埃坡黴素的c的製作方法
2023-12-01 05:21:06 2
專利名稱：埃坡黴素的c的製作方法
背景技術：
Hfle等人在例如Angew.Chem.[應用化學]1996，108，1671-1673中描述了天然物質埃坡黴素A(R＝氫)和埃坡黴素B(R＝甲基)的細胞毒性作用。
埃坡黴素A(R＝H)，埃坡黴素B(R＝CH3)與紫杉醇相比，由於對乳細胞系和腸細胞系的體外選擇性以及它們對P-糖蛋白形成多抗性腫瘤系具有顯著更高的活性，以及優於紫杉醇的物理性質，例如水溶性高30倍，該新結構的化合物類別對於研製治用於療惡性腫瘤的藥物是特別有利的。
發明內容
本發明的目的在於提供大量的新的C1-C12-埃坡黴素組分，其可以用於合成各種埃坡黴素及其衍生物，例如在以下文獻中描述的WO 9907692、WO 0049020、WO0001333或DE 199210861。
本發明描述了通式I之C1-C15-埃坡黴素片段的製備，
其中R1a、R1b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m基團，其中m＝2、3、4或5，，R2a、R2b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基或一起代表-(CH2)n基團，其中n＝2、3、4或5，R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、R4b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p基團，其中p＝2、3、4或5，R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R6、R7分別代表氫原子，一起代表額外的健或者氧原子，G代表基團X＝CR8、二環或三環芳基，R8代表氫、滷素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們都可以是取代的，X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基團CR10R11，其中R23代表C1-C20-烷基，R9代表氫或保護基PGX，R10、R11是相同或不同的並代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11一起與亞甲基碳原子代表5-至7-元碳環，
R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal，R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b，R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o基團或一起代表CR15aR15b基團，R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基，R15a、R15b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q基團，o代表2-4，q代表3-6，R20代表OPG3、NHR29或N3，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氫或保護基PGZ，包括所有的立體異構體以及它們的化合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，Z和R13中的羰基可被縮酮化、轉化為烯醇醚或被還原，以及R13和R14中的羥基可用鹼轉化為鹽。
對於烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b和R23，可以是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b和R23可以是全氟化的或者被1-5個滷素原子、羥基、C1-C4-烷氧基或C6-C12-芳基(其可被1-3個滷素原子取代)取代。
對於芳基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b，可以是取代和未取代的碳環芳基或具有1個或者更多個雜原子的雜環芳基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基和噻唑基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代滷素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-醯基、C1-C20-醯基氧基。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b中的芳烷基可在環中包含最多14個、優選6-10個碳原子，並在烷基鏈中包含1-8個、優選1-4個碳原子。對於芳烷基，例如可以是苄基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基。這些環可在一個或者多個位置處被以下基團取代滷素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-醯基和C1-C20-醯基氧基。
對於烯基R2a和R2b，可以是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個C-C健被C＝C健替換，例如丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、庚烯基、庚二烯基、癸烯基或癸三烯基。
對於炔基R2a和R2b，可以是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個C-C健被C≡C健替換，例如丙炔基、丁炔基、戊炔基、異戊炔基、庚炔基、庚二炔基、癸炔基和癸三炔基。
優選的化合物如下，其中R1a、R1b是相同的並代表C1-C6-烷基，或者一起代表-(CH2)m基團，其中m＝2、3或4，R2a、R2b是不同的並代表氫、C1-C6-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基或C7-C20-芳烷基，R5代表氫或C1-C6-烷基，R8代表氫、滷素或C1-C6-烷基，R15a、R15b相同或不同並代表氫、C1-C6-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q基團，q代表3-6。
