地來西坦在治療慢性疼痛中的應用的製作方法

2023-12-05 13:23:06 1

專利名稱：地來西坦在治療慢性疼痛中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及慢性疼痛的藥理學治療領域。
背景技術：
與急性疼痛(所述急性疼痛起到提醒有機體關於即將來臨的危險 或損害的重要生理作用)不同的是，慢性疼痛不牽涉任何的保護作用。
慢性疼痛可被分成兩個主要類別慢性炎性疼痛和慢性神經性疼 痛。後者起因於神經通路上由病害引起的直接病變，其可由感染、代 謝、血管或其它因素所致。在慢性炎性疼痛中，病變組織釋放產生疼 痛的因子，該因子又損傷神經末端，產生惡性機制，該惡性機制維持 和加強疼痛感覺(痛覺過敏)或將其它類型的感覺轉化成疼痛(異常性 疼痛)。
慢性疼痛，無論是神經性來源的還是炎性來源的，都是高度的未 被滿足的醫學需要狀況的重要流行病學方面；實際上，目前存在以有 效性有限和耐受性差的治療為特徵的治療範圍。越來越多的患者遭受 由在現代肺瘤學中使用的抗腫瘤治療所誘導的醫源性神經性疼痛的困 擾。特別是紫杉醇衍生藥物，順鉑和長春新鹼是更經常誘導疼痛的神 經病變的藥物。目前，對於這種疼痛沒有有效的和/或被充分耐受的治 療。實際上，被成功用於其它形式的神經性疼痛的經典的抗癲癇藥或 抗才中肩卩藥諸:ft口拉莫三漆(Renno S. I. 2006， J.Clin. Oncol. ASC0 Annual Meeting Proceeding Part I vol. 24， No 18S: 8530)，加巴 噴丁(Wong G. Y. 2005， J. Clin. Oncol. ASC0 Annual Meeting Proceeding Part I vol. 23， No 16S: 8001 )或去甲替林(Hammack J. E. 2002， Pain 98:195-203)基於它們的治療指數，是絕對令人不滿 意的。核苷類似物反轉錄酶抑制劑(ddC， d4T， AZT)通常在AIDS治療中 被用作抗病毒藥物。這些藥物通常在延長的治療後引發嚴重程度不同 的周圍神經病變。正如在化療劑的情況中，這些症狀可能如此之強， 從而導致這些救生治療被縮短或中止。這些神經病變的模式顯然不同 於由AID S進展所誘導的那些；它們實際上以在大約治療第十周時在雙 手和雙腳中有非常強烈的灼熱不適感的突然發作為特徵。相反地，HIV 導致的神經病變具有非常緩慢的進展(Dubinsky R. M. 1989， Muscle Nerve 12: 856-860)。就化療誘導的神經病變而言，很難治療這種疼痛。
三環類抗抑鬱藥阿米替林和鈉通道阻斷劑美西律，對各種形式的 疼痛性周圍神經病變是有效的，但對這種神經性疼痛不顯示任何顯著 的影響(Kieburtz K. 1998 Neurology 51 :1682-1688)。加巴噴丁顯 示出一些效力，儘管具有嚴重症候群的患者很少達到令人滿意的結果 並且需要另外給予麻醉劑(McArthur J. C. 2001， The Hopkins HIV report, http: //www, hopkins-aids. edu/publicat ions/report/ mayOl _2.html)。
其它形式的神經性疼痛可由病毒感染引起。例如，帶狀皰滲神經 痛由在感染之後很久的水痘-帶狀皰療病毒的再活化所引起.這種神經 病變的特徵在於強烈的機械異常性疼痛，對熱刺激通常喪失敏感性和 自發的間歇性疼痛。疼痛強度損及罹患這一病況的患者的生命質量。
在高的流行病學相關事件中，是被稱為頭痛的疼痛，其局部發生 於頭、臉和頸。當頭疼以突發方式發生時，具有持續數小時到數天的 反覆發作，並且與普通病態有關，其被稱作偏頭痛。已經認可了幾種 形式的偏頭痛，諸如普通型偏頭痛，典型偏頭痛，偏癱型偏頭痛，推 基底偏頭痛等等。
