄基酯。所述的催化劑可以是鹼或酸催化劑。採用鹼催化劑為三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，二異丙胺，二異丙基乙基胺，氫化鈉、鉀或鋰、酸催化劑為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基矽酯，對甲苯磺酸或硫酸。在C1-6的氯代烴，四氫呋喃，乙醚，二氧六環，乙二醇二甲醚，苯，甲苯等有機溶劑中進行。反應溫度-10℃-50℃，反應時間為10分鐘至3天，推薦反應溫度為室溫，反應時間為10-50小時。反應物保護試劑鹼催化劑摩爾為1∶0.8-5∶0.8-5。將化合物11的羥基經保護後催化可獲化合物12和13。
化合物12經水解得化合物6，用的鹼為一價金屬或鋇的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鋇。反應在水，1-4碳醇，乙腈，丙酮，二甲基，甲醯胺，二甲基亞碸，四氫呋喃，乙醚，二氧六環，乙二醇，二乙二醇及其混合物中進行。反應溫度為-40℃至50℃，反應時間10分鐘至3天。推薦反應溫度為室溫。反應時間為1-10小時，反應物與鹼的摩爾比例為1∶0.8-5。
還原化合物12，13得化合物14，15。還原劑為鈉硼氫，鉀硼氫，鋰硼氫，硼烷，硼烷二甲硫醚，鋰鋁氫，二異丁基鋁氫等，反應在C1-4醇，乙醚，四氫呋喃，二氧六環，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，甲苯等有機溶劑中進行。反應溫度-10℃-100℃，反應時間5分鐘-48小時。推薦反應溫度0℃至回流溫度，反應時間1-5小時。反應物與還原劑摩爾比為1∶0.8-10。
保護化合物15或14分另可獲化合物18或17、16。保護試劑為叔丁基二甲基氯矽烷，叔丁基二甲基碘矽烷，三乙基氯矽烷、三乙基碘矽烷，對甲氧苄基溴或氯，三氯乙醯亞胺對甲氧苄基酯，鹼催化劑為三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，2，6-二甲基吡啶，C1-4的烷基鋰，二異丙基銨基鋰、鈉及鉀，六甲基二矽銨基鋰、鈉及鉀。反應溶劑為C1-6氯代烴、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。反應溫度-40℃-50℃，反應時間10分鐘至48小時。推薦反應溫度為室溫，反應時間為10-24小時，反應物，保護試劑與鹼催化劑摩爾比為1∶0.8-5∶0.001-1。
氧化化合物16，17和18分別得化合物7，8和9。氧化劑為三氧化硫、鉻酐、鉻酸及鉻酸鹽複合物、草醯氯、次氯酸叔丁酯，2-碘鄰苯甲酸內酯二醋酸酯(Dess-Matin氧化劑)。反應溶劑為C1-6的氯代烴、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸。反應溫度-40℃-50℃。反應時間為10分鐘至48小時。推薦反應溫度為室溫，反應時間1-5小時，反應物與氧化劑摩爾比為1∶0.8-20。
本發明的埃坡黴素的碳1-6片段化合物，不僅可用於合成埃坡黴素以及異埃坡黴素(見劉志煜等發明的，同日申請的名稱為「異埃坡黴素、合成方法及其用途」的中國專利)，而且合成路線和方法簡便，反應條件溫和，適於工業化生產。
通過下述實施例將有助於理解本發明，但並不能限制本發明的內容。
實施例1在高壓釜中依次加入八羰基二鈷或羰基鐵0.5-1克，3-羥基吡啶0.555-2克，20毫升四氫呋喃，20毫升甲醇及8.5克化合物10。加一氧化碳至60大氣壓，控制外溫60℃-80℃，攪拌反應24小時，冷至室溫出料，用200ml乙醚稀釋，劇烈攪拌2小時，過濾，減壓濃縮濾液，矽膠柱層析分離，用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5衝洗回收原料化合物12(0.425克，5％)，再用8∶2混合液衝洗得化合物11(7.25克，60％)。
實施例23克化合物11溶於30ml環已烷和15ml二氯甲烷，再加入三氯乙醯亞胺對甲氧苄基酯6.282克及60微升三氟甲磺酸，混合物攪1小時，生成的沉澱過濾去掉，濾液用50ml乙醚稀釋，再用飽和NaHCO3洗(2×20ml)，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，矽膠柱層析純化得化合物12(3.92克，82％)。
實施例33克化合物12溶於60ml四氫呋喃及60ml水的混合液中，加入48毫克氫氧化鋰二水複合物，室溫反應5小時，用2N鹽酸酸化至pH～3，然後用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，再用矽膠柱層析純化得化合物6(2.64克92％)。
實施例40.55克化合物11溶於10ml二甲基甲醯胺，再加入1.8克咪唑及1.6克叔丁基二甲基氯矽烷室溫攪拌36小時，加入10ml水，二氯甲烷提取(3×50ml)，及水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，矽膠柱層析純化得化合物13 0.65克(80％)。
實施例50.3-0.5克鋰鋁氫在50ml乙醚中的懸浮液中在0℃，加入0.63克化合物13的乙醚(5ml)溶液，混合物回流2小時，冷小心用1N鹽酸鹽化PH～5，乙酸乙酯提取(3×30ml)，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，矽膠柱層析純化得化合物15(0.46克，80％)。
實施例60.3克鋰鋁氫懸浮於50ml乙醚中，小心加入0.67克化合物12在5ml乙醚中的溶液，回流3小時，冷卻，小心用2N鹽酸酸化至PH～5，乙酸乙酯提取(4×50ml)，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，經矽膠柱層析純化得化合物14(0.5克，85％)。
