用於抑制鈉/鈣交換體系的吡啶衍生物的製作方法

2023-07-30 20:27:01

專利名稱：用於抑制鈉/鈣交換體系的吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的治療活性化合物和它們的藥用鹽和酯。本發明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。本發明的這些化合物是有效的Na+/Ca2+交換機制抑制劑。
背景技術：
Na+/Ca2+交換機制是調節鈉和鈣離子在細胞中濃度的離子遷移機制中的一種機制。選擇性抑制Na+/Ca2+交換機制並因此而防止Ca2+在細胞中超載的化合物被認為能夠防止局部缺血和再灌注後的心肌的細胞損傷機制等。這種化合物可用於例如，諸如心臟病、缺血性腦疾病、缺血性腎病這些缺血性疾病的治療和用於在血栓溶解療法、血管成形術、冠狀動脈分流手術或器官移植和心率失常期間保護細胞。
早期已記載了能夠抑制Na+/Ca2+交換體系的化合物，例如在專利公開文本WO97/09306、EP0978506、EP1031556、JP11049752和JP11302235中。

發明內容
現已發現式(I)或式(II)化合物是尤其有效的Na+/Ca2+交換機制抑制劑，並尤其可用於治療心率失常。
本發明的化合物具有由式(I)或式(II)表示的結構
其中X為-O-、-CH2-或-C(O)-；Z為-CHR12-或一個價鍵；Y是-CH2-、-C(O)-、CH(OR13)-、-O-、-S-；條件是當Z為價鍵時，Y就不為C(O)；虛線代表任選的雙鍵，其中Z是-CR12-，並且Y是-CH2-、-C(O)-或-CH(OR10)-(在式(II)中)或-CH-(在式(I)中)；R2和R3獨立地為H，低級烷基，低級烷氧基，-NO2，滷素，-CF3、-OH、苄氧基或式(IIIa)的基團 R1是H、CN、滷素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、NHC(O)R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC(NH)NHCH3或，當化合物為其中存在任選雙鍵的式(II)或當R2或R3為苄氧基或為式(IIIa)的基團或當式(I)或式(II)的吡啶環在3-、4-或5-位上與氧原子相連，則R1還可為-NO2或NR16R17；R4是H、-NO2、CN、滷素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、-NR16R17、-NHC(O)R5或-NHC(NH)NHCH3；R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團組成的組滷素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由滷素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團之一
W為N或CH；Q為CHR14、NR9、S或O；R6為H或低級烷基；R7和R8獨立地為H、醯基、低級烷基或低級羥烷基；R9為H、低級烷基或苯基；R10和R11獨立地為H或低級烷基；R12為H或低級烷基R13為H、烷基磺醯基或醯基；R14為H、-OH、-COOR15；R15為H或低級烷基；R16和R17獨立地為H、醯基、烷基磺醯基、-C(S)NHR18或-C(O)NHR18；R18為H或低級烷基；R19為H或-OH；R20為任意被一個-NO2基團取代的吡啶基；R21和R22為低級烷基；和它們的藥用鹽和酯。
在一類優選化合物及其藥用鹽和酯中，有式(Ib)或(IIb)化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如上定義。
在一子類優選化合物及其藥用鹽和酯中，有式(Ic)或(IIc)化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如上定義。
在另一類優選化合物及其藥用鹽和酯中，有式(I)或(II)化合物，其中R1為-NHC(O)R5，X為O，Y為CH2和Z是CHR12。在優選化合物及其藥用鹽和酯的一個子類中，有式(I)或(II)，其中R1為-NHC(O)R5，X為O，Y是CH2，Z是CH2，及R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團組成的組滷素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由滷素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團之一 在另一類優選化合物及其藥用鹽和酯中，有其中R2或R3為苄氧基或式(IIIa)基團的化合物
在優選化合物及其藥用鹽和酯的一個子類中，有其中R4和R1為NO2的化合物。
本發明提供了一個包含式(I)或(II)化合物以及藥用載體的藥物組合物。
本發明還進一步提供了一種抑制細胞中的Na+/Ca2+交換機制的方法，包含對有此治療需求的患者施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。
本發明進一步提供了預防Ca2+在細胞中過載的方法，包含對有此治療需求的患者施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。
本發明進一步提供了一種治療心率失常的方法，包含對有此治療需求的患者施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。


圖1顯示了實施例13、33、14a和14b的標題化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導的後收縮的迅速上升起始時間的作用。
圖2顯示了實施例13、33、14a和14b的化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導的後收縮達到最大高度的作用。
圖3顯示了實施例13、33、14a和14b的化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導的後收縮達到最大高度的時間的作用。
發明詳述本發明化合物可由相應的苯酚衍生物(IV)製備而成，其中R2、R3、X、Z和Y如上定義。
合成方法顯示在方案1中，其中式(IV)縮寫為Ar-OH(V)。嘧啶-2-基氧基衍生物(1)是通過與適宜的滷代吡啶(2)反應而得的，其中R1可為氫、硝基、氰基、滷素或醯胺，X1為氯或溴。硝基吡啶和煙醯胺衍生物可分別還原成相應的胺(3)和(4)。
方案12-氯-5-氯代甲基吡啶(5)與二甲基胺的反應產生了(6-氯代吡啶-3-基甲基)二甲基胺(6)，其反過來可與苯酚衍生物(IV)反應，如方案2所示。
方案2如方案3所示製備煙酸衍生物(12)及其酯(11)。由6-氯代煙酸的酯化及其與苯酚衍生物(IV)的反應得到煙酸酯衍生物(11)(R為低級烷基)。煙酸衍生物(12)是通過水解得到的。
方案3如方案4所示，用氯化1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺作為偶聯劑使氨基吡啶衍生物(3)與適宜的胺基酸及其他羧酸衍生物反應，從而得到醯胺衍生物(13)，其中R5如上定義。任選地可通過熟知的醯化方法獲得醯胺衍生物(13)。如有必要可除去保護基團。
方案4按下列方案5的描述可獲得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(17)。先將4-氯代甲基苯甲酸(14)酯化成甲基酯從而在以後的反應中保護酸基團。然後使4-氯代甲基苯甲酸甲酯(15)與1-甲基哌嗪反應從而得到4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(16)。通過與溶於甲醇的氫氧化鉀一起加熱裂解甲基酯。如以上方案4所描述的，使4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸與氨基吡啶衍生物(3)反應從而得到N-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺衍生物(13)。用相似的方法，製備其他(13)的N-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺衍生物。
方案5如下列方案6所示，使其中R5為CH2Cl的2-氯乙醯胺衍生物(13』)與疊氮化鈉反應從而獲得疊氮化物衍生物(18)，反過來將其還原成相應的2-氨基乙醯胺衍生物(19)，其中R7和R8如上定義。通過與各種胺的反應從2-氯乙醯胺衍生物(13』)獲得乙醯胺衍生物(20)。為了獲得相應的胺(21)可還原乙醯胺衍生物(20)的醯胺部分。
方案6如下列方案7所示，其中R2和R3如上定義，通過克萊門遜還原從相應的黃烷酮(22)獲得6-和7-羥基黃烷衍生物(23)。6-和7-羥基黃烷酮(22)是可購得的或可通過在例如J.Org Chem.，1960，25，1247-9和J.Org.Chem.，1958，23，1159-61的文獻中記載的方法或如以下方案9的描述合成得到。
方案7下列方案8描述了2-苯基茚滿-5-醇(30)的合成，其中R2和R3如上定義。對茴香醛(24)與取代的苯乙酸(25)的縮合反應得到了相應丙烯酸(26)的順-和反-異構體的混合物。在加氫反應和分子內弗瑞德-克萊福特反應之後，可通過克萊門遜還原使1-茚滿酮(28)的羰基官能團還原。最後在濃氫溴酸中回流甲氧基茚滿(29)從而獲得2-苯基茚滿-5-醇(30)。
方案8如方案9所示，可以合成6-羥基黃烷酮衍生物，其中R2、R3和R12如上定義。使2』，5』-二羥基苯乙酮或相應的苯丙酮(32)與適當的苯甲醛(31)縮合，結果得到所期望的6-羥基黃烷酮(34)與相應的查耳酮(35)的混合物。該查耳酮可環化成黃烷酮。
方案9
如方案10所示，通過羥基苯甲醛(35)與吡啶衍生物(36)(其中X1可為氯並且R』為氫、硝基或滷素)的反應獲得苯甲醛衍生物(37)，其中R2和R3可含有吡啶部分。
方案10如方案11所示，通過還原反應從相應的6-羥基黃烷酮製得2-苯基苯並二氫吡喃-4，6-二醇衍生物(39)，其中R2、R3和R12如上定義。還可進一步將這些二醇衍生物還原成6-羥基黃烷(40)。
方案11以下方案12描述了7-羥基異黃酮(45)和7-羥基異黃烷(46)的合成，其中R2和R3如上定義。3-甲氧酚(41)與取代的苯乙酸的醯化發應得到了相應的2-羥基脫氧安息香(43)，它可與原甲酸三乙酯環化生成異黃酮(44)。經氫溴酸的脫保護和催化氫化作用生成了7-羥基異黃烷(46)。
方案12下列方案13描述了2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-醇(50)的合成。在有鹼的條件下使2-巰基苯-1，4-二醇(47)與苯乙烯環氧化物(48)反應，產生了硫化物(49)。與酸離子交換劑的閉環作用生成了2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-醇(50)。
方案13下列方案14描述了6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(55)與6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(54)的合成。6-甲氧基-1-四氫萘酮(51)的經鈀催化的α-芳基化反應生成了6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(53)，其經過脫甲基作用後生成酚化合物(54)。與三乙基甲矽烷的還原反應生成了6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-醇(55)。
方案14下列方案15描述了2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-醇(60)的合成，其中R2和R3如上定義，而R」是一個適宜的保護基團。除去2，5-二羥基苯乙酮的保護性羥基後，該酮與過酸重排並經水解生成了苯酚(56)。該苯酚(56)與滷代酮縮合，經過還原和除去保護基後該羥苯酚(59)被環化成2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]-二氧芑-6-醇(60)。
方案15以與方案1中針對化合物(1)所描述的相似的方法，可使二羥基黃烷衍生物(61)與吡啶衍生物反應。可在酸性介質中用三乙基甲矽烷將(62)的4-苯並二氫吡喃醇衍生物還原成相應的黃烷，其中R*是OH。將5-硝基吡啶衍生物(62)還原成相應的2-氨基衍生物(63)，如在方案4中針對化合物(13)所描述的，可反過來將該2-氨基衍生物醯化或甲磺醯化或使其與各種胺基酸-或羧酸衍生物反應。
方案16當用鈀作為催化劑通過氫化作用還原苄氧基衍生物(65)中的硝基時，就生成了[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯並二氫吡喃-2-基]苯酚衍生物(68)，其反過來可被醯化或甲磺醯化。如下列方案17中所示，這些苯酚衍生物(69)可接著與吡啶衍生物(2)反應從而產生如(70)的衍生物。與鋅的還原反應生成了如(66)的胺，該胺可如方案4中針對化合物(13)所描述的，反過來被醯化、甲磺醯化或與各種胺基酸-或羧酸衍生物反應。
方案17可如同方案18中針對二甲胺衍生物(71)所顯示的，通過還原性胺化作用獲得氨基吡啶(3)的烷基衍生物。在反應過程中，氨基部分從5位部分地重排至4位。
方案18下列方案19描述了1-甲基-3-(吡啶基)硫脲(73)與N-甲基-N』-(吡啶基)胍(74)衍生物的合成。使氨基吡啶衍生物(3)與異硫氰酸甲酯反應從而獲得硫脲衍生物(73)，反過來可先用碘代甲烷，然後用氨水的甲醇溶液處理所得衍生物從而獲得胍衍生物(74)。
方案19如果能應用的話，則可通過已知方法製備這些化合物的鹽和酯。生理上可接受的鹽可用作活性藥物。例如與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸或硝酸形成的鹽，和與有機酸諸如甲磺酸、檸檬酸或酒石酸形成的鹽。生理上可接受的酯也可用作活性藥物。例如與脂肪酸或芳香酸如醋酸形成的酯或與脂肪醇或芳香醇如乙醇形成的酯。
在此所用的術語「烷基」本身或作為另一個基團的一部分，包括有至多18個碳原子，優選1-7個碳原子的直鏈、支鏈和環狀基團。在此所用的術語「低級烷基」本身或作為另一個基團的一部分，包括有1-7個碳原子的直鏈、支鏈和環狀基團。烷基殘基和低級烷基殘基的具體實例分別為包括其各種支鏈異構體的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基和十二烷基。
此處所用的術語「烷氧基」本身或作為另一個基團的一部分，包括與氧原子連接的如上定義的烷基基團。
此處所用的術語「醯基」本身或作為另一個基團的一部分，指烷基羰基或鏈烯基羰基基團，該烷基和鏈烯基如上定義。
可根據患者的年齡、體重和狀態、給藥途徑和所用的Na+/Ca2+交換抑制劑，以範圍通常在約每天0.05-200mg，優選0.1-100mg，更優選0.5-50mg的治療有效量對患者施用本發明的化合物。可利用本領域的已知原理，將本發明化合物製成劑型。其可被直接施用於患者或與適當的藥物賦形劑組合以片劑、顆粒、膠囊、栓劑、乳劑、混懸液或溶液形式給藥。對於本領域的普通技術人員來說，選擇適當的成分製成組合物屬於常規手段。顯然，還可使用適當的載體、溶劑、膠凝成分、分散劑、抗氧化劑、顏料、增甜劑、潤溼化合物及其他本技術領域通常使用的成分。含活性化合物的組合物可腸內或腸胃外給藥，優選的方式為口服途徑。組合物中活性化合物的含量以組合物的總重量計為約0.5-100％，優選約0.5-約20％。
具體實施例方式
實驗試驗了本發明化合物對豚鼠乳頭肌中由烏巴因誘導的心率失常的作用。
方法將豚鼠乳頭肌裝入水平的放置肌肉的容器中。將肌肉的一端附著在與力傳感器相連的鉤上。通過鉑電極用域刺激以1Hz對肌肉標本進行電起搏。用改良蒂羅德溶液對肌肉標本進行表面灌流。蒂羅德溶液的組成如下(mM)NaCl 135，MgCl2×6H2O 1，KCl 5，CaCl2×2H2O2，NaHCO315，Na2HPO4×2H2O 1，和葡萄糖10。向蒂羅德溶液中充入氧和二氧化碳的混合氣體(95％O2，5％CO2)從而將pH值調至7.4。在37℃下進行實驗。用動作電位和力測量系統(ACFO v1.0，Fision有限公司，芬蘭)對顫搐張力進行採集和分析。
對烏巴因誘導的心率失常的抑制作用通過阻斷鈉-鉀三磷酸腺苷酶，烏巴因增加了通過NCX被交換為鈣的細胞內的鈉。增加的細胞內鈣會導致肌質網(SR)超載和自發的從SR中的鈣釋放，從而導致後極化延遲(DADs)。與DADs在力信號方面的等值就是後收縮(ACs)，它被視為起搏控制顫搐後的自發顫搐。
檢測了實施例13、33、14a和14b的標題化合物的抗心率失常作用。結果顯示在圖1-3中。圖1顯示了化合物對烏巴因誘導的後收縮的迅速上升起始時間的作用。圖2顯示了這些化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導的後收縮最大高度的作用。圖3顯示了這些化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導的後收縮達到最大高度的時間的作用。
一般而言，本發明的化合物延緩了後收縮的出現並降低了其幅度。在10μM濃度下，實施例33的標題化合物能夠完全抑制烏巴因誘導的二次後收縮的緊急情況。
實施例實施例1-11概括地描述了本發明化合物中間體的製備。從實施例12起概括地描述了本發明化合物的製備。
實施例1.中間體a)2-苯基苯並二氫吡喃醇中間體2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇在室溫下將鋅(5.4g，83.2mmol)，氯化汞(II)(340mg)，濃氯化氫(0.2ml)和水混合15分鐘，然後將混合物輕輕倒出。加入6-羥基黃烷酮(1.0g)成為醋酸(25ml)、濃氯化氫(5.2ml)和水(2ml)混合物中的懸浮液。回流反應混合物1小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物然後用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和NaHCO3-溶液洗滌合併的有機層，然後再用水洗滌，再用Na2SO4乾燥。通過柱色譜用庚烷-醋酸乙酯(2∶1)作為洗脫液提純2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.78(s，1H)，7.43-7.31(m，5H)，6.63(d，1H，J 8.6Hz)6.51(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.48(d，1H，J 2.9Hz)，4.98(dd，1H，J，9.9，2.2Hz)，2.89(ddd，1H，J-16.7，11.3，6.1Hz)，2.63(ddd，1H，J-16.7，5.5，3.3Hz)2.10(m，1H)，1.94(m，1H)。
用與上述製備2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇相同的步驟，然而用7-羥基黃烷酮代替6-羥基黃烷酮，得到了2-苯基苯並二氫吡喃-7-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.41-7.28(m，5H)，6.86(d，1H，J 8.2Hz)6.32(dd，1H，J 8.2，2.4Hz)，6.29(d，1H，J 2.4Hz)，5.00(dd，1H，J 9.9，2.4Hz)，2.84(m，1H)，2.64(m，1H)2.15(m，1H)，1.99(m，1H)。
b)5-硝基-2-(2-(未取代)苯基苯並二氫吡喃基氧基)吡啶中間體5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶向2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇(300mg)的無水DMF(3ml)溶液中加入氟化鉀(225mg)。在120℃下攪拌所得混合物30分鐘後加入2-氯-5-硝基吡啶(195mg)。繼續在120℃下將反應混合物攪拌6小時。冷卻至室溫後，加入1M HCl-溶液並用乙酸乙酯萃取該混合物。用水然後用飽和NaCl-溶液洗滌合併的有機層接著用Na2SO4乾燥。從丙酮-2-丙醇(1∶5)中再結晶5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.00(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.2，2.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.20(d，1H，J 9.2Hz)，7.00-6.89(m，3H)，5.15(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.99(ddd，1H，J-16.8，11.3，6.2Hz)，2.75(ddd，1H，J-16.8，5.4，3.3Hz)2.18(m，1H)，2.02(m，1H)。
用與上述製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用2-苯基苯並二氫吡喃-7-醇代替2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇，得到了5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.22(d，1H，J 9.1Hz)，7.20(d，1H，J 8.9Hz)6.72(dd，1H，J 8.9，2.3Hz)，6.72(d，1H，J 2.3Hz)，5.16(dd，1H，J 10.1，2.1Hz)，2.97(ddd，1H，J-16.7，11.3，5.9Hz)，2.77(ddd，1H，J-16.7，8.1，4.5Hz)2.20(m，1H)，2.02(m，1H)。
實施例2.中間體
a)苯並二氫吡喃-4-酮中間體6-羥基-2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4-酮將2』，5』-二羥基乙醯苯(3.0g)溶於溫熱的冰醋酸(40ml)中。加入4-氟苯甲醛(2.4ml)和醋酸銨(1.97g)。將該反應混合物回流8小時。然後使其冷卻至室溫並倒入冰中。過濾形成的沉澱物，得到4.23g 2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮和1-(2，5-二羥基苯基)-3-(4-氟代苯基)丙烯酮的混合物。將所得混合物溶於乙醇(75ml)中並加入醋酸鈉(3.4g)。將該反應混合物回流5小時。然後將其冷卻至室溫，再用水稀釋並過濾。從醋酸中再結晶2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.59(m，2H)，7.27(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.1Hz)，7.05(dd，1H，J 8.9，3.1Hz)，6.96(d，1H，J 8.9Hz)，5.56(dd，1H，J 13.2，2.8Hz)，3.18(dd，1H，J-16.9，13.2Hz)，2.77(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
用與上述製備6-羥基-2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4-酮相同的步驟，然而用適當的苯甲醛代替4-氟苯甲醛，得到了2-(3-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，7.47(m，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，7.12(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，5.59(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.21(dd，1H，J-16.9，13.0Hz)，2.82(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(2-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，7.67(m，1H)，7.47(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.04(dd，1H，J 8.9，3.0Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，5.77(dd，1H，J 13.5，2.8Hz)，3.26(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.76(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
2-(2，3-二氟苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.51(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.31(m，1H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，5.82(dd，1H，J 13.4，2.8Hz)，3.26(dd，1H，J-16.9，13.4Hz)，2.79(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
2-(2，4-二氟苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.46(s，1H)，7.73(m，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(d，1H，J 2.9Hz)，7.04(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，5.74(dd，1H，J 13.5，2.8Hz)，3.28(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.74(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
2-(2，5-二氟苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.46(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，5.76(dd，1H，J 13.6，2.7Hz)，3.26(dd，1H，J-16.8，13.6Hz)，2.76(dd，1H，J-16.8，2.7Hz)。
2-(2，6-二氟苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.55(m，1H)7.22-7.18(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.03(dd，1H，J 8.9，3.0Hz)，6.93(d，1H，J 8.9Hz)，5.84(dd，1H，J 14.0，3.0Hz)，3.38(dd，1H，J-17.0，14.0Hz)，2.80(dd，1H，J-17.0，3.0Hz)。