目前對於偏頭痛的治療，需要使用各種止痛藥，從非甾體抗炎藥 (NSAID)到鴉片樣物質、抗組胺藥和麥角胺衍生物不等。在最近十年中， 已經使用曲坦類5HT2拮抗劑；如果它們被迅速給予的話，通常能夠阻 斷偏頭痛發作。所有這些治療在效力和耐受性兩方面都顯示出嚴重的 局限性。在最嚴重的情況中一周發生多次的疼痛事件的病例中，採用抗癲癇藥、P阻斷劑和抗抑鬱藥進行超前治療。使用這些超前治療實
現的最大結果是疼痛事件的頻率和強度降低50%,但是它們不實現確 定的症狀緩解。
炎性疼痛是另一種形式的慢性疼痛。其由直接激活局部位於初級 感覺神經元上的傷害感受器或降低它們的激活閾的遞質釋放所引起， 從而增加它們對不同性質的疼痛刺激或非疼痛刺激的敏感性。被激發 的初級感覺神經元又可釋放神經遞質，該神經遞質可以刺激由炎性過 程所募集的免疫細胞，導致另外的炎症介質的釋放。
這一現象，被稱為"神經源性炎症"，導致患者症狀學的自放大。 骨關節炎是這種病變的特別嚴重的和疼痛的形式。骨關節炎是變性關 節炎的一種形式，引起一個或多個關節的軟骨的破壞和最終喪失。與 這一病變有關的大多數共同症狀是在受影響的關節中在重複使用或在 長期不活動後的疼痛(夜晚痛和靜息痛)。即使已經闡明了在疼痛和 關節處的損害擴展之間的關聯，但是這種疼痛的確切的病因仍是含糊 的；實際上，在關節處具有相對小的損害的患者遭受非常強烈的疼痛， 並且反之亦然；這一發現暗示了，其不僅僅是炎性疼痛，而且還存在 神經性因素。被推薦的治療包括NSAID，甾族化合物和鴉片樣物質， 但是這些藥物的使用與嚴重的副作用的發生有關；另外，它們在許多 情況中不顯現完全的效力(Altman R. D. 2000 Arthritis Rheum. 43: 1905-1915)。
纖維肌痛症候群是慢性的、普遍存在的疼痛的最頻繁的原因，與 輔助性症狀諸如睡眠失調和慢性疲勞有關(Rao S.G. 2007， Psychopharmacol. Bull. 40:24-67)。美國總人群的幾乎2°/。遭受纖維 肌痛的困擾，中年女性處在增加的風險下。罹患纖維肌痛的患者在實 驗條件下，在異常性疼痛和痛覺過敏兩種形式中，顯示出疼痛感覺的 定量異常；這些數據使人聯想到敏化的疼痛感覺的狀態。
最近，普瑞巴林和度洛西汀在用於治療纖維肌痛中的肌肉疼痛的 臨床試驗中顯示出一些效力(Crofford L. J. 2005， Arthritis Rheum. 52:1264-1273; Maizels M. 2005， Am. Fam. Physician 71:483-490)。然而，目前，對於在纖維肌痛中的疼痛緩解的醫學治療是令人不滿意
的(Offenbaecher M. 2005， CNS Spectr. 10: 285-297)並且纖維肌痛 代表了 一類高度的未被滿足的醫學需要。
地來西坦(2， 5-二氧代六氫-lH-吡咯並[1， 2-a]咪唑)是下式(I)所 示的二環的吡咯烷酮類衍生物，
專利申請EP-A-335483要求保護其作為益智(nootropic)藥的藥 物用途，即能夠改善人和動物的學習和記憶。劑量-應答數據表明地來 西坦的益智活性在口服劑量大於10mg/kg時傾向於降低(J.Med. Chem. 1993， 36:4214-4220)。專利申請WO-A-93/09120要求保護用於製備 地來西坦及其對映體的方法。
W0-A-2004/085438要求保護2， 5-二氧代六氫-lH-吡咯並[1， 2-a〗 咪唑的一組衍生物；這些化合物的典型特徵是在咪唑環的3位存在芳 族碳環或雜環；這些化合物，儘管應用於疼痛病況的治療中，但是顯 示了不完全令人滿意的治療指數。
考慮到上述的背景，仍需要新的藥物，其就慢性疼痛而言具有高 的抗痛覺過敏和抗異常性疼痛活性，並且以高治療指數為特徵。還需 要對於特性形式的用傳統的抗痛覺過敏藥不能充分治療的神經性疼痛 的治療。
發明概述