特別優選的是以下化合物，其中R1a、R1b是相同的並代表C1-C3-烷基，或者一起代表-(CH2)m基團，其中m＝2、3或4，R2a代表氫，R2b代表C1-C5-烷基、C2-C6-烯基，或C2-C6-炔基，R5代表氫或C1-C3-烷基，R6、R7一起代表額外的健，G代表基團X＝CR8或二環芳基，R8代表氫、氟、氯或C1-C3-烷基，X代表氧或基團CR10R11，R10代表氫，R11代表芳基，R13代表CH2OR13a或CO2R13b，R14代表OR14a，R13a、R14a一起代表CR15aR15b基團，R13b代表氫或C1-C6-烷基，R15a、R15b是相同的並代表C1-C3-烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，或者R15a、R15b是不同的並代表氫或芳基，q代表4或5，Z代表氧。
新埃坡黴素衍生物的製備是基於三個部分片段A、B和C的連接。它們的連接處示於通式I』中。
A代表通式A-1的C1-C6片段(埃坡黴素編號系統) 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有與R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定義，並包括所有的立體異構體以及它們的混合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，A和R13中的羰基可被縮醛化、轉化為烯醇醚或被還原，以及A中的羥基可用鹼轉化為鹽。
B代表以下通式的C7-C12片段(埃坡黴素編號系統)
其中R3a′、R4a′、R4b′和R5′具有與R3a、R4和R5相同的定義，而且V代表氧原子、二個烷氧基OR17、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、或H/OR16，W代表氧原子、二個烷氧基OR19、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、或H/OR18，R16、R18相互獨立地代表氫或保護基PG1，R17、R19相互獨立地代表C1-C20-烷基。
C代表以下通式的C13-C15片段(埃坡黴素編號系統) 其中G′具有與通式I中G相同的定義，而且R7′代表氫原子，R20′代表滷素、N3、NHR29、羥基、經保護的羥基O-PG3、經保護的氨基NR29PG3、任選被全氟化的C1-C10-烷基磺醯基氧基、任選被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲醯基氧基、NR29SO2CH3基團、NR29C(＝O)CH3基團或CH2-C(＝O)-CH3基團，R21代表羥基、滷素、經保護的羥基OPG3、滷化鏻基團PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基團P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基團P(O)Ph2(Ph＝苯基)，R29代表氫或C1-C6-烷基。
對於烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b、R17、R19、R23和R29，可以是具有1-20個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b、R17、R19、R23和R29可以是全氟化的或者被1-5滷原子、羥基、C1-C4-烷氧基或C6-C12-芳基(其可被1-3個滷原子取代)取代。
對於R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b，可以是取代和未取代的碳環芳基或具有1個或者更多個雜原子的雜環芳基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代滷素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-醯基或C1-C20-醯基氧基。
對於二環和三環芳基G，可以是取代或未取代的碳環芳基或包含一個或多個雜原子的雜環芳基，例如萘基、蒽基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噁嗪基、苯並呋喃基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻吩並吡啶基、吡啶並吡啶基、苯並吡唑基、苯並三唑基、二氫吲哚基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代滷素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-醯基或C1-C20-醯基氧基。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b中的芳烷基可在環中包含最多14個、優選6-10個碳原子，並在烷基鏈中包含1-8個、優選1-4個碳原子。對於芳烷基，例如可以是苄基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。這些環可在一個或者多個位置處被以下基團取代滷素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-醯基或C1-C20-醯基氧基。
對於保護基PG的代表性例子，可以是烷基-和/或芳基-取代的甲矽烷基、C1-C20-烷基、可在環中另外包含氧原子的C4-C7-環烷基、芳基、C7-C20-芳烷基、C1-C20-醯基以及芳醯基。
對於保護基PG中的烷基-、甲矽烷基-和醯基，它們可以是本領域技術人員已知的。優選為可以容易地從相應烷基和甲矽烷基醚中斷裂的烷基或甲矽烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、苄基、對硝基苄基、和對甲氧基苄基以及烷基磺醯基和芳基磺醯基。對於醯基，例如可以是甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、戊醯基、丁醯基或苯甲醯基，它們可被氨基和/或羥基取代。
對於氨基保護基，本領域技術人員已知的基團都是合適的，例如是alloc、boc、Z、苄基、f-moc、troc、stabase或benzostabase基團。
醯基PG可包含1-20個碳原子，其中優選為甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基和戊醯基。
由R1a和R1b形成的亞烷基中的指數m優選代表1、2、3或4。