2-(3，5-二氟苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.47(s，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.12(d，1H，J 2.9Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，5.60(dd，1H，J 13.1，2.8Hz)，3.15(dd，1H，J-16.8，13.1Hz)，2.85(dd，1H，J-16.8，2.8Hz)。
6-羥基-2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.48(s，1H)，8.07(m，1H，)7.86-7.79(m，2H)，7.66(m，1H)，7.15(d，1H，J 3.0Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，5.70(dd，1H，J 13.8，2.4Hz)，3.38(dd，1H，J-16.9，13.8Hz)，2.66(dd，1H，J-16.9，3.0Hz)。
6-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.47(s，1H)，7.82-7.76(m，4H)，7.13(d，1H，J 3.0Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.99(d，1H，J 8.8Hz)，5.70(dd，1H，J 12.9，2.9Hz)，3.16(dd，1H，J-16.9，12.9Hz)，2.86(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(3-氯-4-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.13(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.9，3.0Hz)，6.96(d，1H，J 8.9Hz)，5.76(dd，1H，J 13.5，2.7Hz)，3.26(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.75(dd，1H，J-16.9，2.7Hz)。
2-(2-氯代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.49(s，1H)，7.77(dd，1H，J7.7，2.0Hz)，7.53(dd，1H，J 7.6，1.8Hz)，7.49-7.41(m，2H)，7.14(d，1H，J 2.9Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，5.78(dd，1H，J 13.6，2.6Hz)，3.19(dd，1H，J-16.9，13.6Hz)，2.78(dd，1H，J-16.9，2.6Hz)。
2-(3-氯代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.47(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.12(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，5.58(dd，1H，J 13.1，2.9Hz)，3.18(dd，1H，J-16.9，13.1Hz)，2.81(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(2，4-二氯苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.49(s，1H)，7.78(d，1H，J 8.5Hz)，7.71(d，1H，J 2.0Hz))，7.57(dd，1H，J 8.5，2.0Hz)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，5.77(dd，1H，J 13.5，2.7Hz)，3.18(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.78(dd，1H，J-16.9，2.7Hz)。
2-(3-溴代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.39(m，1H)7.12(d，1H，J 2.9Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，5.57(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.12(dd，1H，J-16.9，13.0Hz)，2.81(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(4-乙基苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.43(d，2H，J 8.1Hz)，7.25(d，2H，J 8.1Hz)，7.11(d，1H，J 3.1Hz)，7.03(dd，1H，J 8.9，3.1Hz)，6.93(d，1H，J 8.9Hz)，5.51(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.15(dd，1H，J-16.9，13.0Hz)，2.75(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)，2.62(q，2H，J 7.5Hz)，1.18(t，3H，J 7.5Hz)。
6-羥基-2-(2-硝基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.49(s，1H)，8.05-8.06(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.14(d，1H，J 3.1Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.1Hz)，6.91(d，1H，J 8.8Hz)，5.69(dd，1H，J 13.0，2.6Hz)，3.22(dd，1H，J 16.8，13.0Hz)，2.98(dd，1H，J 16.8，2.6Hz)。
6-羥基-2-(3-硝基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.40(s，1H)，8.24(dd，1H，J8.2，2.3Hz)，8.01(d，1H，J 7.9Hz)，7.74(t，1H，J 15.9，7.9Hz)，7.13(d，1H，J 2.9Hz)，7.07(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，7.00(d，1H，8.8Hz)，5.75(dd，1H，J 13.1，2.9Hz)，3.21(dd，1H，J 16.8，13.1Hz)，2.88(dd，1H，J 16.8，2.9Hz)。
6-羥基-2-(4-硝基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.48(s，1H)，8.29(d，2H，J 6.9Hz)，7.83(d，2H，J 6.9Hz)，7.13(d，1H J 2.9Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，7.01(d，1H，J 8.8Hz)，5.77(dd，1H，J 13.0，3.0Hz)，3.15(dd，1H，J 16.8，13.0Hz)，2.89(dd，1H，J 16.8，3.0Hz)。
6-羥基-2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.42(s，1H)，7.33(t，1H，J 15.8，8.3Hz)，7.12(d，1H，J 3.0Hz)，7.10(s，1H)，7.09(d，1H，J8.3Hz)，7.04(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.96(d，1H，8.8Hz)，6.93(dd，1H，J 8.0，2.5Hz)，5.52(dd，1H，J 12.9，2.9Hz)，3.77(s，3H)，3.17(dd，1H，J 16.9，12.9Hz)，2.77(dd，1H，J16.9，2.9Hz)。
6-羥基-3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.37(s，1H)，7.53(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.13(d，1H，J 3.1Hz)，7.02(dd，1H，J 8.9，3.1Hz)，6.89(d，1H，J 8.9Hz)，5.17(d，1H，J 12.3)，3.18(dq，1H，J 12.3，6.9Hz)，0.84(d，3H，J 6.9Hz)。
b)苯並二氫吡喃-4，6-二醇中間體2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇在氮氣中向2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮(3.4g)的無水THF(34ml)混懸液中滴加甲硼烷-THF複合物溶液(20ml，在THF中1.0M)。回流該反應混合物1小時。冷卻至室溫後將其倒入冰-2M HCl-溶液中。過濾2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.84(s，1H)，7.48(m，2H)，7.21(m，2H)，6.89(d，1H，J 2.7Hz)，6.59(d，1H，J 8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，5.42(bs，1H)，5.12(d，1H，J 10.7Hz)，4.87(m，1H)，2.25(m，1H)，1.89(m，1H)。
用與上述製備2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇相同的步驟，然而用適當的2-苯基-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮代替2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮，得到了2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.45(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.15(m，1H)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.62(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.44(d，1H，J 7.0Hz)，5.15(d，1H，J 10.7Hz)，4.86(m，1H)，2.29(m，1H)，1.86(m，1H)。
2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.56(m，1H)，7.40(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.89(d，1H，J 2.9Hz)，6.60(d，1H，J 8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.46(d，1H，J 6.9Hz)，5.35(d，1H，J 10.6Hz)，4.89(m，1H)，2.26(m，1H)，1.98(m，1H)。
2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.88(s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，6.89(d，1H，J 2.8Hz)，6.61(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.49(bs，1H)，5.40(dd，1H，J11.8，1.4Hz)，4.90(m，1H)，2.28(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，7.61(m，1H)，7.28(m，1H)，7.14(m，1H)，6.88(d，1H，J 2.7Hz)，6.59(d，1H，J8.9Hz)，6.54(dd，1H，J 8.9，2.7Hz)，5.46(s，1H)，5.32(dd，1H，J 11.9，1.4Hz)，4.88(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.39-7.22(m，3H)，6.89(d，1H，J 2.8Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.56(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.50(d，1H，J 6.8Hz)，5.35(d，1H，J 11.2Hz)，4.89(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95(m，1H)。
2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.48(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.90(d，1H，J 2.9Hz)，6.55-6.54(m，2H)，5.46(dd，1H，J 12.2，1.8Hz)，4.87(m，1H)，2.37(m，1H)，2.23(m，1H)。
2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.21-7.17(m，3H)，6.88(d，1H，J 2.4Hz)，6.64(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 2.4，8.7Hz)，5.47(d，1H，J 7.0Hz)，5.17(d，1H，J 10.5Hz)，4.86(m，1H)，2.32(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.89(s，1H)，7.83(m，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.58(m，1H)，6.90(d，1H，J 2.7Hz)，6.61(d，1H，J 8.9Hz)，6.56(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，5.51(d，1H，J 6.5Hz)，5.34(d，1H，J 11.6Hz)，4.88(m，1H)，2.21(m，1H)，1.95(m，1H)。
2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，7.77(d，2H，J 8.3Hz)，7.68(d，2H，J 8.3Hz)，6.89(d，1H，J 2.9Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.56(dd，1H，J 8.7，2.9Hz)，5.45(d，1H，J 7.0Hz)，5.26(d，1H，J 11.2Hz)，4.90(m，1H)，2.32(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.88(s，1H)，7.39-7.24(m，3H)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.49(d，1H，J 6.8Hz)，5.35(d，1H，J 11.3Hz)，4.89(m，1H)，2.39(m，1H)，1.97(m，1H)。
2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.63(dd，1H，J 7.7，1.8Hz)，7.49(dd，1H，J 7.8，1.4Hz)，7.45-7.36(m，2H)，6.89(d，1H，J 2.9Hz)，6.63(d，1H，J 8.8Hz)，6.56(dd，1H，J 8.9，2.9Hz)，5.39(dd，1H，J 11.7，1.5Hz)，4.90(m，1H)，2.33(m，1H)，1.82(m，1H)。
2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.50(d，1H，J 1.7Hz)，7.46-7.38(m，3H)，6.88(d，1H，J 2.5Hz)，6.62(d，1H，J 8.6Hz)，6.55(dd，1H，J 8.6，2.5Hz)，5.44(d，1H，J 6.6Hz)，5.15(dd，1H，J 11.8，1.4Hz)，4.87(m，1H)，2.29(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.89(s，1H)，7.66(d，1H，J 2.1Hz)，7.64(d，1H，J 8.5Hz)，7.51(dd，1H，J 2.1，8.5Hz)，6.89(d，1H，J 2.7Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.56(dd，1H，J 2.7，8.7Hz)，5.50(d，1H，J 6.8Hz)，5.37(d，1H，J 10.4Hz)，4.90(m，1H)，2.32(m，1H)，1.80(m，1H)。
2-(3-溴代苯基)-苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.83(s，1H)，7.63(m，1H)7.53(m，1H)7.46(m，1H)7.37(m，1H)，6.88(d，1H，J 2.9Hz)，6.62(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.9Hz)，5.42(d，1H，J 7.0Hz)，5.14(d，1H，J 10.5Hz)，4.86(m，1H)，2.29(m，1H)，1.84(m，1H)。
2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(s，1H)，7.34(d，2H，J 8.0Hz)7.22(d，2H，J 8.0Hz)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.57(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，5.39(d，1H，J 7.1Hz)，5.06(d，1H，J 10.7Hz)，4.86(m，1H)，2.61(q，2H，J 7.6Hz)，2.29(m，1H)，1.84(m，1H)，1.19(t，3H，J 7.6Hz)。
2-(2-硝基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.99-8.02(m，1H)，7.77-7.86(m，2H)，7.59-7.64(m，1H)，6.89(d，1H，J 2.4Hz)，6.56-6.57(m，2H)，5.51-5.55(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，2.42-2.47(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)。
2-(3-硝基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.89(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.20(dd，1H，J 8.2，2.3Hz)，7.93(d，1H，J 7.9Hz)，7.71(t，1H，J 15.9，7.9Hz)，6.89(d，1H，J 2.8Hz)，6.66(d，1H，J 8.7Hz)，6.57(dd，1H，J 8.7，2.9Hz)，5.47(br s，1H)，5.33(d，1H，J 10.7Hz)，4.88-4.92(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)。
2-(4-硝基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，8.26(d，2H，J 6.9Hz)，7.74(d，2H，J 6.9Hz)，6.89(d，1H J 2.8Hz)，6.65(d，1H，J 8.6Hz)，6.56(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，5.46(d，1H，J 6.9Hz)，5.32(d，1H，J 10.5Hz)，4.86-4.94(m，1H)，2.31-2.38(m，1H)，1.78-1.89(m，1H)。
2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.31(t，1H，J 15.7，7.9Hz)，6.99-7.02(m，2H)，6.88-6.90(m，2H)，6.59(d，1H，J8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.40(d，1H，J 7.0Hz)，5.08(d，1H，J 11.5Hz)，4.83-4.89(m，1H)，3.77(s，3H)，2.23-2.28(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)。
3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.79(s，1H)，7.42-7.33(m，5H)，6.88(bs，1H，)，6.53(m，2H)，5.37(d，1H，J 8.0Hz)，4.70(d，1H，J 10.6Hz)，1.94(m，1H)，0.73(d，3H，J 6.7Hz)。
c)苯並二氫吡喃-6-醇中間體2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇向2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇(2.9g)的二氯甲烷(58ml)溶液中緩慢加入三乙基甲矽烷(14ml)。然後向反應混合物中滴加三氟乙酸(27ml)，在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物倒在冰-水上並用二氯甲烷萃取。減壓下用甲苯蒸發剩餘物從而獲得2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38(m，2H)，7.06(m，2H)，6.77(d，1H，J 8.6Hz)，6.61(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)6.57(d，1H，8.6Hz)，4.97(dd，1H，J 10.2，2.4Hz)，2.95(ddd，1H，J-16.8，11.4，6.2Hz)，2.74(ddd，1H，J-16.8，5.3，3.1Hz)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)。
用與上述製備2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇相同的步驟，然而用適當的2-苯基苯並二氫吡喃-4，6-二醇代替2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇，獲得了2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.78(s，1H)，7.43(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.14(m，1H)，6.66(d，1H，J 8.5Hz)6.52(dd，1H，J 8.5，2.7Hz)，6.49(d，1H，J 2.7Hz)，5.03(dd，1H，J 9.9，2.1Hz)，2.86(m，1H)，2.63(m，1H)2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.50(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.63(m，1H)6.53-6.50(m，2H)，5.21(dd，1H，J，10.2，2.3Hz)，2.98(ddd，1H，J-16.9，11.2，6.0Hz)，2.66(ddd，1H，J-16.9，5.0，2.9Hz)2.11(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，6.64(dd，1H，9.0，2.8Hz)，6.54-6.51(m，2H)，5.25(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.93(m，1H)，2.66(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)。
2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.83(s，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，7.13(m，1H)，6.63(m，1H)，6.53-6.50(m，2H)，5.17(dd，1H，J 10.3，2.3Hz)，2.92(ddd，1H，J-17.0，11.5，5.8Hz)，2.66(ddd，1H，J-17.0，5.0，2.7Hz)，2.09(m，1H)，1.98(m，1H)。
2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.34-7.22(m，3H)，6.71-6.51(m，3H)，5.20(m，1H)，2.93(m，1H，)，2.68(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)。
2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，1h)，7.26(m，1H)，6.64(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，6.54-6.51(m，2H)，5.25(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.93(m，1H，)，2.66(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)。
2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.68(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(d，1H，J 2.9Hz)，6.50(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，5.05(dd，1H，J 9.8，2.2Hz)，2.88(ddd，1H，J-16.7，10.8，5.9Hz)，2.62(ddd，1H，J-16.7，8.9，5.0Hz)，2.15(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，7.81-7.75(m，3H)，7.57(m，1H)，6.674(dd，1H，J 7.1，2.1Hz)，6.54-6.51(m，2H)，5.14(d，1H，J 10.5Hz)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，1H)，1.96(m，1H).