本發明人已經研究了在不同劑量下的地來西坦相對於先前關於該 化合物所述的行為，還考慮了與新劑量有關的可能的毒性變化.在這 些研究期間，發現了新的藥理學窗，在該藥理學窗中，地來西坦對神 經性或炎性來源的慢性疼痛現象具有強的消退效果，不顯示任何毒性 效果。因此，公開了使用有效的和基本上無毒的化合物來治療這些致 虛弱性病變的可能性。


圖1:由奧沙利鉑誘導的神經病變
*p<0. 01對用奧沙利鉑/媒介物治療的組。各值代表8-11隻大鼠 的平均數土S. E. M.。在奧沙利鉑治療前三天開始給予化合物。 圖2:由ddC誘導的神經病變
*p<0. 01， Ap<0. 05對ddC/媒介物組。各值代表用克表示的機械 閾的平均數士S. E. M.，每組總共具有10隻大鼠。圖3:由ddC誘導 的神經病變
*p<0. 01對ddC/媒介物組。各值(除了對照組之外)代表在兩個 實驗中的18隻大鼠的平均數士S. E. M.。圖4:在大鼠中由MIA誘導 的骨關節疼痛。
*p<0. 01對MIA/媒介物組。各值代表在兩個實驗中的18隻大鼠的 平均數士S. E. M.。
圖5:在大鼠中的運動協調(轉棒儀(rotarod))
各值代表在8隻大鼠的組中在30秒內掉落次數的平均數土S. E.M.。
圖6:在大鼠中的運動協調(轉棒儀)
各值代表在8隻大鼠的組中在30秒內掉落次數的平均數士S. E. M. 。 *p<0. 01對用媒介物處理的動物。 圖7:在小鼠中的運動活動(洞板)
*p<0. 01對用媒介物處理的組。各值代表18隻小鼠的平均數± S. E. M.。實驗在口服給藥後進行30分鐘。
發明詳述
本發明的第一目的是地來西坦或其藥學可接受的溶劑合物在製備 可用於治療和/或預防慢性疼痛的藥物中的應用。本發明還涉及用於治 療和/或預防慢性疼痛的地來西坦或其藥學可接受的溶劑合物。
本發明的另 一個目的是用於治療和/或預防慢性疼痛的方法，包括對有需要的患者給予藥學有效劑量的地來西坦。
地來西坦是手性化合物。對於本發明的範圍，術語"地來西坦，，
是指地來西坦的被分離的(R)或(S)對映體，或其中兩種對映體以等量或不同量存在的混合物。因此，作為本發明的目的的所述應用、方法和藥物組合物延伸到這些混合物或地來西坦的單一對映體。
根據本發明，地來西坦可單獨被給藥或者與任何其它的可用於治療或預防慢性疼痛或引起該慢性疼痛的疾病的活性成分聯合給藥。本發明的一部分還在於給予與引起作為副作用的慢性疼痛事件的活性成分聯合使用的、特別是與抗腫瘤藥和抗病毒藥聯合使用的地來西坦；這些藥物的非限制性實例是紫杉醇，長春新鹼，順鉑，奧沙利鉑，核苷反轉錄酶抑制劑抗病毒藥(ddC， d4T， AZT)，它們中的許多在HIV感染治療中是金標準抗病毒藥
通過要求保護的應用和方法，有可能有效地和高度安全地治療各類慢性疼痛，無論是神經性來源還是炎性來源。根據本發明被治療的慢性疼痛的優選實例如下所示1.由化療劑或其它抑制生長治療(例如放療)誘導的疼痛；在造成神經病變的化療劑中，可提及紫杉醇、長春新鹼、順鉑、奧沙利鉑；
2.由抗病毒藥諸如核苷反轉錄酶抑制劑(ddC、 d4T、 AZT)誘導的疼痛；3.複雜性局部疼痛綜合症，幻肢痛，丘腦症候群，脊推症候群；
4. 由骨關節炎、類風溼性關節炎、自身免疫性骨關節炎形式誘導的疼痛；
5. 由頭痛(整個頭痛和半邊頭痛；由血管、感染、自身免疫、代謝紊亂和腫瘤因素所致的頭痛；源於顱內高壓的頭痛，源於假性腦瘤的頭痛，有和沒有先兆的典型偏頭痛，偏癱型偏頭痛和其它的運動併發症，兒童和少年偏頭痛，Bickerstaff症候群等等)誘導的疼痛。
6. 由纖維肌痛誘導的疼痛。
具有突出的效力並因此在本發明的範圍內被優選的是由抗病毒藥、骨關節炎、類風溼性關節炎和自身免疫骨關節炎誘導的疼痛的治療。在本發明的範圍內，在目前的治療中，地來西坦的抗痛覺過敏效
果在10到300毫克/千克、優選在100到300毫克/千克的口服劑量範圍內被發揮。該抗痛覺過敏效果還可通過與口服途徑不同的給藥途徑即肌肉內或靜脈內途徑來實現；在這些情況下，地來西坦以允許獲得可與在口服給藥10-300毫克/千克後所獲得的血液水平相比的量被給予。可用於肌肉內給藥的參考值為約5到約150毫克/千克；可用於靜脈內給藥的參考值為約2到約60毫克/千克。