V、W和X中有可能的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基優選為亞乙基縮酮或新戊基縮酮基。
部分片段A的製備通式A的部分片段(合成成分)可例如根據WO 99/07692或DE 101 64 592.9中所述來製備。
部分片段B的製備
通式B的部分片段(合成成分)可例如根據WO 99/07692中所述來製備。部分片段C的製備通式C的部分片段(合成成分)可例如根據DE 197 51 200.3、DE 199 07 480.1、WO99/07692和WO 00/01333中所述來製備。
通式AB的部分片段 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，而PG14代表氫原子或保護基PG，是由上述片段A和B根據合成路線1中所示的方法得到的。
合成路線1
步驟aa(A+BAB)其中W代表氧原子、以及V中任選存在的額外的羰基和/或V(H/OR16)中任選存在的額外的羥基經過保護的化合物B，任選在金屬滷化物存在下，用通式A的羰基化合物的烯醇化物進行烷基化。該烯醇化物是在低溫下通過強鹼如二異丙基醯胺鋰或六甲基二矽氮烷鋰的作用而產生的。
通式ABC的部分片段(AB+C) 其中R1a』、R1b』、R2a』、R2b』、R3′、R4a′、R4b′、R5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定義，而PG14代表氫原子或保護基PG，是由上述片段AB和C根據合成路線2中所示的方法得到的。
合成路線2
步驟ac(AB+CABC)其中R21代表滷化鏻基團PPh3+Hal-(優選PPh3+I-)基或膦酸酯基或氧化膦基、且任選存在的額外添加經過保護的化合物C，用合適的鹼如n-丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、叔丁醇鉀、六甲基二矽氮烷鈉或鋰脫除質子，然後與其中V代表氧原子的化合物AB反應。
由此得到的片段ABC包含以下16元大環化合物的C1-C15的環碳原子，如相同申請人的專利申請中所述，例如根據WO 99/07692、WO 99/049154或WO 00/01333中所述的方法，將它們轉化為所希望的目標化合物。
因此，本發明還涉及通式II之埃坡黴素衍生物的製備方法， 其中A-K代表基團-O-C(＝O)、-OCH2-、-CH2C(＝O)-、-NR29-C(＝O)-、-NR29-SO2-，而取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、G、OPG2和Z具有如通式I中所述的定義，其中根據本發明的方法得到的通式I化合物進行環化，形成通式II的化合物。
通過在此描述的方法(A+BAB+CABC)，近來可引入在合成上非常昂貴的片段C。其結果是，與連接順序C+BBC+AABC相比，所獲得的片段C的量減少，這對於製備片段ABC而言是經濟且環保的。
具體實施例方式
實施例1(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸實施例1a(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-10-(叔丁基二苯基甲矽烷基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(A)和(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-10-(叔丁基二苯基甲矽烷基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(B)13.8ml二異丙基胺在350ml無水四氫呋喃中的溶液在-30℃和無水氬氣氛下與39.5ml的2.5M n-丁基鋰己烷溶液混合，攪拌30分鐘，並冷卻至-70℃。在20分鐘內，滴加22.6g(94mmol)類似於WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法製備的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷在350ml四氫呋喃中的溶液，使其在2小時內加熱至-30℃。接著再冷卻至-70℃，與12.8g無水氯化鋅在130ml四氫呋喃中的溶液混合，並在15分鐘後，16.8g(43.9mmol)按照類似於WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法製備的m(2S，6RS)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲矽烷基氧基)-庚醛在400ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下再攪拌2.5小時，傾倒在飽和的氯化銨溶液中，，並用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機萃取液用水和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並除去溶劑後的殘留物在矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離出19.8g(31.8mmol，72％)標題化合物A、2.28g(3.7mmol，8％)標題化合物B以及12.5g的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷，它們都是無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)of Aδ＝0.80(3H)，0.96-1.06(16H)，1.10-1.74(4H)，1.23(3H)，1.30(3H)，1.37(3H)，1.57(3H)，2.21(1H)，2.43(1H)，2.88(1H)，3.32(1H)，3.44(1H)，3.86(2H)，3.97(1H)，4.12(2H)，4.97(1H)，5.03(1H)，5.70(1H)，7.31-7.44(6H)，7.64-7.70(4H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)of Bδ＝0.89-1.55(36H)，1.66(1H)，2.30(1H)，2.40(1H)，2.66(1H)，3.28(1H)，3.51(1H)，3.78-417(3H)，4.97(1H)，5.03(1H)，5.70(1H)，7.32-7.46(6H)，7.64-7.71(4H)ppm.