2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.75(d，2H，J 8.3Hz)，7.65(d，2H，J 8.3Hz)，6.67(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(d，1H，J 2.9Hz)6.51(dd，1H，8.6，2.9Hz)，5.12(d，1H，J 8.3Hz)，2.90(m，1H)，2.63(m，1H)，2.16(m，1H)，1.92(m，1H)。
2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.84(s，1H)，7.33-7.21(m，3H)，6.66(d，1H，J 8.3Hz)6.54-6.51(m，2H)，5.19(d，1H，J，8.8Hz)，2.92(m，1H)，2.66(m，1H)2.12(m，1H)，1.96(m，1H)。
2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.58-7.36(m，4H)，6.66(m，1H)，6.55-6.51(m，2H)，5.23(dd，1H，J 10.1，2.1Hz)，2.92(m，1H)，2.68(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(m，1H)。
2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.79(s，1H)，7.48(d，1H，J 0.7Hz)，7.42-7.37(m，3H)，6.71-6.49(m，3H)，5.04(m，1H)，2.91(m，1H)，2.65(m，1H)，2.12(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.65(d，1H，J 2.2Hz)，7.57(d，1H，J 8.4Hz)，7.49(dd，1H，J 8.4，2.2Hz)，6.67-6.51(m，3H)，5.21(dd，1H，J 10.3，2.1Hz)，2.91(m，1H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(s，1H)，7.61(m，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)6.67-6.48(m，3H)，5.01(m，1H)，2.87(m，1H，)，2.63(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)。
2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.26(d，2H，J 8.2Hz)7.13(d，2H，J 8.2Hz)，6.65(d，1H，J 8.6Hz)，6.55(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，6.51(d，1H，J 2.8Hz)，，4.83(dd，1H，J 10.1，2.3Hz)，2.84(m，1H，)，2.62(m，1H)，2.59(q，2H，J 7.6Hz)2.03(m，1H)，1.93(m，1H)，1.19(t，3H，J 7.6Hz)。
2-(2-硝基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，8.00(d，1H，J 8.0Hz)，7.79-7.80(m，2H)，7.59-7.63(m，1H)，6.59-6.62(m，1H)，6.50-6.53(m，2H)，5.36(dd，1H，J 10.2，2.0Hz)，2.89-2.93(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)。
2-(3-硝基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.80(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(dd，1H，J 8.1，2.3Hz)，7.90(d，1H，J 7.9Hz)，7.70(t，1H，J 15.9，7.9Hz)，6.70(d，1H，J 8.4Hz)，6.51-6.55(m，2H)，5.19(dd，1H，J 10.0，2.0)，2.86-2.91(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)。
2-(4-硝基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.84(s，1H)，8.26(d，2H，J 6.9Hz)，7.71(d，2H，J 6.9Hz)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，6.50(d，1H，J 2.8Hz)，5.19(dd，1H，J 9.9，2.2Hz)，2.87-2.91(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)。
2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.75(s，1H)，7.28(t，1H，J 15.7，7.9Hz)，6.96-6.99(m，2H)，6.87(dd，1H，J 7.9，2.5Hz)，6.63(d，1H，J 8.3Hz)，6.52(d，1H，J 2.9Hz)，6.48(s，1H)，4.95(dd，1H，J 9.8，2.2Hz)，3.75(s，3H)，2.82-2.89(m，1H)，2.57-2.66(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)。
3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)8.77(s，1H)，7.41-7.33(m，5H)，6.59-6.48(m，3H)，4.56(d，1H，J 9.2Hz)，2.73(dd，1H，J-16.5，5.0Hz)，2.54(dd，1H，J-16.5，5.8Hz)，2.11(m，1H)，0.72(d，3H，J 6.6Hz)。
d)2-[2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶中間體
2-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶用與在實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法，以160mg的2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇作為起始物，製備2-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(dd，1H，J 2.9，0.4Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.51(m，2H)，7.24(m，1H)，7.20(dd，1H，J 9.1，0.4Hz)，7.01(d，1H，J 2.8Hz)，6.96(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)6.91(d，1H，8.7Hz)，5.15(dd，1H，J 10.3，2.2Hz)，2.94(m，1H)，2.76(m，1H)2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
用與上述製備2-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶相同的步驟，然而用適當的2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇代替2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，獲得了2-[2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.46(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，7.36(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.03(m，1H)，7.01(d，1H，J 9.0Hz)，6.98(d，1H，J 8.6Hz)6.92(dd，1H，J 8.6，2.7Hz)，6.90(d，1H，J 2.7Hz)，5.09(dd，1H，J 10.3，2.4Hz)，3.01(ddd，1H，J-16.9，11.4，6.0Hz)，2.82(ddd，1H，J-16.9，5.1，3.2Hz)2.24(m，1H)，2.09(m，1H)。
2-[2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.56(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.02(d，1H，J 2.8Hz)6.98(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，6.91(d，1H，J 8.7Hz)，5.37(dd，1H，J 10.4，2.3Hz)，3.04(ddd，1H，J-17.0，11.5，6.0Hz)，2.82(ddd，1H，J-17.0，5.1，2.8Hz)2.18(m，1H)，2.08(m，1H)。
2-[2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 3.0Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，3.0Hz)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(d，1H，9.1Hz)，7.03(d，1H，J 2.7Hz)，6.98(dd，1H，J8.8，2.7Hz)，6.92(d，1H，8.8Hz)，5.42(dd，1H，J 10.4，2.3Hz)，3.04(m，1H)，2.79(m，1H)2.21(m，1H)，2.08(m，1H)。
2-[2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 3.0Hz)，8.60(dd，1H，J 9.0，3.0Hz)，7.61(m，1H)，7.31(m，1H)，7.21(d，1H，9.0Hz)，7.17(m，1H)7.02(d，1H，J 2.9Hz)，6.97(dd，1H，J8.9，2.9Hz)，6.91(d，1H，8.9Hz)，5.34(dd，1H，J 9.9，2.0Hz)，3.03(m，1H)，2.78(m，1H)2.17(m，1H)，2.07(m，1H)。
2-[2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(dd，1H，J 2.8，0.4Hz)，8.47(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.26(m，1H)，7.05-6.91(m，6H)，5.35(dd，1H，J 10.3，1.5Hz)，3.04(ddd，1H，J-16.9，11.7，6.0Hz)，2.82(ddd，1H，J-16.9，5.2，3.0Hz)2.29(m，1H)，2.01(m，1H)。
2-[2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 3.0Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，3.0Hz)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)，7.03(d，1H，J 2.7Hz)，6.98(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)6.92(d，1H，J 8.8Hz)，5.42(dd，1H，J 10.4，2.3Hz)，3.04(m，1H)，2.79(m，1H)2.21(m，1H)，2.08(m，1H)。
2-[2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.23-7.19(m，4H)，7.01-6.95(m，3H)，5.18(dd，1H，J 10.0，2.1Hz)，2.97(ddd，1H，J-16.9，10.9，5.7Hz)，2.76(ddd，1H，J-16.9，8.4，4.7Hz)2.22(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.2，2.9Hz)，7.86-7.76(m，3H)，7.60(m，1H)，7.22(d，1H，J 9.2Hz)7.05(d，1H，J 2.7Hz)，6.99(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，6.91(d，1H，8.7Hz)，5.30(d，1H，J 10.0，Hz)，3.05(m，1H)，2.84(m，1H)2.16-2.00(m，2H)。
2-[2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.79(d，2H，J 8.2Hz)，7.70(d，1H，J 8.2Hz)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)7.01(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)6.98(d，1H，J 2.7Hz)，6.95(d，1H，8.7Hz)，5.29(dd，1H，J 10.1，2.0Hz)，3.00(ddd，1H，J-16.9，10.1，5.8Hz)，2.4(ddd，1H，J-16.9，8.4，4.5Hz)2.24(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.40-7.27(m，3H)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)，7.03(d，1H，J 2.7Hz)6.98(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，5.36(dd，1H，J 10.7，2.1Hz)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)2.18(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-[2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9，0.5Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.62(dd，1H，J 7.5，1.8Hz)，7.51(dd，1H，J 7.6，1.7Hz)，7.45-7.40(m，2H)，7.21(dd，1H，J 9.1，0.5Hz)，7.04(d，1H，J 2.7Hz)，6.99(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，6.94(d，1H，8.8Hz)，5.40(dd，1H，J 10.4，2.1Hz)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)2.24(m，1H)，1.95(m，1H)。
2-[2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，7.53(s，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.20(d，1H，J 9.0Hz)7.00(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，6.97(d，1H，J 2.7Hz)，6.94(d，1H，J 8.7Hz)，5.18(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.97(ddd，1H，J-17.0，11.5，5.9Hz)，2.83(ddd，1H，J-17.0，8.1，4.5Hz)2.21(m，1H)，2.00(m，1H)。
2-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.06(d，1H，J 2.7Hz)，8.47(dd，1H，J 9.0，2.7Hz)，7.56(d，1H，J 8.4Hz)，7.41(d，1H，J 2.0Hz)，7.33(dd，1H，J 8.4，2.0Hz)7.02(d，1H，J 9.0Hz)6.99-6.92(m，3H)，5.39(dd，1H，J 10.4，2.2Hz)，3.06(ddd，1H，J-16.9，11.9，6.0Hz)，2.83(ddd，1H，J-16.9，5.3，2.7Hz)2.34(m，1H)，1.89(m，1H)。
2-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.2，2.9Hz)，7.66(bs，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)7.20(d，1H，J 9.2Hz)7.01-6.93(m，3H)，5.17(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.97(m，1H)，2.72(m，1H)2.20(m，1H)，2.00(m，1H)。
2-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.36(d，2H，J 8.1Hz)7.24(d，2H，J 8.1Hz)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.00(d，1H，J 2.7Hz)6.96(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，6.89(d，1H，J 2.7Hz)，5.11(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.98(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(q，2H，J 7.5Hz)2.16(m，1H)，2.01(m，1H)，1.19(t，3H，J 7.5Hz)。
5-硝基-2-[2-(2-硝基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，8.03(d，1H，J 7.9Hz)，7.80-7.85(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.22(d，1H，J 9.1Hz)，7.04(d，1H，J 2.8Hz)，6.98(dd，1H，J 8.8，2.8Hz)，6.88(d，1H，J 8.8Hz)，5.52(dd，1H，J 10.3，2.0Hz)，2.99-3.31(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)。
5-硝基-2-[2-(3-硝基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，8.32(s，1H)，8.23(d，1H，J 8.3Hz)，7.95(d，1H，J 7.9Hz)，7.74(t，1H，J 15.8，7.9Hz)，7.21(d，1H，J 9.0Hz)，6.96-7.03(m，3H)，5.35(d，1H，J 8.7Hz)，2.98-3.06(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)。
5-硝基-2-[2-(4-硝基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，8.29(d，2H，J 6.9Hz)，7.76(d，2H，J 6.9Hz)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)，6.98-7.02(m，3H)，5.35(dd，1H，J 9.9，2.2Hz)，2.96-3.05(m，1H)，2.73-2.78(m，1H)，2.24-2.29(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)。
2-[2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.32(t，1H，J 15.7，7.9Hz)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.03(d，1H，J 8.4Hz)，7.01(s，1H)，7.00(d，1H，J 2.8Hz)，6.96(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，6.92(d，1H，J 8.7Hz)，6.90(dd，1H，J 8.4，2.6Hz)，5.12(dd，1H，J 10.0，2.3Hz)，3.77(s，3H)，2.93-2.97(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)。
2-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.59(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.43-7.36(m，5H)，7.19(d，1H，J 9.1Hz)，7.00(d，1H，J 2.6Hz)6.95(dd，1H，J 8.7，2.6Hz)，6.86(d，1H，J 8.7Hz)，4.73(d，1H，J 9.3Hz)，2.85(dd，1H，J-16.7，5.0Hz)，2.64(dd，1H，J-16.5，10.9Hz)，2.18(m，1H)，0.77(d，3H，J 6.7Hz)。
實施例3.中間體(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮中間體6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮用與在實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法，用200mg的6-羥基黃烷酮製備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.03(bs，1H)，8.64(d，1H，J 9.0Hz)，7.59-7.41(m，7H)，7.31(d，1H，J 9.0Hz)，7.23(d，1H，8.8Hz)，5.75(dd，1H，J 12.3，2.9Hz)，3.30(dd，1H，-16.3，12.3Hz)，2.87(dd，1H，-16.3，2.9Hz)。
用與上述製備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮相同的步驟，然而用適當的2-苯基苯並二氫吡喃酮衍生物代替6-羥基黃烷酮，獲得了7-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.67(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，7.89(d，1H，8.6Hz)，7.60-7.35(m，6H)，7.04(d，1H，2.1Hz)，6.97(dd，1H，8.6，2.1HZ)，5.75(dd，1H，J 13.0，2.7Hz)，3.32(dd，1H，16.9，13.0Hz)，2.85(d，-16.9，2.7Hz)。
3-甲基-6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.03(d，1H，J 2.9Hz)，8.64(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.59-7.56(m，3H)，7.50-7.32(m，4H)7.30(d，1H，J 9.1Hz)，7.18(d，1H，J 8.9Hz)，5.38(d，1H，J 12.5Hz)，3.36(dd，1H，J 12.5，6.9Hz)，0.86(d，3H，J 6.9Hz)。
實施例4.中間體2-(2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)-5-硝基吡啶a)1-[2，5-雙(苄氧基)苯基]乙酮回流下加熱2-丁酮(50ml)中的1-(2，5-二羥基苯基)乙酮(3.16g)、苄基氯(7.04g)、碳酸鉀(12.4g)和18-Crown-6(30mg)的混合物5小時。冷卻後濾掉沉澱物。減壓下將濾液蒸發至幹然後向其中加入乙醚(50ml)。用稀氫氧化鈉溶液洗滌所得溶液兩次，用稀鹽酸洗滌兩次，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下將其基本上蒸發至幹。將所得剩餘物與冷卻的正-庚烷(30ml)一起研磨，經抽濾濾掉沉澱物，乾燥後得到2.85g的1-[2，5-雙(苄氧基)苯基]乙酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.50(s，3H)，5.08(s，2H)，5.18(s，2H)，7.20-7.50(m，13H)。
b)醋酸2，5-雙(苯基氧基)苯基酯在60℃下攪拌1-[2，5-雙(苄氧基)苯基]乙酮(2.25g)和過氧乙酸40％(1.63ml)的醋酸(5.4ml)溶液1小時。冷卻至室溫後，通過過濾收集沉澱物，用冷卻的乙醚洗滌，再在減壓下乾燥。從2-丙醇中再結晶醋酸2，5-雙(苄氧基)苯基酯，得到1.87g的產物。1H NMR(DMSO-d6)2.23(s，1H)，5.03(s，2H)，5.05(s，2H)，6.84-7.44(m，13H)。
c)2，5-雙(苄氧基)苯酚在回流下加熱醋酸2，5-雙(苄氧基)苯基酯和(1.85g)和5M氫氧化鈉溶液(10.6ml)的乙醇(11ml)溶液6.5小時。在減壓下蒸發掉乙醇後，用稀鹽酸將澄清溶液調為酸性。通過過濾收集沉澱物，用冷水洗滌，並在減壓下乾燥，獲得0.56g的產物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，5.01(s，2H)，6.34(dd，J 3.1，8.8Hz，1H)，6.49(d，J 3.1Hz，1H)，6.85(d，J 8.8Hz，1H)，7.28-7.46(m，10H)，9.1(br s，1H)。
d)2-[2，5-雙(苄氧基)苯氧基]-1-苯基乙酮在22℃下攪拌2，5-雙(苄氧基)苯酚(0.28g)、2-溴乙醯苯(0.22g)、碳酸氫鉀(0.25g)和18-Crown-6(3mg)在乙腈(4.2ml)中的混合物。過濾該混合物並在減壓下蒸發至幹。在冰浴溫度下研磨所得剩餘物和乙醚(8.2ml)與水(1.4ml)的混合物。通過過濾收集產物，用乙醚洗滌並在減壓下乾燥。獲得0.14g的產物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(s，2H)，5.06(s，2H)，5.58(s，2H)，6.51(dd，J 8.9，2.3Hz，1H)，6.68(d，J 2.3Hz，1H)，6.94(d，J 8.9Hz，1H)，7.28-8.03(m，15H)。
e)2-[2，5-雙(苄氧基)苯氧基]-1-苯基乙醇在0℃下向2-[2，5-雙(苄氧基)苯氧基]-1-苯基乙酮(0.14g)的甲醇(0.5ml)和四氫呋喃(1.9ml)的溶液中加入硼氫化鈉(6.5mg)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，22℃下攪拌2小時。加入水(5ml)後，蒸發除去甲醇和四氫呋喃。在22℃下攪拌剩餘物0.5小時後過濾產物，用冷水洗滌，並在減壓下乾燥。得到0.09g的產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.05(m，2H)，4.91(m，1H)，4.95(s，2H)，5.01(s，2H)，5.59(d，J 4.7Hz，1H)，6.47(dd，J 2.8，8.8Hz，1H)，6.68(d，J 2.8Hz，1H)，6.89(d，J 8.8Hz，1H)，7.24-7.45(m，15H)。
f)2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯-1，4-二醇在30psi下在10％炭上鈀(100mg)存在的條件下，氫化2-[2，5-雙(苄氧基)苯氧基]-1-苯基乙醇(3.9g)的乙醇(175ml)溶液。通過過濾除去催化劑，並在減壓下蒸發溶劑。從甲苯-乙酸乙酯8∶1(15ml)的混合物中再結晶剩餘物。2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯-1，4-二醇的產量為1.2g。1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(dd，J 9.6，8.3Hz，1H)，4.00(dd，J 9.6，3.6Hz，1H)，4.94(ddd，J 3.6，8.3，3.9Hz，1H)，5.66(d，J 3.9Hz，1H)，6.18(dd，J 8.5，2.3Hz，1H)，6.34(d，J 2.3，1H)，6.57(d，J 8.5，1H)，7.26-7.47(m，5H)，7.97(s，1H)，8.66(s，1H)。
g)2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-醇回流下加熱2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯-1，4-二醇(1.2g)的甲苯(75ml)溶液和Amberlyst 15催化劑(0.5g)7小時。過濾後在減壓蒸發掉溶劑。通過矽膠柱色譜(甲苯/乙酸乙酯/醋酸，8∶1∶1)提純剩餘物。得到0.5g 2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-醇。1HNMR(DMSO-d6)δ4.02(dd，J 8.5，11.4Hz，1H)，4.35(dd，J 2.3，11.4Hz，1H)，5.11(dd，J 8.5，2.3Hz，1H)，6.29(dd，J 2.8，8.5Hz，1H)，6.32(d，J 2.8Hz，1H)，6.75(d，J 8.5Hz，1H)，7.36-7.47(m，5H)，8.99(s，1H)。
h)2-(2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)-5-硝基吡啶在120℃下攪拌2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-醇(80mg)、2-氯-5-硝基吡啶(56mg)和碳酸鉀(52mg)的二甲基甲醯胺(1.0ml)溶液2小時。冷卻該混合物後加入水(10ml)並過濾沉澱的產物，用水和2-丙醇洗滌並減壓乾燥。得到60mg產物並且mp為163-170℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.16(dd，J 8.5，11.6Hz，1H)，4.47(dd，J 11.6，2.6Hz，1H)，5.28(dd，J 2.6，8.5Hz，1H)，6.75(dd，J 2.6，8.8Hz，1H)，6.88(d，J 2.6Hz，1H)，7.05(d，J 8.8Hz，1H)，7.21(d，J 9.1Hz，1H)，7.39-7.52(m，5H)，8.60(dd，J 2.8，9.1Hz，1H)，9.05(d，J 2.8Hz，1H)。
實施例5.中間體5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-吡啶a)6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在氬氣中攪拌醋酸鈀(II)(0.57g)、rac-2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(binaphtyl)(1.91g)和叔-丁醇鉀(4.15g)在無水甲苯中的混合物10分鐘。加入溶於無水甲苯的溴苯(5.34g)和6-甲氧基-1-四氫萘酮(3.0g)並在100℃下攪拌該混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨水溶液中，再用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機提取萃取物，乾燥並蒸發。通過快速色譜法在矽膠上用甲苯和甲苯-乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液提純粗產物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.87(d，1H，J 7.8Hz)，7.16-7.33(m，5H)，6.91-6.94(m，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.88(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.23-2.38(m，2H)。
b)6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮用47％HBr(20ml)回流6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(1.0g)直至起始物消失。將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。乾燥並蒸發乙酸乙酯。從甲苯中再結晶所得產物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.35(s，1H)，7.79(d，1H，J 8.6Hz)，7.15-7.33(m，5H)，6.75(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，6.68(d，1H，J 2.3Hz)，3.79-3.85(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.19-2.33(m，2H)。
c)6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇向6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(50mg)的三氟乙酸溶液中加入三乙基甲矽烷(98mg)。在60℃下加熱該混合物3小時。蒸發溶劑，向剩餘物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。乾燥並蒸發有機提取物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.02(s，1H)，7.18-7.32(m，5H)，6.87(d，1H，J 7.9)，6.50-6.53(m，2H)，2.68-2.92(m，5H)，1.94-1.99(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)。
d)5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-吡啶在120℃下加熱在無水二甲基甲醯胺中的6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(30mg)、2-氯-5-硝基吡啶(21mg)和氟化鉀(23mg)直至起始物消失。加入水和1N HCl，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水和水洗滌乙酸乙酯，乾燥並蒸發。從甲苯中再結晶所得產物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.04(d，1H，J 2.4Hz)，8.61(dd，1H，J9.0，2.5)，7.18-7.35(m，7H)，6.95-6.99(m，2H)，2.83-3.01(m，5H)，1.87-2.04(m，2H)。