因此，本發明涵蓋了可用於上述治療的地來西坦的藥物組合物。這些組合物包含大於先前被推薦用於益智活性的量的量的該活性成分。
活性成分的量是上面所述的那些(用亳克/千克表示)。這些組合物具有可用於給予上述劑量的劑量單位。典型地，在口服組合物中，它們包含500到15000亳克；在肌肉內組合物中，它們包含250到7500毫克；在靜脈內組合物中，它們包含100到3000亳克。
地來西坦可根據已知的方法進行藥學配製。可根據治療的需要來選擇各種藥物組合物。
這些組合物可通過混合併且可適當地進行調整以用於口服給藥或非腸道給藥被製備，並且照這樣，可以片劑、膠嚢、經口製備物、粉劑、顆粒劑、小球、用於注射或輸注的液體溶液、懸浮劑或栓劑的形式,皮給予。
用於口服給藥的片劑和膠嚢通常在劑量單位中被提供並且可包含傳統的賦形劑諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、製片劑、潤滑劑、去垢劑、崩解劑、著色劑、調味劑和潤溼劑。片劑可根據本領域公知的方法被包衣。
適當的填充劑包括例如纖維素，甘露醇，乳糖和類似試劑。適當的崩解劑包括澱粉，聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物諸如澱粉羥基乙酸鈉。適當的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適當的潤溼劑包括例如十二烷基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可釆用傳統的混合、填充或壓片方法來製備。混合操作可重複進行以使活性劑在包含大量填充劑的組合物中分散。這些操作是傳統的。
口服液體組合物可以例如水性或油性懸浮劑，溶液，乳劑，糖漿劑或酏劑的形式被提供，或者以在使用時用水或適當的液體載體進行重構的乾燥產品形式被提供。液體組合物可以包含傳統的添加劑諸如助懸劑例如山梨醇，糖漿，曱基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用油脂，乳化劑例如卵磷脂，單油
酸山梨醇酐酯或阿拉伯膠；非水性載體(其可以包括可食用油)例如杏仁油，分餾椰子油，油性酯諸如甘油酯，丙二醇或乙醇；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯或山梨酸，並且如果需要，還包含傳統的調味劑或著色劑。口服製劑還包括傳統的持續釋放製劑，諸如具有腸溶包衣的片劑或顆粒劑。
對於非腸道給藥，可製備包含活性化合物和無菌載體的流體劑量單位。活性化合物根據載體和濃度的不同可以被懸浮或溶解。非腸道溶液通常通過將化合物溶解在載體中並進行過濾滅菌，然後填充在適當的小瓶或安瓿中並密封來製備。佐劑諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑可以有利地被溶於載體中。為了增加穩定性，組合物在填充到小瓶中後經過冷凍並且真空除去水。非腸道懸浮劑可基本上以相同的方式被製備，不同之處在於活性化合物可被懸浮而非溶解在載體中，並且在被懸浮在無菌載體之前可通過暴露於環氧乙烷下進行滅菌。表面活性劑或溼潤劑可有利地被加入以幫助本發明化合物的均勻分布。
另 一個用於本發明化合物給藥的方法是指局部治療。局部製劑可包含例如骨劑，霜劑，洗劑，凝膠劑，溶液劑，糊劑，和/或可包含脂質體，膠束和/或微球體。
另一個用於本發明化合物給藥的方法是指透皮遞送。典型的透皮製劑包括傳統的水性和非水性的媒介物諸如霜劑、油劑、洗劑或糊劑，或者可為膜劑或加藥貼劑的形式。
作為一般慣例，所述組合物通常附有用於有關治療的書寫或列印的說明書。提供了以下所述的本發明的實施例，其僅用於說明性目的，而非限制性目的。實施例部分1.方法
