蛋白降解病症的治療的製作方法

2023-08-13 01:29:36 2

專利名稱：：蛋白降解病症的治療的製作方法
技術領域：
：無
背景技術：
：動態細胞狀態需要蛋白代謝的快速有效機制。癌細胞高度依賴於蛋白降解，這歸因於連續細胞循環、高頻突變和染色體重排(AdamsJ.Theproteasome:asuitableantineoplastictarget.NatRevCancer.2004;4:349-360;以引用的方式併入本文中)。蛋白酶體和聚集體是兩種涉及細胞內蛋白代謝的主要細胞結構。蛋白酶體的生物學在正常和贅生性細胞中充分特徵化。蛋白酶體複合物存在於例如內質網(ER)、細胞核和細胞質的遍及細胞的多個部位中。蛋白酶體的主要作用是靶向降解泛素化蛋白。所述聚集體為錯誤摺疊蛋白、伴侶蛋白和蛋白酶體組分的近核狀複合物，其響應與某些病理狀態有關的蛋白酶體抑制作用或蛋白應激而擴展(KopitoRR.Aggresomes,inclusionbodiesandproteinaggregation.TrendsCellBiol.2000;10:524-530;以引用的方式併入本文中)。不存在以這些病理狀態為目標的已知治療。異常蛋白代謝為癌症的標誌且牽涉致癌蛋白的穩定和腫瘤抑制基因的降解(AdamsJ.Theproteasome:asuitableantineoplastictarget.NatRevCancer.2004;4:349-360;以弓l用的方式併入本文中)。因此，此項技術中對於涉及異常蛋白代謝的疾病的治療以及開發通過耙向蛋白降解途徑和組分來治療疾病(例如癌症)的新穎治療劑的篩選方法存在需要。
發明內容一方面，本發明提供一種治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的方法。所述方法包括向有需要的個體投與治療有效量的至少一種蛋白降解抑制劑的步驟。在某些實施例中，蛋白酶體的抑制劑是與聚集體的抑制劑組合投與。在某些實施例中，所述蛋白降解病症為細胞增殖病症或蛋白沉積病症。詳細來說，所述細胞增殖病症為癌症。在優選實施例中，其中所述癌症為以下中的一種或一種以上多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和肝癌。在其他實施例中，所述蛋白沉積病症為威爾遜病(Wilson'sdisease)、脊髓小腦運動失調、朊病毒疾病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease),亨廷頓氏病(Huntington'sdisease)、家族性肌萎縮側索硬化、澱粉樣變性、阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、亞歷山大氏病(Alexander'sdisease)、酒精性肝病、囊性纖維化、匹克氏病(Pick'sdisease)或路易體痴呆(Lewybodydementia)。另一方面，本發明提供一種治療表現蛋白降解病症的症狀的細胞的方法。所述方法包括向所述細胞投與治療有效量的蛋白降解抑制劑的步驟。在某些實施例中，所述細胞為一種或一種以上來自個體的細胞或培養細胞。在某些實施例中，來自個體的細胞為以下中的一種或一種以上骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC.)、淋巴細胞、毛囊、造血球、血球、上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞或星形細胞。在某些實施例中，所述培養細胞為以下中的一種或一種以上MM.IS、U266、RPMI8226、DOX40、MM.IR、INA-6、LR5、原發和確立癌細胞系、原發和確立正常細胞系。抑制處於蛋白應激下的細胞中的蛋白降解途徑會導致細胞死亡；因此使用蛋白降解抑制劑治療疾病(例如癌症，其中癌細胞處於蛋白應激下)提供了一種殺死癌細胞的新穎方法。另一方面，本發明提供一種治療罹患或容易罹患多發性骨髓瘤的個體的方法。所述方法包括向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑從而治療罹患或容易罹患多發性骨髓瘤的個體的步驟。由於產生免疫球蛋白，所以細胞處於蛋白應激下且在抑制蛋白降解後易於死亡。另一方面，本發明提供一種治療罹患或容易罹患乳腺癌或卵巢癌的個體的方法。所述方法包括向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑從而治療罹患或容易罹患乳腺癌或卵巢癌的個體的步驟。另一方面，本發明提供一種評定個體的蛋白降解病症治療功效的方法。所述方法包括以下步驟測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑；和在用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型；其中所述一種或一種以上表型的調節指示蛋白降解抑制劑的治療功效。另一方面，本發明提供一種監控用聚集體抑制劑治療的個體的進展的方法。所述方法包括以下步驟測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的聚集體抑制劑；和在用所述聚集體抑制劑治療的初始時期後測定一種或一種以上表型；其中一種或一種以上表型的調節指示聚集體抑制的治療功效。另一方面，本發明提供一種選擇用蛋白降解抑制劑治療的患有蛋白降解病症的個體的方法。所述方法包括以下步驟測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑；和在用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型；其中所述一種或一種以上表型的調節指示所述病症可能對用蛋白降解抑制劑治療具有有利的臨床反應。在任何上述方面中，所述蛋白降解抑制劑優選選自突巴新(tubacin)、突巴新類化合物、突巴新衍生物、硼替佐米(bortezomib，VELCADE)、SAHA、R115777FTI、166Holmiurn-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132、sapojargon、NPI-0052或本文所述的其他化合物中的一種或一種以上。突巴新、突巴新類化合物和突巴新衍生物描述在以下美國專利申請中2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。在上述方面的某些優選的實施例中，所述蛋白降解抑制劑為下式的化合物其中X各自獨立為O、S、CH2或NR3;Y為O、S、CH2或NR4;An和Ar2各自獨立為芳基；R,為低碳烷基或芳基；R2為氫、低碳垸基或芳基；且R3為氫、低碳烷基、芳基、烷基羰基、垸氧羰基或氨基羰基。在某些優選的實施例24中，X兩次出現均為O。在某些優選的實施例中，Y為S。在某些優選的實施例中，An為苯基或經取代的苯基。在某些優選的實施例中，Af2為雜芳基，更優選為經視情況取代的噁唑基。在某些優選的實施例中，Ri為苯基或經取代的苯基，更優選為4-氨基取代的苯基。在某些優選的實施例中，R2為氫。在某些實施例中，所述蛋白降解抑制劑具有以下式中的一個formulaseeoriginaldocumentpage26formulaseeoriginaldocumentpage27本發明的這些化合物尤其可用於本發明的方法、醫藥組合物和試劑盒中。在任何上述方面中，所述蛋白降解抑制劑為HDAC抑制劑。已知抑制HDAC的化合物描述在以下美國專利申請中2006年2月14日申請的U.S.S.N.60/773,510;2006年2月14日申請的U.S.S.N.60〃73,172;2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，所述蛋白降解抑制劑優選抑制HDAC6。在某些實施例中，所述蛋白降解抑制劑對HDAC6具有特異性。在任何上述方面中，所述蛋白降解抑制劑優選抑制HDAC6酶活性，從而抑制聚集體介導的蛋白降解。在優選實施例中，所述蛋白降解抑制劑優選抑制HDAC6的C端乙醯化活性，從而抑制聚集體介導的蛋白降解。在某些實施例中，所述HDAC6抑制劑導致Hsp90乙醯化。所述Hsp卯的乙醯化致使這種蛋白對許多Hsp90服務蛋白具有較少活性，從而增加細胞中的蛋白應激。詳細來說，對於前列腺癌和乳腺癌，HDAC6的抑制和Hsp90的隨後乙醯化導致類固醇結合受體的活性減小，這歸因於糖皮質激素受體需要Hsp90功能以接合糖皮質激素。因此，HDAC6抑制導致對乳腺癌中雌激素和前列腺癌中雄激素的敏感性減小。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述蛋白降解抑制劑為聚集體抑制劑。28在某些優選的實施例中，所述聚集體抑制劑為以下中的一種或一種以上突巴新、斯瑞泰德(scriptade)或本文所述的化合物。在某些其他實施例中，所述聚集體抑制劑為一種或一種以上在以下美國專利申請中描述的化合物2006年2月14日申請的U.S.S.N.60/773,510;2006年2月14日申請的U.S.S.N.60/773,172;2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述蛋白降解抑制劑為蛋白酶體抑制劑。在某些優選的實施例中，所述蛋白酶體抑制劑為以下中的一種或一種以上硼替佐米、MG132、sapojargon和NPI-0052。在某些實施例中，所述蛋白酶體抑制劑為本文所述的化合物。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述蛋白降解抑制劑為來源於HDAC6、動力蛋白的肽、HDAC6的N端肽或HDAC6的C端肽。在某些優選的實施例中，C端HDAC6肽足以調節細胞的表型。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述表型可為對特定治療或化合物反應的生物或臨床結果，貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、成熟漿細胞中聚集體含量、成熟漿細胞中的HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟漿細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、組蛋白的乙醯化、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成(Russellbodyformation)、囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞或細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。在優選實施例中，聚集體含量、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、成熟漿細胞中胸苷吸收量、成熟漿細胞中全長卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中全長PARP含量或成熟漿細胞凝集中的一種或一種以上的減少指示所述治療為有效的。在優選實施例中，微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞中的HDAC6泛素化、裂解形式卡斯蛋白酶-8的含量、裂解形式PARP的含量、壞疽、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞泛素化水平、細胞凋亡、細胞凋亡標示物、細胞周期調控異常或成熟漿細胞中免疫球蛋白的沉澱的增加指示所述治療為有效的。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括自個體獲得生物樣品的步驟，且在某些實施例中，可進一步包括自所述個體獲得第二生物樣品的步驟。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括在用所述蛋白降解抑制劑的第二療程後測定個體的表型。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括向所述個體或細胞投與治療有效量的一種或一種以上其他蛋白降解抑制劑的步驟。在某些優選的實施例中，所述其他蛋白降解抑制劑中的至少一種為聚集體抑制劑。在某些優選的實施例中，所述其他蛋白降解抑制劑中的至少一種為蛋白酶體抑制劑。在優選實施例中，所述其他蛋白降解抑制劑為以下中的一種或一種以上硼替佐米、突巴新、MG132、sapojargon、NPI-0052或本文所述的化合物。在某些其他實施例中，所述蛋白降解抑制劑為一種或一種以上在以下美國專利申請中描述的化合物2006年2月14日申請的U.S.S.N.60/773,510;2006年2月14日申請的U.S.S.N.60A773，172;2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括監控所述細胞或個體的治療或進展。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括獲得蛋白降解抑制劑。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括向所述個體共同投與以下中的一種或一種以上化學治療劑、輻射劑、激素劑、生物製劑或消炎劑。在某些實施例中，所述化學治療劑為他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠單抗(tmstuzamab)、拉洛昔芬(raloxifene)、阿黴素(doxorubicin)、氟尿嘧啶/5-FU、帕米膦酸二鈉(pamidronatedisodium)、阿納託唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、環磷醯胺、表阿比星(epirubicin)、雷曲唑(letrozole)、託瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、甲胺喋呤(methotrexate)、醋酸甲地孕酮(megastrolacetate)、多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睪內酪(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、長春花鹼(vinblastine)、卡培他濱(capecitabine)、醋酸高塞勒瑞(goselerinacetate)、唑來膦酸(zoledronicacid)、紫杉醇(taxol)、長春花鹼或長春新鹼。在任何上述方面中，在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括比較一種或一種以上治療前或治療後表型與標準表型。在優選實施例中，所述標準表型為參考細胞或細胞群體中的相應表型。在優選實施例中，所述參考細胞為一種或一種以上的以下細胞來自個體的細胞、培養細胞、來自個體的培養細胞或來自治療前個體的細胞。在某些實施例中，來自個體的細胞為骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴細胞、毛囊、血球、其他上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞或星形細胞。另一方面，本發明提供一種抑制所述細胞中聚集體介導的蛋白降解的方法。所述方法包括使所述細胞與聚集體抑制劑接觸的步驟。在優選實施例中，所述聚集體蛋白降解是由HDAC6介導。在某些優選的實施例中，所述方法進一步包括抑制所述細胞中蛋白酶體蛋白降解的步驟。在某些優選的實施例中，聚集體抑制劑為突巴新、本文所述的化合物或通過如下文所述的識別候選化合物的方法識別出的化合物。在某些其他實施例中，所述聚集體抑制劑為一種或一種以上在以下美國專利申請中描述的化合物2006年2月14日申請的U.S.S.N,60/773,510;2006年2月14日申請的U.S.S.N.6(V773，172;2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。另一方面，本發明提供一種識別抑制細胞中蛋白降解的候選化合物或分子的方法。所述方法包括使表現聚集體形成的細胞與候選化合物接觸和測定所述細胞的表型的步驟，其中所述表型的調節指示所述化合物的功效。在某些實施例中，候選分子為以下中的一種或一種以上小分子、肽(或肽模擬物)或核酸(其模擬物(包括(例如)肽核酸(PNA))。在某些優選的實施例中，所述核酸為RNA、mRNA、RNAi、siRNA或DNA。在某些優選的實施例中，所述肽為來源於HDAC6、HDAC6的動力蛋白結合結構域、HDAC6的TDAC結構域、HDAC6的N端或HDAC6的C端的肽。在某些優選的實施例中，所述小分子包含於或來源於化合物庫。在某些優選的實施例中，測定所述表型的步驟包含使用基於影像的多維篩選。另一方面，本發明提供一種評價測試化合物的方法。所述方法包括使表現聚集體形成的細胞與測試化合物接觸和評價接觸後的細胞的步驟，其中一種或一種以上表型的調節與參考值的相關性指示測試化合物可用作蛋白降解病症治療。在某些優選的實施例中，測試化合物為小分子、肽或核酸中的一種或一種以上。在上述方法的某些優選的實施例中，所述方法進一步包括在用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述細胞的表型的步驟。在上述方法的某些優選的實施例中，所述表型為響應特定治療或化合物的生物或臨床結果。表型包括貧血、血小板減少、中性31粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、聚集體含量、成熟漿細胞中聚集體含量、HDAC6泛素化、成熟眾細胞中的HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟漿細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成、囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞和細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。在某些優選的實施例中，貧血、聚集體含量、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、成熟漿細胞中胸苷吸收量、成熟漿細胞中全長卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中全長PARP含量或成熟漿細胞凝集中的一種或一種以上的減少指示所述治療為有效的。在某些優選的實施例中，微管蛋白的乙醯化狀態、整體乙醯化狀態、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、裂解形式卡斯蛋白酶-8的含量、裂解形式PARP的含量、壞疽、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞泛素化水平、細胞凋亡、細胞凋亡標示物、細胞周期調控異常或成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱的增加指示所述治療為有效的。在任何上述方法的某些實施例中，所述個體或所述細胞為人類。在任何上述方法的某些實施例中，所述個體或所述細胞為哺乳動物。在任何上述方法的某些實施例中，所述個體或所述細胞來源於家養動物(例如狗、貓、齧齒動物、奶牛、豬、山羊、綿羊等等)。在任何上述方法的其他實施例中，所述個體或所述細胞來源於實驗動物(例如小鼠、大鼠、豬、狗、靈長類動物、猴、黑猩猩等等)。另一方面，本發明提供一種用於治療個體的蛋白降解病症的試劑盒。所述試劑盒包括本文所述的化合物或其醫藥學上可接受的酯、鹽和前藥和使用說明書。在某些優選的實施例中，所述化合物是以包含治療有效量的所述化合物和醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物形式存在。另一方面，本發明提供一種包裝組合物。所述包裝組合物包括治療有效量的蛋白降解抑制劑和醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑，其中所述組合物經調配用於治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體且所述組合物與治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的說明書一起包裝。另一方面，本發明提供一種分離核酸分子，其編碼來源於HDAC6的多肽，其中所32述多肽在表現聚集體的細胞中表達時產生蛋白降解的抑制作用。在某些優選的實施例中，所述核酸來源於編碼HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460的核酸。在某些優選的實施例中，所述核酸與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-7卯、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約60%—致。在某些優選的實施例中，所述核酸與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約80%—致。在某些優選的實施例中，所述核酸與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約90%—致。在某些優選的實施例中，所述核酸與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約99.9%—致。另一方面，本發明提供一種來源於HDAC6的分離多肽，其中所述多肽抑制聚集體介導的蛋白降解。在某些優選的實施例中，所述分離多肽包含通過HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460識別的胺基酸序列。