實施例6.中間體6-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1酮用50mg 6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，33mg 2-氯-5-硝基吡啶和37mg氟化鉀，用上述實施例5(d)中製備5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-吡啶的方法製備6-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.68(dd，1H，J 9.0，2.9)，8.01(d，1H，J 8.5)，7.37(d，1H，J 9.1Hz)，7.21-7.38(m，7H)，3.96-4.04(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)。
實施例7.中間體2-[3-(苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶中間體a)2-(3-氟代苯基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮在氬氣下將(3-氟代苯基)醋酸(3.7g)和3-甲氧基苯酚(3.0g)溶於BF3Et2O(60ml，20當量)中。在60-70℃下攪拌該混合物直至起始物消失(9小時)並將其倒入大體積的冰水中。用乙酸乙酯萃取後用水洗滌合併的有機層，乾燥並蒸發。用CH2Cl2作為洗脫液通過柱色譜提純所得粗製品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.41(br s，1H)，8.02(d，1H，J 9.0Hz)，7.34-7.38(m，1H)，7.09-7.13(m，3H)，6.56(dd，1H，J 9.0，2.5Hz)，6.49(d，1H，J 2.5Hz)，4.41(s，2H)，3.83(s，3H)。
b)3-(3-氟代苯基)-7-甲氧基苯並吡喃-4-酮將2-(3-氟代苯基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(1.76g)溶於吡啶(88ml)中。加入哌啶(8.8ml)和原甲酸三乙酯(88ml)並在120℃下攪拌混合物3.5小時。將該混合物倒入水中並用濃HCl酸化後，過濾所得粗製品。用庚烷-乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫液通過柱色譜提純得到3-(3-氟代苯基)-7-甲氧基苯並吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.57(s，1H)，8.06(d，1H，J 8.9Hz)，7.45-7.50(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.20(d，1H，J 2.4Hz)，7.12(dd，1H，J 8.9，2.4Hz)，3.92(s，3H)。
c)3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯並吡喃-4-酮用47％HBr(18ml)回流3-(3-氟代苯基)-7-甲氧基苯並吡喃-4-酮(320mg)直至起始物消失。將該混合物倒入水中並過濾和乾燥沉澱物，獲得3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯並吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.87(s，1H)，8.49(s，1H)，7.99(d，1H，J 8.7Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.20-7.24(m，1H)，6.97(dd，1H，J 8.7，2.2Hz)，6.90(d，1H，J 2.2Hz)。
d)3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-醇將3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯並吡喃-4-酮(160mg)溶於乙醇(40ml)中並加入10％炭上鈀(400mg)。在常壓和室溫下氫化該反應混合物6小時。然後通過硅藻土將其過濾，並用乙醇洗滌。減壓蒸發溶劑從而獲得3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.19(br s，1H)，7.38(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.08(m，1H)，6.88(d，1H，J 8.2Hz)，6.30(dd，1H，J 8.2，2.4Hz)，6.20(d，1H，J 2.4Hz)，4.22(dd，1H，J 10.3，3.6Hz)，4.02(t，1H，10.3Hz)，3.20(m，1H)，2.90(m，2H)。
e)2-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶用與在實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法，用125mg的3-(3-氟代苯基)-苯並二氫吡喃-7-醇製備2-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶。從乙醇中再結晶該產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.47(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，7.33(m，1H)，7.16(d，1H J 8.9Hz)，6.95-7.06(m，4H)，6.69-6.71(m，2H)，4.38(dd，1H，J 10.6，4.3Hz)，4.06(t，1H，10.6Hz)，3.30(m，1H)，3.06(m，2H)。
用與上述製備3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-醇相同的步驟，然而用7-羥基-3-苯基苯並吡喃-4-酮代替3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯並吡喃-4-酮，獲得了3-苯基苯並二氫吡喃-7-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.18(br s，1H)，7.31-7.34(m，4H)，7.25-7.27(m，1H)，6.88(d，1H，J 8.2Hz)，6.30(dd，1H，J 8.2，2.4Hz)，6.20(d，1H，J 2.4Hz)，4.21(dd，1H，J 10.3，3.6Hz)，4.00(t，1H，10.3Hz)，3.13(m，1H)，2.84-2.87(m，2H)。
用與上述製備2-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶相同的步驟，然而用3-苯基苯並二氫吡喃-7-醇代替3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-醇，獲得了5-硝基-2-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(d，1H，J 2.9Hz)，8.61(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.34-7.38(m，4H)，7.27-7.30(m，1H)，7.22(m，2H)，6.70-6.74(m，2H)，4.31(dd，1H，J 10.4，3.5Hz)，4.12(t，1H，10.4Hz)，3.24(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)。
7-羥基-3-苯基苯並吡喃-4-酮是可以購得的，或可通過上述製備3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯並吡喃-4-酮的方法合成。
實施例8.中間體5-硝基-2-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶a)2-(2-羥基-1-苯基乙基硫基)苯-1，4-二醇在氬氣下向2-巰基苯-1，4-二醇(0.5g)和碳酸鉀(0.49g)的水(5ml)攪拌溶液中加入2-苯基環氧乙烷(0.40ml)。在室溫下攪拌該混合物2.5小時，然後用2M HCl進行處理並用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合併的有機層，乾燥並蒸發。用庚烷-乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過柱色譜提純所得粗製品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.94(br s，1H)，8.72(br s，1H)，7.24-7.37(m，5H)，6.62-6.65(m，2H)，6.47(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，4.97(br s，1H)，4.34(m，1H)，3.72(m，2H)。
b)2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-醇在60℃下攪拌2-(2-羥基-1-苯基乙基硫基)苯-1，4-二醇(0.83g)的無水甲苯(60ml)溶液和Amberlyst 15(0.5g)直至起始物消失。過濾該混合物並蒸發掉溶劑後用庚烷-乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過柱色譜提純所得粗製品。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(m，4H)，7.33-7.40(m，1H)，6.81(d，1H，J 8.7Hz)，6.61(d，1H，J 3.0Hz)，6.51(dd，1H，J 8.7，3.0Hz)，5.10(dd，1H，J 9.6，1.9Hz)，3.28(dd，1H，J 13.0，9.6Hz)，3.06(dd，1H，J 13.0，1.9Hz)。
c)5-硝基-2-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶用269mg 2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-醇，用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備5-硝基-2-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶。從乙醇中再結晶所得產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.47(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.43(m，4H)，7.37-7.41(m，1H)，7.02(d，1H，J 9.1Hz)，6.99(d，1H，J 8.9Hz)，6.95(d，1H，J 2.8Hz)，6.82(dd，1H，J 8.9，2.8Hz)，5.21(dd，1H，J 9.7，1.9Hz)，3.31(dd，1H，13.2，9.7Hz)，3.11(dd，1H，13.2，1.9Hz)。
實施例9.中間體5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶a)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸向對茴香醛(10g)和苯乙酸(10g)的醋酸酐(25ml)溶液中加入三乙胺。在90℃下攪拌該反應混合物8小時。冷卻反應混合物並加入碳酸鉀(81g)的水(600ml)溶液。然後在60℃下加熱反應混合物1小時。在用濃鹽酸中和反應混合物之前將該反應混合物冷卻至10℃以下。過濾沉澱物並用水洗滌。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)12.6(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.2-7.1(m，2H)，7.0-6.9(m，2H)，6.8-6.7(m，2H)，3.70(s，3H).(M)+＝254(100％)。
b)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸將13g的3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸溶於600ml的乙酸乙酯並在惰性氣氛下加入2.6g 10％炭上鈀。在室溫下氫化起始物從而獲得定量的3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)12.3(bs，1H)，7.32-7.20(m，5H)，7.1-7.0(m，2H)，6.8-6.7(m，2H)，3.79(dd，1H，J 6.9，8.7Hz)，3.70(s，3H)，3.22(dd，1H，J 8.7，13.7Hz)，2.87(dd，1H，J 6.9，13.7Hz)。
c)6-甲氧基-2-苯基茚滿-1-酮向3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸(4.6g)的無水二氯甲烷(26ml)溶液中加入兩滴無水DMF。加入亞硫醯氯(3ml)並在40℃下攪拌該反應混合物4小時。真空蒸發溶劑。將沉澱物溶於二氯甲烷。將溶液冷卻至0-3℃。在保持溫度低於4℃的條件下將該溶液和氯化鋁(2.5g)緩慢混合4小時以上。混合後在室溫下攪拌反應混合物2小時.通過倒入冰冷的稀鹽酸中淬滅反應。分離各個層，並用二氯甲烷萃取水溶液。用水洗滌合併的有機層，乾燥並蒸發。研磨粗產物從而獲得2.9g的6-甲氧基-2-苯基茚滿-1-酮。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)7.56(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，7.18-7.13(m，3H)，4.02(dd，1H，J 3.9，8.0Hz)，3.82(s，3H)，3.61(dd，1H，J 8.0，17.2Hz)，3.11(dd，1H，J 3.9，17.2Hz)。
d)5-甲氧基-2-苯基茚滿用600mg的6-甲氧基-2-苯基茚滿-1-酮，用實施例1(a)中製備2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇的方法製備5-甲氧基-2-苯基茚滿。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)7.32-7.27(m，4H)，7.21-7.18(m，1H)，7.13(d，1H，J 8.2Hz)，6.83(d，1H，J 2.4Hz)，6.72(dd，1H，J 2.4，8.2Hz)，3.72(s，3H)，3.64(k，1H，J 8.5Hz)，3.23(dt，2H，J 8.5，15.9Hz)，2.92(m，2H)。
e)2-苯基茚滿-5-醇回流5-甲氧基-2-苯基茚滿(200mg)和濃HBr(4ml)的混合物5.5小時。冷卻反應混合物至室溫，加入20ml冰水並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併的有機層並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑得到2-苯基茚滿-5-醇。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(bs，1H)，7.3-7.28(m，4H)，7.26-7.15(m，1H)，7.0(d，1H，J 8.1Hz)，6.64(d，1H，J 1.9Hz)，6.55(dd，1H，J 1.9，8.1Hz)，3.60(k，1H，J 8.6Hz)，3.18(m，2H)，2.86(dt，2H，J 8.6，16Hz)。
f)5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶用107mg的2-苯基茚滿-5-醇，用實施例1(b)中製備2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.61(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.38-7.28(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，7.11(d，1H，J 2.2Hz)，7.00(dd，1H，J 2.2，8.0Hz)，3.72(k，1H，J 8.9Hz)，3.36-3.28(m，2H)，3.01(dd，2H，J 8.9，15.3Hz)。
實施例10.中間體5-氨基吡啶中間體5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶將5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶(2.26g)溶於350ml的冰醋酸中。由於放熱反應的緣故分成幾小份加入鋅粉(8.48g)。在室溫下攪拌該混合物2小時並過濾。用冰醋酸洗滌鋅。蒸發掉酸，加入甲苯並再次蒸發。將所得產物混合物溶於CH2Cl2中並用1M NaOH洗滌。進一步用CH2Cl2洗滌水相。合併兩個有機部分並在Na2SO4上乾燥。用柱色譜提純產物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ7.52(d，1H，J 2.8Hz)，7.46-7.30(m，5H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.82-6.72(m，3H)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，5.08(dd，1H，J 10.O，2.1Hz)，5.00(s，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.05-1.91(m，1H)。
用與上述製備5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用適當的硝基吡啶中間體代替5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，獲得了6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52-7.47(m，3H)，7.24(m，2H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.84-6.68(m，4H)，5.09(dd，1H，J 10.2，2.1Hz)，5.00(bs，2H)，2.93(m，1H)，2.69(m，1H)，2.13(m，1H)，1.98(m，1H)。
6-[2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 3.0Hz)，7.44(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.16(m，1H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.83-6.73(m，3H)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，5.13(dd，1H，J 10.0，3.0Hz)，5.00(s，2H)，2.93(ddd，1H，-16.8，10.5，5.3Hz)，2.68(ddd，1H，J-16.8，8.0，4.4Hz)，2.18(m，1H)，1.96(m，1H)。
6-[2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52(m，1H)，7.51(d，1H，J 3.0Hz)，7.41(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.81-6.73(m，3H)，6.70(d，1H，J 8.6Hz)，5.31(dd，1H，J 10.3，2.2Hz)，5.00(s，2H)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.15(m，1H)，2.06(m，1H)。
6-[2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52(d，1H，J 3.0Hz)，7.45-7.27(m，3H)，7.06(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.76-6.69(m，4H)，5.36(dd，1H，J 10.3，2.2Hz)，5.01(bs，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)。
6-[2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.58(m，1H)，7.51(d，1H，J 3.3Hz)，7.30(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(dd，1H，J 8.3，3.3Hz)，6.84-6.73(m，3H)，6.70(d，1H，J 8.3Hz)，5.27(dd，1H，J 10.3，2.3Hz)，5.01(bs，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)。
6-[2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.9Hz)，7.36-7.25(m，3H)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.84-6.68(m，4H)，5.29(d，1H，J 8.6)，4.99(bs，2H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)。
6-[2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52-7.47(m，2H)，7.24(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，7.07(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.76-6.51(m，3H)，5.37(dd，1H，J 11.6，2.0Hz)，5.00(bs，2H)，3.00(m，1H)，2.78(m，1H)，2.32(m，1H)，2.11(m，1H)。
6-[2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.9Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.84(dd，1H，J 7.9，2.0Hz)，6.76-6.74(m，2H)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，5.14(dd，1H，J 10.0，2.2Hz)，5.01(bs，2H)，2.91(m，1H)，2.69(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)。
6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.78(d，2H，J 8.4Hz)，7.68(d，2H，J 8.4Hz)，7.52(dd，1H，J 2.9，0.5Hz)，7.06(dd，1H，8.6，2.9Hz)6.84(m，1H)，6.77-6.75(m，2H)，6.70(dd，1H，J 8.6，0.5Hz)，5.23(dd，1H，J 10.0，2.0Hz)，5.01(bs，2H)，2.95(ddd，1H，-16.8，11.1，5.9Hz)，2.69(ddd，1H，J-16.8，8.5，4.8Hz)，2.21(m，1H)，1.97(m，1H)。
6-[2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.59(m，1H)，7.52-7.38(m，4H)，7.06(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.87-6.70(m，4H)，5.33(dd，1H，J 10.3，2.1Hz)，5.01(bs，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.20(m，1H)，1.93(m，1H)。
6-[2-(2-氨基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.9Hz)，7.15-7.18(m，1H)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.98-7.00(m，1H)，6.77(d，1H，J 8.6Hz)，6.73-6.75(m，2H)，6.66-6.71(m，2H)，6.56-6.61(m，1H)，5.11(dd，1H，J 10.4，2.0Hz)，5.01(s，2H)，4.99(s，2H)，2.94-2.99(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)。
6-[2-(3-氨基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.8Hz)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，7.01(t，1H，J 15.4，7.7Hz)，6.70-6.78(m，3H)，6.68(d，1H，J 8.6Hz)，6.63(s，1H)，6.54(d，1H，J 7.7Hz)，6.50(d，1H，J 8.6Hz)，5.06(s，2H)，4.98(s，2H)，4.90(dd，1H，J 10.0，2.2Hz)，2.85-2.96(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，1.89-1.95(m，1H)。
6-[2-(4-氨基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.50(d，1H，J 2.9Hz)，7.07(d，2H，8.4Hz)，7.04(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.71(s，3H)，6.68(d，1H，J 8.6Hz)，6.56(d，2H，J 8.4Hz)，5.07(s，2H)，4.99(s，2H)，4.84(dd，1H，J 9.7，2.3Hz)，2.86-2.95(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)。
6-[2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺ORM-106841H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 3.0Hz)，7.31(t，1H，J 15.8，7.9Hz)，7.04(dd，1H，J 8.7，3.0Hz)，6.99-7.02(m，1H)，6.99(d，1H，J 2.6Hz)，6.90(dd，1H，J 8.9，2.6Hz)，6.79-6.81(m，1H)，6.72-6.74(m，2H)，6.69(d，1H，J 8.9Hz)，5.06(dd，1H，J 9.9，2.2Hz)，4.50(s，2H)，3.77(s，3H)，2.88-2.95(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)。
6-(5-氨基吡啶2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，CD3OD)7.62(d，1H，J 3.0Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，7.25-7.18(m，3H)，7.06(d，1H，J8.8Hz)，6.76(d，1H，J 8.6Hz)，5.50(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.08(dd，1H，-17.0，13.0Hz)，2.82(dd，1H，J-17.0，2.9Hz)。
6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶-3-胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(d，1H，J 2.1Hz)，7.87(dd，1H，J 8.9，2.1Hz)，7.41-7.44(m，4H)，7.37-7.40(m，1H)，6.98(d，1H，J 8.9Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.93(d，1H，J 2.7Hz)，6.80(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，5.20(dd，1H，J 9.6，1.9Hz)，3.30(dd，1H，13.2，9.6Hz)，3.12(dd，1H，13.2，1.9Hz)。
6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並吡喃-4-酮1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ8.14-8.10(m，2H)，7.63-7.51(m，5H)，7.42(d，1H，J 2.9Hz)7.14(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，7.03(s，1H)，6.89(d，1H，J 8.6Hz)，5.19(s，2H)。
6-{2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.16(dd，1H，J 4.7，1.3Hz)，7.86(ddd，1H，H 8.7，6.9，2.0Hz)，7.51(d，1H，J 2.8Hz)，7.44(t，1H，J 7.8Hz)，7.29(d，1H，J 7.8Hz)，7.19(s，1H)，7.13(dd，1H，J 6.9，5.2Hz)，7.09-7.03(m，3H)，6.81-6.71(m，3H)，6.69(d，1H，J 8.7Hz)，5.11(d，1H，J 9.8Hz)，4.99(s，2H)，2.89(m，1H)，2.68(m，1H)，2.17(m，1H)，1.97(m，1H)。
用與製備5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用以下化合物代替5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶2-[2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，5-硝基-2-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，2-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-5-硝基吡啶，5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶，7-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，3-甲基-6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，2-(2，3-二氫-2-苯基-苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)-5-硝基吡啶，5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶，6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-酮，2-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶，2-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)-5-硝基吡啶，5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶，5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶分別得到了6-[2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，
6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺，5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，7-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基胺，6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基胺，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，6-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基胺，6-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基胺，6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)-吡啶-3-基胺。
實施例11.中間體3-吡啶基氧基苯甲醛中間體3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯甲醛在氮氣下將3-羥基苯甲醛(3.0g)溶於無水DMF(30ml)中。向溶液中加入叔-丁醇鉀(3.0g)並攪拌所得混合物30分鐘。加入2，5-二氯吡啶(3.6g)並在120℃下攪拌該混合物1.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫並加入1M HCl-溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl-溶液洗滌組合而成的有機相併乾燥。用庚烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫液，通過柱色譜提出所得產物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.01(s，1H)，8.22(d，1H，J 2.6Hz)，8.01(dd，1H，J 8.7，2.6Hz)，7.79(d，1H，J 7.6Hz)，7.69-7.65(m，2H)，7.52(m，1H)，7.20(d，1H，J 8.7Hz)。
同樣，起始於2-氯代吡啶獲得了3-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.01(s，1H)，8.17(dd，1H，J5.0，1.7Hz)，7.90(ddd，1H，J 8.5，6.8，1.9Hz)，7.77(d，1H，J 7.8Hz)，7.66，(t，1H，J 7.8Hz)，7.63(m，1H)，7.50(m，1H)，7.18(dd，1H，J 6.9，5.0Hz)，7.13(d，1H，8.3Hz)。
實施例12.