實施例1b(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-10-(叔丁基二苯基甲矽烷基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷19.7g(31.7mmol)根據實施例1a製備的化合物A在500ml無水二氯甲烷中的溶液與40ml的3，4-二氫-(2H)-吡喃和1.6g的p-甲苯磺酸吡啶鎓鹽混合，並在23℃下攪拌2天。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，而合併的有機萃取液在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後，殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到22.0g(31.1mmol，98％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-1.91(42H)，2.14-2.41(1H)，2.57(1H)，3.14-4.28(8H)，4.40-4.53(1H)，4.90-5.05(2H)，5.58-5.89(1H)，7.31-7.45(6H)，7.64-7.70(4H)ppm.
實施例1c(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-10-羥基-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷22.0g(31.1mmol)根據實施例1b製得的化合物在400ml四氫呋喃中的溶液與62.3ml的1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液混合，並在80℃下攪拌12小時。將其傾倒在飽和氯化鈉溶液中，用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，在過濾和除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到13.6g(29.0mmol，93％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91-1.81(34H)，2.14-2.42(1H)，2.58(1H)，3.15-3.46(2H)，3.63-4.29(6H)，4.38-4.57(1H)，4.89-5.06(2H)，5.57-5.88(1H)ppm.
實施例1d(4S，4′R，5′S，6′S)-4-(2，6-二甲基-3，10-二氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷13.6g(29.0mmol)根據實施例1c製得的化合物在480ml無水二氯甲烷中的溶液與大約1g分子篩(4A)、6.06g的N-甲基嗎啉-N-氧化物、以及400mg的四丙基過鐐酸銨混合，然後在23℃下攪拌18小時。蒸發濃縮，而殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到11.6g(24.9mmol，86％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91-1.83(29H)，2.13(3H)，2.05-2.63(4H)，3.15-4.02(5H)，4.22(1H)，4.40+4.51(1H)，4.90-5.05(2H)，5.57-5.88(1H)ppm.
實施例1e(4S，4′R，5′S，6′S，10′E/Z，13′S)-4-(2，6，10-三甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-13-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-13-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-十三碳-10-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷6.72g類似於WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法製備的[(3S)-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-丙基]-三苯基碘化鏻在45ml無水四氫呋喃中的溶液在0℃下與9.5ml的1M六甲基二矽氮烷鈉四氫呋喃溶液混合，然後與3.0g(6.43mmol)根據實施例1d製得的化合物在45ml四氫呋喃中的溶液混合。在23℃下反應5小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，然後用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機萃取液用水和飽和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，在過濾和除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到4.25g(5.52mmol，86％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.12(3H)，0.03(3H)，0.88(9H)，0.82-2.65(37H)，2.83(3H)，3.14-4.29(7H)，4.40-4.56(1H)，4.73(1H)，4.88-5.04(2H)，5.15(1H)，5.58-5.89(1H)，7.32(1H)，7.72(1H)，7.86(1H)ppm.
實施例1f(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-15-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-1，3，7-三醇10.3g(13.4mmol)根據實施例1e製得的化合物在270ml乙醇中的溶液與5.33g的p-甲苯磺酸單水合物混合，並在23℃下攪拌5小時。蒸發濃縮，殘留物放入二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後得到的殘留物未經純制就進一步反應。
實施例1g(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-6-烯丙基-1，3，7，15-四-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮根據實施例1f製得的粗產物(最多13.4mmol)在340ml無水二氯甲烷中的溶液在0℃下與20.8ml的2，6-二甲基吡啶、20.2ml三氟甲烷磺酸-(叔丁基二甲基甲矽烷基酯)混合，並在0-23℃下攪拌4小時。用1M鹽酸洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後，殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到12.0g(12.1mmol，91％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.13-0.08(24H)，0.88(36H)，0.89-1.67(19H)，1.91(2H)，2.19-2.52(4H)，2.83(3H)，3.13(1H)，3.49-3.71(2H)，3.75(1H)，3.85(1H)，4.74(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.15(1H)，5.75(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.86(1H)ppm.