在某些優選的實施例中，所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-7卯、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約60%—致。在某些優選的實施例中，所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約80%—致。在某些優選的實施例中，所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約90%—致。在某些優選的實施例中，所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約99.9%—致。另一方面，本發明提供一種載體，其含有能夠編碼與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460具有至少約80%序列一致性且特徵在於能夠抑制蛋白降解的多肽的多核苷酸。另一方面，本發明提供一種治療蛋白降解病症或細胞增殖病症的方法。所述方法包括向有需要的個體投與有效量的RNA以特異性結合且鈍化HDAC6的步驟。在某些優選的實施例中，所述RNA為RNAi、siRNA、反義RNA或核糖酶。活性siRNA試劑的實例包括(但不限於)與核苷酸211-231或217-237處的HDAC6的胺基酸相當的雙鏈或髮夾序列(參見，例如Hubbert等人，Nature(2002)417(6887):455-8)。房7展示HDAC6在多發性骨髓瘤(MM)細胞系中的表達。MM細胞系溶解且全細胞溶胞物均經受西方印跡(Westernblotting)以評定HDAC6的蛋白表達。凰7表明MM細胞系(通道l-7)構成性表達HDAC6蛋白。房2展示MM細胞系中由突巴新誘導乙醯化a-微管蛋白。將MM.1S、RPMI8226和INA-6細胞用突巴新(0-5nM)培育24h。使用抗-乙醯化賴氨酸抗體由西方印跡來評定a-微管蛋白的乙醯化。房2表明突巴新以劑量依賴方式特異性誘導oc-微管蛋白的乙醯化。房j展示突巴新在MM細胞系中的生長抑制效應。將MM細胞系用突巴新(1.25-20^M)培養48h。突巴新的生長抑制效應由MTT分析(腐W)和4-胸苷吸收(房M)評定。房3表明呈單一藥劑形式的突巴新在MM細胞系中的劑量依賴性生長抑制效應。房4表明IL-6不克服突巴新的效應。將MM.lS細胞在存在IL-6(5-20ng/ml)的情況下或不存在IL-6的情況下用突巴新(1.25-5^M)培養48h。DNA合成由SH-胸苷吸收測量。凰4表明IL-6(其為MM中的主要生長因子)不克服突巴新的生長抑制效應。房5圖解描述蛋白降解途徑和在治療蛋白降解病症過程中組合萬珂(VELCADE)與突巴新的科學原理。存在兩種降解錯誤摺疊/打開蛋白(其為泛素化的)的途徑。前者為蛋白酶體途徑，且後者為聚集體途徑，其需要HDAC6活性。因此，特異性抑制劑硼替佐米(VELCADE)和突巴新的兩種途徑的抑制作用誘導細胞毒性錯誤摺疊/打開蛋白的累積。房6展示突巴新顯著增強MM細胞系中萬珂誘導的細胞毒性。將MM.1S(A)和RPMI8226(B)細胞在存在突巴新(5和10^M)或不存在突巴新的情況下用萬珂(5和10nM)培養24h。由MTT分析評定細胞毒性。圖6表明突巴新顯著(p<0.01)增加兩種細胞系中由萬珂觸發的細胞毒性。房7展示突巴新抑制MM細胞中由萬珂觸發的G2/M停滯。將MM.1S細胞在存在突巴新(5pM)或不存在突巴新的情況下用萬珂(5nM)培育24h。使用碘化丙啶著色由流式細胞分析檢驗細胞周期。突巴新顯著抑制MM.1S細胞中與p21e'pl的下調有關、由萬珂觸發且誘導亞G0/G1相(細胞凋亡)的G2/M停滯。房S表明卡斯蛋白酶和PARP裂解是由萬珂與突巴新的組合誘導。將MM.1S和RPMI8226細胞在存在突巴新(5pM)或不存在突巴新的情況下用萬珂(5nM)培養24h。使用特異性抗體由西方印跡來評定卡斯蛋白酶-8/9/3和PARP裂解。房S表明萬珂與突巴新的組合明顯增加(誘導)兩種細胞系中卡斯蛋白酶/PARP的裂解。展示突巴新顯著增強MM患者腫瘤細胞中萬珂誘導的細胞毒性。將來自MM患者的純化腫瘤細胞在存在突巴新(5^M)或不存在突巴新的情況下用萬珂(5和10nM)培養24h。由MTT分析評定細胞毒性。房9表明突巴新顯著(p<0.01)增加患者腫瘤細胞中由萬珂觸發的細胞毒性。房M表明萬珂與突巴新的組合治療不觸發正常周邊血液單核細胞(PBMC)中的細胞毒性。將來自3個正常志願者的PBMC在存在突巴新(5pM)或不存在突巴新的情況下用萬珂(5-20nM)培養24h。由MTT分析評定細胞毒性。激/(表明萬珂與突巴新的組合治療不觸發PBMC中的細胞毒性。房77展示突巴新抑制骨髓微環境中的MM.1S細胞生長。將MM.1S細胞在存在萬珂(2.5和5nM)或不存在萬珂的情況下在有或沒有骨髓基質細胞(BMSC)的情況下用突巴新(1.25-5iaM)培養24h。細胞生長藉由3H-胸苷吸收評定。^〃表明即使存在BMSC,突巴新也顯著抑制MM.1S細胞生長。此外，突巴新進一步增加萬珂的細胞毒性。房"表明突巴新特異性誘導MM細胞中oc-微管蛋白的乙醯化。(A)突巴新和非活性類似物尼爾突巴新(niltubacin)的化學結構。(B)MM細胞系中HDAC6的基線表達的西方印跡。(C)將MM.1S和RPMI8226細胞在存在(2.5禾B5(iM)突巴新或不存在突巴新的情況下培養24h。(D)將RPMI8226細胞在存在突巴新(5pM)的情況下培養所指示的時間。使全細胞溶胞物經受使用抗-Ac賴氨酸抗體的西方印跡。使用抗-ot-微管蛋白的免疫印跡用以證實相等蛋白質樣品加樣。(E)將MM.1S和RPMI8226細胞在存在SAHA(2.5和5pM)或不存在SAHA的情況下培養24h。使全細胞溶胞物經受使用抗-Ac賴氨酸抗體的西方印跡。與突巴新形成對比，SAHA明顯觸發組蛋白H3和H4的乙醯化。^W表明突巴新經由活化卡斯蛋白酶誘導細胞毒性。將MM.1S、MM.1R、U266(▲)、RPMI8226(▲)、RPMI-LR5(■)禾BRPMI-Dox40(■)細胞在存在突巴新(1.25-20^M)的情況下培養48h(A)和72h(B)。(C)將來自正常志願者(n=3)的PBMC在存在突巴新(2.5-20(iM)的情況下培養48h。細胞生長由MTT分析評定，且數據代表重複四次培養的平均值(±SD)。(D)將MM.1S和RPMI8226細胞用突巴新(10^M)培養所指示的時間。使全細胞溶胞物經受使用抗-卡斯蛋白酶-8和PARP抗體的西方印跡。像W表明突巴新抑制HDAC6與動力蛋白的結合，且當與硼替佐米組合時，其誘導35聚泛素化蛋白的顯著累積。(A)突巴新增強由硼替佐米誘導的細胞毒性的假設理論(kawaguchi等人改編(17))。(B)將MM,1S細胞用突巴新(2.5禾Q5^M)培養8h。將全細胞溶胞物用抗-Ub抗體免疫沉澱。使免疫沉澱物經受使用抗-HDAC6抗體的西方印跡。(C)將MM.1S細胞用突巴新(2.5和5^M)培養8h。將全細胞溶胞物用抗-動力蛋白抗體免疫沉澱。隨後使免疫沉澱物經受使用抗-HDAC6和動力蛋白抗體的西方印跡。(D)將MM.1S和RPMI8226細胞用突巴新(2.5禾Q5pM)培養24h。使全細胞溶胞物經受使用抗-Ub抗體的西方印跡。(E)將MM.1S和RPMI8226用突巴新(T:5^M)和/或硼替佐米(B:5nM)培養12h。使全細胞溶胞物經受使用抗-Ub抗體的西方印跡。房75表明在MM細胞系中突巴新和硼替佐米誘導協同抗腫瘤活性。(A)將MM.1S和RPMI8226MM細胞在存在(5^M)突巴新或不存在突巴新的情況下在對照培養基(口)中培養24h以及用5nM(■)或10nM(■)硼替佐米培養24h;由MTT分析評定細胞毒性。(B)將MM.1S細胞在存在突巴新(5pM)和/或硼替佐米(5nM)或不存在突巴新和/或硼替佐米的情況下培養24h;使用PI著色由流式細胞計評定細胞周期概況。(C)將MM.1S細胞在存在突巴新(T:5pM)和/或硼替佐米(B:5nM)或不存在突巴新和/或硼替佐米的情況下培養24h;使全細胞溶胞物經受使用抗-p2lGiP1、p-JNK(SAPK)、卡斯蛋白酶-9、卡斯蛋白酶-8、卡斯蛋白酶-3和PARP抗體的西方印跡。將MM.1S細胞用HDAC6siRNA瞬時轉染。隨後使細胞經受(D)使用抗-HDAC6抗體的西方印跡或(E)使細胞在存在5nM硼替佐米或不存在硼替佐米(■)的情況下經受MTT分析。將MM.1S細胞用尼爾突巴新(2.5和5pM)或突巴新(2.5禾卩5fiM)培養24h。隨後使細胞經受(F)使用Ac-Lys抗體的西方印跡或(G)使細胞在存在5nM硼替佐米或不存在硼替佐米(■)的情況下經受MTT分析。數據代表重複四次培養的平均值(±SD)。房76表明突巴新在患者MM細胞中協同增強硼替佐米誘導的細胞毒性而對PBMC不具有細胞毒性。將BMPC(A、B、C)和來自3個MM患者的PBMC(D)在存在突巴新(5|uM)或不存在突巴新的情況下在對照培養基(□)中培養24h以及用10nM(■)或20nM(■)硼替佐米培養24h;由MTT分析評定細胞毒性。(E)將MM患者PBMC在存在突巴新(5^M)或不存在突巴新的情況下培養。使全細胞溶胞物經受使用抗-HDAC6、Ac-Lys或a-微管蛋白抗體的西方印跡。房〃表明突巴新抑制副分泌MM細胞生長。將MM.IS(A)和RPMI8226(B)細胞在BMSC-塗布或未塗布的板中在對照培養基中(□)培養24h;以及用1.25(■)、2,5|am(■)或5(■)突巴新在存在硼替佐米(2.5nM、5nM)或不存在硼替佐米的情況下培養24h。DNA合成由[3司-胸苷吸收評定；數據代表重複四次培養的平均值36(士SD)。房/S表明僅突巴新、僅硼替佐米和突巴新與硼替佐米的組合為MM.lS細胞和RPMI細胞中蛋白代謝的有效抑制劑。凰/9展示用所得影像對乙醯化微管蛋白進行高產量免疫螢光定量分析的簡圖。凰20展示突巴新和LBH589與硼替佐米在MM.1S細胞中的毒性和協同作用。房2/展示突巴新和LBH589與硼替佐米在RPMI-8226細胞中的毒性和協同作用。^722展示使用細胞印跡分析，LBH589和突巴新對於乙醯化微管蛋白的效應對比LBH589和突巴新對於乙醯化賴氨酸的效應。凰W展示突巴新的化學結構。房W展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中突巴新與萬珂間的協同作用。凰Z5表明突巴新對於微管蛋白乙醯化對比突巴新對於賴氨酸乙醯化的特異性。房26展示脫(羥甲基)-突巴新(DHM-突巴新)的化學結構。突巴新中苯環上的羥甲基取代基已被除去。房27展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中DHM-突巴新與萬珂間的協同作用。凰M表明DHM-突巴新對於微管蛋白乙醯化對比DHM-突巴新對於賴氨酸乙醯化的特異性。凰29展示NKI-81-1的化學結構。房30展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中NKI-81-1與萬珂間的協同作用。房3/表明NKI-81-1對於微管蛋白乙醯化對比NKI-81-1對於賴氨酸乙醯化的特異性。房32展示NKI-94-l的化學結構。^33展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中NKI-94-l與萬珂間的協同作用。房W表明NKI-94-l對於微管蛋白乙醯化對比NKI-94-l對於賴氨酸乙醯化的特異性。房35展示NKI-59-l的化學結構。房M展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中NKI-59-l與萬珂間的協同作用。房J7表明NKI-59-l對於微管蛋白乙醯化對比NKI-59-l對於賴氨酸乙醯化的特異性。凰^展示NKI-60-l的化學結構。^39展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中NKI-60-l與萬珂間的協同作用。房W表明NKI-60-l對於微管蛋白乙醯化對比NKI-60-l對於賴氨酸乙醯化的特異性。房4/展示NKI-82-l的化學結構。激W展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中NKI-82-l與萬珂間的協同作用。凰W表明NKI-82-l對於微管蛋白乙醯化對比NKI-82-l對於賴氨酸乙醯化的特異性。廚W展示NKI-84-l的化學結構。房"展示在骨髓瘤細胞系(A)MM.1S和(B)RPMI細胞中NKI-84-l與萬珂間的協同作用。房W表明在293T細胞中NKI-84-l對於微管蛋白乙醯化對比NKI-84-l對於賴氨酸乙醯化的特異性。房￥7展示在RPMI-8226細胞中突巴新和NKI-84-l對於微管蛋白乙醯化的影響。房M表明在A549細胞中NKI-84-l對於微管蛋白乙醯化對比NKI-84-l對於賴氨酸乙醯化的特異性。房W表明在A549細胞中突巴新對於微管蛋白乙醯化對比突巴新對於賴氨酸乙醯化的特異性。^50展示在A549細胞中突巴新和NKI-84-l對於微管蛋白乙醯化的影響。房5/展示化合物突巴新、腦-82-1、NKI-81-1、NKI-93-l、NKI-94-l、NKI-59-l、NKI-60-l、DHM-突巴新和MAZ-1428的TDAC抑制活性。凰52為展示化合物突巴新、DHM-突巴新、NKI-59-l、NKI-60-l、NKI-82-l、NKI-84-l、NKI-94-l和NKI-81-1的HDAC抑制作用和TDAC抑制作用的圖表。凰53X展示多種化合物對HSA的結合。厲WS展示房5W中所列的多種化合物的結構，其沒有包括在上述圖中。激W展示對於小鼠多發性骨髓瘤模型和藥物動力學來說突巴新在多種溶液中的溶解性。房55展示突巴新的總合成。房56為製備可用於合成脫(羥甲基)-突巴新的中間物的合成方案。其他醛可用來開始所述合成，從而使在這個位點有許多多樣性。凰57展示突巴新的另一示範性合成。凰5S展示可用於製備本發明化合物的多種類似物的示範性環氧化物開環反應。所述方案說明使用多種親核試劑來打開環氧基團以產生二醇官能團，隨後被蓋帽以產生突巴新結構。房W表明在乳腺癌中硼替佐米(VELCADE)與突巴新間的協同作用。使用例如突巴新的HDAC6抑制劑致使乳腺癌細胞對蛋白酶體抑制作用(例如硼替佐米)敏感。具體實施例方式本發明提供新穎HDAC和TDAC抑制劑。這些化合物中的一些為聚集體的抑制劑。本發明還提供治療由聚集體和/或蛋白酶體介導的細胞內蛋白降解病症的方法。所述聚集體為靶向聚集體與蛋白酶體的治療策略的新穎治療標靶。本發明的新穎治療策略克服了從前治療劑的問題，例如耐藥性和毒性。所述蛋白酶體在癌細胞生物學中得以充分特徵化。聚集體為近核狀蛋白水解複合物，其響應蛋白酶體抑制作用或錯誤摺疊蛋白應激而形成。其直接牽涉以蛋白沉積為特徵的囊性纖維化和某些神經退化性疾病的病理生理學。聚集體在癌症中的具體作用未曾描述。近來，識別出胞漿組蛋白脫乙醯基酶蛋白HDAC6為聚集體形成和泛素化錯誤摺疊蛋白應激後細胞存活所必需。聚集體為存活於癌細胞中的整體組分。HDAC6介導聚集體形成的機制為靶向不特殊非組蛋白標靶的羧基端的脫乙醯基酶結構域的催化活性的結果。本發明還提供HDAC6的小分子抑制劑。在某些實施例中，這些新穎化合物為HDAC6的有效且具選擇性的抑制劑。所述聚集體首先描述在1998年，那時報導了在過度表達囊性纖維化跨膜傳導受體(CFTR)的病態AF508等位基因的細胞中存在微管相關的核周內含體的顯現。隨後的報導識別出具有過度表達的以下各物的聚集體的病態顯現早老素(presenilin)-l(JohnstonJA,WardCL,KopitoRR.Aggresomes:acellularresponsetomisfoldedproteins.JCellBiol.1998;143:1883-1898;以引用的方式併入本文中)、帕金(parkin)(JunnE，LeeSS,SuhrUT,MouradianMM.Parkinaccumulationinaggresomesduetoproteasomeimpairment.JBiolChem.2002;277:47870-47877;以引用的方式併入本文中)、周邊髓鞘蛋白PMP22(NotterpekL,RyanMC,ToblerAR，ShooterEM.PMP22accumulationinaggresomes:39implicationsforCMT1Apathology.NeurobiolDis.1999;6:450-460;以引用的方式併入本文中)、流感病毒核蛋白(AntonLC,SchubertU，BacikI,PrinciottaMF,"WearschPA，GibbsJ,DayPM,RealiniC,RechsteinerMC,BenninkJR,YewdellJW.Intracellularlocalizationofproteasomaldegradationofaviralantigen.JCellBiol.1999;146:113-124;以弓l用的方式併入本文中)、GFP和膜轉運蛋白p115的嵌合體(Garcia-MataR，BebokZ,SorscherEJ,SztulES.CharacterizationanddynamicsofaggresomeformationbyacytosolicGFP-chimera.JCellBiol.1999;146:1239-1254;以引用的方式併入本文中)和顯著澱粉樣輕鏈(DulJL,DavisDP,WilliamsonEK，StevensFJ,ArgonY.Hsp70andantifibrillogenicpeptidespromotedegradationandinhibitintracellularaggregationofamyloidogeniclightchains.JCellBiol.2001;152:705-716;以引用的方式併入本文中)。已經建立模型系統來研究集合運輸至聚集體的泛素化蛋白(AF508CFTR)(JohnstonJA,WardCL,KopitoRR.Aggresomes:acellularresponsetomisfoldedproteins.JCellBiol.1998;143:1883-1898;以引用的方式併入本文中)和非泛素化蛋白(GFP-250)(Garcia-MataR,BebokZ,SorscherEJ,SztulES.CharacterizationanddynamicsofaggresomeformationbyacytosolicGFP-chimera.JCellBiol.1999;146:1239-1254;以引用的方式併入本文中)。分泌、突變和野生型蛋白可假定為產生不能經由26S蛋白酶體的狹窄通道降解的穩定聚集體的不穩定運動中間物。這些複合物經受某種程度上由胞漿組蛋白脫乙醯基酶HDAC6介導的由動力蛋白活性、倒退轉運至中心粒周聚集體(KawaguchiY,KovacsJJ，McLaurinA,VanceJM,ItoA,YaoTP.ThedeacetylaseHDAC6regulatesaggresomeformationandcellviabilityinresponsetomisfoldedproteinstress.Cell.2003;115:727-738;以引用的方式併入本文中)。組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)為至少11個鋅結合的水解酶的家族，其催化組蛋白蛋白上賴氨酸殘基的脫乙醯作用。HDAC的抑制會引起癌細胞系中染色質的高度乙醯化、轉錄改變、生長停滯和細胞凋亡。用可利用的非選擇性HDAC抑制劑的早期臨床試驗表明包括在多發性骨髓瘤的血液學惡性腫瘤中的反應，不過有顯著的毒性。值得注意的是，在骨髓瘤細胞系中己報導常規化學治療劑(例如美法侖(melphalan))與硼替佐米的活體外協同作用，但是沒有提出雙重蛋白酶體-聚集體抑制作用。直到最近，仍未獲得選擇性HDAC抑制劑。HDAC6為聚集體形成與泛素化蛋白應激所需且在這方面對於細胞活力為必不可少。認為HDAC6經由鋅指結構域結合泛素化蛋白且經由另一離散結合基元與動力蛋白運動原複合物相互作用。HDAC6具有兩個催化脫乙醯基酶結構域。目前不知道是氨基40端的組蛋白脫乙醯基酶還是羧基端的微管蛋白脫乙醯基酶(TDAC)結構域介導聚集體形成。異常蛋白代謝為癌症的標誌且牽涉致癌蛋白的穩定和腫瘤抑制基因的降解(AdamsJ.Theproteasome:asuitableantineoplastictarget.NatRevCancer.2004;4:349-360;以引用的方式併入本文中)。腫瘤壞死因子a誘導的核因子kb(NFkB)的活化為在惡性漿細胞中由NFKB抑制劑p(lKB)蛋白水解降解介導的相關實例。由蛋白酶體抑制劑引起的IkB代謝的抑制作用在某種程度上解釋受治療骨髓瘤細胞的凋亡生長停滯(HideshimaT，RichardsonP,ChauhanD,PalombellaVJ，ElliottPJ,AdamsJ，AndersonKC.TheproteasomeinhibitorPS-341inhibitsgrowth,inducesapoptosis，andovercomesdrugresistanceinhumanmultiplemyelomacells.CancerRes.2001;61:3071-3076;以引用的方式併入本文中)。多發性骨髓瘤為研究癌症中蛋白降解機制的理想系統。自1890年WilliamRussell以來，已認為胞漿內含體為惡性漿細胞的確定組織特徵。儘管不知道羅塞爾體(Russellbody)的精確組成，但已認為其為單型免疫球蛋白的含ER源泡囊的集合體(KopitoRR,SitiaR.AggresomesandRussellbodies.SymptomsofcellularindigestionEMBORep.2000;1:225-231以引用的方式併入本文中)和對於泛素的陽性著色(ManettoV，Abdul-KarimFW，PerryG，TabatonM,Autilio-GambettiL,GambettiP.Selectivepresenceofubiquitininintracellularinclusions.AmJPathol.1989;134:505-513以引用的方式併入本文中)。