6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並吡喃-4-酮用500mg的6-羥基黃酮作為起始物，用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並吡喃-4-酮。從2-丙醇和丙酮的混合物中再結晶所得產物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.67(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，8.16-8.13(m，2H)，7.95(d，1H，J 9.0Hz)，7.82(d，1H，J 2.9Hz)，7.63(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.64-7.61(m，3H)，7.38(d，1H，J 9.1Hz)，7.09(s，1H)。
實施例13.
2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶及其衍生物a)6-羥基-2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮(中間體)用3-羥基苯甲醛作為起始物，用實施例2(a)中製備6-羥基-2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4-酮的方法製備6-羥基-2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮。從乙醇中再結晶所得產物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.50(bs，1H)，9.41(bs，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.11(d，1H，J 3.0Hz)，7.03(dd，1H J 3.0，8.9Hz)，6.64(d，1H，J 8.9Hz)，6.92-6.90(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，5.46(dd，1HJ 2.9，12.7Hz)，3.09(dd，1H，J 12.7，16.9Hz)，2.75(dd，1H，J 2.9，16.9Hz)。
同樣獲得了6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.54(bs，1H)，9.38(bs，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.10(d，1H，J 3.0Hz)，7.02(dd，1H J 3.0，8.8Hz)，6.91(d，1H，J 8.8Hz)，6.80-6.77(m，2H)，5.40(dd，1H J 2.7，13.1Hz)，3.17(dd，1H，J 13.2，16.9Hz)，2.68(dd，1H，J 2.7，16.9Hz)。
6-羥基-2-(3-苄氧基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.41(bs，1H)，7.50-7.30(m，6H)，7.20(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，5.52(dd，1H J 2.9，12.9Hz)，5.12(s，2H)，3.16(dd，1H，J 12.9，16.9Hz)，2.78(dd，1H，J 2.9，16.9Hz)。
2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]-6-羥基苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.52(bs，1H)，8.22(d，1H，J2.6Hz)，7.97(dd，1H，J 8.8，2.6Hz)，7.47(t，1H，J 7.7Hz)，7.39(d，1H，J 7.7Hz)，7.32(s，1H)，7.16-7.10(m，3H)，7.04(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，5.57(dd，1H，J 13.0，2.7Hz)，3.17(dd，1H，J-16.8，13.0Hz)，2.80(dd，1H，J-16.8，2.7Hz)。
6-羥基-2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.16(ddd，1H，J 5.0，2.0，1.8Hz)，7.86(m，1H)，7.46(t，1H，J 7.8Hz)，7.37(d，1H，J 7.8Hz)，7.30(d，1H J 2.0Hz)，7.16-7.10(m，3H)，7.06-7.02(m，2H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，5.57(dd，1H，J 12.9，2.9Hz)，3.17(dd，1H，J-16.8，12.9Hz)，2.80(dd，1H，J-16.8，2.9Hz)。
b)2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇(中間體)用6-羥基-2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4-酮作為起始物，用實施例2(b)中製備2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇的方法製備2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.43(bs，1H)，8.88(bs，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.87(d，1H，J 2.7Hz)，6.84-6.82(m，2H)，6.72-6.69(m，1H)，6.58(d，1H，J 8.7Hz)，6.53(dd，1H，J 2.7，8.7)，5.01(d，1H，J 11.3Hz)，4.86(dd，1H，J 6.2，10.8Hz)，2.25-2.19(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)。
同樣獲得了2-(4-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.41(b s，1H)，8.79(bs，1H)，7.23-7.21(m，2H)，6.87(s，1H)，6.77-6.74(m，2H)，6.53(m，2H)，5.37(d，1H，J 7.0Hz)，4.97(d，1H，J 11.6Hz)，4.85-4.82(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)。
2-(3-苯基氧苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(bs，1H)，7.47-7.28(m，6H)，7.09(s，1H)，7.02(d，1H，J 7.9Hz)，6.97(dd，1H，J 2.4，7.9Hz)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.59(d，1H，J 8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 2.8，8.7Hz)，5.40(d，1H，J 6.2Hz)，5.12(s，2H)，5.08(d，1H，J 10.9Hz)，4.88-4.85(m，1H)，2.28-2.23(m，1H)，1.92-1.77(m，1H)。
2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，8.22(d，1H，J 2.6Hz)，7.97(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，7.45(t，1H，J 7.9Hz)，7.31(d，1H，J 7.9Hz)，7.20(d，1H，J 1.7Hz)，7.12(d，1H，J 8.6Hz)，7.11(dd，1H，J 7.9，1.7Hz)，6.87(d，1H，J 2.6Hz)，6.59(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，5.41(bs，1H)，5.14(d，1H，J 12.9Hz)，4.86(m，1H)2.29(m，1H)，1.87(m，1H)。
2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，8.17(m，1H)，7.86(m，1H)，7.43(t，1H，J 7.8Hz)，7.29(d，1H，J 7.8Hz)，7.18(s，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.87(d，1H，J 2.7Hz)，6.59(d，1H，J 8.7Hz)，6.53(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，5.40(d，1H，J7.0Hz)，5.14(d，1H，J 11.6Hz)，4.86(m，1H)2.29(m，1H)，1.88(m，1H)。
c)2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇(中間體)用2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇作為起始物，用實施例2(c)中製備2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇的方法製備2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.38(s，1H)，8.77(s，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，6.62(d，1H，J 8.6Hz)，6.52-6.47(m，2H)，4.89(dd，1H，J 2.1，9.9Hz)，2.86-2.82(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)。
同樣獲得了2-(3-苯基氧苯基)苯並二氫吡喃-6-醇
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.77(s，1H)，7.46-7.26(m，6H)，7.06(s，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.63(d，1H，J 8.5Hz)，6.52-6.47(m，2H)，5.10(s，2H)，4.96(dd，1H，J 1.8，9.8Hz)，2.91-2.82(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)。
2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.75(s，1H)，8.21(d，1H，J 2.6Hz)，7.95(dd，1H，J 8.7，2.6Hz)，7.43(t，1H，J 7.8Hz)，7.28(d，1H，J 7.8Hz)，7.18(d，1H，J 1.9Hz)，7.11-7.07(m，2H)，6.61-6.48(m，3H)，5.01(dd，1H，J 9.8，2.0Hz)，2.87(m，1H)2.62(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(bs，1H)，8.17(m，1H)，7.85(m，1H)，7.42(t，1H，J 7.9Hz)，7.26(d，1H，J 7.9Hz)，7.16-7.12(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.63(d，1H，J 8.2Hz)，6.57-6.48(m，2H)，5.01(d，1H，J 8.5Hz)，2.88(m，1H)2.63(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
d)2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶用2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇作為起始物並使用210mol-％的2-氯-5-硝基吡啶，用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(d，1H，J 2.9Hz)，9.03(d，1H，J 2.9Hz)，8.64(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，8.60(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.52(t，1H，J 7.8Hz)，7.41(d，1H，J 7.8Hz)，7.33-7.31(m，1H)，7.28(d，1H，J 7.8Hz)，7.23-7.18(m，2H)7.01-6.90(m，3H)，5.20(dd，1H，J 2.1，10.1Hz)，3.07-2.92(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)。
僅使用100mol-％的2-氯-5-硝基吡啶便獲得了5-硝基-2-[2-(3-苄氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.03(d，1H，J 2.9Hz)，8.59(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.47-7.29(m，6H)，7.19(d，1H，J 9.1Hz)，7.10(s，1H)，7.05-6.92(m，5H)，5.14-5.10(m，3H)，3.00-2.88(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)。
5-硝基-2-{2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.02(d，1H，J 2.9Hz)，8.59(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，8.22(d，1H，J 2.8Hz)，7.97(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，7.46(t，1H，J 7.8Hz)，7.33(d，1H，J 7.8Hz)，7.23，(s，1H)，7.19(d，1H，J 9.1Hz)，7.13-7.10(m，2H)，6.99-6.89(m，3H)，5.18(d，1H，J 8.0Hz)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.21(m，1H)，2.01(m，1H)。
5-硝基-2-{2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.7Hz)，8.59(dd，1H，J 9.1，2.7Hz)，8.17(m，1H)，7.86(m，1H)，7.45(t，1H，J 7.8Hz)，7.31(d，1H，J 7.8Hz)，7.21，(s，1H)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.13(m，1H)，7.09(m，1H)，7.06(8.6Hz)，7.04(2.5Hz)，6.96(dd，1H，J 8.6，2.5Hz)，5.18(d，1H，J 8.8Hz)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.21(m，1H)，2.02(m，1H)。
實施例14.
6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4-醇及其衍生物a)6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4-醇用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4-醇，但是用2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-4，6-二醇作為起始物並用210mol-％的2-氯-5-硝基吡啶。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)9.06(d，1H，J 2.8Hz)，9.03(d，1H，J 2.8Hz)，8.64(dd，1H，J 2.8，9.1Hz)，8.61(dd，1H，J 2.8，9.1Hz)，7.54(t，1H，J 7.9Hz)，7.43(d，1H，J 7.9Hz)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J 9.1Hz)，7.25-7.21(m，3H)7.01(dd，1H，J 2.9，8.7Hz)，6.89(d，1H，J 8.7Hz)，5.67(d，1H，J 6.4Hz)，5.36(d，1H，J 10.8Hz)，5.01-4.95(m，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)。
同樣獲得了b)6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05-9.04(m，2H，主要的次要的)，8.66-8.60(m，2H，主要的次要的)，7.61-7.58(m，2H，主要的次要的)，7.31-7.21(m，5H，主要的次要的)，7.10(dd，1H，J2.9，8.8Hz，次要的)，7.03(dd，1H，J 3，8.8Hz，主要的)，6.97(d，1H，J 8.8Hz，次要的)6.89(d，1H，J 8.8Hz，主要的)，5.68(d，1H，J 6.4Hz，主要的)，5.63(d，1H，J 4.7Hz，次要的)，5.37-5.30(m，1H，主要的次要的)，5.04-4.97(m，1H，主要的)，4.69-4.65(m，1H，次要的)，2.41-2.36(m，1H，主要的)，2.21-2.15(m，2H，主要的次要的)，2.07-1.98(m，1H，主要的)。
實施例15.
2-{2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}-5-硝基吡啶用實施例2(c)中製備2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇的方法製備2-{2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-苯基]-苯並二氫吡喃-6-基氧基}-5-硝基吡啶，但是用6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]-苯並二氫吡喃-4-醇作為起始物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(d，2H，J 2.9Hz)，8.65-8.58(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.03-6.91(m，3H)5.20(dd，1H，J 2.0，10.1Hz)，3.06-2.97(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)。
實施例16.
6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺及其衍生物用實施例10中製備5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，但是用2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶作為起始物。將產物以其二鹽酸鹽的形式分離出來。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.12(m，2H)，7.78(m，1H)，7.45(t，1H，J 7.8Hz)，7.31(d，1H，J 7.2Hz)，7.21(s，1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.91-6.87(m，3H)，5.15(d，1H，J 9.8Hz)，3.02-2.91(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)。
同樣獲得了6-[2-(3-苄氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.85(s，1H)，7.47-7.29(m，6H)，7.09(s，1H)，7.02(d，1H，J 7.4Hz)，6.98(dd，1H，J 2.3，8.2Hz)，6.91(d，1H，J 8.7Hz)，6.85-6.81(m，4H)，5.12(s，2H)，5.09(d，1H，J 9.5Hz)，2.96-2.89(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)2.20-2.14(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。
6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-4-醇二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.15(d，2H，J 2.6Hz)，7.82(dd，2H，J 2.6，8.8Hz)，7.47(t，1H，7.9Hz)，7.35(d，1H，J 7.9Hz)，7.24(s，1H)，7.19-7.08(m，4H)，6.94(dd，1H，2.8，8.8Hz)，6.84(d，1H，8.8Hz)，5.30(d，1H，J 10.9Hz)，4.96(dd，1H，J 6.1，10.7Hz)，2.38-2.32(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)。
實施例17.
3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯並二氫吡喃-2-基]苯酚將2.15g的5-硝基-2-[2-(3-苯基氧苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶溶於600ml的乙醇中並在惰性氣氛下加入430mg的10％炭上鈀。在室溫下氫化起始物從而獲得定量的3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯並二氫吡喃-2-基]苯酚。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.50(bs，1H)，7.52(d，1H，J 3.0Hz)，7.17(t，1H，J 8.1Hz)，7.05(dd，1H，J 3.0，8.6Hz)，6.84-6.68(m，7H)，5.01-4.99(m，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)。
實施例18.