實施例7
0.31克化合物14溶於20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.3ml三乙基氯矽烷，室溫攪拌反應2小時，水洗(2×5ml)，無水硫酸鈉乾燥，經矽膠柱層析得化合物16(0.37克，86％)。
實施例80.34克化合物16溶於10ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化劑0.58克，室溫攪拌2小時，加入飽和硫代亞硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉各2ml，攪拌30分鐘，分層，水層用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，經矽膠柱層析純化得化合物7(0.29克，85％)。
實施例90.31克化合物14溶於20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.19克叔丁基二甲基氯矽烷，室溫攪拌2小時，後處理後如實施例7，得化合物17(0.38克，88％)。
實施例100.33克化合物17反應條件如同實施例8氯化，得化合物8(0.27克，82％)。
實施例110.30克化合物15，其餘試劑配比反應條件及後處理如同從實施例7，得化合物18(0.35克，84％)。
實施例12反應如同實施例8，從0.34克化合物18製得化合物9(0.27克，81％)。
上述實施例的產物分析結果如下所述。
7元素分析實測值C，67.66；H，10.28。C23H40O4Si理論值C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8H2)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz)，3.94～3.76(m，1H)，3.74(S，3H)，3.69(t，2H，J＝6.3Hz)，2.53(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，6H，J＝7.9Hz)。MS(m/e)408(M+，0.1)，407(0.2)，121(100)。[α]D20＝-17.6°(C 0.9，CHCl3)。
8元素分析實測值C，67.52；H，10.17。C23H40O4Si理論值C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2H2)，4.50(d，1H，J＝10.8Hz)，4.40(d，1H，J＝10.8Hz)。3.94～3.74(m，1H)，3.72(S，3H)，3.67(t，2H，J＝6.2Hz)，2.57(q，2H，J＝7.1Hz).1.68～1.51(m，2H)，1.17(S，3H)，1.06(S，3H)，1.05～0.85(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)408(M+，0.1)，121(100)。[α]D20＝-18.4°(C1.1，CHCl3)。
9元素分析實測值C，62.58；H，11.64。C21H46O3Si2理論值C，62.62；H，11.51。NMRδ(CDCl3)4.12～3.94(m，1H)，3.69～3.53(m，2H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，1.58～1.43(m，2H)，1.18(S，3H)，1.08(S，3H)。1.000～0.85(m，21H)，0.56(q，6H，J＝7.9Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)403(M+，0.1)，388(2.2)。[α]D20＝-7.4°(C1.4，CHC3)。
11元素分析實測值C，59.22；H，9.11。C10H18O4理論值C，59.39；H，8.97NMRδ(CDCl3)4.24～4.14(m，1H)，3.67(S，3H)，3.35(d，1H，J＝4.5Hz)，2.64～2.42(m，2H)，2.42～2.24(m，2H)，1.12(S，3H)，1.09(S，3H)，0.98(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)203(M++1，38.0)，185(7.7)，57(96.7)，43(100)。[α]D20＝-30.8℃(C2.2，CHCl3)。
12元素分析實測值C，67.32；H，8.43。C18H26O5理論值C，6706；H，8.13。NMRδ(CDCl3)7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8Hz)，4.36(d，1H，J＝10.8Hz)，4.21(t，1H，J＝5.8Hz)，3.78(S，3H)，3.67(S，3H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，2.45(d，2H，J＝5.8Hz)。1.19(S，3H)，1.69(S，3H)，0.99(t，3H，J＝5.8Hz)。MS(m/e)322(M+，0.3)，321(1.6)，121(100)。[α]D20＝-9.8°(C1.45，CHCl3)。