1.1由化療誘導的周圍神經病(CIPN)
通過對成年的雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200 g,供應商Harlan)重複給藥長春新鹼、紫杉醇或奧沙利鉑來誘導周圍神經病。分別使用以下的方案
長春新鹼在150jag/kg的劑量下通過靜脈內途徑注射藥物。每2天進行處理，歷經5次，直到達到750 pg/kg的累積劑量。在最後一次注射後4天，進行爪壓力試驗(MarchandF.等人，2003， BrainRes. 980: 1 17-120)。
紫杉醇通過在第1、 3、 5和8天， 一天一次腹膜內給藥0.5mg/kg誘導紫杉醇神經病變。累積的紫杉醇劑量是2mg/kg。在最後一次注射紫杉醇後14-18天進行藥理學試驗(Polomano R. C.等人，2001 ，Pain 94:293-304)。
奧沙利鉑通過腹腔內途徑注射2. 4mg/kg，連續5天，然後中斷2天(一個循環)。總共進行3個循環，達到36mg/kg的累積劑量(Cavaletti G. 2001 ， Eur. J. Cancer 37:2457-2463)。在最後一次注射奧沙利鉑後48小時進行試驗。
1.2由抗病毒藥誘導的神經病變
成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200 g，供應商Harlan)採用單次給藥25 mg/kg的核苷反轉錄酶抑制劑ddC(2'，3'-雙脫氧胞苷)或d4T(2、3'-二脫氫-3'-脫氧胸苷)通過靜脈內途徑進行處理。給予這些抗HIV藥物誘導了對機械刺激的顯著的異常性疼痛應答(JosephE. K. 2004， Pain 107: 147-158)。在注射後第5-10天之間達到爪壓力閾的最大降低。在第10天進行試驗。
1. 3頭痛在大鼠的實驗模型中闡明了腦膜和大腦血管是疼痛敏感的結構並 且受到三叉神經的高度支配。三叉神經纖維的激活引起腦膜組織的神 經源性炎性，其已被提議作為偏頭痛性疼痛和其它頭痛的基本機理。
(Bolay H. 2002， Nature Medicine 8: 136-142)。才艮椐這些基礎，通 常利用在進行三叉神經的電刺激後的血管神經炎症的動物模型來發現 潛在的有效的藥物。成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200 g體重， Harlan)用戊巴比妥鈉@(60 mg/kg i.p.)麻醉，並置於腦功能區定位 框架中。然後插入同側電極並刺激三叉神經核以誘導腦膜神經炎症， 其可通過滲出的伊文思藍染料或放射性標記的牛血清白蛋白被檢測 到。
1.4在大鼠中的關節炎性疼痛
通過在被麻醉的大鼠(雄性成年Sprague-Dawley大鼠，150-200 g， 供應商Harlan)中通過關節內注射0. 1 ml的Freund，s完全佐劑(CFA) 誘導關節炎症。在CFA給藥後14天使用爪壓力試驗評價機械痛覺過敏 (Shan S 2006， Pain 129:64-75)。
1.5在大鼠中的骨關節炎相關疼痛
通過在被麻醉的大鼠(雄性成年Sprague-Dawley大鼠，150-200 克，供應商Harlan)的左膝關節內單次給藥2 mg (在25 n 1的體積中) 的2-碘醋酸鈉來誘導骨關節炎(Fernihough J. 2004， Pain 112:83-93)。該處理誘導了關節的漸進性退化和痛覺過敏的形成，模 擬了在人中所觀察到的組織學和行為水平。在處理後7天進行藥理學 試驗。
1.6a機械痛覺過敏的評價爪壓力試驗
使用爪壓力試驗測定了大鼠(雄性成年Sprague-Dawley大鼠， 150-200 g,供應商Harlan)中的機械痛覺過敏。採用痛覺測量器(Ugo Basile， Italy)測定傷害感受閾，所述痛覺測量器才艮據LeightonG. E.