2-乙醯氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺將5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶(500mg)和N-乙醯基甘氨酸(275mg)溶於35ml的二氯甲烷中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(450mg)。在室溫下攪拌該混合物6小時。加入水淬滅反應並過濾形成的沉澱物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.30(d，1H，J 2.7Hz)，8.21(t，1H，J 5.7Hz)，8.00(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.30(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.90，10.0Hz)，3.86(d，2H，J 5.7Hz)，3.00-2.92(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。
用與製備2-乙醯氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺相同的方法，然而用以下化合物代替5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺6-[2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺6-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺，5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，7-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基胺6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基胺，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶-3-基胺6-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基胺，6-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基胺，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並吡喃-4-酮，6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)-吡啶-3-基胺，分別獲得了2-乙醯氨基-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，
2-乙醯氨基-N-{6-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(3-甲基-4-氧代-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)-吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(5-氧代-6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-{6-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(4-氧代-2-苯基-4H-苯並吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-乙醯氨基-N-[6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺。
實施例19.
哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺
a)4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯將5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶(500mg)和N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸(541mg)溶於40ml的THF中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(451mg)。回流該混合物幾小時。加入水淬滅反應物，並用乙酸乙酯萃取。用水、飽和碳酸鈉溶液洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥並蒸發。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.0(s，1H)，8.31(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.92(d，1H，J 8.8Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.13(dd，1H，J 2.2，10.1Hz)，4.04-3.96(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.81-2.69(m，3H)，2.20-2.12(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.79-1.74(m，3H)，1.50-1.35(m，11H)。
b)哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺在室溫下攪拌4-[6-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲醯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(860mg)和1M HCl在乙醚(13ml)中的混合物24小時。過濾沉澱物並用乙醚洗滌。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.3(s，1H)，8.97(bs，1H)，8.65(bs，1H)，8.34(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.3，10.0Hz)，3.35-3.29(m，2H)，2.97-2.89(m，3H)，2.74-2.66(m，2H)，2.19-2.13(m，1H)，2.00-1.74(m，5H)，1.50-1.35(m，11H)。
實施例20.
2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丙醯胺及其衍生物用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丙醯胺及其衍生物，然而用(S)、(R)或(S，R)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙酸代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a){1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯及其衍生物{(S)-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.0(s，1H)，8.31(d，1H，J2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，4.08(t，1H，J 7.1Hz)，3.00-2.91(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.19-2.04(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.38(s，9H)，1.26(d，3H，J 7.1Hz)。
{(R)-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d10.05(br s，1H)，8.31(d，1H，J 2.4Hz)，8.04(dd，1H，J 2.4，8.9Hz)，7.39-7.46(m，3H)，7.32-7.35(m，1H)，7.08(m，1H)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.81-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.1Hz)，4.11(m，1H)，2.98(m，1H)，2.70(m，1H)，2.17(m，1H)，2.00(m，1H)，1.38(s，9H)，1.26(d，3H，J 7.1Hz)。
b)2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙醯胺及其衍生物
(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙醯胺鹽酸化物1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.9(s，1H)，8.39(d，1H，J2.5Hz)，8.05(dd，1H，J 2.5，8.8Hz)，7.46-7.31(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.6Hz)，4.07(m，1H)3.01-2.92(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
(R)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.78(br s，1H)，8.37(d，1H，J 2.8Hz)，8.27(br s，2H)，8.03(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.34-7.35(m，1H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.88(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.5Hz)，4.04(m，1H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.47(d，3H，J 6.9Hz)。
實施例21.
2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁醯胺及其衍生物用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁醯胺及其衍生物，然而用(S)、(R)或(S，R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a){2-甲基-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯及其衍生物
{(S)-2-甲基-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.32(d，1H，J2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.2，10.0Hz)，3.91(t，1H，J 6.7Hz)，3.04-2.91(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.39(s，9H)，0.9(d，6H，J 6.7Hz)。
((R)-2-甲基-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.11(br s，1H)，8.32(d，1H，J 2.3Hz)，8.04(dd，1H，J 2.6，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.85-6.87(m，4H)，5.11(d，1H，J 8.1Hz)，3.91(m，1H)，2.94(m，1H)，2.72(m，1H)，2.16(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，1.39(s，9H)，0.90(d，6H，J 6.6Hz)。
b)2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁醯胺及其衍生物(S)-2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丁醯胺1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.38(d，1H，J2.7Hz)，8.31(bs，3H)，8.05(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.98-6.86(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.2，10.0Hz)，3.82-3.78(m，1H)，3.08-2.90(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，2.07-1.92(m，1H)，1.02-0.98(m，6H)。
(R)-2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.97(br s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(br s，2H)，8.07(dd，1H，J 2.4，8.7Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.36(m，1H)，7.00(d，1H，J 8.7Hz)，6.86-6.89(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.2Hz)，3.83(m，1H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17-2.23(m，2H)，1.99(m，1H)，1.00(d，6H，J 6.5Hz)。
實施例22.
(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基]丁醯胺鹽酸化物a)((S)-1-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基氨基甲醯基}-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯用實施例21a)中製備{(S)-2-甲基-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯的方法獲得了((S)-1-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基氨基甲醯基}-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯，然而用3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯並二氫吡喃-2-基]苯酚(實施例17中所述)代替5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.11(br s，1H)，9.42(br s，1H)，8.32(s，1H)；8.04(dd，1H，J 2.2，8.9Hz)，7.18(t，1H，J 8.2Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.90(d，1H，J 8.5Hz)，6.84-6.86(m，6H)，6.71(d，1H，J 8.2Hz)，5.03(d，1H，J 9.7Hz)，3.91(m，1H)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.14(m，1H)，1.95(m，1H)，1.39(s，9H)，0.90(d，6H，J 6.6Hz)。
b)[(S)-2-甲基-1-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基氨基甲醯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯用實施例1b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備[(S)-2-甲基-1-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基氨基甲醯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.14(br s，1H)，9.05(d，1H，J 2.8Hz)，8.63(dd，1H，2.8，9.0Hz)，8.32(s，1H)；8.04(dd，1H，J 2.6，8.7Hz)，7.52(t，1H，J 8.0Hz)，7.40(d，1H，J 7.6Hz)，7.27-7.31(m，2H)，7.21(dd，1H，J 0.9，8.0Hz)，6.94(d，1H，J 8.7Hz)，6.85-6.91(m，4H)，5.17(d，1H，J 9.8Hz)，3.91(m，1H)，2.94(m，1H)，2.73(m，1H)，2.21(m，1H)，2.02(m，1H)，1.39(s，9H)，0.89(d，6H，J 6.6Hz)。
c)(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)丁醯胺鹽酸化物用實施例21b)中製備(S)-2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丁醯胺的方法製備(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)丁醯胺鹽酸化物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.91(brs，1H)，9.05(d，1H，J 2.7Hz)，8.64(dd，1H，3.0，9.1Hz)，8.38(d，1H，J 2.5Hz)，8.32(br s，2H)，8.06(dd，1H，J 2.5，8.8Hz)，7.52(t，1H，J 7.9Hz)，7.40(d，1H，J 7.6Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.22(d，1H，J 8.1Hz)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.89(m，4H)，5.17(d，1H，J 8.8Hz)，3.81(m，1H)，2.96(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，0.99-1.01(m，6H)。
實施例23.
吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺及其衍生物用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺及其衍生物，然而用(S)、(R)或(R，S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸和用適當的5-氨基吡啶衍生物代替5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。
a)2-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯及其衍生物2-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.1(s，1H)，8.31(d，1H，J 2.4Hz)，8.03(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，9.9Hz)，4.25(m，1H)，3.5-3.3(m，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.29-2.11(m，2H)，2.09-1.73(m，4H)，1.4O(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]-(R)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.8Hz)，7.46-7.33(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 10,0Hz)，4.18(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.22-2.17(m，2H)，2.01-1.80(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(d，1H，2.5Hz)，8.03(dd，1H，J 8.8，2.5Hz)，7.50(m，2H)，7.23(m，2H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.6Hz)，4.26(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.96(m，1H)，2.73(m，1H)，2.22-2.13(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.7Hz)，7.46(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.17(m，1H)，6.95(d，1H，J 8.7Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.16(d，1H，J 8.6Hz)，4.17(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.22-2.18(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.7Hz)，7.55(m，1H)，7.41(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，6.96(d，1H，J 8.7Hz)，6.90-6.85(m，3H)，5.34(d，1H，J 9.6Hz)，4.17(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.00(m，1H)，2.75(m，1H)，2.17(m，1H)2.05(m，1H)，1.90-1.77(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
b)吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺及其衍生物
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺鹽酸化物1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.9(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.99-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，2.2，10.1Hz)，3.32-3.20(m，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，2.15(m，1H)，2.08-1.90(m，4H)。
(R)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)11.11(s，1H)，10.03(bs，1H)，8.71(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，1H，J 8.8Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，9.9Hz)，4.39(m，1H)，3.27-3.20(m，2H)，2.98(m，1H)，2.73(m，1H)，2.44(m，1H)，2.17(m，1H)，2.04-1.93(m，4H)。
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.92(s，1H)，9.72(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.38(d，1H，J 2.5Hz)，8.03(dd，1H，J 8.9，2.5Hz)，7.50(m，2H)，7.23(m，2H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，10.1Hz)，4.35(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.42(m，1H)，2.16(m，1H)，2.03-1.91(m，4H)。
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-(3-氟)苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.97(s，1H)，9.79(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.38(d，1H，J 2.6Hz)，8.04(dd，1H，J 8.9，2.6Hz)，7.46(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.17(m，1H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.90-6.85(m，3H)，5.16(d，1H，8.4Hz)，4.37(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.42(m，1H)，2.20(m，1H)，2.03-1.91(m，4H)。
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.90(s，1H)，9.70(bs，1H)，8.71(bs，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 8.9，2.5Hz)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.90-6.86(m，3H)，5.34(d，1H，8.6Hz)，4.37(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)，2.07-1.91(m，4H)。
實施例24.
(S)-吡咯烷-2-羧酸(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)醯胺用實施例22步驟a)-c)中製備(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基]-丁醯胺的方法，用(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯做起始物製備(S)-吡咯烷-2-羧酸(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)醯胺。
a)2-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基氨基甲醯基}-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，9.43(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.9Hz)，7.18(t，1H，J 8.0Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，5H)，6.71，(d，1H，J 7.2Hz)，5.03(d，1H，J 8.2Hz)，4.19(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.93(m，1H)，2.69(m，1H)，2.21-2.12(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.40(s，3H)1.28(m，6H)。
b)2-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基氨基甲醯基)-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，9.05(d，1H，J2.9Hz)，8.63(dd，1H，J 8.9，2.9Hz)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.8Hz)，7.52(t，1H，J 7.8Hz)，7.40(d，1H，J 7.8Hz)，7.31-7.27(m，2H)7.21(dd，1H，J 7.8，1.7Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.17(d，1H，J 9.3Hz)，4.18(m，1H)，3.42-3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89-1.79(m，4H)，1.40(s，3H)1.28(m，6H)。
c)(S)-吡咯烷-2-羧酸(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.89(s，1H)，9.69(bs，1H)，9.05(d，1H，J 2.8Hz)，8.71(bs，1H)，8.64(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，8.37(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，7.52(t，1H，J 7.9Hz)，7.40(d，1H，J 7.9Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.21(d，1H，J 8.8Hz)，7.00(d，1H，J 9.0Hz)，6.88-6.83(m，3H)，5.17(d，1H，8.4Hz)，4.35(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，2.40(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04-1.91(m，4H)。
實施例25.
(S)-2-氨基-3-羥基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙醯胺鹽酸化物用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備(S)-2-氨基-3-羥基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙醯胺鹽酸化物，然而用(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羥基丙酸代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a){(S)-2-羥基-1-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.07(br s，1H)，8.33(d，1H，J 2.4Hz)，8.05(dd，1H，J 2.4，9.0Hz)，7.39-7.47(m，5H)，7.32-7.36(m，1H)，6.94(d，1H，J 9.0Hz)，6.85-6.86(m，2H)，6.77(br d，1H，J 7.3Hz)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.95(brs，1H)，4.14(m，1H)，3.63(br s，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)，1.39(s，9H)。
b)(S)-2-氨基-3-羥基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙醯胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，CD3OD)8.63(d，1H，J 2.4Hz)，8.22(dd，1H，J 2.4，9.1Hz)，7.36-7.45(m，4H)，7.29-7.33(m，1H)，7.05(d，1H，J 9.1Hz)，6.94-6.97(m，3H)，5.11(d，1H，J 10.0Hz)，4.15(m，1H)，3.97-4.06(m，2H)，3.03(m，1H)，2.79(m，1H)，2.24(m，1H)，2.07(m，1H)。
實施例26.
(S)-2-氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備(S)-2-氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸，然而用(S)-2-羧基氨基戊二酸1-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3基氨基甲醯基]丁酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.01(br s，1H)，8.28(d，1H，J 2.4Hz)，8.01(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.14(br d，1H，J 7.7Hz)，6.93(d，1H，J8.8Hz)，6.84-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，3.84(m，1H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.38-2.42(m，2H)，2.16(m，1H)，1.96-2.04(m，2H)，1.81(m，1H)，1.40(s，9H)，1.38(s，9H)。
b)(S)-2-氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.28(br s，1H)，8.41(br s，2H)，8.33(d，1H，J 2.4Hz)，8.03(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.36(m，1H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，6.85-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.1Hz)，3.96(m，1H)，2.97(m，1H)，2.72(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.12-2.19(m，3H)，2.00(m，1H)。
實施例27.
(S)-4-氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備(S)-4-氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸，然而用(S)-2-羧基氨基戊二酸5-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-4-叔-丁氧基羰基氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(br s，1H)，8.32(d，1H，J 2.4Hz)，8.04(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.39-7.47(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.06(br d，1H，J 7.7Hz)，6.94(d，1H，J8.8Hz)，6.85-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.07(m，1H)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.26-2.27(m，2H)，2.17(m，1H)，1.92-2.04(m，2H)，1.75(m，1H)，1.38(br s，18H)。
b)(S)-4-氨基-4-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]丁酸鹽酸化物1H NMR(400MHz，MeOD)8.54(d，1H，J 2.8Hz)，8.15(dd，1H，J 2.8，9.0Hz)，7.43-7.45(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，7.01(d，1H，J 9.0Hz)，6.93-6.94(m，3H)，5.11(d，1H，J 10.0Hz)，4.11(m，1H)，3.01(m，1H)，2.79(m，1H)，2.56(m，2H)，2.22-2.30(m，3H)，2.03-2.09(m，1H)。
實施例28.
(S)-3-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備S)-3-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸，然而用(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基琥珀酸4-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸叔丁基酯1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)610.12(s，1H)，8.31(d，1H，J2.4Hz)，8.02(dd，1H，J 8.9，2.4Hz)，7.46-7.39(m，5H)，7.34(d，1H，J 7.1Hz)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.44(m，1H)，2.97(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.50(m，1H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.38(s，18H)。
b)(S)-3-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸鹽酸化物1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.83(s，1H)，8.41(bs，3H)，8.36(d，1H，J 2.4Hz)，8.03(dd，1H，J 8.9，2.4Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.1Hz)，4.25(m，1H)，3.03-2.87(m，3H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.00(m，1H)。
實施例29.
(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸用實施例19a)和b)中製備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法製備(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸鹽酸化物，然而用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基琥珀酸1-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸叔丁基酯1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，1H，J 8.9Hz)，7.47-7.39(m，5H)，7.34(d，1H，J 8.4Hz)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.29(m，1H)，2.97(m，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.61(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.38(s，12H)，1.36(s，6H)。
b)(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸鹽酸化物1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ13.7(b s，1H)，10.52(s，1H)，8.36-8.32(m，4H)，8.01(d，1H，J 8.7Hz)，7.46-7.32(m，5H)，6.96(d，1H，J 8.7Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.27(m，1H)，3.07-2.93(m，3H)，2.72(m，1H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)。
實施例30.
N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺a)4-氯代甲基苯甲酸甲酯將4-氯代甲基苯甲酸(2.0g)溶於300ml的甲醇並加入0.5ml濃硫酸。在室溫下攪拌該混合物8天。蒸發掉甲醇並將剩餘物溶於乙酸乙酯中。用飽和NaHCO3-溶液洗滌有機層，用Na2SO4乾燥並蒸發從而獲得4-氯甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.86(s，3H)，4.84(s，2H)，7.59(d，2H，J 8.2Hz)，7.97(d，2H，J 8.2Hz)。
b)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯向丙酮(50ml)中加入4-氯甲基苯甲酸甲酯(1.66g)、1-甲基哌嗪(1.8g)和碘化鈉(0.67g)。在60℃下攪拌該反應混合物9小時。再加入1-甲基哌嗪(0.9g)和碘化鈉(0.34g)，並在60℃下繼續攪拌1.5小時後，將該反應混合物冷卻至室溫。過濾混合物並蒸發掉丙酮。將剩餘物溶於乙酸乙酯並用水洗滌。用NaSO4乾燥並蒸發溶劑從而獲得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.18(s，3H)，2.37(bs，8H)，3.53(s，2H)，3.84(s，3H)，7.44(d，2H，J 8.1Hz)，7.91(d，2H，J 8.2Hz)。
將4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯的HCl-鹽溶於乙酸乙酯中，並加入1M HCl-乙醚溶液。攪拌該混合物1小時，過濾沉澱的HCl-鹽並用乙醚洗滌。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.78(s，3H)，3.10-3.75(m，8H)，3.87(s，3H)，4.35(bs，2H)，7.77(d，2H，J 7.5Hz)，8.00(d，2H，J 8.1Hz)。
c)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸將4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯的HCl-鹽(1.25g)溶於氫氧化鉀-甲醇溶液中(0.93g KOH在15ml甲醇)中。加入水(0.75ml)並回流所得混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫並用2M HCl將pH值調至6。蒸發掉溶劑並在真空下乾燥剩餘物。剩餘物中含有4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸和無機鹽。不經提純就可進一步使用該產物，標題化合物預計產率為100％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)2.27(s，3H)，2.44(bs，2H)，3.18-3.95(m，8H)，7.41(d，2H，J 8.0Hz)，7.89(d，2H，J 8.1Hz)。
d)N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺將4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(約0.19g)，6-[2-(4-氟代苯基)-苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺(0.18g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(0.12g)加入二氯甲烷(12ml)中。在室溫下攪拌該混合物，4小時後加入更多的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(約0.11g)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(0.0.46g)。繼續攪拌3小時。加入水和二氯甲烷並分離有機相和水相。用二氯甲烷萃取水相。用二氯甲烷-甲醇(9∶1)作為洗脫液通過柱色譜提純該產物從而獲得N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.90-2.08(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)，2.18(s，3H)，2.38(bs，8H)，2.68-2.79(m，1H)，2.91-3.05(m，1H)，3.54(s，2H)，5.13(dd，1H，J 2.0，10.1Hz)，6.86(d，2H，J 1.2Hz)，6.90(s，1H)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，7.19-7.27(m，2H)，7.43-7.54(m，4H)，7.92(d，2H，J 8.2Hz)，8.18(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，8.48(d，1H，J 2.7Hz)，10.31(s，1H)。
實施例31.