實施例1h(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-6-烯丙基-1-羥基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮12.0g(12.1mmol)根據實施例1g製得的化合物在由205ml二氯甲烷和100ml甲醇組成的混合物中的溶液在0℃下與2.68g的外消旋樟腦-10-磺酸混合，並在0℃下攪拌3小時。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，然後合併的有機萃取液在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後，殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到9.07g(10.4mmol，86％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.13(3H)，0.01-0.11(15H)，0.80-0.95(30H)，0.99-1.68(13H)，1.48+1.65(3H)，1.86-2.00(3H)，2.20-2.52(4H)，2.83(3H)，3.12(1H)，3.65(2H)，3.77(1H)，4.03(1H)，4.74(1H)，4.91-5.03(2H)，5.16(1H)，5.75(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.86(1H)ppm.
實施例1i(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯醛1.81ml草醯氯在95ml無水二氯甲烷中的溶液在-70℃下與2.94ml二甲基亞碸在10ml二氯甲烷中的溶液混合，並在10分鐘後與9.07g(10.4mmol)根據實施例1h製得的化合物在95ml二氯甲烷中的溶液混合。在-70℃下攪拌30分鐘，與9.2ml的三乙胺混合，並在-20℃下攪拌30分鐘。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，而合併的有機萃取液在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後，殘留物在細矽膠上用由己烷和乙酸乙酯組成的溶劑混合物進行色譜純制。分離得到8.83g(10.1mmol，97％)淡黃色油狀的標題化合物。
實施例1k(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸(A)和(3S，6R，7S，8S，12E，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸(B)8.83g(10.1mmol)根據實施例1i製得的化合物在由310ml叔丁醇、235ml四氫呋喃和78ml水組成的混合物中的溶液在0℃下與4.41g磷酸二氫鈉單水合物、70ml的2-甲基-2-丁烯、和7.5g亞氯酸鈉混合，然後在0℃下攪拌1小時。將其傾倒在飽和硫大硫酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，而合併的有機萃取液在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後，殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到3.86g(4.34mmol，43％)標題化合物A以及3.96g(4.46mmol，44％)標題化合物B，它們都是無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)，Aδ＝-0.12(3H)，-0.03(3H)，0.00(3H)，0.07(6H)，0.15(3H)，0.85-0.90(27H)，0.96(3H)，1.03-1.95(4H)，1.06(3H)，1.18(3H)，1.73(3H)，1.74-1.95(3H)，2.22-2.60(7H)，2.83(3H)，3.20(1H)，3.66(1H)，4.46(1H)，4.79(1H)，4.93(1H)，4.99(1H)，5.29(1H)，5.71(1H)，7.47(1H)，7.75(1H)，8.28(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，Bδ＝-0.10(3H)，0.01(6H)，0.06(3H)，0.12(3H)，0.16(3H)，0.89(30H)，1.00-1.48(5H)，1.11(3H)，1.2l(3H)，1.34(3H)，1.76-2.03(2H)，2.25-2.64(6H)，2.84(3H)，3.24(1H)，3.80(1H)，4.35(1H)，4.67(1H)，4.93-5.04(2H)，5.12(1H)，5.76(1H)，7.46(1H)，7.75(1H)，7.82(1H)ppm.
實施例2(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸實施例2a(2S)-2-甲基-6-氧代-庚醇20g(87.6mmol)的根據類似於DE 197 51 200.3中描述的方法製得的(2S)-2-甲基-6-氧代-庚烷-1-(四氫吡喃-2-基氧基)在400ml無水乙醇中的溶液與8.33g的p-甲苯磺酸單水合物混合，並在23℃下攪拌2.5小時。蒸發濃縮，殘留物放入二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌並在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合物進行色譜純制。分離得到10.6g(73.5mmol，83.9％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)，1.13(1H)，1.41(1H)，1.48-1.76(4H)，2.14(3H)，2.45(2H)，3.48(2H)ppm.