131988， Br. J. Pharmacol. 93: 553-560所述方法以恆定速率(32 g/s) 施加力。在處理之前和在處理後的不同時間評價引起縮爪的刺激。結 果代表機械閾值(用克表示)。為了避免對動物爪造成任何可能的損 害，將施加的最大力固定在240克。
1.6b機械異常性疼痛的評價von Frey試驗
將大鼠(雄性成年Sprague-Dawley大鼠，150-200 g，供應商 Harlan)置於室中，該室具有被塑料圓頂覆蓋的金屬網地板，其能夠使 動物自由行動，但不能跳越。使用電子vonFrey儀器向左後爪的中部 蹠皮膚內傳送機械刺激。截止值固定在50克，而力增加速率(坡道持 續時間)在20秒內固定。
1. 7在大鼠中的Irwin試驗
為了檢驗化合物的給藥是否可誘導中央介導的副作用，根據 "Irwin試驗"方案(其是一種用於評價在動物中由藥物治療所誘導 的行為和生理學變化的系統的和定量的方案)，通過皮下途徑和口服 途徑，用地來西坦處理成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200，供應 商 Harlan)並進行監控(Irwin 1968， Psychopharmacologia 13:222-257)。
在給藥後對大鼠進行不斷的監控，歷時30分鐘。在給藥後在每天 上午9點重複監控歷時4天。
1.8在大鼠中的運動協調
轉棒儀試驗允許評價化合物對運動協調的影響。將成年雄性 Sprague-Dawley大鼠(200-220 g，供應商Harlan, Milan)置於直徑 為6釐米和長度為35釐米的、以恆定速度(16 rpm)旋轉的、高度為 25 cm的塑料棒上。將棒分成4個相同部分，使得最多4隻動物可同 時進行試驗。要求動物在30秒內行走以對抗轉筒的運動。根據Vaught 等人，1985， Neuropharmacology 24: 211-216的方法，記錄在30秒 內從轉棒儀掉落的時間作為掉落次數。在各實驗中，在給藥供試化合物之前(預試驗)和之後測量運動協調。將預試驗中得分小於3和掉 落次數大於6的大鼠丟棄。
1.9在大鼠中的轉棒儀/共濟失調
通過Veneroni等人，2003， Pain, 102: 17-25所述方法進行該試 驗。通過大鼠不能保持在旋轉棒(IO rpm)上所歷時的試驗時段來評價 神經病學缺陷。計算中毒劑量作為引起25 UTD25)或50。/。(TDs。)的掉落 大鼠的劑量(僅對於加巴噴丁而言，中毒劑量是TD16 -掉落的大鼠中 的16%)。
1. 10在小鼠中的洞板實驗
洞板試驗允許研究當嚙齒類動物面臨新環境時所述嚙齒類動物的 行為(Boissier JR 1964， Therapie 19:571-583)。該試驗能夠評價 動物的最初的探索活動及其由給藥所引起的可能的變化。
洞板試驗使用40平方釐米的平板，其具有16個齊平安裝的圓柱 形孔(直徑為3釐米)，以等距的網格狀方式進行4 x 4分布。將小鼠(雄 性Swiss Webster小鼠，重25-30 g,供應商Morini)—個接一個地 置於板的中心，並允許其自由行動，各自歷時5分鐘。兩根光電橫梁， 從中點到對邊的中點穿過平板，並由此將該平板分成四個相同的四分 體，自動記錄在平板表面上的動物的行動。在16個孔的每個孔中的微 型光電管記錄了小鼠對孔的探索活動(頭傾伏動作)。
2. 結杲(抗痛覺過敏活性)
2.1在大鼠中由奧沙利鉑誘導的神經病變
在由重複給藥奧沙利鉑後誘導的神經病變模型中，採用爪壓力試 驗評價地來西坦的影響。結果如圖l所示。地來西坦在IOO和300毫 克/千克的劑量下一天一次口服給予，在奧沙利鉑處理前三天開始和在 用奧沙利鉑自身進行處理期間被給予。在300毫克/千克的劑量下，地 來西坦顯著降低機械痛覺過敏。在給藥後30分鐘到4小時之間，該效果是統計學顯著的。
2.2由抗病毒藥誘導的神經病變
試驗結果(von Frey試驗)如圖2所示。在100毫克/千克的劑 量下，在給藥後15-30分鐘，地來西坦完全反轉由ddC誘導的異常性 疼痛，機械閾在被處理的動物中和在對照動物中處於相同水平。在處 理後45分鐘，這一效果仍然是統計學顯著的。