羅塞爾體基於酵母中CFTR過度表達而描述(SullivanML,YoukerRT,WatkinsSC,BrodskyJL.LocalizationoftheBiPmolecularchaperonewithrespecttoendoplasmicreticulumfocicontainingthecysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorinyeast.J.Histochem.Cytochem.2003;51:545-548;以引用的方式併入本文中)，因此產生如下猜疑，即對於這些結構可能與壓倒性蛋白代謝及潛在地與聚集體有關係。聚集體在癌症中的作用仍不明確。多發性骨髓瘤(MM)為不管常規治療(Gregory,W.M.,Richards,M.A.&Malpas,J.S.(1992)JX/化Omco/10，334-342;以引用的方式併入本文中)還是大劑量療法和幹細胞移植(Attal，M.,Harousseau，J.L.,Facon，T.,Guilhot,F.,Doyen，C,Fuzibet，丄G"Monconduit,M.,Hulin，C.，Caillot,D.,Bouabdallah,R.,Voillat,L.,Sotto，J.J.,Grosbois,B.&Bataille,R.p00^iV￡"g/JJ^dW9，2495-2502;以引用的方式併入本文中)都仍然不可醫治的槳細胞惡性腫瘤。近來已揭示新穎藥劑，其不但靶向MM細胞，而且靶向骨髓(BM)微環境，且可克服常規的耐藥性(Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2002)AtoievOwcw2,927-937;以引用的方式併入本文中)。例如，蛋白酶體抑制劑硼替佐米(形式上為PS-341)誘導人類MM細胞系和新鮮分離的患者MM細胞中顯著的抗腫瘤活性(Hideshima，T.&Anderson,K.C.(2002)脂Ca匿r2,927-937;Hideshima,T.,Richardson,R,Chauhan,D.,Palombella,V.，Elliott,P.,Adams,J.&Anderson,K.C.(2001)C羅w紐61，3071-3076;Mitsiades,N.,Mitsiades,C.S.,Poulaki，V"Chauhan，D.，Gu,X.，Bailey，C，Joseph,M.,Libermann,T.A.,Treon,S.P.,Munshi,N.C.,Richardson,P.G,,Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2002)A^/Jcac/S"'t/SJ99，14374-14379;Hideshima,T.,Chauhan,D.,Richardson,P,，Mitsiades,C,Mitsiades,N.,Hayashi,T.，Munshi,N.,Dang,L.，Castro,A.，Palombella,V"Adams,丄&Anderson,K.C.(2002)J腸/CAe/w277,16639-47;Mitsiades,N.,Mitsiades,C.S.,Richardson,P.G，Poulaki,V"Tai,Y.T,,Chauhan,D.,Fanourakis,G.,Gu,X.，Bailey,C,Joseph,M.,Libermann,T.A.,Schlossman，R.，Munshi,N.C,Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2003)101，2377-80;Chauhan,D,,Li，G"Shringarpure,R.,Podar,K.,Ohtake，Y"Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2003)C"wc"ies"63,6174-6177;Hideshima,T.，Mitsiades,C，Akiyama,M.，Hayashi,T.，Chauhan,D.，Richardson,P.,Schlossman,R.,Podar,K.,Munshi,N.C，Mitsiades,N.&Anderson,K.C.(2003)101,1530-1534;Hideshima,T.，Chauhan，D.,Hayashi,T.,Akiyama，M.，Mitsiades,N.,Mitsiades,C,Podar,K.,Munshi,N.C，Richardson,P.G.&Anderson,K.C.(2003)O腳g匿22,8386-8393;Hideshima,T.,Podar,K.,Chauhan,D.,Ishitsuka,K.,Mitsiades,C,Tai,Y.-Z.,Hamasaki，M,Raje,N.,Hideshima,H.，Schreiner,G，Nguyen,A.N.,Navas,T.，Munshi,N.C,Richardson,P.G，Higgins,LS.&Anderson,K.C.(2004)O"coge"e23,8766-8776;各自以引用的方式併入本文中)，此與c-JunNH2端的激酶(JNK)(也稱為應激活化的蛋白激酶)和卡斯蛋白酶活化有關，然後細胞凋亡(Hideshima,T.,Richardson,P.，Chauhan,D.,Palombella,V"Elliott,P.,Adams，J.&Anderson,K.C.(2001)Owe"紐61,3071-3076;Mitsiades,N.,Mitsiades,C.S.,Poulaki,V"Chauhan,D.，Gu,X.，Bailey,C,Joseph,M.,Libermann,T.A.,Treon，S.P.,Munshi,N.C,Richardson,P.G，Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2002)iVocWa"」c"d99,14374-14379;Hideshima,T.,Mitsiades,C,Akiyama,M.,Hayashi,T.,Chauhan,D.，Richardson,P.,Schlossman,R.,Podar,K.,Munshi,N.C,Mitsiades,N.&Anderson,K.C.(2003)脅oc/101,1530-1534;各自以引用的方式併入本文中)。硼替佐米還通過下調粘附分子(ICAM-1和VCAM-1)抑制MM細胞對骨髓基質細胞(BMSC)的粘附(Hideshima,T.，Chauhan,D.,Schlossman,R.L.,Richardson,P.R.&Anderson,K.C.(2001)O腳g匿20,4519-4527;以引用的方式併入本文中)；以及誘導DNA-蛋白激酶催化亞單位的裂解和運動失調性毛細血管擴張突變，提出硼替佐米還抑制DNA修復。IL-6或MM細胞對BMSC的粘附都不會使得免受硼替佐米誘導的細胞凋亡影響。在不受限於任何科學理論的情況下，硼替佐米增強敏感性且可克服MM細胞中對常規化學治療劑，尤其對DNA殺傷劑的抵抗性(Mitsiades,N.,Mitsiades,C.S.，Richardson,P.G.,Poulaki，V.，Tai,Y.T.,Chauhan,D.,Fanourakis,G.,Gu,X.,Bailey,C,Joseph,M.,Libermann,T.A,，Schlossman,R.,Munshi,N.C,Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2003)S/ooi/101,2377-80;以引用的方式併入本文中)。支持這種觀點，202名患有難治性復發MM的患者用硼替佐米治療的II期試驗表明有35%反應，包括10%完全且接近完全的反應(Richardson,P.G.,Barlogie,B.,Berenson,J.,Singhal,S.,Jagannath,S.，Irwin,D,,Rajkumar,S.V"Srkalovic,G.,Alsina,M.,AIexanian,R.，Siegel,D.,Orlowski，R.Z.，Kuter,D.，Limentani，S.A.，Lee，S.,Hideshima,T.,Esseltine,D.L.,Kauffman，M.,Adams,J.，Schenkein,D.P.&Anderson,K.C.(2003)iV五"g/JMW348，2609-2617;以引用的方式併入本文中)；然而，65%的患者沒有反應。熱休克蛋白(hsp)-27介導硼替佐米抵抗性；相反，使用反義hsp-27、p38促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)siRNA或p38MAPK抑制劑抑制hsp-27表達以下調hsp-27可恢復MM細胞對硼替佐米的敏感性(Chauhan,D.,Li，G.，Shringarpure,R.，Podar,K.,Ohtake,Y"Hideshima,T.&Anderson,K.C.(2003)Ca"ceri"63,6174-6177;Hideshima,T.,Podar,K.,Chauhan,D.,Ishitsuka,K.,Mitsiades,C,Tai,Y.-Z.,Hamasaki,M.,Raje，N.，Hideshima,H.,Schreiner,G.,Nguyen,A.N.，Navas,T.，Munshi，N.C,Richardson,P.G.,Higgins,L.S.&Anderson,K.C.(2004)23,8766-8776;各自以引用的方式併入本文中)。聚集體為降解聚泛素化錯誤摺疊/打開蛋白的蛋白酶體的替代性系統(Kopito，R.R.(2000)7>￡油Ce〃腸/10，524-530;Bennett,E.J.,Bence，N,F.,Jayakumar,R,&Kopito,R.R.(2005)M>/Ce〃17，351-365;各自以引用的方式併入本文中)。聚集體形成誘導自噬性清除，其造成溶酶體降解。因此，聚集體途徑可能提供自細胞質傳遞聚集蛋白到溶酶體用於降解的新穎系統(Garcia-Mata,R.,Gao,Y.S.&Sztul,E.(2002)7>fl，3,388-396;以引用的方式併入本文中)。在聚集體蛋白降解中，組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)結合聚泛素化蛋白與動力蛋白運動原，從而用以募集蛋白貨物(proteincargo)至動力蛋白運動原以轉運至聚集體(Kawaguchi,Y.,Kovacs,J.J.，McLaurin，A"Vance,J,M"Ito,A.&Yao,T.P.(2003)Ce//115,727-738;以引用的方式併入本文中)。本發明的方法包括蛋白酶體與聚集體蛋白降解系統的抑制作用。在不受限於任何理論的情況下，所述抑制作用誘導聚泛素化蛋白的累積和顯著的細胞應激，然後是細胞凋亡級聯反應的活化。例如，利用硼替佐米以抑制所述蛋白酶體且利用特異性抑制HDAC6的突巴新(Haggarty,S.J.,Koeller，K,M,,Wong,J.C,Grozinger,C.M.&Schreiber,S.L.(2003)屍rac淑"cw/5W100,4389-4394;Haggarty,S.J.,Koeller,K.M.,Wong，J.C.，Butcher,R.A.&Schreiber,S.L.(2003)C7zewS/o/10，383-396;Wong,J.C,Hong,R.&Schreiber,S.L.(2003)J^wC/7emSoc125,5586-5587;以引用的方式併入本文中)以阻斷聚集體。在本發明的方法中，與硼替佐米組合的突巴新或其他HDAC6抑制劑誘導多發性骨髓瘤細胞系以及來自多發性骨髓瘤患者的新鮮分離的骨髓漿細胞中的協同細胞毒性。定義在進一歩描述本發明之前且為了使本發明可以更容易地理解，為了方便起見在此首先定義且收集某些術語。本發明的某些化合物和具體官能團的定義也在下文更詳細地描述。對本發明的目的來說，化學元素根據元素周期表，CAS版本，//am^oo/to/C^m"fo/a"c/P/i:^/c;s，第75版識別，且具體官能團通常如其中所描述來定義。另外，有機化學通則以及具體官能性部分禾口反應性在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Samalito:1999中描述，其全部內容均以引用的方式併入本文中。此外，所屬領域的技術人員應了解如本文所述的合成方法利用多種保護基。本文使用的術語"保護基"意謂特定官能性部分(例如C、O、S或N)被暫時性阻斷以使反應可在多官能性化合物中的另一反應性位點選擇性地進行。在優選實施例中，保護基以高產率選擇性地反應以得到經保護的基質，其對所計劃的反應穩定；所述保護基必須由不攻擊另一官能團的容易得到的優選無毒試劑以高產率選擇性除去；所述保護基形成可易於分離的衍生物(更優選不產生新的立體中心)；並且所述保護基具有最少的其他官能團以避免另外的反應位點。如本文詳述，可利用氧、硫、氮和碳保護基。在本文詳述了示範性保護基，然而，應了解本發明並不是想要限於這些保護基；相反，使用上述標準可易於識別多種其他等價保護基且將其用在本發明的方法中。另外，多種保護基描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第3版，Greene,T.W.和Wuts，P.G.編，JohnWiley&Sons,NewYork:1999中，其全部內容以引用的方式併入本文中。此外，多種碳保護基描述在Myers，A.;Kung，D.W.;Zhong,B.;Movassaghi,M.;Kwon,S.X附.C/zew.5bc.1999，8401-8402中，其全部內容以引用的方式併入本文中。應了解本文所述的化合物可經許多取代基或官能性部分取代。通常，包含於本發明的式中的術語"經取代"(無論之前是否有術語"視情況")和取代基是指在既定結構中的氫基團經指定取代基的基團置換。當任何既定結構中的一個以上位置可經一個以上選自指定基團的取代基取代時，在每一位置上所述取代基可相同或不同。如本文所用，術語"經取代"預期包括有機化合物的所有容許的取代基。在廣泛方面中，容許的取代基包括有機化合物的非環狀和環狀、分支和未分支、碳環和雜環、芳香族和非芳香族取代基。對於本發明目的來說，例如氮的雜原子可具有氫取代基和/或本文所述的有機化合物的任何容許的取代基，其使所述雜原子的原子價飽合。此外，本發明並不是想要以任何方式限制有機化合物的容許的取代基。取代基與本發明所預想的變體的組合優選為形成可用於治療(例如)增殖病症(包括(但不限於)癌症)的穩定化合物的那些取代基。如本文所用的術語"穩定"優選是指具有足以允許製造的穩定性且經一段足以檢測的時間，優選足以用於本文詳述的目的的時間維持化合物的完整性的化合物。如本文所用的術語"醯基"是指含羰基的官能團，例如-C^O)R'，其中R為脂肪族部分、脂環族部分、雜脂肪族部分、雜環部分、芳基、雜芳基、(脂肪族)芳基、(雜脂肪族)芳基、雜脂肪族(芳基)或雜脂肪族(雜芳基)部分，其中脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分經取代或未經取代，或為經取代的(例如氫或脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分)含氧或含氮官能團(例如形成羧酸、酯或醯胺的官能團)。如本文所用的術語"脂肪族部分"包括飽和與不飽和、直鏈(即，未分支)或分支脂肪族烴，其視情況經一個或一個以上官能團取代。所屬領域的技術人員應了解"脂肪族部分"在本文中意欲包括(但不限於)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用，術語"烷基"包括直鏈和分支烷基。類似約定適合其他通稱，例如"烯基"、"炔基"等。此外，如本文所用，術語"烷基"、"烯基"、"炔基"等涵蓋經取代的基團與未經取代的基團。在某些實施例中，如本文所用，"低碳烷基"用以指示那些垸基(經取代、未經取代、分支或未分支)具有l-6個碳原子。在某些實施例中，用於本發明的垸基、烯基和炔基含有l-20個脂肪族碳原子。在某些其他實施例中，用於本發明的烷基、烯基和炔基含有l-10個脂肪族碳原子。在其他實施例中，用於本發明的烷基、烯基和炔基含有l-8個脂肪族碳原子。在其他實施例中，用於本發明的垸基、烯基和炔基含有l-6個脂肪族碳原子。在其他實施例中，用於本發明的垸基、烯基和炔基含有l-4個脂肪族碳原子。因此，說明性脂肪族基團包括(但不限於)(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其又可能帶有一個或一個以上取代基。烯基包括(但不限於)(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-l-基等。代表性炔基包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、l-丙炔基等。如本文所用的術語"脂環族部分"是指組合有脂肪族化合物和環狀化合物的性質的化合物且包括(但不限於)環狀或多環脂肪族烴和橋接環烷基化合物，其視情況經一個或一個以上官能團取代。所屬領域的技術人員應了解，"脂環族部分"在本文中意欲包括(但不限於)環烷基、環烯基和環炔基部分，其視情況經一個或一個以上官能團取45代。因此，說明性脂環基團包括(但不限於)(例如)環丙基、-CH2-環丙基、環丁基、-CH2-環丁基、環戊基、-CH2-環戊基-n、環己基、《112-環己基、環己烯基乙基、環己烷基乙基、降冰片基部分等，其又可能帶有一個或一個以上取代基。如本文所用的術語"垸氧基"(或"烷基氧基")或"硫代烷基"是指經由氧原子或經由硫原子連接於母分子或部分上的如先前定義的垸基。在某些實施例中，所述垸基含有l-20個脂肪族碳原子。在某些其他實施例中，所述垸基含有l-10個脂肪族碳原子。在其他實施例中，用於本發明的烷基、烯基和炔基含有l-8個脂肪族碳原子。在其他實施例中，所述烷基含有l-6個脂肪族碳原子。在其他實施例中，所述垸基含有1-4個脂肪族碳原子。垸氧基的實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫代垸基的實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等。術語"垸基氨基"是指具有結構-NHR'的基團，其中R'為本文所定義的烷基。術語"氨基烷基"是指具有結構NH2R'的基團，其中R'為本文所定義的燒基。在某些實施例中，所述烷基含有l-20個脂肪族碳原子。在某些其他實施例中，所述垸基含有1-10個脂肪族碳原子。在其他實施例中，用於本發明的烷基、烯基和炔基含有l-8個脂肪族碳原子。在其他實施例中，所述烷基含有l-6個脂肪族碳原子。在其他實施例中，所述垸基含有l-4個脂肪族碳原子。垸基氨基的實例包括(但不限於)甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。本發明化合物的上述脂肪族(和其他)部分的取代基的一些實例包括(但不限於)脂肪族部分；雜脂肪族部分；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；垸硫基；芳硫基；雜垸硫基；雜芳硫基；F;CI;Br;I;-OH;-N02;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2S02CH3;-C(0)Rx;-C02(Rx);-CON(Rx)2;-OC(0)Rx;-OC02Rx;-OCON(Rx)2;-N(RX)2;-S(0)2Rx;-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立包括(但不限於)脂肪族部分、脂環族部分、雜脂肪族部分、雜環部分、芳基、雜芳基、垸基芳基或垸基雜芳基，其中任何如上所述及本文中的脂肪族、雜脂肪族、垸基芳基或垸基雜芳基取代基可為經取代或未經取代的，分支或未分支的，環狀或非環狀的，且其中任何如上所述及本文中的芳基或雜芳基取代基可經取代或未經取代。通常適用的取代基的其他實例由本文所述的實例中展示的具體實施例來說明。通常，如本文所用的術語"芳香族部分"是指具有優選3-14個碳原子(其各自可經取代或未經取代)的穩定單環或多環不飽和部分。在某些實施例中，術語"芳香族部分"46是指具有垂直於各環原子所在的環平面的p軌道且符合Huckel規則的平面環，其中所述環中兀電子數為(4n+2)，其中n為整數。不符合芳香性的這些標準中的一個或所有的單環或多環不飽和部分在本文中定義為"非芳香族部分"且由術語"脂環族部分"所涵蓋。通常，如本文所用的術語"雜芳香族部分"是指具有優選3-14個碳原子(其各自可經取代或未經取代)且在環內包含至少一個選自O、S和N的雜原子(即，替代環碳原子)的穩定單環或多環不飽和部分。在某些實施例中，術語"雜芳香族部分"是指包含至少一個雜原子、具有垂直於各環原子所在的環平面的p軌道且符合Huckel規則的平面環，其中所述環中兀電子數為(4n+2)，其中n為整數。也應了解本文所定義的芳香族和雜芳香族部分可經由垸基或雜烷基部分連接且因此包括-(烷基)芳香族部分、-(雜烷基)芳香族部分、-(雜烷基)雜芳香族部分和-(雜垸基)雜芳香族部分。因此，如本文所用，短語"芳香族或雜芳香族部分"與"芳香族、雜芳香族、-(垸基)芳香族、-(雜烷基)芳香族、-(雜烷基)雜芳香族和-(雜烷基)雜芳香族部分"可互換。取代基包括(但不限於)任何先前提到的取代基，即對於脂肪族部分或對於本文所揭示的其他部分敘述的導致形成穩定化合物的取代基。如本文所用的術語"芳基"與此項技術中所述術語的普通意義沒有很大差別且是指包含至少一個芳環的不飽和環狀部分。在某些實施例中，"芳基"是指具有一個或兩個芳環的單環或雙環碳環系統，包括(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基等。如本文所用的術語"雜芳基"與此項技術中所述術語的普通意義沒有很大差別，且是指具有5至IO個環原子的環狀芳香族基團，其中一個環原子是選自S、O和N;零、一或兩個環原子是獨立選自S、O和N的其他雜原子；且剩餘環原子為碳，所述基團經由任何所述環原子與分子的其餘部分相連，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。