實施例2b2-甲基-2-((2S)-2-甲基-1-羥基-戊-5-基)-1，3-二氧戊環10.6g(73.5mmol)根據實施例2a製得的化合物在550ml無水甲苯中的溶液與50ml乙二醇和催化量的p-甲苯磺酸單水合物混合，然後在水分離器中回流3小時。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合物進行色譜純制。分離得到11.6g(61.6mmol，83.8％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(3H)，1.12(1H)，1.31(3H)，1.32-1.69(5H)，3.42(2H)，3.50(2H)，3.93(4H)ppm.
實施例2c2-甲基-2-((2S)-2-甲基-1-氧代-戊-5-基)-1，3-二氧戊環在無水氬氣氛下將3.63ml草醯氯在200ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-70℃，與5.92ml二甲基亞碸在20ml二氯甲烷中的溶液混合，並在10分鐘後，滴加5.0g(26.6mmol)根據實施例2b製得的化合物在200ml二氯甲烷中的溶液。45分鐘後，與18.3ml三乙胺混合，並使其在1小時內升溫至0℃。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後得到的殘留物放入少量的乙醚中，在Celite上過濾並蒸發濃縮。分離得到5.1g(最多26.2mmol)淡黃色油狀的標題化合物，其未經純制即進一步反應。
1H-NMR(CDCl3)，經純制的分析樣品δ＝1.09(3H)，1.30(3H)，1.32-1.77(6H)，2.34(1H)，3.92(4H)，9.61(1H)ppm.
實施例2d(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-[2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-9-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)-壬烷-2-基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(A)以及(4S，4′S，5′R，6′S，10′RS)-4-[2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-9-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)-壬烷-2-基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(B)使9.71ml二異丙基胺在200ml無水四氫呋喃中的溶液在-30℃和無水氬氣氛下與27.7ml的2.5M n-丁基鋰正己烷溶液混合，攪拌30分鐘，然後冷卻至-70℃。20分鐘內，滴加15.96g(66.4mmol)根據類似於WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法製備的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷在200ml四氫呋喃中的溶液，並使其在2小時內升溫至-30℃。再冷卻至-70℃，與9.04g無水氯化鋅在92ml四氫呋喃中的溶液混合，並在15分鐘後滴加5.1g(最多26.2mmol)根據實施例2c製得的化合物在240ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃再攪拌2小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，並用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，在過濾和除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到8.22g(19.3mmol，73.5％)標題化合物A、0.706g(1.65mmol，6.3％)標題化合物B和10.2g的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷，它們都是無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)，Aδ＝0.87(3H)，0.96(3H)，1.10(1H)，1.23(3H)，1.31(6H)，1.37(3H)，1.22-1.40(2H)，1.43-1.84(6H)，2.23(1H)，2.43(1H)，2.94(1H)，3.34(1H)，3.48(1H)，3.81-4.01(6H)，4.13(1H)，4.97(1H)，5.03(1H)，5.71(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，Bδ＝0.88(1H)，0.97(3H)，1.07(3H)，1.16(3H)，1.31(6H)，1.40(3H)，1.08-1.75(8H)，2.32(1H)，2.42(1H)，2.69(1H)，3.31(1H)，3.56(1H)，3.81-4.00(6H)，4.08(1H)，4.98(1H)，5.04(1H)，5.72(1H)ppm.
實施例2e(3S，6R，7S，8S)-4，4，8-三甲基-5-氧代-十三烷-1，3，7-三醇6.78g(15.9mmol)根據實施例2d製得的化合物A在由200ml乙醇和50ml水組成的混合物中的溶液與6.7g的p-甲苯磺酸單水合物混合，並在23℃下攪拌4小時。與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取，而合併的有機萃取液在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後得到的殘留物未經純制即進一步反應。分離得到5.8g(最多15.9mmol)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91(3H)，1.06(3H)，1.14(1H)，1.21(3H)，1.48(1H)，1.57-1.74(4H)，2.13(3H)，2.26(1H)，2.39-2.56(4H)，2.92(1H)，3.28(1H)，3.32(1H)，3.41(1H)，3.72(1H)，3.81-3.94(2H)，4.04(1H)，4.99(1H)，5.05(1H)，5.70(1H)ppm.