地來西坦是外消旋化合物；合成了兩個相應的對映體並在由ddC 誘導的神經病變模型中分別進行試驗。兩個化合物在150和300毫克/ 千克的劑量下被口服給藥並且使用爪壓力試驗評價了它們的抗痛覺過 敏活性。結果如圖3所示。(R)-地來西坦在給藥後15-45分鐘，在300 毫克/千克的劑量下，誘導了疼痛機械閾的顯著降低。(S)對映體在給 藥後15分鐘，在300亳克/千克的劑量下，誘導顯著效果。這些數據 說明了地來西坦的單一對映體也具有效力。
2. 3在大鼠中的骨關節性疼痛
在通過關節內注射一碘代醋酸鈉(MIA)所誘導的骨關節疼痛模型 中，評價了地來西坦的抗痛覺過敏潛力(爪壓力試驗)。試驗結果如圖 4所示。地來西坦及其(R)對映體二者，在150毫克/千克的劑量下， 在給藥後15-30分鐘，都在反轉由MIA誘導的痛覺過敏中顯示了統計 學顯著效果。在300毫克/千克的劑量下，地來西坦完全反轉由MIA 誘導的痛覺過敏，機械閾在被處理的動物中和在對照動物中，在給藥 後15-45分鐘，處於相同水平；該效果在給藥後60分鐘仍然是統計學 顯著的。(R)對映體的效果在處理後45分鐘仍然是統計學顯著的。3. 結果(耐受性)為了檢驗地來西坦是否可能誘導不希望的副作用，在大 鼠的轉棒儀模型(運動協調和共濟失調)中和在小鼠的洞板模型(自發 活動和探索活動)中試驗所述化合物。
3.1在大鼠中的轉棒儀試驗在急性毒性實驗中，在3000毫克/千克劑量下被口服給予的地來 西坦(是在先前的藥理學活性試驗中所用劑量的20倍)不改變在轉棒 儀試驗中的大鼠運動協調，如圖5所示。
不同地是，如圖6所示，參考化合物l-(3-氰基苯基)-四氫吡咯 並[1, 2-a]咪唑-2， 5-二酮(W02004/085438的式(I)的代表性化合物， 參見實施例13)顯著改變動物的運動協調，增加了從300毫克/千克開 始的掉落次數；這些數據顯示了所述參考化合物具有更低的耐受性水 平。
3.2在大鼠中的轉棒儀/共濟失調試驗
口服給予的地來西坦的TDu是6000毫克/千克，從而證明了該化 合物具有非常高的安全性和耐受性。
在參考標準中，口服給予的曲馬多表現出最高的毒性，其TDs。為 253毫克/千克，而口服給予的普瑞巴林和左乙拉西坦顯示出的TDs。分 別為536和2000亳克/千克。口服給予的加巴噴丁顯示出的TD"為1000 亳克/千克。
3. 3在大鼠中的Irwin試驗
通過皮下途徑以1000毫克/千克劑量被給予的地來西坦和通過口 服途徑以3000毫克/千克劑量被給予的地來西坦在所有的被觀察的行 為參數中未顯示任何的影響。
3.4在小鼠中的洞板試驗
在洞板試驗中，以3000毫克/千克被口服給予的地來西坦不顯著 降低自發活動(每隻動物在平板上的移動次數)或好奇心(頭傾伏次 數)，如圖7所示。
相反地，以1000毫克/千克被給予的加巴噴丁在被評價的兩個參 數中都引起統計學顯著降低。
173.5在大鼠中的初步毒性通過口服途徑和靜脈內途徑給予單一 劑量對Sprague-Dawley大鼠口服或靜脈內給予3000亳克/千克的單 一劑量的地來西坦被實質上很好地耐受。在實驗期間未觀察到毒性跡 象。行為觀測、血和尿分析未顯示在被測量的臨床參數中有任何劑量 相關變化。
3.6在大鼠中的重複毒性口服，4和13周
對Sprague-Dawley大鼠重複口服給藥地來西坦，歷時4周，並且 高達2500毫克/千克/日的最大劑量沒有在死亡率、症狀學或正常行為 改變方面產生任何改變。
對Sprague-Dawley大鼠重複口服給藥地來西坦，歷時13周，並 且2500亳克/千克/日的最大劑量被很好地耐受。無死亡率或相應的臨 床徵象，以及在所有的劑量水平下都未觀察到體重、水和食物的消耗 以及體溫有改變。血液學、臨床化學、血凝參數和尿分析在所有的供
試劑量下都未顯示被評價的不同的參數具有藥物相關變化。注意到沒 有與地來西坦給藥有關的宏觀或微觀的病變或異常。
3.7在食蟹猴中的重複毒性口服，4和13周。
對食蟹猴重複口服給藥地來西坦歷時4周，並且2000亳克/千克/ 日的最大劑量被動物很好地耐受。在用2000亳克/千克最大劑量處理 的一些動物中觀察到食物消耗和體重略有降低。
對食蟹猴重複口服給藥地來西坦歷時13周，並且2000亳克/千克 /日的最大劑量被動物很好地耐受。無死亡率或相應的臨床徵象，以及 在所有的劑量水平下都未觀察到體重、水和食物的消耗以及體溫有改 變。血液學、臨床化學、血凝參數和尿分析在所有的供試劑量下都未 顯示被評價的不同的參數具有藥物相關變化。注意到沒有與地來西坦 給藥有關的宏觀或微觀的病變或異常。