應了解芳基和雜芳基(包括雙環芳基)可未經取代或經取代，其中取代包括其上的一個或一個以上氫原子獨立地經以下部分中的任何一個或一個以上置換包括(但不限於)脂肪族部分；脂環族部分；雜脂肪族部分；雜環部分；芳香族部分；雜芳香族部分;芳基；雜芳基；垸基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；垸氧基；芳氧基;雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜垸硫基；雜芳硫基；F;CI;Br;I;-OH;-N02;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2S02CH3;-C(0)Rx;-C02(Rx);-CON(Rx)2;-OC(0)Rx;-OC02Rx;-OCON(Rx)2;-N(RX)2;-S(0)Rx;-S(0)2Rx;-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂肪族部分、脂環族部分、雜脂肪族部分、雜環部分、芳香族部分、雜芳香族部分、芳基、雜芳基、烷基芳基、垸基雜芳基、雜垸基芳基或雜垸基雜芳基，其中任何如上所述及本文中的脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、垸基芳基或烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代的，分支或未分支的，飽和或不飽和的，且其中任何如上所述及本文中的芳香族、雜芳香族、芳基、雜芳基、-(垸基)芳基或-(垸基)雜芳基取代基可經取代或未經取代。另外，應了解任何兩個鄰近基團可一同代表4、5、6或7元經取代或未經取代的脂環族或雜環部分。通常適用的取代基的其他實例由本文所述的實例中展示的具體實施例來說明。如本文所用的術語"環垸基"具體提及具有3至7個，優選3至10個碳原子的基團。合適的環垸基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，如在脂肪族、脂環族、雜脂肪族或雜環部分的情況下，其可視情況經包括(但不限於)以下部分的取代基取代脂肪族部分；脂環族部分；雜脂肪族部分；雜環部分；芳香族部分；雜芳香族部分；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜垸基芳基；烷基雜芳基；雜垸基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；垸硫基；芳硫基；雜垸硫基；雜芳硫基；F;CI;Br;I;-OH;-N02;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2S02CH3;-C(0)Rx;-C02(Rx);-CON(Rx)2;-OC(0)Rx;-OC02Rx;-OCON(Rx)2;-N(RX)2;-S(0)2Rx;-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現獨立地包括(但不限於)脂肪族部分、脂環族部分、雜脂肪族部分、雜環部分、芳香族部分、雜芳香族部分、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜垸基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何如上所述及本文中的脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、烷基芳基或垸基雜芳基取代基可為經取代或未經取代的，分支或未分支的，飽和或不飽和的，且其中任何如上所述及本文中的芳香族、雜芳香族、芳基或雜芳基取代基可經取代或未經取代。通常適用的取代基的其他實例由本文所述的實例中展示的具體實施例來說明。如本文所用的術語"雜脂肪族部分"是指在主鏈上一個或一個以上碳原子已被雜原子取代的脂肪族部分。因此，雜脂肪族基團是指含有一個或一個以上氧、硫、氮、磷或矽原子例如替代碳原子的脂肪族鏈。雜脂肪族部分可為線性或分支，且可飽和或不飽和。在某些實施例中，雜脂肪族部分通過用一個或一個以上包括(但不限於)以下部分的部分獨立地置換其上一個或一個以上氫原子而被取代脂肪族部分；脂環族部分；雜脂肪族部分；雜環部分；芳香族部分；雜芳香族部分；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F;CI;Br;I;-OH;-N02;誦CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2S02CH3;-C(0)Rx;-C02(Rx);-CON(Rx)2;-OC(0)Rx;-OC02Rx;-OCON(Rx)2;-N(RX)2;-S(0)2Rx;-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂肪族部分、脂環族部分、雜脂肪族部分、雜環部分、芳香族部分、雜芳香族部分、芳基、雜芳基、垸基芳基、垸基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何如上所述及本文中的脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、烷基芳基或烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代、分支或未分支、飽和或不飽和，且其中任何如上所述及本文中的芳香族、雜芳香族、芳基或雜芳基取代基可經取代或未經取代。通常適用的取代基的其他實例由本文所述的實例中展示的具體實施例來說明。如本文所用的術語"雜環垸基"、"雜環"或"雜環狀"是指組合有雜脂肪族和環狀化合物的性質且包括(但不限於)具有5-16個原子的飽和和不飽和單環或多環環狀環系統的化合物，其中至少一個環原子為選自O、S和N的雜原子(其中所述氮和硫雜原子可視情況經氧化)，其中所述環系統視情況經一個或一個本文所定義的官能團取代。在某些實施例中，所述術語"雜環烷基"、"雜環"或"雜環狀"是指非芳香族5、6或7元環或多環基團，其中至少一個環原子為選自O、S和N的雜原子(其中所述氮和硫雜原子可視情況經氧化)，其包括(但不限於)雙或三環基團，其包含具有介於1個與3個之間獨立地選自氧、硫和氮雜原子的稠合六元環，其中(i)各5元環具有0至2個雙鍵，各6元環具有0至2個雙鍵且各7元環具有0至3個雙鍵，(ii)所述氮和硫雜原子可視情況經氧化，(m)所述氮雜原子可視情況經季銨化，和(iv)任何上述雜環可與芳基或雜芳基環稠合。代表性雜環包括(但不限於)諸如以下的雜環呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯垸基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、嗎啉基、噻哇基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基以及其苯並稠合的衍生物。在某些實施例中，利用"經取代雜環或雜環垸基或雜環狀"基團且如本文所用，"經取代雜環或雜環垸基或雜環狀"基團是指通過用以下各部分(但不限於)獨立置換其上的一個、兩個或三個氫原子而被取代的如上所定義的雜環或雜環垸基或雜環基團脂肪族部分；脂環族部分；雜脂肪族部分；雜環部分；芳香族部分；雜芳香族部分；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；垸基雜芳基；雜垸基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F;F;CI;Br;I;-OH;-N02;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;49-CH2NH2;-CH2S02CH3;-C(0)Rx;-C02(Rx);-CON(Rx)2;-OC(0)Rx;-OC02Rx;-OCON(Rx)2;-N(RX)2;-S(0)2Rx;-NR"CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂肪族部分、脂環族部分、雜脂肪族部分、雜環部分、芳香族部分、雜芳香族部分、芳基、雜芳基、垸基芳基、垸基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中任何如上所述及本文中的脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、烷基芳基或烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代的，分支或未分支的，飽和或不飽和的，且其中任何如上所述及本文中的芳香族、雜芳香族、芳基或雜芳基取代基可經取代或未經取代。通常適用的取代基的其他實例由本文所述的實例中展示的具體實施例來說明。另外，應了解任何如上所述及本文中的脂環族或雜環部分可包含與其稠合的芳基或雜芳基部分。通常適用的取代基的其他實例由本文所述的實例中展示的具體實施例來說明。如本文所用的術語"滷基"和"滷素"是指選自氟、氯、溴和碘的原子。如本文所用的術語"滷基"和"滷素"是指選自氟、氯、溴和碘的原子。如上文所定義的術語"滷垸基"表示具有1、2或3個滷素原子與其連接的垸基，且實例為諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等的基團。如本文所用的術語"氨基"是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRX)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz獨立為如本文所定義的脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分。氨基的實例包括(但不限於)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、異丙基氨基、N-哌啶基、三甲氨基和丙氨基。如本文所用的術語"亞烷基"是指僅由碳和氫原子組成，具有l至n個碳原子，在基團的兩端具有自由價"-"的經取代或未經取代的線性或分支的飽和二價基團。如本文所用的術語"亞烯基"是指僅由碳和氫原子組成，具有2至n個碳原子，在基團的兩端具有自由價"-"的經取代或未經取代的線性或分支的不飽和二價基團，且其中所述不飽和度僅以雙鍵形式存在且其中雙鍵可存在於鏈的第一個碳和分子的其餘碳之間。如本文所用的術語"亞炔基"是指僅由碳和氫原子組成，具有2至n個碳原子，在基團的兩端具有自由價"-"的經取代或未經取代的線性或分支的不飽和二價基團，且其中所述不飽和度僅以三鍵形式存在且其中三鍵可存在於鏈的第一個碳和分子的其餘碳之間。除非另有陳述，否則如本文所用的術語"烷基"、"烯基"、"炔基"、"雜烷基"、"雜烯基"、"雜炔基"、"亞垸基"、"亞烯基"、-(垸基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜垸基)芳基、-(雜垸基)雜芳基等涵蓋經取代和未經取代以及線性和分支的基團。類似地，術語"脂肪族部分"、"雜脂肪族部分"等涵蓋經取代和未經取代以及線性和分支的基團。類似地，術語"環垸基"、"雜環"、"雜環狀"等涵蓋經取代和未經取代以及飽和和不飽和的基團。另外，術語"環烯基"、"環炔基"、"雜環烯基"、"雜環炔基"、"芳香族部分"、"雜芳香族部分"、"芳基"、"雜芳基"等涵蓋經取代和未經取代的基團。如本文所用的短語"醫藥學上可接受的衍生物"表示所述化合物的任何醫藥學上可接受的鹽、酯或所述酯的鹽，或任何其他加合物或衍生物，在投與患者後，其能夠(直接或間接)提供如本文另外所述的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，醫藥學上可接受的衍生物尤其包括前藥。前藥為化合物的衍生物，通常具有顯著降低的藥理學活性，其含有另一容許活體內除去而產生作為醫藥學活性物質的母分子的部分。前藥的實例為酯，其活體內裂解以產生所關注的化合物。多種化合物的前藥和使母化合物衍生化以產生前藥的物質以及方法是已知的且可適於本發明。醫藥學上可接受的衍生物還包括"逆前藥"。逆前藥在吸收後被鈍化而不是被活化。例如，如本文所論述，本發明許多含酯化合物具生物活性，但在暴露於某些含有酯酶活性的生理環境(例如血液、淋巴液、血清、細胞外液等等)後被鈍化。逆前藥和前藥的生物活性也可由在化合物上側接官能團而改變，其可由酶來催化。同樣，包括氧化和還原反應，包括酶催化氧化和還原反應。某些示範性醫藥組合物和醫藥學上可接受的衍生物將在下文更詳細地論述。如本文所用的術語"連接體"是指用以連接所關注化合物的一部分與所述化合物的另一部分的化學部分。示範性連接體在本文中描述。除非另外指明，否則下文定義的術語具有以下含義"化合物"如本文所用的術語"化合物"或"化學化合物"可包括有機金屬化合物、有機化合物、金屬、過渡金屬絡合物和小分子。在某些優選的實施例中，多核苷酸從化合物的定義中排除。在其他優選實施例中，多核苷酸和肽從化合物的定義中排除。在尤其優選的實施例中，術語化合物是指小分子(例如，優選非肽和非寡聚小分子)且排除肽、多核苷酸、過渡金屬絡合物、金屬和有機金屬化合物。"小分子"如本文所用的術語"小分子"是指實驗室合成或自然界中發現的非肽、非寡聚有機化合物。如本文所用的小分子可指"天然產物類"化合物，然而，術語"小分子"不限於"天然產物類"化合物。更確切地說，小分子的特徵通常在於其含有若干碳-碳鍵且具有小於1500的分子量，但這種特徵並不是想要限制本發明的目的。天然存在的"小分子"的實例包括(但不限於)紫杉醇、達尼米辛(dynemicin)和雷帕黴素(rapamydn)。實驗室合成的"小分子"的實例包括(但不限於)在Tan等人51("StereoselectiveSynthesisofoverTwoMillionCompoundsHavingStructuralFeaturesBothReminiscentofNaturalProductsandCompatiblewithMiniaturizedCell-BasedAssays"J.j附.C&附.Soc.120:8565,1998;以引用的方式併入本文中)中描述的化合物。在某些其他優選實施例中，利用天然產物類小分子。"天然產物類化合物"如本文所用的術語"天然產物類化合物"是指類似於本質經進化選擇的複雜天然產物的化合物。通常，這些化合物具有一個或一個以上立構中心、高密度和多樣性的官能團以及在一種結構內的原子的多樣選擇性。在這方面，多樣性的官能團可定義為改變化合物中存在的官能團的(例如)拓撲結構、電荷、大小、親水性、疏水性和反應性。如本文所用的術語"高密度的官能團"可優選用於定義任何優選含有3個或3個以上潛在或活性多樣化官能部分的分子。這些結構特性另外可使得本發明化合物官能上令人聯想到複雜天然產物，因為其可與特定生物受體特異性相互作用且因此也可官能上類似天然產物。"金屬螯合劑"如本文所用的術語"金屬螯合劑"是指任何能夠與金屬離子形成絡合物(即"螯合物")的分子或部分。在某些示範性實施例中，金屬螯合劑是指任何在溶液中"結合"金屬離子，使其不可用於化學/酶促反應的分子或部分。在某些實施例中，所述溶液包含生理條件下的水性環境。金屬離子的實例包括(但不限於)Ca2+、Fe3+、Zn2+、Na+等等。在某些實施例中，所述金屬螯合劑結合Zn2+。在某些實施例中，不將使金屬離子沉澱的分子或部分視為金屬螯合劑。如本文所用的術語"生物樣品"包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；從動物(例如哺乳動物)獲得的活組織檢查物質或其提取物；和血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。例如術語"生物樣品"是指從任何活有機體獲得、由其排洩或由其分泌的任何固體或流體樣品，所述活有機體包括單細胞微生物(例如細菌和酵母)和多細胞有機體(例如植物和動物，例如脊椎動物或哺乳動物，且尤其為健康或表面上健康的人類個體或患有待診斷或探查的病狀或疾病的人類患者)。所述生物樣品可呈任何形式，包括固體物質，例如組織、細胞、細胞小球、細胞提取物、細胞勻漿或細胞餾份；或活組織檢查物或生物流體。所述生物流體可從任何位點(例如血液、唾液(或含有頰細胞的漱口液)、淚液、血漿、血清、尿液、膽汁、腦脊髓液、羊膜水、腹膜液和胸膜液，或由此而來的細胞、水性或玻璃體液或任何身體分泌物)、滲出液、分泌液(例如從膿腫或任何其他感染或炎症的位點獲得的流體)或從關節(例如正常關節或患有例如類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風或膿毒性關節炎的關節)獲得的流體來獲得。生物樣品可從任何器官或組織(包括活組織檢查或屍體解剖樣本)獲得或可包含細胞(初級細胞或培養細胞)或以任何細胞、組織或器官為條件的培養基。生物樣品也可包括組織切片，例如出於組織學目的而獲得的冷凍切片。生物樣品也包括生物分子的混合物，包括由細胞或組織勻漿的分級或完全分餾產生的蛋白質、脂質、碳水化合物和核酸。儘管樣品優選從人類個體獲得，但生物樣品可來自任何動物、植物、細菌、病毒、酵母等等。如本文所用的術語動激是指處於任何發育階段的人類以及非人類動物，包括(例如)哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚、蠕蟲和單細胞。細胞培養物和活組織樣品被視為多種動物。在某些示範性實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如齧齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、綿羊、牛、靈長類動物或豬)。動物可為轉基因動物或人類克隆體。如果需要，生物樣品可經受初步加工，包括初步分離技術。術語"投與"或"投與"包括向個體引入本發明化合物以執行其預定功能的路徑。可使用的投與路徑的實例包括注射(皮下、靜脈內、非經腸、腹膜內、鞘內)、口服、吸入、直腸和經皮。藥物製劑可以適於各投與路徑的形式提供。例如，這些製劑以錠劑或膠囊劑形式、經注射、吸入投與，以洗眼液、軟膏劑、栓劑等等投與，經注射、輸注或吸入投與；以洗液或軟膏劑形式經局部投與；和以栓劑形式經直腸投與。優選口服投與。注射可為大丸劑或可連續輸注。根據投與路徑，本發明的化合物可用所選物質包衣或安放於所選物質中以保護其使得免受可不利影響其執行其預定功能的能力的自然條件的影響。本發明的化合物可單獨投與或連同如上所述的另一藥劑或醫藥學上可接受的載劑或兩者一起投與。本發明的化合物可在投與其他藥劑之前，或與所述藥劑同時，或在投與所述藥劑之後投與。此外，本發明的化合物也可以在活體內轉變為其活性代謝物或更具活性的代謝物的前體形式投與。措辭本發明化合物的"生物活性"包括在反應細胞中由本發明化合物引起的所有活性。其包括由這些化合物引起的基因和非基因活性。"生物組合物"、"生物樣品"或"樣品"是指含有或來源於細胞或生物聚合物的組合物。含細胞的組合物包括(例如)哺乳動物血液、紅血球濃縮物、血小板濃縮物、白血球濃縮物、血球蛋白、血漿、富含血小板的血漿、血漿濃縮物、來自任何血漿分餾的沉澱物、來自任何血漿分餾的上清液、血漿蛋白餾份、純化或部分純化的血液蛋白或其他組分、血清、精液、哺乳動物初乳、乳汁、唾液、胎盤提取物、冷凝蛋白、冷凍沉澱血品(cryosupematant)、細胞溶胞物、哺乳動物細胞培養物或培養基、發酵產物、腹水液、血液細胞中誘導的蛋白質和細胞培養物中由正常或轉型細胞(例如經由重組DNA或單克隆抗體技術)產生的產物。生物組合物可不含細胞。在優選實施例中，合適的生物組合物或生物樣品為紅血球懸浮液。在一些實施例中，所述血球懸浮液包括哺乳動物血球。所述血球優選自人類、非人類靈長類動物、狗、貓、馬、奶牛、山羊、綿羊或豬獲得。在優選實施例中，所述血球懸浮液包括紅血球和/或血小板和/或白血球和/或骨髓細胞。術語"有效量"包括在劑量和所需時段下有效獲得所要結果(例如足以治療蛋白降解病症)的量。本發明化合物的有效量可根據例如個體的疾病狀態、年齡和體重和本發明化合物引起個體中所要反應的能力的因素而變化。給藥方案可經調整以提供最佳治療反應。有效量還為本發明化合物的任何毒性或有害效應(例如副作用)超過治療有益效應的量。本發明化合物的治療有效量(即有效劑量)可在約0.001至30mg/kg體重範圍內，優選為約0.01至25mg/kg體重，更優選為約0.1至20mg/kg體重範圍內，並且甚至更優選為約1至10mg/kg、2至9mg/kg，3至8mg/kg、4至7mg/kg或5至6mg/kg體重。本領域的技術人員應了解某些因素可影響有效治療個體所需的劑量，包括(但不限於)疾病或病症的嚴重性、先前的治療、個體的一般健康狀況和/或年齡和存在的其他疾病。此外，用治療有效量的本發明化合物治療個體可包括單一治療或優選可包括一系列治療。在一個實例中，個體是用約0.1至20mg/kg體重範圍內的本發明化合物每周一次歷時約1至IO周，優選2至8周，更優選約3至7周且甚至更優選約4、5或6周來治療。還應了解用於治療的本發明化合物的有效劑量可在特定治療過程中增加或減少。術語"體內平衡"為技術公認是指維持內部環境中的靜態或恆定條件。措辭"改善的生物性質"是指任何增強本發明化合物的活體內有效性的本發明化合物所固有的活性。在優選實施例中，所述術語是指本發明化合物的任何定性或定量改善的治療性質，例如降低的毒性，例如降低的高鈣活性。如本文所用的"鈍化(Inactivating、inactivation或inactivate)"、"抗癌"禾卩"治療蛋白降解病症"是指減小或除去受疾病侵襲的細胞(例如每毫升治療生物組合物)。另外，這些術語包括降低或消除蛋白降解病症或蛋白降解病症。上述在以下實例中詳細說明。本發明的方法優選引起除去治療製劑中至少50%的受疾病侵襲細胞，優選除去至少70%的所述細胞，更優選除去至少80%，更優選至少90%，更加優選至少95%，更優選至少99%且甚至更優選100%的所述受疾病侵襲細胞。製劑中受疾病侵襲細胞的數目可由計算每毫升製劑的細胞數來測量。這種測量可由所屬領域的技術人員熟知的多種眾所周知的分析完成。如本文所用的"治療的初始時期"和"治療期"可為建立本發明的治療化合物的穩定和/或治療有效血清含量所花費的時間，或個體清除治療劑的實質部分所花費的時間或由個體或與治療有關的護理專家選擇的任何時段。