實施例2f(3S，6R，7S，8S)-4，4，8-三甲基-1，3，7-三-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-十三烷-5-酮
5.8g(最多15.9mmol)根據實施例2e製得的化合物在240ml二氯甲烷中的溶液在-70℃和無水氬氣氛下與22ml的2，6-二甲基吡啶、21.7ml三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲矽烷基酯混合，並在15小時內，使其升溫至23℃。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取合併的有機萃取液用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾並除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到4.77g(6.96mmol，43.8％)標題化合物以及4.37g由甲矽烷基烯醇醚標題化合物組成的異構體混合物，其在四氫呋喃中用四丁基氟化銨處理可轉化為標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.10(18H)，0.89(27H)，0.95(3H)，1.05(3H)，1.09(1H)，1.20(3H)，1.33-1.76(6H)，2.14(3H)，2.26(1H)，2.35-2.50(3H)，3.13(1H)，3.55(1H)，3.65(1H)，3.76(1H)，3.86(1H)，4.94(1H)，4.99(1H)，5.75(1H)ppm.
實施例2g(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-6-烯丙基-1，3，7，15-四-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-15-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮7.2g按照類似於WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法製備的[(3S)-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-丙基]-三苯基碘化鏻在50ml無水四氫呋喃中的溶液在0℃下與10.2ml的1M六甲基二矽氮烷鈉之四氫呋喃溶液混合，然後與4.73g(6.90mmol)根據實施例2f製得的化合物在50ml四氫呋喃中的溶液混合。使其在23℃下反應5小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，並用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，在過濾和除去溶劑後得到的殘留物在細矽膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到6.18g(6.25mmol，90.6％)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.13-0.08(24H)，0.88(36H)，0.89-.67(19H)，1.91(2H)，2.19-2.52(4H)，2.83(3H)，3.13(1H)，3.49-3.71(2H)，3.75(1H)，3.85(1H)，4.74(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.15(1H)，5.75(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.86(1H)ppm.
類似於實施例1製備以下的AB片段實施例3 SumC13H24O3C24H32O2Si C37H58O5SiMol 228.32 380.62610.94 Sum C42H66O6Si C26H48O6C26H46O6Mol695.06 456.65 454.64
SumC18H34O5Mol 330.46實施例4 Sum C24H34O2S C36H56O5Si C40H62O6SiMol382.62 596.92 667.02 SumC25H46O6C25H44O6Mol 442.64 440.62實施例5 SumC24H34O2Si C18H26O3C42H60O5SiMol 382.62 290.42 659.00
Sum C47H68O6Si C31H50O6C31H48O6Mol757.14 518.74 516.72實施例6 Sum C18H32O3SiC24H34O2Si C42H66O5Si2Mol 324.53 382.62 707.15 Sum C47H74O6Si2C28H48O6C28H46O6Mol 791.26 489.68478.66
實施例7 SumC12H22O3C24H32O2SiMol 214.30 380.60 SumC36H54O5Si C41H62O6SiC25H44O6C25H42O6Mol 594.91679.03 440.62438.61
由此製得的AB成分的甲基酮化合物接著可與各種C成分的Wittig鹽結合併轉化為特別優選的活性成分(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，1-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噻唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，1-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯並噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，1-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯並噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
權利要求