N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸將6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺(實施例35)(270mg)和琥珀酸(151mg)溶於二氯甲烷(16ml)中。將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(245mg)加入反應混合物中，在室溫下攪拌3小時。加入水並過濾該混合物。收集沉澱物並用甲醇處理再過濾一次。蒸發甲醇-濾液至乾燥從而獲得N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀醯胺酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.0(bs，1H)，10.08(s，1H)，8.29(d，1H，J 2.4Hz)，8.01(dd，1H，J 8.8，2.4Hz)，7.46-7.32(m，5H)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.11(d，1H，J 8.6Hz)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.56-2.52(m，4H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)。
實施例32.
2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向冷卻的5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶(500mg)在7.5ml的二氯甲烷溶液中加入三乙基胺(437μl)和氯乙醯氯(163μl)。在室溫下攪拌該反應混合物3小時並加入水進行淬滅。酸化水層並用二氯甲烷萃取。用Na2SO4乾燥合併的有機層並蒸發。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純2-氯-N-[6-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.4(s，1H)，8.30(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.32(m，5H)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.10，10.1Hz)，4.27(s，2H)，2.97-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
用與上述製備2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺相同的步驟製備2-氯-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，然而用5-氨基-2-(2-(4-氟代苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶代替5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.4(s，1H)，8.29(d，1H，J 2.7Hz)，8.02(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.52-7.48(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.90，10.2Hz)，4.27(s，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)。
用製備2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺類似的步驟，然而用實施例18中列舉的適當的吡啶-3-基胺-衍生物代替5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，分別獲得
2-氯-N-{6-[2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2-氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(3-氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-{6-[2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-[6-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(3-甲基-4-氧代-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(5-氧代-6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺2-氯-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-{6-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺，2-氯-N-[6-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，2-氯-N-[6-(4-氧-2-苯基苯並吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺，
2-氯-N-[6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺。
實施例33.
2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺a)2-疊氮基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺混合2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺(500mg)、疊氮化鈉(445mg)和乙腈。回流反應混合物3小時。降至室溫後，過濾該反應混合物並蒸發濾液至乾燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.3(s，1H)，8.29(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.20，10.1Hz)，4.07(s，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
類似的可獲得2-疊氮基-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}-乙醯胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.3(s，1H)，8.30(d，1H，J2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.53-7.47(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，10.1Hz)，4.07(s，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
b)2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺將2-疊氮基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺(500mg)溶於甲醇(100ml)中並加入10％炭上鈀(125mg)。在室溫下氫化起始物5小時從而獲得2-氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺。將該產物以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.35(d，1H，J2.6Hz)，8.17(bs，3H)，8.01(dd，1H，J 2.6，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.90，10.1Hz)，3.79(q，2H，J 5.6Hz)，3.01-2.92(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)。
類似的可獲得2-氨基-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}-乙醯胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.36(d，1H，J2.7Hz)，8.21(bs，3H)，8.02(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.52-7.47(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.99(d，1H，J 8.9Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.14(dd，1H，J 1.90，10.0Hz)，3.79(q，2H，J 5.7Hz)，2.97-2.91(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)。
實施例34.
N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(500mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(333mg)和1-苯基哌嗪(213μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純產物。將N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙醯胺以其二鹽酸鹽的形式分離出。1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ8.70(bs，1H)，8.25(dd，1H，J 2.1，9.1Hz)，7.46-7.28(m，7H)，7.09-6.96(m，7H)，5.12(dd，1H，J 2.3，9.8Hz)，4.32(s，2H)，3.73-3.40(m，8H)，3.10-2.95(m，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，2.13-2.00(m，1H)。
實施例35.
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和1-甲基哌嗪(62μl)。在室溫下攪拌該混合物。向反應混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺以其二鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.31(m，5H)，6.99(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，3.95(s，2H)，3.68-3.42(m，4H)，3.42-3.18(m，4H)，2.97-2.91(m，1H)，2.81(s，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)。
實施例36.
N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-哌嗪-1-基乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和1-甲基哌嗪(262μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-(4-哌嗪-1-基)乙醯胺以其二鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.99(d，1H，J 8.9Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，10.1Hz)，3.5-3.2(m，10H)，2.97-2.92(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。
實施例37.
2-嗎啉-4-基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和嗎啉(53mg)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將2-嗎啉-4-基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.1(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.0Hz)，4.23(s，2H)，4.02-3.76(m，4H)，3.55-3.20(m，4H)，3.00-2.92(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)。
實施例38.
N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-硫代嗎啉-4-基乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和硫代嗎啉(63mg)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-硫嗎啉-4-基-乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.0(s，1H)，8.37(d，1H，J 2.6Hz)，8.02(dd，1H，J 2.6，8.9Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.1Hz)，4.20(bs，2H)，3.85-2.65(m，10H)，2.20-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)。
實施例39.
N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和吡咯烷(51μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將N-[6-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.35(d，1H，J 2.7Hz)，8.02(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.0Hz)，4.25(d，2H，5.4Hz)，3.67-3.55(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，3.06-2.90(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.85(m，5H)。
實施例40.
2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和2，5-二甲基吡咯烷(81μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。用甲醇-二氯甲烷(2％→5％)作為洗脫液通過柱色譜提純該產物。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ9.66(s，1H)，8.35(d，1H，J 2.7Hz)，8.06(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.32(m，5H)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，9.9Hz)，3.22(s，2H)，3.05-2.88(m，1H)，2.78-2.66(m，3H)，2.22-2.12(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.43-1.34(m，2H)，1.06(d，6H，J 6.1Hz)。
實施例41.
N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-哌啶-1-基乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和哌啶(60μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-(4-哌啶-1-基)乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.0(s，1H)，8.38(d，1H，J2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.0Hz)，4.13(d，2H，J 4.9Hz)，3.52-3.41(m，2H)，3.15-2.90(m，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，2.07-1.92(m，1H)，1.85-1.33(m，6H)。
實施例42.
2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和4-羥基哌啶(62mg)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純該產物。將2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d4-MeOH)δ8.41(s，1H)，8.06(dd，1H，J 2.7，9.0Hz)，7.45-7.28(m，5H)，6.95-6.85(m，4H)，5.10(dd，1H，J 2.1，10.0Hz)，4.13(s，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.48-3.43(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.26-1.76(m，6H).(M)+＝459(5.8％)，360(7.4％)，114(100％)。
實施例43.
2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺鹽酸化物用與實施例41中製備2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺相同的步驟合成2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺鹽酸化物，然而用3-羥基哌啶代替4-羥基哌啶。1H-NMR(400MHz；MeOD)δ1.47(m，1H)，1.62(m，1H)，1.75(m，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，2.37-2.57(m，3H)，2.68-2.72(m，2H)，3.01(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，5.08(dd，1H，J 1.8，10.0Hz)，6.82-6.91(m，4H)，7.27-7.46(m，5H)，8.06(m，1H)，8.35(d，1H，J 2.1Hz)。
實施例44.
2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-氯化乙醯胺用與實施例41中製備2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺相同的步驟合成2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺鹽酸化物，然而用吡咯烷-3-醇代替4-羥基哌啶。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ1.81-2.31(m，4H)，2.68-2.77(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.05-3.57(m，2H)，3.63-3.78(m，2H)，4.17-4.50(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.5Hz)，6.84-6.90(m，3H)，7.00(dd，1H，J 2.5，8.8Hz)，7.32-7.49(m，5H)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，8.36(s，1H)，10.40(bd，1H，J 30.3Hz)，10.93(d，1H，J 3.2Hz)。
實施例45.
1-{[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]甲基}哌啶-4-羧酸乙酯向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(94μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純該產物。將1-{[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基]甲基}哌啶-4-羧酸乙酯以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d4-MeOH)δ8.48(s，1H)，8.10(dd，1H，J 2.2，9.0Hz)，7.45-7.29(m，5H)，6.99-6.88(m，4H)，5.10(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，4.23-4.15(m，4H)，3.76-3.72(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.27-1.97(m，6H)，1.27(t，3H，J 7.2Hz).(M)+＝515(2.9％)，470(4.3％)，360(8.5％)，170(100％)。
實施例46.
2-二乙氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和二乙基胺(63μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純該產物。將2-二乙氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.1(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，4.14(d，2H，J 4.9Hz)，3.24(k，4H，J 7.2Hz)，3.01-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.24(t，6H，J 7.2Hz)。
實施例47.
2-二甲基氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(177mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(118mg)和33％二甲基胺的乙醇溶液(480μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。將2-二甲基氨基-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙醯胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ11.3(s，1H)，8.41(d，1H，J 2.3Hz)，8.07(dd，1H，J 2.3，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.5Hz)，4.20(s，2H)，3.01-2.69(m，8H)，2.20-1.91(m，2H)。
實施例48.
2-[雙(-2-羥基乙基)氨基]-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙醯胺(177mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(118mg)和二乙醇胺(65μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。乾燥並蒸發有機提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純2-[雙(2-羥基乙基)氨基]-N-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.31(d，1H，J 2.7Hz)，8.07(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.46-7.31(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.1，10.0Hz)，4.71(t，2H，J 5.4Hz)，3.50(q，4H，J 5.4Hz)，2.97-2.92(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.67(t，4H，J 5.4Hz)，2.18-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
實施例49. (2-吡咯烷-1-基乙基)胺將[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙醯胺0.20g溶於無水THF(2ml)中並在氮氣下滴加入甲硼烷-THF複合物溶液(3.3ml，在THF中1.0M)。回流該反應混合物2小時。蒸發溶劑並用甲醇稀釋沉澱物。用6N HCl酸化溶液並在70℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後加入5％NaOH溶液，並用乙酸乙酯萃取該混合物。在Na2SO4上乾燥溶劑並減壓蒸發。將[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基](2-吡咯烷-1-基乙基)胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.24(br s，1H)，7.60(d，1H，J 2.9Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(m，1H)，7.19(dd，1H，J 2.9，8.7Hz)，6.75-6.82(m，4H)，5.09(d，1H，J 9.9Hz)，3.57(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.29(m，2H)，3.03(m，2H)；2.94(m，1H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，3H)，1.89(m，2H)。
下列實施例50-53是用適當的乙醯胺衍生物代替[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙醯胺，用實施例49中製備[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基](2-吡咯烷-1-基乙基)胺的方法製備的。
實施例50.
N-乙基-N′-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(br s，2H)，7.60(d，1H，J 2.8Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(d，1H，J 6.8Hz)，7.21(dd，1H，J 3.0，8.8Hz)，6.76-6.83(m，4H)，5.10(d，1H，J 8.1Hz)，3.36(t，2H，J 6.3Hz)，3.06(m，2H)，2.92-2.97(m，3H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，2.01(m，1H)，1.21(t，3H，J 7.2Hz)。
實施例51.
N*1*-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.99(br s，2H)，7.58(d，1H，J 2.7Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(d，1H，J 7.0Hz)，7.17(dd，1H，J 3.0，8.7Hz)，6.75-6.82(m，4H)，5.10(d，1H，J 7.8Hz)，3.27-3.30(m，2H)，2.93-2.97(m，3H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)。
實施例52.
N，N-二乙基-N′-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.61(d，1H，J 2.8Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(m，1H)，7.19(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，6.75-6.83(m，4H)，5.10(d，1H，J 7.8Hz)，3.42-3.44(m，2H)，3.18-3.22(m，6H)，2.92(m，1H)，2.69(m，1H)，2.14(m，1H)，1.99(m，1H)，1.21(t，6H，J 7.2Hz)。
實施例53.
N，N-二甲基-N′-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.61(d，1H，J 2.8Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(m，1H)，7.20(dd，1H，J 2.9，8.8Hz)，6.75-6.83(m，4H)，5.10(d，1H，J 8.0Hz)，3.42(t，2H，J 6.2Hz)，3.22(t，2H，J 6.2Hz)，2.93(m，1H)，2.80(s，6H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.98(m，1H)。
實施例54.
甲磺醯胺衍生物N-{6-[2-(3-(N-甲磺醯基(5-氨基吡啶-6-基氧基-))苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}-甲磺醯胺將吡啶(620μl)和氯化甲磺醯(260μl)加入冷卻的6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺(650mg)的無水THF(11ml)中。在室溫下再攪拌所得混合物2小時後，加入1M鹽酸。用乙酸乙酯萃取溶液。用水洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥並蒸發。從甲醇和乙醚的混合物中再結晶N-{6-[2-(3-(N-甲磺醯基(5-氨基吡啶-6-基氧基-))苯基)-苯並二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}甲磺醯胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.74(s，1H)，9.67(s，1H)，8.02(d，1H，2.7Hz)，7.98(d，1H，J 2.7Hz)，7.72(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.67(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.44(t，1H，J 7.8Hz)，7.30(d，1H，7.8Hz)，7.20(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.14(d，1H J 8.5Hz)，3.00(s，3H)，2.98(m，3H)，2.98-2.91(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
6-[(N-甲磺醯基(5-氨基吡啶-6-基氧-)]-2-{3-[N-甲磺醯基-(5-氨基吡啶-6-基氧基-)]苯基}苯並二氫吡喃-4-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，8.03(d，1H，J 2.6Hz)，7.99(d，1H，J 2.6Hz)，7.71-7.66(m，2H)，7.45(t，1H，J 7.8Hz)，7.32(d，1H，J 7.8Hz)，7.22-6.80(m，7H)，5.29(d，1H J 11.5Hz)，4.95(dd，1H，J 6.1，10.5Hz)，3.00(s，3H)，2.99(s，3H)，2.38-2.31(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)。
N-{6-[2-(3-苄基氧苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺醯胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.64(s，1H)，7.98(d，1H，J 2.8Hz)，7.66(dd，1H，J 2.8，8.9Hz)，7.47-7.28(m，6H)，7.09(s，1H)，7.04-6.94(m，3H)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(s，2H)，5.09(dd，1H，J 2.1，12.0Hz)，2.98(s，3H)，2.98-2.89(m，1H)，2.73-2.67(m，1H)2.20-2.14(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)。
N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺醯胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.42(s，1H)，7.98(d，1H，J 2.8Hz)，7.66(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，7.18(t，1H，J 8.0Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.83(m，5H)，6.73-6.69(m，1H)，5.03(dd，1H J 2.1，9.9Hz)，2.98(s，3H)，2.98-2.90(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)。
實施例55.
N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)-甲磺醯胺將氟化鉀(42mg)加入N-{6-[2-(3-羥基-苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺醯胺(100mg)的無水DMF(1ml)溶液中。在120℃下攪拌所得混合物30分鐘後，加入2-氯-5-硝基吡啶(40mg)。在120℃下攪拌該反應混合物30分鐘。冷卻至室溫後加入1M HCl-溶液，過濾形成的沉澱物。用1∶1乙酸乙酯和庚烷的混合物作為洗脫液通過柱色譜提純N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)甲磺醯胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.64(s，1H)，9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.63(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.98(d，1H，J 2.7Hz)，7.66(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.52(t，1H，J 7.7Hz)，7.39(d，1H，J 7.7Hz)，7.31(s，1H)，7.27(d，1H，J 9.1Hz)，7.22-7.19(m，1H)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.17(d，1H，J 7.8Hz)，2.97(s，3H)，2.98-2.92(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)2.28-2.19(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
實施例56.
(5-硝基吡啶-2-基)(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)胺以N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺醯胺作為起始物，用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備(5-硝基吡啶-2-基)(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)胺。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(s，1H)，9.02(m，1H)，8.63(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，8.40(d，1H，J 2.8Hz)，8.30(dd，1H，J 2.8，9.2Hz)，8.13(dd，1H，J 2.6，8.6Hz)，7.52(t，1H，J 7.9Hz)，7.40(d，1H，J 7.8Hz)，7.31(s，1H)，7.28(d，1H，J 9.2Hz)，7.21(dd，1H，J 2.1，7.9Hz)，6.70(d，1H，J 8.8Hz)，6.85-6.90(m，5H)，5.18(d，1H，J 8.1Hz)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.23(m，1H)，2.02(m，1H)。
實施例57.
N-{6-[2-(3-(N-醯基(5-氨基吡啶-6-基氧基-))苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-乙醯胺在氮氣下將實施例77中的6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺(289mg)溶於3ml的無水吡啶。加入DMAP(16mg)。由於劇烈的放熱反應，因此在室溫下向反應溶液中滴加入AcCl(240μl)。在室溫下攪拌該反應4.5小時，然後徐徐加入幾滴H2O淬滅反應。加入50ml的甲苯並蒸發至乾燥。重複蒸發甲苯兩次。通過柱色譜(10％甲醇的二氯甲烷溶液)提純褐色產物混合物，得到淺黃色結晶產物。用甲醇/乙醚對產物進一步重結晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.12-8.03(m，4H)，7.42-736(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，7.06(dd，1H，J 1.7，8.0Hz)，6.91-6.82(m，5H)，5.08(dd，1H，J 9.6，2.3Hz)，3.02-2.90(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.28-2.14(m，7H)，2.14-2.01(m，1H)。
實施例58.