如本文所用的"治療劑"是指有效治療或相信會有效治療蛋白降解病症的小分子、肽、蛋白質、酶抗體、核酸等等。術語"調節"是指增加或降低響應暴露於本發明化合物的細胞的活性，例如抑制動物中細胞的至少一個子群的增殖和/或蛋白降解以便獲得所需最終結果，例如治療結果。在優選實施例中，這個短語意欲包括蛋白降解病症和/或細胞的蛋白降解病症。術語"獲得"意欲包括購買、合成或以其他方式獲得本發明的化合物。如本文所用的短語"非經腸投與"和"非經腸投與"意謂除了腸內和局部投與之外的投與方式，通常通過注射投與，且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、包囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。術語"前藥"包括具有可活體內代謝部分的化合物。通常，所述前藥在活體內通過酯酶或通過其他機制代謝為活性藥物。前藥僅可在生物條件下在所述反應後變得具有活性，或其可在呈其未反應形式時具有活性。前藥的實例以及其用途在此項技術中眾所周知(參見，例如Berge等人(1977)"PharmaceuticalSalts",P/wrw.66:1-19)。所述前藥可在化合物的最終分離和純化期間就地製備或通過使呈其游離酸形式的經純化化合物或羥基分別與合適酯化劑反應來獨立製備。羥基可經由用羧酸處理轉變為酯。前藥部分的實例包括經取代和未經取代的，分支或未分支的低碳垸基酯部分(例如丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳垸基-氨基低碳烷基酯(例如二甲氨基乙基酯)醯胺基低碳垸基酯(例如乙醯基氧基甲基酯)、醯氧基低碳垸基酯(例如特戊醯氧甲基酯)芳基酯(苯酯)、芳基低碳烷基酯(例如苯甲基酯)、經取代(例如經甲基、滷基或甲氧基取代基取代)的芳基和芳基低碳烷基酯、醯胺、低碳烷基醯胺、二低碳垸基醯胺和羥基醯胺。前藥的其他實例包括任何本文所揭示的式的化合物的衍生物，其包含-NO、-N02、-ONO或-ON02部分。優選前藥部分為醯基酯。經由其他機制活體內轉化為活性形式的前藥同樣包括在內。本發明的化合物可以由個體代謝為本發明化合物的前藥形式合成。措辭化合物的"預防有效量"是指在單一或多次劑量投與患者時有效預防或治療蛋白降解病症的式(I)或本文所述的其他式的本發明化合物的量。措辭"降低的毒性"意欲包括在活體內投與時由本發明化合物引起的任何不當副作用的減少，例如高鈣活性的減少。術語"個體"和"患者"在本文可互換使用且包括能夠罹患蛋白降解病症或可另外受益於本發明化合物的投與的有機體，例如人類和非人類動物。優選的人類動物包括罹患或容易罹患如本文所述的蛋白降解病症或相關病態的人類患者。術語本發明的"非人類動物"包括所有脊椎動物，例如哺乳動物，例如齧齒動物，例如小鼠；和非哺乳動物，例如非人類靈長類動物，例如綿羊、狗、奶牛、小雞、兩棲動物、爬行動物等等。容易罹患蛋白降解病症意欲包括處於感染蛋白降解病症的風險中的個體，即罹患骨髓瘤的個體、具有蛋白降解病症家族史的個體等等。如本文所用的短語"全身性投與"、"經全身投與"、"周邊投與"和"經周邊投與"包括投與本發明化合物、藥物或其他物質以便其進入患者全身，且因此進行新陳代謝和其他類似過程，例如皮下投與。措辭"蛋白降解病症"為可通過投與一種或一種以上本發明的化合物來預防、治療或另外改善的病狀或疾病(例如以個體的細胞或身體內存在聚集體為病因，因其而惡化或以其為特徵)。蛋白降解病症包括細胞增殖病症和蛋白沉積病症。細胞增殖病症包括癌症，例如骨髓瘤。其他癌症包括源於上皮的癌症。同樣包括實體腫瘤，例如乳、肺和肝腫瘤。蛋白沉積病症包括威爾遜病、脊髓小腦運動失調、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、家族性肌萎縮側索硬化、澱粉樣變性、阿茲海默氏病、亞歷山大氏病、酒精性肝病、囊性纖維化或路易體痴呆。蛋白降解病症包括癌症。癌症包括(例如)上皮細胞源癌症和實體腫瘤和涉及蛋白調節失常的癌症。其他癌症包括多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和肝癌。蛋白降解病症包括(例如)威爾遜病、脊髓小腦運動失調、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、家族性肌萎縮側索硬化、澱粉樣變性、阿茲海默氏病、亞歷山大氏病、酒精性肝病、囊性纖維化、匹克氏病或路易體痴呆。如本文所用"罹患或容易罹患蛋白降解病症"是指具有所述病症或處於患有所述病症的風險中的個體。本發明的化合物或其他治療劑可直接或間接地抑制蛋白降解。本發明的化合物或其他治療劑可直接或間接地抑制聚集體形成或活性。本發明的化合物或其他治療劑可直接或間接地抑制蛋白酶體活性。或者，本發明的化合物或其他治療劑可直接或間接地抑制聚集體和蛋白酶體活性。本發明的化合物或其他治療劑可直接或間接地抑制HDAC6活性。接觸細胞或向個體投與本發明的化合物或其他治療劑是一種治療容易罹患蛋白降解病症的細胞或個體或抑制蛋白降解病症出現的方法。如本文所用"來自個體的細胞"包括骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴細胞、毛囊、血球、其他上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞、星形細胞以及其類似細胞。"培養細胞"可包括MM.1S、U266、RPMI8226、DOX40、MM.1R、INA-6、LR5、原發和確立癌細胞系、原發和確立正常細胞系中的一種或一種以上。如本文所用"細胞的表型"、"個體的表型"或"個體的症狀"是指細胞或個體的外在、身體表現或特徵，例如可觀察到的表現或可觀察到的特徵。所述特徵或表現可為結構性、生物化學、生理學和/或行為學的。所述表型可為響應特定治療或化合物的生物或臨床結果。表型包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、成熟槳細胞中聚集體含量、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟漿細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成、囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞和細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。"表型的調節"是指可觀察到的表型的變化或改變。所述調節可為(例如)特定表型的特徵的增加或減少，或其的出現或消失。"有利臨床反應"是指個體的表型的任何有利或有益的變化。例如，疾病的症狀或可測量的指示物減少。有利臨床反應也可為疾病狀態的總體改善。"蛋白降解抑制劑"為能夠降低細胞或個體中蛋白降解的化合物或其他治療劑。蛋白降解抑制劑可(例如)抑制HDAC6。實例包括組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑(14,15)、突巴新、硼替佐米、萬珂、SAHA、R115777FTI、166Holminun-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG或本文所述的化合物。蛋白降解抑制劑可直接或間接地抑制HDAC6酶活性，且在不希望受任何特定科學理論限制的情況下從而抑制聚集體介導的蛋白降解。蛋白降解抑制劑也可抑制HSP卯、轉錄因子或其他伴侶蛋白。蛋白降解抑制劑或者可抑制HDAC6的C端乙醯化活性，從而抑制聚集體介導的蛋白降解。蛋白降解抑制劑也可為聚集體抑制劑。聚集體抑制劑的實例包括突巴新、斯瑞泰德或本文所述的其他化合物。蛋白降解抑制劑也可直接或間接地抑制蛋白酶體。蛋白酶體抑制劑的實例包括硼替佐米、MG132、sapojargon和NPI-0052。其他蛋白降解抑制劑包括足以調節細胞的表型來源於HDAC6的肽。例如，來源於HDAC6的C端肽的肽。組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDI)包括非選擇性靶向幾乎所有人類HDAC酶(14,15)的化合物，例如異羥肟酸鹽。57本發明化合物的治療有效抗增殖量或預防有效抗增殖量的確定可易於由作為所屬領域的技術人員的醫生或獸醫("主治醫師")通過使用已知技術且通過觀察在類似情況下獲得的結果來得到。劑量可在主治醫師的判斷內視個體的需求；所治療病狀的嚴重性和所使用的特定化合物而變化。在確定治療有效抗增殖量或劑量和預防有效抗增殖量或劑量時，主治醫師需考慮許多因素，其包括(但不限於)具體疾病狀態、特定藥劑的藥效特徵以及其投與方式和路徑；期望的治療時程；哺乳動物的種類；其大小、年齡和一般健康情況；所涉及的具體疾病；涉及程度或疾病的嚴重性；個別患者的反應；所投與的特定化合物；投與方式；所投與製劑的生物可利用特徵；所選的給藥方案；並行治療的種類(即本發明化合物與其他共同投與治療劑的相互作用)；和其他相關情況。治療可用較小劑量起始，所述劑量小於化合物的最佳劑量。此後，可使劑量以小的增量增加，直至達到所述情況下的最佳效果為止。為了方便起見，必要時可將總日劑量分開且在日間分多次投與。預期本發明化合物的治療有效量和預防有效抗增殖量在0.1毫克/公斤體重/日(mg/kg/day)至約100mg/kg/day變化。經確定有效預防或治療例如狗、雞和齧齒動物的動物的蛋白降解病症的化合物也可用於治療人類的所述病症。治療人類所述病症領域的技術人員應了解，基於動物研究中獲得的資料，將所述化合物的劑量和投與路徑用於人類。通常，預期人類的劑量和投與路徑與動物的劑量和投與路徑類似。需要預防性治療增殖疾病狀態的那些患者的識別完全在所屬領域的技術人員的能力和知識之內。用於識別處於感染可由本發明方法治療的增殖疾病狀態的風險中的患者的某些方法在醫學技術中已了解，例如與在個體患者中感染本發明所述疾病狀態有關的家族史、風險係數的存在。所屬領域的臨床醫師可易於通過利用(例如)臨床試驗、身體檢查和醫學/家族史識別這樣的候選患者。評定個體的抗增殖治療功效的方法包括通過此項技術中眾所周知的方法測定治療前表型且隨後投與治療有效量的蛋白降解抑制劑。在投與所述化合物之後經適當時段，例如2小時、4小時、8小時、12小時或72小時，再次測定所述表型。所述表型的調節指示治療功效。所述表型可在整個治療中周期性地測定。例如，所述表型可每隔數小時、數天或數周檢查以評定治療的進一步功效。表型和測定表型的方法在下文論述。所述方法可用來篩選或選擇可受益於用蛋白降解抑制劑的治療的患者。如本文所用"自個體獲得生物樣品"包括獲得供本文所述的方法使用的樣品。生物樣品在本文中描述。另一方面，本發明的化合物或其他治療劑是以治療有效劑量與醫藥學上可接受的載58劑或稀釋劑一起包裝。所述組合物可經調配以治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體且與用於治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的說明書一起包裝。另一方面，治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的方法包含向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑，從而治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體。在識別罹患或容易罹患例如骨髓瘤的蛋白降解病症的個體之後，投與蛋白降解抑制劑。抑制蛋白降解病症中的蛋白降解的方法包含使細胞或個體與蛋白降解抑制劑接觸。所述接觸可通過添加所述抑制劑至包圍細胞的流體中，例如至所述細胞於其中生存或存在的生長培養基中來進行。所述接觸也可通過使所述抑制劑與所述細胞直接接觸來進行。或者，所述接觸可通過使所述抑制劑通過個體來進行，例如在投與後，根據投與路徑，所述抑制劑可穿過消化道或血流或可直接施加或投與需要抑制作用的細胞。另一方面，抑制個體的蛋白降解病症的方法包括向個體投與有效量的抑制劑。所述投與可通過藥學技術中已知的任何投與路徑來進行。所述個體可已患有蛋白降解病症，可處於感染蛋白降解病症的風險中或可需要預防性治療。一方面中，治療患有或容易罹患蛋白降解病症的個體的方法包含使細胞與蛋白降解抑制劑接觸。所述接觸可通過添加所述抑制劑至包圍細胞的流體中，例如至所述細胞於其中生存或存在的生長培養基中來進行。所述接觸也可通過使所述抑制劑與所述細胞直接接觸來進行。或者，所述接觸可通過使所述抑制劑通過個體來進行，例如在投與後，根據投與路徑，所述抑制劑可穿過消化道或血流或可直接施加或投與需要治療的細胞。一方面中，評定個體中抗增殖治療功效的方法包含測定一種或一種以上治療前表型，向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑，和在用抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型，其中所述表型的調節指示治療功效。治療功效可(例如)以表型的增加、減少、出現或消失而測量。功效也可根據與蛋白降解病症有關的症狀的減少、症狀的穩定或與蛋白降解病症有關的症狀的終止來測表型包括響應特定治療或化合物的生物或臨床結果。例如，貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、成熟漿細胞中聚集體含量、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟漿細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成、囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞和細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。表型可觀察或測量到，例如通過診斷或通過本文所述的分析可見。在某些實施例中，本文所述的某些表型的減少指示功效。然而，根據抑制劑的作用機制，表型可在一段時間之後變得更嚴重，然後減少。這也將指示治療功效。在一實施例中，所述表型可在治療之前測定一次或一次以上以建立基線表型。表型也可在治療期間和/或治療之後測定一次或一次以上。或者，表型可在治療之間測定一次或一次以上。本發效遊眾合激另一方面，本發明提供化合物，例如可用於本發明方法、醫藥組合物、試劑盒和包裝組合物中的化合物。可用於本發明的化合物為抑制劑組蛋白脫乙醯基酶和/或微管蛋白脫乙醯基酶。有用化合物描述在以下美國專利申請中2006年2月14日申請的U.S.S.N.60〃73，510;2006年2月14日申請的U.S.S.N.60〃73,172;2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。可用於本發明的化合物包括下式的化合物其中Ri為環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORA;-C(=0)Ra;-C02Ra;-SRa;-SORa;-S02Ra;-N(Ra)2;-NHC(O)R八或《(Ra)3;其中RA每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；R2為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代，分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-0RB;-C(=0)RB;-C02RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-S02RB;-N02;-N(RB)2;->^(:(0)118或-(:(1113)3;其中RB每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；且R3為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORc;-C(=0)Rc;-C02Rc;-CN;-SCN;-SRC;-SORc;-S02Rc;-N02;-N(RC)2;^1^(0)11(:或-(:(110)3;其中Rc每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；以及其醫藥學上可接受的鹽及衍生物。通常，Ri包含金屬螯合官能團(例如羥基醯胺酸、硫醇、羧酸、鄰氨基苯胺等等)。認為所述金屬螯合基團結合脫乙醯基酶的活性部位Zn^離子。在某些實施例中，R2為經取代或未經取代的雜脂肪族部分(例如經雜芳基環取代的雜脂肪族部分，所述雜芳基環視情況可經取代)。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的芳環系統(例如經取代或未經取代的苯基)。如上所述的許多化合物先前己揭示於以下美國專利申請中2001年5月9日申請的U.S.S.N.60/289,850;2002年5月9日申請的U.S.S.N.10/144,316和2003年7月17日申請的U.S.S.N.10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。本發明包括具體化合物和在這類之內的化合物的子類。已發現這些子類和所述類之內的具體化合物通過抑制已知在因聚集體使蛋白降解中起作用的HDAC6而尤其可用於治療多發性骨髓瘤。還提供使用本發明的化合物治療癌症(例如多發性骨髓瘤、乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma).卵巢癌、急性髓性白血病)、蛋白降解病症(例如多發性骨髓瘤、神經退化性病症)、蛋白沉積病症(例如神經退化性病症)和增殖病症(例如糖尿病性視網膜病、發炎性疾病、血管生成、感染性疾病)的方法以及治療這些病症的醫藥組合物和試劑盒。本發明還提供用於製備本發明化合物的新合成方法。在某些實施例中，所述化合物為具有所示立體化學的下式中之一者的化合物在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的芳基部分。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的雜芳香族部分。在某些實施例中，R3為單環部分。在其他實施例中，R3為雙環部分。在其他實施例中，R3為三環部分。在其他實施例中，R3為多環部分。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的5或6元芳香族或雜芳香族部分。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的6元芳香族或雜芳香族部分。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的6元芳香族部分。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的6元雜芳香族部分。在某些實施例中，R3為經取代或未經取代的非芳香族碳環或雜環部分。在某些實施例中，本發明提供下式的化合物其中R,和R2如上文所定義；n為l與5之間的整數，包括1和5;且R3'每次出現時獨立為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORc;-C(=0)Rc;-C02Rc;-CN;-SCN;-SRC;-SORc;-S02Rc;-N02;-N(RC)2;-NHC(O)Rc或-C(Rc)3;其中Rc每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氮基、烷基氨基、二垸基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分,在某些實施例中，n為0，且所述苯環未經取代。在其他實施例中，n為1且所述化合物為下式的化合物中的一個，或在某些實施例中，對位取代型式為優選。在其他實施例中，間位取代型式為優選。且在其他實施例中，鄰位取代型式為優選。在某些實施例中，R3不為在其他實施例中，n為2。本發明的化合物包括具有下式中之一個的化合物在其他實施例中，n為3。在其他實施例中，n為4，且在其他實施例中，n為5。在某些實施例中，R3'為滷素、羥基、經保護的羥基、垸氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、-N02、d-Q烷基、d-C6烯基、d-C6炔基或醯基。在某些實施例中，R為-N02。在某些實施例中，R3'為-CH20H。在某些實施例中，R3'為-NH2。在其他實施例中，R3'為-H。在其他實施例中，RV為-OH。在其他實施例中，R為-CN。在其他實施例中，R為-SCN。在其他實施例中，R3'為醯基。在某些實施例中，R3'為乙醯基。在其他實施例中，RV為-F。在其他實施例中，R3'為-C1。在其他實施例中，R為-Br。在其他實施例中，R3'為-I。在其他實施例中，R3'為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或異丁基。在某些實施例中，R3'為乙烯基。在某些實施例中，R3'為經滷素取代的垸基(例如三氟甲基)。在某些實施例中，R3'為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。在這類的某些化合物中，R2為經取代或未經取代的脂肪族基團。在其他實施例中，R2為經取代或未經取代的雜脂肪族基團。在某些實施例中，R2為經芳基或雜芳基取代的雜脂肪族基團，所述芳基或雜芳基視情況可經取代。在某些實施例中，R2為經雜芳基取代的雜脂肪族基團，所述雜芳基視情況經取代。在某些實施例中，R2為經雜芳基取代的雜脂肪族基團，所述雜芳基經取代。在某些實施例中，R2具有下式其中m為0與8之間的整數，包括0和8;優選1與6之間的整數，包括1和6;X為O、S、CH2、NH或NR2';且R2'為脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基。在某些實施例中，m為1、2或3。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，X為O。