1.製備通式I之C1-C15-埃坡黴素片段的方法， 其中R1a、R1b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3、4或5，R2a、R2b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)n-基團，其中n＝2、3、4或5，R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、R4b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p-基團，其中p＝2、3、4或5，R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R6、R7分別代表氫原子，一起代表額外的健或者氧原子，G代表基團X＝CR8-、二環或三環芳基，R8代表氫、滷素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們都可以是取代的，X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基團CR10R11，其中R23代表C1-C20-烷基，R9代表氫或保護基PGX，R10、R11是相同或不同的並代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11與亞甲基碳原子一起代表5-至7-元碳環，R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal，R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b，R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基團或一起代表CR15aR15b基團，R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基，R15a、R15b相同或不同並代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，o代表2-4，q代表3-6，R20代表OPG3、NHR29或N3，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氫或保護基PGZ，包括所有的立體異構體以及它們的化合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，Z和R13中的羰基可被縮酮化、轉化為烯醇醚或被還原，以及R13和R14中的羥基可用鹼轉化為鹽，該方法的特徵在於，通式A的C1-C6片段(埃坡黴素編號系統) 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有與R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定義，包括所有的立體異構體及其混合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，A和R13中的游離羰基可被縮酮化、轉化為烯醇或被還原，而且A中的游離酸基可用鹼轉化為它們的鹽，與以下通式B的C7-C12片段(埃坡黴素編號系統)反應， 其中R3a′、R4a′、R4b′和R5′與R3a、R4和R5中所述的定義相同，V代表氧原子、二個烷氧基OR17、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基或H/OR16，W代表氧原子、二個烷氧基OR19、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基或H/OR18，R16、R18相互獨立地代表氫或保護基PG1，R17、R19相互獨立地代表C1-C20-烷基，以形成通式AB的部分片段 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，以及PG14代表氫原子或保護基PG，該通式AB的部分片段與通式C的C13-C15片段(埃坡黴素編號系統)反應， 其中G′具有與通式I中G相同的定義，而且R7′代表氫原子，R20′代表滷素、N3、NHR29、羥基、經保護的羥基O-PG3、經保護的氨基NR29PG3、任選全氟化的C1-C10-烷基磺醯基氧基、任選被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲醯基氧基、NR29SO2CH3基團、NR29C(＝O)CH3基團或CH2-C(＝O)-CH3基團，R21代表羥基、滷素、經保護的羥基OPG3、滷化鏻基團PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基團P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基團P(O)Ph2(Ph＝苯基)，R29代表氫或C1-C6-烷基，以形成通式ABC的化合物(＝通式I的化合物) 其中R1a』、R1b』、R2a』、R2b』、R3′、R4a′、R4b′、R5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定義，以及PG14代表氫原子或保護基PG。
2.根據權利要求1所述的方法，其中製得如下的通式I化合物，其中R1a、R1b是相同的並代表C1-C6-烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3或4，R2a、R2b是不同的並代表氫、C1-C6-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基或C7-C20-芳烷基，R5代表氫、C1-C6-烷基，R8代表氫、滷素、C1-C6-烷基，R15a、R15b相同或不同並代表氫、C1-C6-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，q代表3-6。
3.根據權利要求1所述的方法，其中製得以下的通式I化合物，其中R1a、R1b是相同的並代表C1-C3-烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3或4，R2a代表氫，R2b代表C1-C5-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，R5代表氫或C1-C3-烷基，R6、R7一起代表額外的健，G代表基團X＝CR8-或二環芳基，R8代表氫、氟、氯或C1-C3-烷基，X代表氧或基團CR10R11，R10代表氫，R11代表芳基，R13代表CH2OR13a或CO2R13b，R14代表OR14a，R13a、R14a一起代表CR15aR15b基團，R13b代表氫或C1-C6-烷基，R15a、R15b是相同的並代表C1-C3-烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，或者R15a、R15b是不同的並代表氫或芳基，q代表4或5，Z代表氧。
4.製備通式II的埃坡黴素衍生物的方法， 其中取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、G、OPG2和Z與通式I中的定義相同，而且A-K代表基團-O-C(＝O)、-OCH2-、-CH2C(＝O)-、-NR29-C(＝O)-或-NR29-SO2-，其中根據權利要求1-3之一所述的方法得到的通式I的埃坡黴素前體產物進行環化反應。
5.通式AB的化合物 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，而PG14代表氫原子或保護基PG。
全文摘要
本發明描述了製備埃坡黴素的C
文檔編號C07D417/06GK1816514SQ200480019005
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月19日 優先權日2003年7月3日
發明者烏爾裡希·克拉爾, 貝恩德·布赫曼, 沃爾夫岡·施韋德, 維爾納·斯庫巴拉 申請人:舍林股份公司