總而言之，這些數據顯示了，在本發明的典型的劑量範圍內，地 來西坦具有強的抗痛覺過敏活性。高的作用效力通過以下事實得以證實該化合物比加巴噴丁顯示出顯著更高的效力，加巴噴丁在慢性疼 痛治療中到目前為止被認為是金標準。相對於不同來源的慢性疼痛 (即，由化療誘導的疼痛、由抗病毒藥誘導的疼痛、骨關節疼痛、頭 痛等等)所發現的活性表明了本文所推薦治療的廣泛的應用範圍。另 外，在所述動物模型中所示的數據突出了地來西坦對與抗病毒藥治療 有關的慢性疼痛和骨關節疼痛以及相關病變具有特殊的效力。另外， 在本發明的典型的劑量下，地來西坦被證明比現有技術的加巴噴丁或 吡咯並咪哇衍生物更加被耐受。
權利要求
1.地來西坦或其藥學可接受的溶劑合物，其單獨或與其它活性成分聯合，在製備用於治療和/或預防慢性疼痛的藥物中的應用。2.權利要求1的應用，其中與地來西坦聯合給藥的藥物是抗腫瘤藥或抗病毒藥。
2.權利 要求l的應用，其中與地來西坦聯合給藥的藥物是抗肺瘤藥或抗病毒藥。
3. 權利要求2的應用，其中與地來西坦聯合給藥的藥物選自紫 杉醇，長春新鹼，順鉑，奧沙利鉑，核苷反轉錄酶抑制劑抗病毒藥及其 衍生物。
4. 權利要求1-3的應用，其用於治療由化療劑、其它抑制生長 治療和/或抗病毒藥i秀導的疼痛。
5. 權利要求l的應用，其用於治療複雜性局部疼痛綜合症。
6. 權利要求l的應用，其用於治療幻肢痛。
7. 權利要求l的應用，其用於治療丘腦症候群和脊推症候群。
8. 權利要求l的應用，其用於治療由骨關節炎、類風溼性關節炎、 自身免疫骨關節炎形式誘導的疼痛。
9. 權利要求l的應用，其用於治療頭痛。
10. 權利要求l的應用，其用於治療纖維肌痛。
11. 權利要求1-10的應用，其用於製備劑量單位對於口服，可 用於給予10到300亳克/千克的地來西坦，對於肌肉內，可用於給予5 到150毫克/千克的地來西坦；對於靜脈內，可用於給予2到60毫克/千克的地來西坦。
12. 權利要求1-ll的應用，其用於製備劑量單位對於口服，其 中地來西坦的含量為500到15000毫克；對於肌肉內，其中地來西坦的 含量為250到7500毫克；對於靜脈內，其中地來西坦的含量為100到 3000毫克。
13. 用於治療和/或預防慢性疼痛的藥物組合物，包含單獨的或與 其它活性成分聯合的地來西坦或其藥學可接受的溶劑合物。
14. 權利要求13的藥物組合物，其為劑量單位的形式對於口服， 可用於給予10到300毫克/千克的地來西坦，對於肌肉內，可用於給予 5到150毫克/千克的地來西坦；對於靜脈內，可用於給予2到60毫克/ 千克的地來西坦。
15. 權利要求13-14的藥物組合物，其用於製備劑量單位對於口 服，其中地來西坦的含量為500到15000毫克；對於肌肉內，其中地來 西坦的含量為250到7500毫克；對於靜脈內，其中地來西坦的含量為 100到3000亳克。
16. 權利要求13-15的藥物組合物，其選自片劑，膠嚢，經口製備 物，粉劑，顆粒劑，小球，用於注射或輸注的液體溶液，懸浮劑，乳劑， 糖漿劑，酏劑，乾粉劑或粒子，持續釋放製劑，骨劑，霜劑，洗劑，凝 膠劑，糊劑，用於透皮施用的膜劑或加藥貼劑。
17. 地來西坦或其藥學可接受的溶劑合物，其單獨或與其它活性成 分聯合，用於治療和/或預防慢性疼痛。
全文摘要
本發明公開了地來西坦在治療慢性疼痛中的應用。在劑量高於先前所公開的關於其認知增強活性(即改善學習和記憶)的劑量下，地來西坦能夠完全反轉與若干個慢性疼痛動物模型有關的痛覺過敏或異常性疼痛。地來西坦在與抗病毒藥和化療藥治療有關的醫源性神經病變中和在由骨關節炎引起的疼痛性病況中顯示高活性。另外，地來西坦在比最高治療劑量高10倍的劑量下沒有毒性。因此公開了使用高效的和基本上無毒的化合物來治療這種致虛弱性病變的可能性。
文檔編號A61K31/4188GK101677984SQ200880015837
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月15日 優先權日2007年4月16日
發明者C·格拉蒂尼, C·法裡納, P·佩特利羅 申請人:紐羅圖恩股份公司