在其他實施例中，X為S。在某些實施例中，X為NH。在其他實施例中，X為CH2。在某些實施例中，R2'為d-C6烷基。在某些實施例中，R2'為經取代的雜芳基部分。在其他實施例中，R2'為未經取代的的雜芳基部分。在某些特定的實施例中，R2'為經取代的噁唑基部分。在其他實施例中，R2'為經取代的噻唑基部分。在其他實施/v0、，例中，R2'為經取代的咪唑基部分。在某些實施例中，R2為R2。在其他實施例64formulaseeoriginaldocumentpage65其中R,'為vA/V，其中Y為NH或O;L為連接體部分；且A包含抑制組蛋白或微管蛋白脫乙醯基酶的官能團。在某些實施例中，R,具有下式1'在其他實施例中，Ri具有下式:在某些實施例中，Y為NH。在其他實施例中，Y為O。在某些實施例中，L為經取代或未經取代、環狀或非環狀、分支或未分支的脂肪族部分；經取代或未經取代、環狀或非環狀、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代的芳基部分；經取代或未經取代的雜芳基部分。在某些實施例中，L為經取代或未經取代、環狀或非環狀、分支或未分支的脂肪族部分。在某些實施例中，L為d-C20亞垸基，優選d-C,2亞院基，更優選Q-C7亞烷基。在某些實施例中，L為Q-C2o亞烯基，優選d-Cu亞烯基，更優選C4-C7亞烯基。在某些實施例中，L為CrC2o亞炔基，優選Crd2亞炔基，更優選C4-C7亞炔基。在某些實施例中，L為經取代或未經取代、環狀或非環狀、分支或未分支的雜66脂肪族部分。在某些實施例中，L包含環狀環系統，其中所述環可為芳基、雜芳基、非芳香族碳環或非芳香族雜環。在其他實施例中，L包含經取代或未經取代的雜芳基部分。在某些特定的實施例中，L包含苯環。在某些實施例中，L包含多個苯環(例如l、2、3或4個苯環)。在某些實施例中，L為.，其中n為1與4之間的整數，包括1和4;優選1與3之間的整數，包括1和3;更優選為1或2;且R,為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORA;—C(=0)RA;-C02RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-S02RA;-N02;-N(RA)2;-NHRA;陽NHC(O)Ra或-C(Ra)3;其中RA每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、垸氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、垸基氨基、:烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。在某些實施例中，L為M\》=\盧在某些實施例中，L為在某些實施例中，L為未分支、未經取代的非環狀烷基鏈。在某些實施例中，L為在其他實施例中，L為。在某些其他實施例中，L為。在其他實施例中，L為在其他實施例中，L為^。在某些實施例中，L為經取代的非環狀脂肪族鏈。在某些實施例中，L為MeMe在某些實施例中，L為未分支、未經取代的非環狀雜脂肪族鏈。在某些特定的實施，其中n為0與10之間的整數，包括0和10;優選0與5且m為0與IO之間的整數，包括0和10;優選0與5之間例中，L為之間的整數，包括O和的整數，包括O和5。在某些特定的實施例中，L為，其中n為0與10之間的整數，包括0和10;優選0與5之間的整數，包括0和5;且m為0與10之間的整數，包括0和10;優選0與5之間的整數，包括0和5。在某些特定的實施例中，L為"R'。，其中n為0與IO之間的整數，包括O和10;優選O與5之間的整數，包括0和5;m為0與10之間的整數，包括0和10;優選0與5之間的整數，包括0和5;且R'為氫、d-C6脂肪族部分、雜脂肪族部分、芳基、雜芳基或醯基。在某些特定的實施例中，L為"H'，其中n為0與IO之間的整數，包括0和10;優選0與5之間的整數，包括0和5;且m為0與IO之間的整數，包括0和10;優選0與5之間的整數，包括0和5。在某些實施例中，A包含金屬螯合官能團。例如，A包含Z^+螯合官能團。在某些實施例中，A包含選自由以下基團組成的群組的官能團formulaseeoriginaldocumentpage68formulaseeoriginaldocumentpage69在某些實施例中，A包含異羥肟酸(H)或其鹽。在其他實施例中，A包含式在某些特定的實施例中，A包含式:在其他實施例中，A包含羧酸(-C02H)。在其他實施例中，A包含鄰氨基苯胺NH2)。在其他實施例中，A包含鄰羥基苯胺(0H)。在其他實施例中，A包含硫醇(-SH)。在某些實施例中，Rr為00，其中n為0與15之間的整數，包括0和15;優選0與10之間的整數，包括O和10;更優選1與8之間的整數，包括1和8;甚至更優選為4、5、6、7或8。在某些實施例中，RV為00，其中n為0與15之間的整數。包括0和15;優選0與IO之間的整數，包括O和10;更優選1與8之間的整數，包括l和8;甚至更優選為4、6、7或8。在某些實施例中，R,'為0定的實施例中，R!'為一0可用於本發明的某些化合物包括下式的化合物R3o人oYX、R2R以及其醫藥學上可接受的衍生物；其中W為氫或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；n為1-5;W為氫、保護基或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；X為-O-、-C(R2A)2-、-3-或-付^~，其中R^為氫、保護基或脂肪族、脂環族、雜月旨肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；或其中兩個或兩個以上出現的R2和R^—起形成脂環族或雜環部分、或芳基或雜芳基部分；E為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；且Y為氫或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分。在某些實施例中，根據本發明的化合物可由下式表示O。在其他特Ho/HNHo/HN70射X各自獨立為O、S、CH2或NR3;Y為0、S、CH2或NR4;An和Af2各自獨立為芳基；R'為低碳烷基或芳基；W為氫、低碳烷基或芳基；且W和W各自獨立為氫、低碳垸基、芳基、烷基羰基、烷氧羰基或氨基羰基。在某些優選的實施例中，X每次出現時為O、S或CH2，更優選為O或S，且更優選為0。在某些優選的實施例中，Y為S。在某些優選的實施例中，An為苯基或經取代的苯基，尤其為4-羥甲基苯基。在某些優選的實施例中，Ar2為雜芳基，更優選為視情況經取代的噁唑基，更優選為經苯基取代的噁唑基，且最優選為4，5-二苯基4惡唑-2-基。在某些優選的實施例中，R"為苯基或經取代的苯基，更優選為4-氨基取代的苯基或4-醯胺基取代的苯基，在更優選的實施例中，R為在4位經帶有亞垸基部分的醯胺基取代的苯基，其中所述亞垸基鏈在亞垸基鏈中具有4至8個碳原子(更優選6個碳原子)，且所述亞垸基鏈優選帶有末端異羥肟酸根基團(-NHOH)。在某些優選的實施例中，R2為氫。示範性化合物包括下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage72formulaseeoriginaldocumentpage73formulaseeoriginaldocumentpage74在某些實施例中，所述化合物為突巴新:在優選實施例中，可用於本發明的化合物具有以下性質中的一種或一種以上所述化合物為蛋白降解抑制劑；所述化合物能夠抑制至少一種組蛋白脫乙醯基酶；所述化合物能夠抑制HDAC6;所述化合物為選擇性HDAC6抑制劑；所述化合物結合HDAC6的多個泛素化結合結構域；所述化合物能夠誘導癌細胞(尤其多發性骨髓瘤細胞、非霍奇金氏淋巴瘤(NML)細胞、乳腺癌細胞、急性骨髓性白血病(AML)細胞)中的細胞凋亡；和/或所述化合物能夠抑制聚集體形成。可用於本發明的方法、醫藥組合物、試劑盒和包裝組合物中的至少一些中的化合物可例如根據本文所述的任何篩選法來識別。在某些優選的實施例中，本發明的化合物包含金屬結合部分，優選鋅-結合部分，例如異羥肟酸鹽。如上文所指出，某些異羥肟酸鹽為HDAC6活性的有效抑制劑；在不希75望受理論限制的情況下，相信這些異羥肟酸鹽的效力至少部分是歸因於化合物結合鋅的能力。在優選實施例中，本發明的化合物包括至少一個可賦予牽涉聚集體途徑的生物標靶(例如具有微管蛋白脫乙醯基酶(TDAC)或HDAC活性的生物標耙，例如HDAC6)選擇性的部分或區域。因此，在某些優選的實施例中，化合物包括與負責結合生物標靶的分子的其他部分間隔開的鋅-結合部分。例如，本發明的化合物可包括當分子的另外部分與例如HDAC6的生物標靶結合時能夠在有利方向上提供鋅-結合部分的連接體臂或其他間隔部分。在不受理論限制的情況下，相信在化合物的封端區域中的空間"體積"可有助於TDAC特異性，儘管在任何場合下這樣的體積可能都不需要。另外，在不受理論限制的情況下，相信變構位點抑制作用有助於本發明化合物的TDAC活性。在某些實施例中，可用於本發明的方法、醫藥組合物、試劑盒和包裝組合物中的至少一些中的化合物為美國專利公開案第US2004/0072849號中揭示的1，3-二噁烷HDAC抑制劑化合物，其以引用的方式全文併入本文中。相關化合物描述在SterasonSM等人，Og2001Dec27;3(26):4239-42;HaggartySJ等人，C/zew5/。/.2003May;10(5):383-96;HaggartySJ等人，屍rac淑"ca"c/園.2003Apr15;100(8):4389-94.Epub2003Apr03;禾卩HaggartySJ等人，C謹6C&w聊/z7Tz謂g/2聲Scr固.2004Nov;7(7):669-76中；這些參考文獻中的每一個的內容均以引用的方式全文併入本文中。可用於本發明的方法、醫藥組合物、試劑盒和包裝組合物中的至少一些中的其他化合物包括NVP-LAQ824(具有以下所示結構的肉桂異羥肟酸鹽)可用於本發明的方法、組合物、試劑盒和包裝組合物中的至少一些中的其他化合物包括以下所示的那些化合物。每一化合物包括異羥肟酸鹽部分(包括異羥肟酸鹽和環狀異羥肟酸鹽的O-醚)。14-羥基-14-氮-雙螺[5.1.5.2]-十五-9-烯-7,15-二酮7-月虧0N-羥基-2-(2-苯基-噻吩-3-基)-乙醯胺5-二甲基-金剛烷-l-甲酸羥基醯胺77formulaseeoriginaldocumentpage783-(3-烯丙基-4,5-二甲氧基-苯基)-4,5-二氫-異噁唑-5-甲酸羥基醯胺formulaseeoriginaldocumentpage78N-(4-溴-2,3，5，6-四甲基-苯甲氧基)-苯甲醯胺formulaseeoriginaldocumentpage786-(l,3-二氧代-lH,3H-苯並[de]異喹啉-2-基)-己酸羥基醯胺4-(l,3-二氧代-lH,3H-苯並[de]異喹啉-2-基)-N-羥基-丁醯胺如果適用，則本發明的化合物包括所述化合物本身以及任何鹽(優選醫藥學上可接受的鹽)、溶劑合物、籠形物、水合物、多晶型物或前藥。如本文所用，術語"醫藥學上可接受的鹽"為由(例如)任何一個本文所揭示的式的化合物的酸性和鹼性基團形成的鹽。說明性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術語"醫藥學上可接受的鹽"也指由具有酸性官能團(例如羧酸官能團)的任何一個本文所揭示的式的化合物與醫藥學上可接受的無機或有機鹼製備的鹽。合適的鹼包括(但不限於)例如鈉、鉀和鋰的鹼金屬的氫氧化物；例如鈣和鎂的鹼土金屬的氫氧化物；例如鋁和鋅的其他金屬的氫氧化物；氨和有機胺，例如未經取代或經羥基取代的單、二或三垸基胺；二環己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單、雙或三-(2-羥基-低碳烷基胺)，例如單、雙或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺或三-(羥甲基)甲胺、N,N,-二-低碳烷基-N-(羥基低碳烷基)-胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和胺基酸，例如精氨酸、賴氨酸等。術語"醫藥學上可接受的鹽"也指由具有鹼性官能團(例如氨基官能團)的任何一個本文所揭示的式的化合物與醫藥學上可接受的無機或有機酸製備的鹽。合適的酸包括硫酸氫鹽、檸檬酸、醋酸、草酸、氫氯酸(HC1)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI)、硝酸、二硫化氫、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、二酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、穀氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。如本文所用，術語"多晶型物"意謂本發明化合物或其絡合物的固體結晶形態。同一化合物的不同多晶型物可表現不同的物理、化學和/或光譜性質。不同物理性質包括(但不限於)穩定性(例如熱或光穩定性)、壓縮性和密度(在配方和產物製造中重要)和溶解速率(其可影響生物可用性)。穩定性差異可由化學反應性(例如差別氧化，使得由一種多晶型物構成的劑型比由另一多晶型物構成的劑型褪色更迅速)或機械特性(例如錠劑在儲存時隨動力學有利的多晶型物轉化為熱力學更穩定的多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物的錠劑在高溼度下更易於破裂)的變化而產生。多晶型物的不同物理性質可影響其加工。例如，一種多晶型物由於(例如)其粒子的形狀或粒徑分布比另一種多晶型物可能更易於形成溶劑合物或可能更難以過濾或洗掉雜質。如本文所用，術語"水合物"意謂本發明化合物或其鹽進一步包括通過非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量的水。如本文所用，術語"籠形物"意謂呈含有間隔(例如通道)的晶格形式的本發明的化合物或其鹽，所述間隔具有內俘獲的賓分子(例如溶劑或水)。另外，本發明的一些化合物具有一個或一個以上雙鍵或一個或一個以上不對稱中心。這類化合物可以外消旋體；外消旋混合物；單一對映異構體；個別非對映體；非對映體混合物；和順或反、或E或Z雙異構形式存在。這些化合物的所有這類異構形式明確包括在本發明中。本發明的化合物也可以多種互變異構形式出現，在這種情況下，本發明明確包括本文所述的化合物的所有互變異構形式(例如環系統的垸基化可在多個位點導致烷基化，本發明明確包括所有這類反應產物)。這些化合物的所有該類異構形式明確包括在本發明中。本文所述的化合物的所有晶體形式明確包括在本發明中。眾合激遊合成如上所述，本發明提供新穎化合物。本文所述的許多化合物的合成已描述在先前申請的美國專利申請中2001年5月9日申請的USSN60/289,850;2002年5月9日申請的USSN10/144,316和2003年7月17日申請的USSN10/621,276;各申請均以引用的方式併入本文中。如所屬領域的技術人員所了解，描述在這些專利申請中的多種反應和合成方案可用於製備本發明的化合物。製備本發明化合物的方法於房55中展示。所述合成在1,3-二噁烷核心結構的某些位置處提供較更具多樣性的取代基。在某些實施例中，所述合成在R3處提供多種類的取代基。應了解對於式13、的化合物來說，提供合成核心結構的方法，一種方80法包含以下步驟:提供具有以下結構的環氧化物醇:使所述環氧化物醇與具有結構RBXH的試劑在合適條件下反應以產生具有以下核心結構的二醇使所述二醇與具有結構R^H(0Me)2的試劑在合適條件下反應以產生具有以下核心結構的骨架其中R！為經取代或未經取代的芳香族或雜芳香族部分(例如，經金屬螯合部分取代的芳基環)；Re為氫、保護基或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；X為-O-、-C(R')2-、-S-或-NR'-，其中R'為氫、保護基或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；且W為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分。在某些實施例中，R3為脂肪族部分。在某些實施例中，R3為雜脂肪族部分。在某些實施例中，R3為雜環部分。在某些實施例中，R3為碳環部分。在某些實施例中，R3為芳香族部分。在其他實施例中，R3為雜芳香族部分。如所屬領域的技術人員所了解，R3處的多種取代基可通過在所述合成中使用不同醛作為起始物質而引入所述合成中。其實例於厲3中展示，其中苯甲醛用作起始物質。多種經取代的苯甲醛以及脂肪族醛、非環狀醛或非芳香族醛也可用於所說明的合成中。formulaseeoriginaldocumentpage81在某些示範性實施例中，所述環氧化物醇具有以下結構:所述二醇具有以下結構-其中X為S或O;且所述核心骨架具有以下結構:在某些其他示範性實施例中，所述環氧化物醇具有以下結構:所述二醇具有以下結構:OHOH其中X為S或O;82且所述核心骨架具有以下結構:本發剪眾^激遊l途如下文所述，現已令人驚訝地發現本發明的化合物及類似物可治療和預防蛋白降解病症，尤其骨髓瘤。因此，在一實施例中，本發明還提供通過向患有蛋白降解病症的個體投與有效量的本文所述的化合物治療所述個體的方法。所述化合物可經由聚集體或聚集體和蛋白酶體途徑抑制蛋白降解。個體可由保健專家或個體的自我識別而識別為患有或容易罹患蛋白降解病症。本發明還提供治療表現蛋白降解病症的症狀的細胞的方法，包含向所述細胞投與治療有效量的蛋白降解抑制劑。所述細胞包括一種或一種以上來自個體的細胞或培養細胞。所述細胞可從個體移出或分離。來自個體的有用細胞包括以下中的一種或一種以上骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴細胞、毛囊、血球、其他上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞、星形細胞等。培養細胞包括以下中的一種或一種以上MM.1S、U266、RPMI8226、DOX40、MM.1R、INA-6、LR5、原發和確立癌細胞系、原發和確立正常細胞系。所治療細胞可為細胞的純淨群體或可將其與例如其他血球、餵養細胞或骨髓細胞的其他細胞類型混合。所述培養細胞可為純群體或可使其與其他細胞混合。可使培養細胞與其他培養細胞或與來自個體的細胞混合。或者，可使所述培養細胞與餵養細胞或骨髓細胞混合。本發明還提供治療罹患或容易罹患多發性骨髓瘤的個體的方法，包含向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑，從而治療所述罹患或容易罹患多發性骨髓瘤的個體。多發性骨髓瘤可通過(例如)檢測血清或尿液中的M-蛋白、檢測骨髓檢査中大於10%的漿細胞、檢測骨骼x射線中溶骨病變或全身化骨質疏鬆症和/或軟組織漿細胞瘤的存在來診斷。在某些實施例中，在治療多發性骨髓瘤中使HDAC抑制劑與蛋白酶體抑制劑組合。在某些實施例中，所述HDAC抑制劑為本發明的化合物。在某些實施例中，所述蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(VELCADE)。83本發明還提供治療罹患或容易罹患實體腫瘤的個體的方法，包含向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑，從而治療所述罹患或容易罹患實體腫瘤的個體。對用蛋白降解抑制劑治療尤其敏感的實體腫瘤包括乳腺癌、肺癌、結腸癌和前列腺癌。在某些實施例中，在治療這些癌症中使HDAC抑制劑與蛋白酶體抑制劑組合。在某些實施例中，所述HDAC抑制劑為本發明的化合物。在某些實施例中，所述蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(VELCADE)。本發明提供評定在個體中蛋白降解病症治療功效的方法，包含測定一種或一種以上治療前表型，向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑，和在用蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型，其中所述一種或一種以上表型的調節指示蛋白降解抑制劑治療功效。所述個體可預診斷患有蛋白降解病症，或所述方法可進一步包含診斷患有蛋白降解病症的個體。"治療的初始時期後"或在投與蛋白降解抑制劑後經適當時段，例如2小時、4小時、8小時、12小時或72小時、數周或數月，可再次測定比例、含量和/或細胞定位中的一種或一種以上。一種或一種以上表型的調節可指示蛋白降解抑制劑的功效。一種或一種以上表型可在整個治療中周期性地測定。例如，一種或一種以上表型可每隔數小時、數天或數周檢查以評定治療的其他功效。所述方法可用來篩選或選擇可受益於用蛋白降解抑制劑的治療的患者。本文提供監控用聚集體抑制劑治療的個體的進展的方法。所述方法包含測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的聚集體抑制劑；和在用所述聚集體抑制劑治療的初始時期後測定一種或一種以上表型，其中一種或一種以上表型的調節指示聚集體抑制的治療功效。還提供選擇用於用蛋白降解抑制劑治療的患有蛋白降解病症的個體的方法。所述選擇方法包含測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑；和在用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型；其中所述一種或一種以上表型的調節指示所述病症可能對用蛋白降解抑制劑治療具有有利的臨床反應。