13元素分析實測值C，60.48；H，10.23。C16H32O4Si理論值C，60.72；H，10.19。NMR8(CDCl3)4.30～4.18(m，1H)，3.63(S，3H)，2.50(q，2H，J＝5.7Hz)，2.42(d，2H，J＝5.6Hz)，1.20(S，3H)，1.12(S，3H)，1.02～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)316(M+，0.1)，301(2.3)。[α]D20＝-10°(C1.4，CHCl3)。9.52。NMRδ(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.60(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.64(m，2H)，3.58～3.47(m，1H)，3.44～3.32(m，1H)，3.28(brs，2H)，2.10～1.88(m，1H)，1.74～1.42(m，2H)，1.40～1.14(m，1H)，0.98(S，3H)，6.79(S，3H)，0.61(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)296(M+，0.1)，278(1.3)，121(100)。
15元素分析實測值C，61.94；H，11.93。C15H34O3Si理論值C，62.01；H，11.80。NMRδ(CDCl3)3.89～3.64(m，2H)，3.50～3.30(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.14～1.86(m，1H)，1.78～1.61(m，1H)，1.60～1.47(m，1H)，1.40～1.22(m，1H)，1.21(S，3H)，1.15(S，3H)，1.13～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)290(M+，0.1)，2.72(2.1)，254(6.5)。
16元素分析實測值C，67.08；H，10.42。C23H42O4Si理論值C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.60(m，2H)，3.54(dd，1H，J＝3.1，6.5Hz)，3.39(brd，J＝10.2Hz)，3.31(brs，1H)，2.07～1.92(m，1H)，1.75～1.61(m，1H)，1.61～1.47(m，1H)，1.40～1.24(m，1H)，1.10～0.94(m，15H)，0.82(S，3H)，0.70～0.53(m，3H)。MS(m/e)411(M+，0.2)，121(100)。
17元素分析實測值C，67.03；H，10.46。C23H42O4Si理論值C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)；7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.8Hz)，4.48(d，1H，J＝10.8Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.58(m，2H)，3.58(dd，1H，J＝3.0，6.4Hz)，3.37(brd，J＝10.2Hz)，3.29(brs，1H)，2.09～1.96(m，1H)，1.77～1.60(m，1H)，1.42～1.26(m，1H)，1.10～0.92(m，15H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)410(M+-1，0.1)，121(100)。
18元素分析實測值C，62.15；H，12.05。C21H48O3Si2理論值C，62.31；H，11.95。NMRδ(CDCl3)3.79～3.56(m，2H)，3.49～3.30(m，2H)，2.88(brs，1H)，2.12～1.86(m，1H)，1.82～1.64(m，1H)，1.62～1.44(m，1H)，1.42～1.29(m，1H)，1.21(S，3H)，1.12(S，3H)，1.11～0.82(m，2 1H)，4.57(q，6H，J＝7.9 Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)405(M+，0.1)，387(2.2)。
20元素分析實測值NMRδ(CDCl3)3.82～3.59(m，3H)，3.38(brd，1H，J＝10.2Hz)，2.85(brs，1H)，1.61～1.28(m，3H)，1.40(S，3H)，1.28(S，3H)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz)，1.00(S，3H)，0.65(S，3H)。MS(m/e)216(M+，0.2)，198(3.2)，115(100)。
權利要求
1.一類埃坡黴素的碳1-6片段化合物，其特徵具有如下分子式
，其中R1＝H、三乙基矽基或叔丁基二甲基矽基，R2＝對甲氧基苄基或叔丁基二甲基矽基，當R1＝H時，R2＝對甲氧基苄基，X＝H2或O。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵是分子式中R1＝H，R2＝對甲氧基苄基，X＝O。
3.如權利要求1所述的化合物，其特徵是分子式中R1＝三乙基矽基，R2＝對甲氧基苄基，X＝H2。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵是分子式中R1＝叔丁基二甲基矽基，R2＝對甲氧基苄基，X＝H2。
5.如權利要求1所述的化合物，其特徵是分子式中R1＝三乙基矽基，R2＝叔丁基二甲基矽基，X＝H2。
6.一種如權利要求1、2、3、4或5所述的化合物的用途，其特徵是合成埃坡黴素或異埃坡黴素抗腫瘤物的中間體。
全文摘要
本發明涉及一類大環埃坡黴素的碳1—6片段化合物,具有如右分子式,其中R
文檔編號C07C59/00GK1254707SQ99124008
公開日2000年5月31日 申請日期1999年11月12日 優先權日1999年11月12日
發明者劉志煜, 陳澤成 申請人:中國科學院上海有機化學研究所