N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)乙醯胺a)用適量的AcCl以3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯並二氫吡喃-2-基]苯酚作為起始物，用實施例57中製備N-(6-{2-[3-(5-乙醯氨基吡啶-2-基氧基)-苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)乙醯胺的方法製備N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.03(s，1H)，9.42(s，1H)，8.27(d，1H，J 2.6Hz)，8.01(dd，1H，J 8.8，2.6Hz)，7.18(t，1H，J 8.0Hz)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，6.84-6.85(m，5H)，6.72(d，1H，J 8.9Hz)，5.03(d，1H，J 8.2Hz)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(s，3H)，1.94(m，1H)。
b)以N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙醯胺作為起始物，用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)乙醯胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.03(s，1H)，9.05(d，1H，J 2.1Hz)，8.63(d，1H，J 8.9Hz)，8.26(s，1H)，8.00(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.20(m，1H)，6.92(d，1H，J 8.9Hz)，6.85-6.87(m，3H)，5.17(d，1H，J 10.4Hz)，2.96(m，1H)，2.71(m，1H)，2.20(m，1H)，2.04(s，3H)，1.99(m，1H)。
實施例59.
N-甲基-N′-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胍a)1-甲基-3-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]硫脲回流6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺(150mg)和異硫氰酸甲酯(94μl)的乙醇溶液10小時。冷卻後蒸發掉溶劑。通過柱色譜提純1-甲基-3-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]硫脲(5％甲醇的二氯甲烷溶液)的粗製品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(bs，1H)，8.02(d，1H，J 2.7Hz)，7.81(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.70(bs，1H)，7.47-7.38(m，4H)，7.36-7.32(m，1H)，6.94-6.86(m，4H)，5.12(dd，1H J 2.3，10.1Hz)，2.98-2.93(m，1H)，2.90(d，3H，J 4.3Hz)，2.76-2.71(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.15-1.99(m，1H)。
b)N-甲基-N′-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胍回流1-甲基-3-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]硫脲(150mg)、碘甲烷(36μl)和丙酮(15ml)溶液90分鐘。蒸發溶劑，並將剩餘物溶於4ml用NH3飽和的甲醇。在100℃減壓下加熱混合物16小時。蒸發溶劑並用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純剩餘物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.35(bs，1H)，8.04(d，1H，J 2.7Hz)，7.71(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.65(bs，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.05(d，1H，J 8.8Hz)，6.90-6.88(m，3H)，5.13(d，1H J 7.9Hz)，3.01-2.98(m，1H)，2.80(d，3H，J 4.4Hz)，2.75-2.71(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)。
實施例60.
二甲基-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-胺和二甲基-[2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-4-基]-胺將5-氨基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶(ORM-10543)(0.20g，0.63mmol)和37％甲醛(0.73ml，0.80mmol)溶於乙腈(12ml)中。加入氰基硼氫化鈉(0.16g，2.51mmol)並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。用醋酸將pH值調至6-7並再攪拌該反應混合物30分鐘。蒸發溶劑。將剩餘物溶於10％氫氧化鉀溶液中並用二氯甲烷萃取。乾燥並蒸發有機相。用乙醚再結晶從而獲得92％純度的二甲基-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-胺。蒸發再結晶濾液，將剩餘物溶於二氯甲烷並加入1M HCl-乙醚。得到95.3％純度鹽酸化物形式的二甲基-[2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-4-基]-胺沉澱物。
二甲基-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ2.01(m，1H)，2.18(m，1H)，2.76(m，1H)，2.95(s，6H)，2.95-3.04(m，1H)，5，14(d，1H，J 8.2Hz)，6.91-6.99(m，4H)，7.35-7.48(m，5H)，7.63(d，1H，J 3.1Hz)，7.72(dd，1H，3.2，9.4Hz)。
二甲基-[2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-4-基]-胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ1.99(m，1H)，2.16(m，1H)，2.69(m，1H)，2.86(s，6H)，2.94(m，1H)，5，10(d，1H，J 9.2Hz)，6.75-6.86(m，4H)，7.27-7.35(m，2H)，7.37-7.48(m，4H)，7.65(d，1H，2.9Hz)。
實施例61.
5-氯代吡啶基氧衍生物5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶在氮氣下將2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇(500mg)溶於無水DMF(5ml)。向溶液中加入叔-丁醇鉀(270mg)並攪拌所得混合物30分鐘。加入2，5-二氯代吡啶，在120℃下攪拌該混合物2.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫然後加入1M HCl-溶液，並用乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl溶液洗滌組合而成的有機相併乾燥。用庚烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫液，使粗產物通過矽膠柱，然後從2-丙醇中再結晶。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.19(d，1H，J 2.6Hz)，7.92(dd，1H，8.8，2.6Hz)，7.47-7.34(m，5H)，7.02(d，1H，J 8.8Hz)6.92-6.87(m，3H)，5.12(dd，1H，J 10.0，2.1Hz)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
用同樣的方法，通過使用200mol-％的2，5-二氯代吡啶並以2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇作為起始物，製備2-[2-(3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]-5-氯代吡啶。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.22(d，1H，J 2.6Hz)，8.19(d，1H，J 2.9Hz)，7.97(dd，1H，J 8.9，2.6Hz)，7.92(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，7.46(t，1H，J 7.9Hz)，7.32(d，1H，J 7.8Hz)，7.22，(s，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.02(d，1H，J 9.2Hz)6.91-6.87(m，2H)，5.15(dd，1H，J 10.0，2.1Hz)，2.96(m，1H)，2.74(m，1H)，2.18(m，1H)，1.99(m，1H)。
用與上述製備5-氯代-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用下列化合物代替2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，
2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(2，4-二氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇，3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇，2-苯基苯並二氫吡喃-7-醇，6-羥基黃烷酮，7-羥基黃烷酮，6-羥基-3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧芑-6-醇，6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-醇，6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-醇，3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-醇，3-苯基苯並二氫吡喃-7-醇，6-羥基黃銅，2-苯基茚滿-5-醇，便分別獲得5-氯-2-[2-(4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，3-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3，4-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，
5-氯-2-[2-(3，5-二氟苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(4-三氟甲基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-氯代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，4-二氯苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-溴代苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(4-乙基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-甲氧基苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-(3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，7-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-3-甲基-2-苯基苯並二氫吡喃-4-酮，5-氯-2-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶，5-氯-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，5-氯-2-(2-苯基-2，3-二氫苯並[1，4]氧硫雜環己二烯-6-基氧基)吡啶，5-氯-2-[3-(3-氟代苯基)苯並二氫吡喃-7-基氧基]吡啶，5-氯-2-(3-苯基苯並二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯並吡喃-4-酮，5-氯-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶。
實施例62.
2-吡啶衍生物2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶用與實施例61中製備5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法製備2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，然而用2-氯代吡啶代替2，5-二氯代吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.13(dd，1H，J 5.1，1.9Hz)，7.81(ddd，1H，8.6，6.9，1.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.08(dd，1H，J 6.9，5.1Hz)，6.95(d，1H，J 8.6Hz)，6.90-6.86(m，3H)，5.11(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
用同樣的方法，通過使用200mol-％的2-氯代吡啶，並以2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇作為起始物製備2-[2-(3-吡啶-2-基氧基)苯基)苯並二氫吡喃-6-基氧基]吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.17(dd，1H，J 4.1，1.7Hz)，8.13(dd，1H，J 4.1，1.0Hz)，7.86(ddd，1H，J 8.6，7.5，1.7Hz)，7.81(ddd，1H，8.5，7.5，1.0Hz)，7.45(t，1H，J 7.9Hz)7.30(d，1H，J 7.5Hz)，7.20(s，1H)，7.15-7.06(m，3H)，7.04(d，1H，J 8.6Hz)，6.95(d，1H，J 8.5Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.15(d，1H，J 8.7Hz)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(m，1H)。
實施例63.
4-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶用與實施例61中製備5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法製備4-(2-苯基-苯並二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶，然而用4-氯代吡啶代替2，5-二氯代吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.43(dd，2H，J 4.8，1.5Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.98-6.93(m，3H)，6.88(dd，2H，J 4.8，1，5Hz)，5.14(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.99(m，1H)，2.75(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)。
實施例64.
6-煙醯胺衍生物6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙醯胺用與實施例61中製備5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法製備6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙醯胺，然而用6-氯煙醯胺代替2，5-二氯吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.61(d，1H，J 2.4Hz)，8.23(dd，1H，J 8.7，2.4Hz)，8.00(bs，1H)，7.47-7.32(m，6H)，7.01(d，1H，J 8.7Hz)，6.93-6.86(m，3H)，5.13(dd，1H，J 8.2，1.9Hz)，3.00(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)。
通過用200mol-％的6-氯煙醯胺，以2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇作為起始物，用同樣的方法製備6-(2-[3-(5-氨基甲醯基吡啶-2-基氧基)苯基]苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙醯胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63(d，1H，J 2.4Hz)，8.61(d，1H，J 2.4Hz)，8.27(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，8.23(dd，1H，J 8.7，2.4Hz)，8.03(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.48(t，1H，J 7.9Hz)，7.46(bs，1H)，7.44(bs，1H)，7.35(d，1H，J 7.7Hz)，7.25，(s，1H)，7.14(dd，1H，7.9，7.7Hz)，7.11(d，1H，8.7Hz)，7.01(d，1H，8.6Hz)，6.93-6.89(m，3H)，5.17(d，1H，J 8.7Hz)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.20(m，1H)，1.99(m，1H)。
實施例65.
C-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]甲胺鹽酸化物向6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙醯胺(100mg)的無水THF(2.0ml)溶液中滴加硼烷-THF複合物溶液(0.6ml，在THF中1.0M)。回流該反應混合物4小時。冷卻至室溫後加入3M HCl溶液，並在真空中蒸發掉THF。用50％NaOH-溶液使混合物鹼化並用乙酸乙酯萃取，然後乾燥。通過用HCL-乙醚溶液處理獲得C-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]甲基胺的鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.29(bs，3H)，8.21(s，1H)，7.95(d，1H，J 8.5Hz)，7.47-7.34(m，5H)，7.03(d，1H，J 8.5Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.13(d，1H，J 8.4Hz)，4.00(m，2H)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.19(m，1H)，2.00(m，1H)。
實施例66.
二甲基-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基甲基]胺a)(6-氯代吡啶-3-基甲基)二甲胺將2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg)溶於乙醇(7.0ml)中。加入二甲基胺(0.83ml，在乙醇中33％)和碳酸鉀(641mg)，回流該反應混合物1.5小時。蒸發掉乙醇後，加入水並用乙酸乙酯萃取水溶性混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.31(d，1H，J 2.3Hz)，7.77(dd，1H，J 8.2，2.3Hz)，7.47(d，1H，J 8.2Hz)，3.41(s，2H)，2.14(s，6H)。
b)二甲基-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基甲基]胺用實施例61中製備5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備二甲基-[6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基甲基]胺，然而用(6-氯代吡啶-3-基甲基)二甲基胺代替2，5-二氯吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，1H，J 2.3Hz)，7.65(dd，1H，J 8.4，2.3Hz)，7.44-7.32(m，5H)，6.92-6.88(m，3H)，6.84(d，1H，J 8.4Hz)，5.05(dd，1H，J 10.2，2.3Hz)，3.36(s，2H)，3.02(m，1H)，2.80(m，1H)，2.23(s，1H)，2.19(m，1H)，2.10(m，1H)。
實施例67.
6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙酸甲酯a)6-氯煙酸甲酯將6-氯煙酸(2.0g)溶於甲醇中並加入濃鹽酸(3.0ml)。回流該反應混合物5小時並在真空中除去甲醇。加入乙酸乙酯並用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌所得溶液。1H NMR(400MHz，)8.92(d，1H，J 2.1Hz)，8.32(dd，1H，J 8.4，2.1Hz)，7.70(d，1H，J 8.4Hz)，3.90(s，3H)。
b)6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙酸甲酯用實施例61中製備5-氯-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙酸甲酯，然而用6-氯煙酸甲酯代替2，5-二氯吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.70(d，1H，J 2.4Hz)，8.29(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.07(d，1H，J 8.6Hz)，6.96-6.88(m，3H)，5.14(d，1H，J 10.0Hz)，3.85(s，3H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H).
實施例68.
6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙酸將6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙酸(200mg)、水(10ml)、乙醇(2ml)和氫氧化鉀置於長頸瓶中。回流所得混合物2.5小時。冷卻至室溫後用濃鹽酸將pH值調節到1並過濾所得白色沉澱。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.12(s，1H)，8.67(d，1H，J 2.4Hz)，8.25(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，7.48-7.34(m，5H)，7.04(d，1H，J 8.6Hz)，6.95-6.86(m，3H)，5.14(dd，1H，J 10.0，2.2Hz)，2.99(m，1H)，2.74(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
實施例69.
6-煙醯腈(Nicotinonitrile)衍生物6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙醯腈(Nicotinonitrile)用500mg的2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇，並用337mg的6-氯煙醯腈(Nicotinonitrile)代替2-氯-5-硝基吡啶，用實施例1(b)中製備5-硝基-2-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法製備6-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)煙醯腈。用庚烷-乙酸乙酯作為洗脫液通過柱色譜提純該產物，然後從2-丙醇中再結晶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.65(d，1H，J 2.4Hz)，8.28(dd，1H，8.8，2.4Hz)，7.47-7.34(m，5H)，7.17(d，1H，J 8.8Hz)6.96-6.87(m，3H)，5.14(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.99(m，1H)，2.73(m，1H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)。
用同樣的方法使用200mol-％的6-氯代煙醯腈(Nicotinonitrile)，並以2-(3-羥基苯基)苯並二氫吡喃-6-醇作為起始物製備6-{2-[3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)-苯基]苯並二氫吡喃-6-基氧基}煙醯腈(Nicotinonitrile)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.66(d，1H，J 2.2Hz)，8.64(d，1H，J 2.3Hz)，8.33(dd，1H，J 8.6，2.3Hz)，8.28(dd，1H，J 8.7，2.2Hz)，7.50(t，1H，J7.8Hz)，7.38(d，1H，J 7.8Hz)，7.28，(s，1H)，7.26(d，1H，8.6Hz)，7.19-7.16(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，5.18(d，1H，J8.3Hz)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.22(m，1H)，2.01(m，1H)。
實施例70.
3-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶用無水DMSO(10ml)將2-苯基苯並二氫吡喃-6-醇(598mg)、3-溴代吡啶(500mg)、氫氧化鉀(322mg)和碘化鉀置於長頸瓶中。在120℃下攪拌該反應混合物3.5小時。冷卻至室溫後加入1M HCl-溶液，並用二氯甲烷萃取該混合物。用1M HCl-溶液洗滌合併的有機提取物，然後用水和鹽水洗滌並乾燥。用庚烷-乙酸乙酯作為洗脫液通過柱色譜提純3-(2-苯基苯並二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。H NMR(400MHz，d6-CDCl3+MeOH)8.31(s，1H)，8.24(dd，1H，J 3.8，1.9Hz)，7.45-7.25(m，7H)，6.87(d，1H，J 8.6Hz)，6.83(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，6.81(d，1H，J 2.6Hz)，5.07(dd，1H，J 10.1，2.3Hz)，2.98(m，1H)，2.78(m，1H)，2.23(m，1H)，2.12(m，1H)。
權利要求
1.通式(I)或(II)的化合物，及其藥用鹽及酯 其中X為-O-、-CH2-或-C(O)-；Z為-CHR12-或一個價鍵；Y是-CH2-、-C(O)-、CH(OR13)-、-O-、-S-；條件是當Z為價鍵時，Y就不為C(O)；虛線代表任選的雙鍵，其中Z是-CR12-，並且Y是-CH2-、-C(O)-或-CH(OR10)-(在式(II)中)或-CH-(在式(I)中)；R2和R3獨立地為H，低級烷基，低級烷氧基，-NO2，滷素，-CF3、-OH、苄氧基或式(IIIa)的基團 R1是H、CN、滷素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、NHC(O)R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC(NH)NHCH3或，當化合物為其中存在任選雙鍵的式(II)或當R2或R3為苄氧基或為式(IIIa)的基團或當式(I)或式(II)的吡啶環在3-、4-或5-位上與氧原子相連，則R1還可為-NO2或NR16R17；R4是H、-NO2、CN、滷素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、-NR16R17、-NHC(O)R5或-NHC(NH)NHCH3；R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團組成的組滷素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由滷素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團之一 W為N或CH；Q為CHR14、NR9、S或O；R6為H或低級烷基；R7和R8獨立地為H、醯基、低級烷基或低級羥烷基；R9為H、低級烷基或苯基；R10和R11獨立地為H或低級烷基；R12為H或低級烷基R13為H、烷基磺醯基或醯基；R14為H、-OH、-COOR15；R15為H或低級烷基；R16和R17獨立地為H、醯基、烷基磺醯基、-C(S)NHR18或-C(O)NHR18；R18為H或低級烷基；R19為H或-OH；R20為任選被-NO2基團取代的吡啶基；R21和R22為低級烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R1為-NHC(O)R5，X為O，Y為CH2並且Z為CHR12。
3.權利要求2的化合物，其中Z為CH2並且R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團組成的組滷素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由滷素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團之一
4.權利要求1的化合物，其中R2或R3為苄氧基或式(IIIa)的基團。
5.權利要求4的化合物，其中R4為NO2。
6.權利要求4或5的化合物，其中R1為NO2。
7.一種包含權利要求1的化合物與藥用載體的藥物組合物。
8.一種抑制細胞中Na+/Ca2+交換機制的方法，包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
9.一種治療心率不齊的方法，包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
通式(I)或(II)的治療活性化合物及其藥用鹽及酯，其中X為－O－、－CH
文檔編號C07D405/12GK1745078SQ200480003357
公開日2006年3月8日 申請日期2004年1月9日 優先權日2003年1月9日
發明者L·奧特索馬, T·克斯克萊南, A·卡加萊南, S·拉斯庫, P·波勒塞羅, J·萊維約基 申請人:歐裡恩公司