可作為蛋白降解抑制劑用於本文所述的方法中抑制劑為一種或一種以上組蛋白乙醯基轉移酶抑制齊!J(Mitsiades等人，Transcriptionalsignatureofhistonedeacetylaseinhibitioninmultiplemyeloma:biologicalandclinicalimplications.ProcNatlAcadSciUSA.2004;101:540-545;RosatoRR，GrantS.Histonedeacetylaseinhibitorsinclinicaldevelopment.ExpertOpinInvestigDrugs.2004;13:21-38;各自以引用的方式併入本文中)、突巴新、硼替佐米、萬珂、SARA、R115777FTI、166Holminun-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132、sapojargon、NPI-0052或本文所述的其他化合物。本發明的蛋白降解抑制劑可抑制細胞蛋白(例如酶)的活性，例如，合適的蛋白降解抑制劑可抑制HDAC6的活性，例如HDAC6酶活性。HDAC6酶活性的抑制又可抑制聚集體介導的蛋白降解。合適的蛋白降解抑制劑也可抑制(例如)HDAC6的C端乙醯化活性，從而抑制聚集體介導的蛋白降解。其他合適的蛋白降解抑制劑可抑制聚集體的活性。在某些實施例中，由本發明的方法和組合物產生的HDAC6抑制作用導致HSP90乙醯化。HSP卯的乙醯化致使這種蛋白對於許多其服務蛋白具有較少活性，因此增加細胞中的蛋白應激。這在例如乳腺癌和前列腺癌的癌症中尤其重要。在這些癌症中，因為糖皮質激素受體需要HSP90功能以接合糖皮質激素，所以HSP90的乙醯化導致類固醇結合受體的活性減小。己發現HSP90抑制作用減小含糖皮質激素受體的細胞的糖皮質激素反應性。因此，投與HDAC6抑制劑導致HSP90的高度乙醯化，導致對乳腺癌細胞中雌激素的敏感性減小和對前列腺癌細胞中雄激素的敏感性減小。合適的聚集體抑制劑包括突巴新、斯瑞泰德或本文所述的本化合物。本發明的蛋白降解抑制劑也可抑制蛋白酶體活性。合適的蛋白酶體抑制劑包括以下中的一種或一種以上組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑(14,15)、突巴新、硼替佐米、萬珂、SAHA、R115777FTI、166Holminun-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132、sapojargon、NPI-0052或式I化合物、式I化合物的衍生物。其他合適的蛋白降解抑制劑包括肽抑制劑，例如來源於HDAC6、HSP90、聚集體途徑上遊與下遊的蛋白質的肽。例如，HDAC6的C端部分，包括Buz結構域。本發明的蛋白降解抑制劑能夠調節細胞的一種或一種以上表型。所述表型可為響應特定治療或化合物的生物或臨床結果。表型包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、聚集體含量、成熟漿細胞中聚集體含量、HDAC6泛素化、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟槳細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成、囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞和細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。貧血、聚集體含量、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、成熟漿細胞中胸苷吸收量、成熟漿細胞中全長卡斯蛋白酶-8含量、成熟槳細胞中全長PARP含量或成熟漿細胞凝集中的一種或一種以上的減少指示所述治療為有效的。微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞中的HDAC6泛素化、裂解形式卡斯蛋白酶-8的含量、裂解形式PARP的含量、壞疽、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞泛素化水平、細胞凋亡、細胞凋亡標示物、細胞周期調控異常或成熟漿細胞中免疫球蛋白的沉澱的增加指示所述治療為有效的。表型可通過此項技術中已知的許多不同方法測定。例如，個體的表型，例如貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全和血鈣過多，可通過診斷這些病況的此項技術中已知的診斷方法測定。表型-成熟漿細胞異倍性可通過細胞生成方法測定。惡性細胞的百分比可例如通過組織學著色、流式細胞計、FISH、PCR、射線照相技術、MRI、CT掃描、代謝方法等方法測定。微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、成熟漿細胞中聚集體含量、成熟漿細胞中的HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、裂解形式卡斯蛋白酶-8的含量、成熟漿細胞中PARP含量、裂解形式PARP的含量和成熟漿細胞中胸苷吸收量可通過例如免疫沉澱、西方印跡、ELISA、免疫組織化學、質譜分析法或這些和其他方法的組合的生物化學方法測定。根據本發明，樣品的表型可在治療之前、蛋白降解病症疑似診斷之後、治療之後和治療期間的任何時間測定。可在任何時期或任何其他時期期間對來自個體的樣品使用所述方法一次或一次以上。本發明的方法可進一步包括在用所述蛋白降解抑制劑的第二時期後測定個體的表型。治療的第二時期可與治療的第一時期或初始時期一樣長或可比治療的第一時期或初始時期更長或更短。治療的第二時期的測定可對從個體獲得的第二生物樣品進行。可向用蛋白降解抑制劑治療的個體或細胞進一步投與治療有效量的一種或一種以上的其他蛋白降解抑制劑。所述其他抑制劑可為聚集體抑制劑或蛋白酶體抑制劑。所述其他抑制劑可為(例如)硼替佐米、突巴新、組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑、突巴新、硼替佐米(VELCADE)、SAHA、R115777FTI、166Holminun-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG或式I化合物、式I化合物的衍生物。可向個體或細胞共同投與以下中的一種或一種以上化學治療劑、輻射劑、激素劑、生物製劑或消炎劑至正接受蛋白降解病症治療的個體。化學治療劑可包括他莫昔芬、曲妥珠單抗、拉洛昔芬、阿黴素、氟尿嘧啶/5-FU、帕米膦酸二鈉、阿納託唑、依西美坦、環磷醯胺、表阿比星、雷曲唑、託瑞米芬、氟維司群、氟甲睪酮、曲妥珠單抗、甲胺喋呤、醋酸甲地孕酮、多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、睪內酪、氮丙啶、長春花鹼、卡培他濱、醋酸高塞勒瑞、唑來膦酸、紫杉醇、長春花鹼和/或長春新鹼。有用的非類固醇消炎劑包括(但不限於)阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen),苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、卩引哚洛芬(indoprofen)、匹洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、帕莫洛芬(pramoprofen)、姆洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨基洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、口引哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、託美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopi腦)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、氧平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)、託芬另卩酸(tolfenamicacid)、二氟塞爾(diflurisal)、氟苯和|1(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam);水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯、二氟尼柳(diflunisal)、水楊醯水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和奧沙拉秦(olsalazin);對氨基苯酚衍生物，包括對乙醯胺基酚和非那西丁(phenacetin);B引哚和茚乙酸，包括B引哚美辛、舒林酸和依託度酸(etodolac);雜芳基乙酸，包括託美丁、雙氯芬酸和酮洛酸；鄰氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括昔康類(oxicams)(吡羅昔康、替諾昔康(tenoxicam))和吡唑垸二酮類(苯基丁氮酮、oxyphenthartazone);垸酮，包括萘丁美酮以及其醫藥學上可接受的鹽以及其混合物。對於NSAID的更詳細描述，參見Paw/A/"^/,Go"Gooc/mcmcfeG〖/mcm's7TeP/jarmaco/ogicaZBas!'so/77zen3;ew〃cs617-57(PerryB.Molinhoff禾QRaymondW.Ruddon編，第9版，1996)和GlenR.Hanson,v4"a/gew'c,P/wrm"c^Fo〃/1196-1221(A.R.Gennaro編，第19版，1995)其以引用的方式全文併入本文中。在用蛋白降解抑制劑治療個體或細胞的同時，可監控所述細胞或個體。87本發明的方法可進一步包含比較一種或一種以上治療前或治療後表型與標準表型。所述標準表型為參考細胞或細胞群體中的相應表型。參考細胞為一種或一種以上的以下細胞來自未懷疑患有蛋白降解病症的人或個體的細胞、來自個體的細胞、培養細胞、來自個體的培養細胞或來自治療前個體的細胞。來自個體的細胞可包括(例如)骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴細胞、毛囊、血球、其他上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞、星形細胞等。本發明的方法還包括抑制細胞或個體中聚集體介導的蛋白降解的方法，包含使所述細胞與聚集體抑制劑接觸。在一實施例中，所述聚集體蛋白降解是由HDAC6介導。所述方法可進一步包含抑制所述細胞或個體中的蛋白酶體蛋白降解。例如，通過投與硼替佐米和突巴新。本發明還提供一種醫藥組合物，其包含有效量的式I、式II的本發明化合物或本文所述的其他化合物和醫藥學上可接受的載劑。在另一實施例中，如先前所述，所述有效量有效治療蛋白降解病症。在一實施例中，本發明的化合物是使用醫藥學上可接受的配方向個體投與，例如，在將醫藥學上可接受的配方投與個體後向所述個體提供本發明化合物持續至少12小時、24小時、36小時、48小時、l周、2周、3周或4周的傳遞的醫藥學上可接受的配方。在某些實施例中，這些醫藥組合物適於局部或口服投與個體。在其他實施例中，如下文詳細描述，本發明的醫藥組合物可特別以固體或液體形式調配用於投與，包括適於以下投與方式的那些形式(1)口服投與，例如灌服劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑、大丸劑、粉劑、顆粒、糊劑；(2)非經腸投與，例如以例如無菌溶液或懸浮液形式經皮下、肌肉內或靜脈內注射；(3)局部施用，例如以乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑形式施用到皮膚上；(4)陰道內或直腸內，例如陰道栓劑、乳膏劑或泡沫形式；或(5)氣霧，例如含有所述化合物的水性氣霧劑、脂質製劑或固體顆粒形式。短語"醫藥學上可接受的"是指在可靠醫學判斷範疇內適用於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症並且與合理的受益/風險比匹配的本發明的那些本發明化合物、含有所述化合物的組合物和/或劑型。短語"醫藥學上可接受的載劑"包括涉及將本發明的化學製品從身體的一個器官或部分傳送或轉運到身體的另一器官或部分的醫藥學上可接受的物質、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。各載劑在與配方中的其他88成分相容和對患者無害的意義上為"可接受的"。可充當醫藥學上可接受的載劑的物質的一些實例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素以及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油劑，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和十二垸酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer'ssolution);(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；和(21)其他用於醫藥配方中的無毒相容性物質。溼潤劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在於所述組合物中。醫藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括(l)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。含有本發明化合物的組合物包括適於口服、經鼻、經局部(包括頰和舌下)、經直腸、經陰道、氣霧和/或非經腸投與的那些組合物。所述組合物可方便地以單位劑型存在且可通過製藥技術中眾所周知的任何方法來製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型的活性成分的量將視所治療的主體、特定投與方式而變化。可與載劑物質組合以產生單一劑型的活性成分的量通常為所述化合物產生治療效應的量。通常，以百分之百計，所述量將在約1%至約99%的活性成分的範圍內，優選為約5%至約70%，更優選為約10%至約30%。製備這些組合物的方法包括使本發明的化合物與載劑和視情況一種或一種以上輔助成分聯合的步驟。通常，所述配方通過使本發明的化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且密切聯合，且隨後必要時使產物成形來製備。適於口服投與的本發明組合物可呈膠囊劑、扁囊劑、丸劑、錠劑、糖錠劑(使用調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)、粉劑、顆粒形式、或呈水性或非水性液體中的溶液或懸浮液形式、或呈水包油或油包水液體乳液形式、或呈酏劑或糖漿形式、或呈軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)形式和/或呈漱口劑等形式，各自含有預定量的本發明化合物作為活性成分。化合物也可以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式投與。在用於口服的本發明的固體劑型(膠囊劑、錠劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒等)中，使活性成分與一種或一種以上醫藥學上可接受的載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或任何以下物質混合(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或矽酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保溼劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液遲延劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)溼潤劑，例如乙醯基醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉以及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊劑、錠劑和丸劑的情況下，所述醫藥組合物還可包含緩衝劑。類似類型的固體組成也可用作使用例如乳糖(lactose或milksugar)的賦形劑以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充的明膠膠囊中的填充劑。錠劑可通過視情況與一種或一種以上輔助成分一起壓縮或模鑄來製造。壓縮錠劑可使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉羥基乙酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑來製備。模鑄錠劑可通過在合適機器中模鑄用惰性液體稀釋劑溼潤之粉末狀活性成分的混合物來製造。錠劑和本發明醫藥組合物的其他固體劑型(例如糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒)可視情況刻痕或用例如醫藥調配技術中眾所周知的腸溶衣和其他包衣的包衣或外殼來製備。其也可使用(例如)提供所需釋放概況的變化比例的羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體和/或微球體調配以使其中的活性成分的緩慢或受控釋放。其可通過(例如)經由細菌保留過濾器的過濾或通過併入滅菌劑來滅菌以呈無菌固體組合物形式，所述組合物可在使用前迅速溶解於無菌水或其他無菌可注射介質中。這些組合物也可視情況含有遮光劑且可為僅僅在胃腸道的某些部分中或優先在胃腸道的某些部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。所述活性成分也可(在適當情況下)與一種或一種以上的上述賦形劑一起呈微囊密封形式。本發明化合物的用於口服的液體劑型包括醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿且酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有通常用於此項技術中的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油劑(詳細來說，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。90除惰性稀釋劑之外，口服組合物可包括輔助劑，例如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、加香劑和防腐劑。除本發明的活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠以及其混合物。用於直腸或陰道投與的本發明的醫藥組合物可以栓劑形式提供，其可通過使一種或一種以上本發明的化合物與一種或一種以上包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯的合適非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，而在體溫下為液體，且因此將在直腸或陰道腔內融化且釋放活性劑。適於陰道投與的本發明組合物還包括陰道栓劑、棉塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或含有此項技術中已知為適當的此類載劑的噴霧配方。本發明化合物的用於局部或經表皮投與的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗液、凝膠劑、溶液、貼片和吸入劑。本發明的活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受的載劑和與可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。除本發明的本發明化合物之外，所述軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油劑、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物。除本發明的化合物之外，粉劑和噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉劑或這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有通常的推進劑，例如氯氟烴和揮發性未經取代的烴，例如丁垸和丙烷。本發明的化合物或者可以氣霧劑形式投與。這可通過製備含有所述化合物的水性氣霧劑、脂質製劑或固體顆粒來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。聲波噴霧器為優選，因為其使藥劑最小程度地暴露於可導致所述化合物降解的剪切力中。通常，水性氣霧劑通過調配所述藥劑的水溶液或懸浮液以及常規的醫藥學上可接受的載劑和穩定劑來製備。所述載劑和穩定劑隨特定化合物的需要而變化，但通常包括非離子型表面活性劑(吐溫(Tween)、普盧蘭尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、無害蛋白質樣血清白蛋白、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、例如甘氨酸的胺基酸、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常由等滲溶液製備。經皮貼片具有提供本發明化合物受控傳遞到身體上的附加益處。這類劑型可通過溶解或分散藥劑於合適介質中來製備。吸收增強劑也可用於增加活性成分穿過皮膚的通91量。所述通量的速率可通過提供速率控制膜或分散活性成分於聚合物基質或凝膠中來控制。同樣預期眼用配方、眼用軟膏、粉劑、溶液等在本發明的範疇內。適於非經腸投與的本發明的醫藥組合物包含一種或一種以上本發明的化合物與一種或一種以上醫藥學上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可僅在使用前復原為無菌可注射溶液或分散液的無菌粉劑，所述醫藥組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使配方與預定接受者的血液等滲的溶質、或懸浮或增稠劑。可用於本發明的醫藥組合物中的合適水性和非水性載劑的實例包括水；乙醇；多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合適的混合物；植物油，例如橄欖油；和可注射的有機酯，例如油酸乙酯。可例如通過使用例如卵磷脂的包衣物質通過在分散液情況下保持所需粒度及通過使用表面活性劑來維持適當流動性。這些組合物也可含有輔助劑，例如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預防可通過包括多種抗細菌和抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等來確保。也可希望將等滲劑，例如糖、氯化鈉等納入所述組合物中。另外，可注射醫藥形式的延長吸收可通過納入例如單硬脂酸鋁和明膠的延遲吸收的試劑來達到。有時，為了延長藥物的效應，希望減緩來自皮下或肌肉內注射的藥物的吸收。這可通過使用具有不良水溶性的結晶或非晶形物質的液體懸浮液來實現。藥物的吸收速率又取決於其分解速率，所述分解速率又取決於晶體大小和結晶形態。或者，非經腸投與的藥物形式的延遲吸收通過溶解或懸浮所述藥物於油性媒劑中來實現。可注射儲槽形式通過形成本發明化合物於例如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中的微囊封基質來製造。取決於藥物與聚合物的比率和所用特定聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲槽可注射配方可通過俘獲所述藥物於與身體組織相容的脂質體或微乳狀液中來製備。當本發明的化合物作為藥物投與人類和動物時，其可以本身形式提供或以含有(例如)0.1至99.5%(更優選0.5至卯％)的活性成分與醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物形式提供。不考慮所選投與路徑，可將以合適水合形式使用的本發明的化合物和/或本發明的醫藥組合物通過所屬領域的技術人員已知的常規方法調配成醫藥學上可接受的劑型。本發明醫藥組合物中的活性成分的投與的實際劑量水平和時程可以變化，以便獲得有效獲得特定患者的所需治療反應的活性成分的量、組合物和投與方式，而不對所述患者產生毒性。示範性劑量範圍為0.1至10毫克/天。本發明的本發明化合物的優選劑量以患者可耐受且不發展嚴重的血轉過多為極限。本發明的本發明化合物優選以約0.001mg至約100mg/kg體重、約0.001-約10mg/kg或約0.001mg-約100mg/kg體重的濃度投與。範圍中間值至上述值也意欲成為本發明的一部分。為尋求蛋白降解且詳細來說HDAC6的效能選擇性抑制劑(例如在納摩爾範圍(nanomolarrange)內有效)，本發明提供新穎篩選方法。在一實施例中，所述篩選方法為癌細胞的定量、細胞、基於影像的篩選。本發明的篩選方法包括癌細胞的定量、高產量、基於影像的篩選。細胞可例如在多孔板或晶片(例如384孔板形式)或在晶片(例如BioTroveOpenArrayChips(BioTrove,Woburn，MA)中生長。所述細胞可在這些孔和板中生長或被處理。將其用小分子庫、肽庫、核酸庫處理。所述庫中的一些可能偏向如本文所論述的HDAC抑制作用。其他庫可能偏向其他聚集體或蛋白酶體抑制標靶的抑制作用。處理後，可通過如本文所論述的表型監控所述細胞。例如，可使用微管蛋白和組蛋白乙醯化狀態-特異性抗體且由相應螢光二次抗體辨別或如果其結合的話可直接標記且檢測。隨後將孔或通孔以不偏斜方式刻痕。這可例如通過自動Axon5000A落射螢光顯微鏡進行。刻痕考慮(例如)與對照物相比螢光的量、相對於參考物螢光的相對量或螢光的量。對照物可用於參考。例如，可使用突巴新、曲古菌素和DMSO的對照物作為對照物。隨後根據對於在RPMI-8226骨髓瘤細胞系中的直接細胞毒性和與硼替佐米的協同作用的評定優先考慮分子。微管蛋白選擇性亞庫可包括來源於定向多樣性合成途徑的分子。例如，可篩選描述在SternsonSM等人，2001Dec27;3(26):4239-42;HaggartySJ等人，C&m腸/.2003年5月；10(5):383-96;HaggartySJ等人，AW/jcad"&12003Apr15;100(8):4389-94.Epub2003Apr03;和HaggartySJ等人，Cow6C&w///g/77rawg/jpWScree".2004Nov;7(7):669-76中的化合物的庫以識別其他的活性化合物。識別在細胞中抑制蛋白降解的候選化合物的方法包含使表現聚集體形成的細胞與候選化合物接觸，和測定所述細胞的表型，其中所述表型的調節指示所述化合物的功效。細胞的表型可如本文所述例如通過基於影像的多維篩選來測定。用於篩選分析的細胞類型包括骨髓瘤患者細胞、骨髓瘤細胞系、骨髓瘤細胞系的原代細胞培養物。細胞培養物、原代培養物或患者細胞可與基質細胞或其他細胞一起共同培養。所述接觸可通過添加候選化合物至培養基中，直接添加至所述細胞中，或例如在橫向流動或平面流動貼片緊固裝置中以流體形式流過所述細胞來進行。所屬領域的技術人員將能夠識別具有本發明的93益處的其他適當方法。候選分子可為小分子、肽或核酸中的一種或一種以上。所述核酸可為例如RNA或DNA分子，例如mRNA、RNAi、siRNA;或oligo。合適的肽可包括來源於HDAC6、動力蛋白、泛素或伴侶蛋白的肽。例如，肽來源於HDAC6的C端、(胺基酸439-503)、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460。其他合適的肽包括由Yao識別的HDAC6的動力蛋白結合結構域(aa439-503);C端TDAC結構域(aa500-790);泛素結合BUZ結構域(aa781-931);或N端460胺基酸。合適的小分子包括天然和合成產物。所述分子可包含於一個庫中；化合物的庫可商業(例如自ChemBridge,SanDiego,CA)獲得或可通過已知方法(例如，如本文所述的方法)製備。評價測試化合物的其他篩選方法包括使表現聚集體形成的細胞與測試化合物接觸，和評價接觸後的細胞，其中一種或一種以上表型的調節與參考值的相關性指示測試化合物可用作蛋白降解病症治療。所述方法可進一步包括用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述細胞的表型。治療的初始期可為建立本發明的治療化合物的穩定和/或治療有效血清含量所花費的時間，或個體清除治療劑的實質部分所花費的時間或由個體或與治療有關的護理專家選擇的任何時段。本發明的這個實施例非常適於篩選調節(例如抑制)細胞、組織或個體中的蛋白降解或調節細胞、組織或個體的如本文所述的表型的分子的化學庫。所述化學庫可為肽庫、肽模擬物庫、化學合成的庫、重組體，例如噬菌體呈現庫，和基於活體外轉譯的庫、其他非肽合成的有機庫等等。使用本發明的方法篩選的庫可包括多種類型的化合物。可根據本發明的方法篩選的庫的實例包括(但不限於)肽；無規生物寡聚體；多聚體(diversomer)，例如乙內醯脲類、苯並二氮呼類和二肽；插烯多肽(vinylogouspolypeptide);非肽基肽模擬物；寡聚氨基甲酸酯；肽基膦酸酯；肽核酸庫；抗體庫；碳水化合物庫；和小分子庫(優選小有機分子庫)。在一些實施例中，所篩選的庫中的化合物為核酸或肽分子。在一非限制性實例中，肽分子可存在於噬菌體呈現庫中。在其他實施例中，所述類型的化合物包括(但不限於)肽類似物，包括包含非天然產生的胺基酸(例如D-胺基酸、胺基酸的含磷類似物，例如Y-氨基磷酸和Y-氨基磷酸或具有非肽鍵的胺基酸)的肽；核酸類似物，例如硫代磷酸酯和PNA;激素；抗原；合成或天然產生的藥物；鴉片劑；多巴胺(dopamine);945-羥色胺(serotonin);兒茶酚胺；凝血酶；乙醯膽鹼；前列腺素；有機分子；信息素；腺苷；蔗糖；葡萄糖；乳糖和半乳糖。多肽或蛋白質的庫也可用於本發明的分析中。在一優選的實施例中，組合庫為小有機分子庫，包括(但不限於)苯並二氮呼類、類異戊二烯類、噻唑垸二酮類、metathiazanones、吡咯啶類、嗎啉基化合物和苯並二氮呼類。在另一實施例中，所述組合庫包括肽；無規生物寡聚體；苯並二氮呼類；多聚體，例如乙內醯脲類、苯並二氮呼類和二肽；插烯多肽；非肽基肽模擬物；寡聚氨基甲酸酯；肽基膦酸酯；肽核酸庫；抗體庫；或碳水化合物庫。組合庫本身為市售的(參見，例如ComGenex,Princeton,NewJersey;Asinex,Moscow,Ru,Tripos,Inc.,St.Louis,Missouri;ChemStar，Ltd,Moscow,Russia;3DPharmaceuticals,Exton,Pennsylvania;MartekBiosciences,Columbia,Maryland等等)。在一優選的實施例中，預先選定所述庫以便所述庫的化合物更易於受到細胞吸收。例如，根據增加化合物進入細胞的可能性的具體參數，例如(但不限於)大小、親油性、親水性和氫鍵來選擇化合物。在另一實施例中，所述化合物通過三維或四維計算機計算程序來分析。根據本發明的方法使用的組合化合物庫可經合成。存在對於針對產生小有機化合物的大型集合的合成方法的重大關注，可對於其藥理學、生物學或其他活性進行篩選。用於產生巨大組合庫的合成方法可在溶液中或在固相中(即在固相載體上)執行。固相合成使得實施多步反應和驅動反應以高產率完成變得更容易，因為可容易地添加過量試劑且在各反應步驟之後將其洗去。固相組合合成也傾向於改善分離、純化和篩選。然而，更常規的液相化學法支持比固相化學法更寬廣種類的有機反應。本發明的組合化合物庫可使用Kilcoin等人的美國專利第6,190,619號所述的設備來合成，所述專利以引用之方式全文併入本文中。美國專利第6,190,619號揭示一種能夠容納用於並行合成多種離散化合物或用於化合物的組合庫的多個反應容器的合成設備。在一實施例中，所述組合化合物庫可在溶液中合成。Boger等人的美國專利第6,194,612號(其以引用的方式全文併入本文中)中揭示的方法的特徵在於可作為模板用於液相合成組合庫的化合物。所述模板設計成能使反應產物易於使用液體/液體或固體/液體萃取從未反應的反應物中純化。通過使用所述模板組合合成產生的化合物優選為小有機分子。所述庫中的一些化合物可模擬非肽或肽的效應。與組合化合物庫的固相合成形成對比，液相合成不需要使用監控多步固相合成的個別步驟的專門規程(Egner等人，1995,J.Org.Chem.60:2652;Anderson等人，1995，J.Org.Chem.60:2650;Fitch等人，1994J.Org.Chem.59:7955;Look等人，1994,J.Org.Chem.49:7588;Metzger等人，1993,95Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.32:894;Yoimgquist等人，1994,RapidCommun.MassSpect.8:77;Chu等人，1995,J.Am.Chem,Soc.117:5419;Brummel等人，1994,Science264:399;和Stevanovic等人，1993,Bioorg.Med.Chem.Lett.3:431)。可用於本發明的方法的組合化合物庫可在固相載體上合成。在一實施例中，分裂合成法(在合成期間分離和混合固相載體的規程)用於在固相載體上合成化合物庫(參見，例如Lam等人，1997，Chem.Rev.97:41-448;Ohlmeyer等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10922-10926和其中引用的參考文獻)。最終庫中的各個固相載體具有附著於其表面上的大體上一種類型的化合物。在固相載體上合成組合庫的其他方法(其中一種產物附著於各載體上)為所屬領域的技術人員己知(參見，例如Nefzi等人，1997，Chem.Rev.97:449-472)。賴fW;g///A4C浙辨劍^/遊龍i^"資A分析本發明提供用於識別具有HDAC和/或TDAC抑制活性的測試劑的基於免疫螢光的分析。本發明的分析是基於使用乙醯化微管蛋白和乙醯化賴氨酸的特異性抗體(即乙醯化組蛋白的標示物)。所述分析尤其可用於識別與抑制TDAC相比特異性抑制HDAC的藥劑或與抑制HDAC相比特異性抑制TDAC的藥劑。如上所述，包括小分子、聚合物、生物分子、蛋白質、肽、多核苷酸等等的任何類型的藥劑均可使用本發明的分析進行篩選。在某些實施例中，篩選小分子。在某些特定的實施例中，所述小分子為突巴新類或為突巴新衍生物。在某些實施例中，所述小分子為本發明的化合物。所述測試劑也可為購買的、經由傳統的合成技術製備的、經由組合化學技術製備的或從歷史化學物品收集獲得的小分子。在某些實施例中，所述測試劑為生物分子。在其他實施例中，所述測試劑為蛋白質或肽。在其他實施例中，所述測試劑為多核苷酸。在某些實施例中，所述測試劑為聚合物。所述分析涉及使細胞與具體濃度的測試劑在具體條件下接觸。所述具體條件包括培養基的類型、藥劑的濃度、溶解或懸浮於其中的溶劑、pH值、溫度、培育時間等等。這些特定參數可通過操作員或科學家實施所屬領域的技術人員應了解的分析來確定。用測試化合物培育確定時間之後，將細胞用針對乙醯化微管蛋白的第一一次抗體和針對乙醯化賴氨酸的第二一次抗體處理。隨後使所述細胞與對於各一次抗體具有特異性且可由獨特信號識別的兩種二次抗體接觸。在某些實施例中，所述獨特信號為獨特的螢光信號。然而，也可使用化學發光、磷光、比色、酶促反應產物或其他報導體。測量且視情況定量來自各二次抗體的信號以確定在指定條件下用所述測試劑產生的TDAC和HDAC抑制作用的量。視情況，抑制程度是相對於未添加測試劑的對照物來確定。在某些實施例中，省去二次抗體且將一次抗體獨特標記用於識別和視情況定量。任何類型的細胞均可用於本發明的分析。所述細胞可來自任何物種。例如，可使用細菌細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、小鼠細胞、大鼠細胞、靈長類動物細胞或人類細胞。在某些實施例中，所述細胞為人類細胞，其可來源於任何組織或器官系統或可處於任何發育階段。所述細胞可來源於皮膚、毛髮、神經、肌肉、骨骼、消化道、泌尿生殖道、血管、骨髓、心臟、肺、肝、胰腺、胃、結腸、腎、膀胱、睪丸、卵巢、子宮、宮頸、脾、內分泌系統、腦、脊髓、眼睛等等。所述細胞可為幹細胞、胚胎幹細胞、胎兒細胞、祖細胞等等。在某些實施例中，所述細胞為人類癌細胞系。可使用任何類型的癌細胞。某些示範性細胞系包括多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、白血病、淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、宮頸癌、胃癌、骨癌等等。具體細胞系包括MM.1S、U266、RPMI8226、DOX40、MM.1R、INA-6、LR5等等。通常將細胞塗於多孔組織培養板(例如384孔板)上且使其粘附所述板，然後添加指定濃度的測試劑。可測試各測試劑的多種濃度以建立劑量反應曲線以計算IC50值。允許所述測試劑與所述細胞一起在生理條件下培育1-24小時，優選4-16小時。隨後，將所述細胞固定、阻斷且洗滌。將經處理的細胞用一次抗體(一種對乙醯化微管蛋白具有特異性且另一種對乙醯化賴氨酸具有特異性)培育。所述抗體可為單克隆的或多克隆的。在某些實施例中，所述抗體由商業來源獲得。隨後將所述一次抗體用螢光二次抗體標記。使這些板成像，且視情況定量來自各二次抗體的螢光信號。如所屬領域的技術人員所了解，可關於其他標示物將細胞著色，例如其他蛋白質、核酸內含物、DNA內含物、RNA內含物、細胞器等等。隨後可將收集的數據用於計算劑量反應曲線，計算IC50值，建立結構-功能相互關係，計算HDAC抑制作用與TDAC抑制作用的比率，確定對於HDAC或TDAC的特異性等等。本發明的分析尤其能夠用於使用多孔板、流體處理機器人、板成像器和計算機和開發用於高產量篩選的軟體的高產量系統。在某些實施例中，並行分析至少IOO種測試條件(例如測試劑、測試劑的濃度、細胞類型、溫度、用測試劑培育的時間、pH值、培養基等等)。在其他實施例中，並行分析至少300種試驗條件。在其他實施例中，並行分析至少500種試驗條件。在其他實施例中，並行分析至少IOOO種試驗條件。將使用本發明的分析識別為HDAC和/或TDAC抑制劑的化合物視為本發明的一部分。在某些實施例中，所述分析用於識別HDAC的特異性抑制劑。在其他實施例中，所述分析用於識別TDAC的特異性抑制劑。試效盒本發明提供用於治療個體的蛋白降解病症的試劑盒。所述試劑盒可包括一種或一種以上本發明的化合物(例如突巴新、式I化合物)或其醫藥學上可接受的酯、鹽和前藥和使用說明書。所述使用說明書可包括劑量、投與路徑、患者教育信息、有效期限、儲存條件、適應症等。本發明的化合物可以治療有效量與醫藥學上可接受的載劑一起提供於所述試劑盒中或其可以大批量與醫藥學上可接受的載劑一起提供。本發明還提供包裝組合物，其包含治療有效量的蛋白降解抑制劑和醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑。所述包裝組合物可經調配以治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體且所述包裝組合物與治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的說明書一起包裝。本發明還提供用於篩選蛋白降解抑制劑的試劑盒。所述試劑盒可包括對照組合物，例如突巴新和尼爾突巴新以供參考。所述試劑盒還可包括例如測試化合物的試劑、緩衝劑、培養基(例如細胞生長培養基)、細胞等等。測試化合物可包括已知化合物或新發現的化合物，例如化合物的組合庫。還提供用於評定蛋白降解病症治療功效的試劑盒。所述試劑盒可包括用於測定一種或一種以上本文所述的表型的試劑(例如用於測定微管蛋白的乙醯化狀態的試劑)、使用說明書和收集個體樣品的用具。一種或一種以上本發明的試劑盒可包裝在一起，例如用於評定蛋白降解治療功效的試劑盒可與用於治療蛋白降解病症的試劑盒一起包裝。實例實驗程序骨髓基質細胞(BMSC)培養物。BM樣本由患有MM的患者獲得。通過Ficoll-Hipaque密度沉積分離的單核細胞(MNC)用於確立長期BM培養物。當已產生粘附細胞單層時，將細胞採集在含有0.25%胰蛋白酶和0.02%EDTA的漢克氏緩衝鹽水溶液(Hank'sBufferedSalineSolution)中，洗滌且通過離心收集。細胞系、患者BM漿細胞和BM基質細胞(SC)。Dex-敏感性人類MM細胞系(MM.1S)和Dex-抵抗性人類MM細胞系(MM.1R)由Dr.StevenRosen(NorthwesternUniversity,Chicago,IL)友善提供。RPMI8226禾口U266人類MM細胞系由美國典型微生物菌種保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)98(Rockville，MD)獲得。IL-6依賴性INA-6細胞系由DrMGramatzki(Erlangen,Germany)友善提供。美法侖抵抗性RPMI-LR5和阿黴素抵抗性RPMI-Dox40細胞系由DrWilliamDalton(LeeMoffittCancerCenter,Tampa，FL)提供。將所有MM細胞系在含有10%胎牛血清(FBS,SigmaChemicalCo"St.Louis,MO)、2岸L-穀氨醯胺、100U/ml青黴素和100pg/ml鏈黴素(GIBCO,GrandIsland,NY)的RPMI-1640中培養。INA-6細胞在添加IL-6(Ing/mL)的情況下維持。如先前描述(31)，MM患者漿細胞是通過使用抗體調酉己物(cocktail)(RosetteSepSeparationSystem,StemCellTechnologies,Vancouver,Canada)陰性選擇而由骨髓(BM)吸出物純化。如使用抗-CD138Ab(BDPharmingen,SanDiego,CA)的流式細胞分析證實，MM細胞的純度〉90。/。。如先前所述(28、43)，由Ficoll-Hipaque密度沉積由BM吸出物分離的單核細胞(MNC)也用以確立長期BM基質細胞(BMSC)。使用患者樣品的所有實驗都根據倫理審査委員會(InstitutionalReviewBoard)所核准的規程來執行。抑制劑。肽硼酸蛋白酶體抑制劑硼替佐米由MillenniumPharmaceuticals(Cambridge,MA)提供。HDAC6特異性抑制劑突巴新以及其非活性衍生物尼爾突巴新自BroadInstituteofHarvardUniversity(18)禾卩MassachusettsInstituteofTechnology獲得。兩種抑制劑均溶解於DMSO中且在-2(TC下儲存直至使用。DNA合成。增殖通過"H-胸苷吸收測量。簡短來說，將MM細胞(3><104細胞/0在96孔培養板中在培養基、萬珂和/或突巴新存在下在37。C下培育48h。DNA合成通過[3司-胸苷([3H]-TdR,PerkinElmer,Boston,MA)吸收測量。在48h培養的最後8h期間，將細胞用"H]TdR(0.5uCi/孔)施加脈衝。所有實驗均重複三次執行。生長抑制作用分析。如先前所述(33)，硼替佐米和/或突巴新對MM細胞生長的抑制效應通過測量溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯四唑総(MTT)染料吸光率來評定。將經48h培養的細胞在48h培養的最後4h用10pl5mg/mlMTT對各孔施加脈衝，然後含有0.04NHC1的100^異丙醇施加脈衝。吸光率是在570nm下使用分光光度計(MolecularDevicesCorp.,SunnyvaleCA)測量。所有實驗均重複四次執行。西方印跡。將MM細胞用萬珂和/或突巴新培養；採集；洗滌；且使用以下溶解緩衝液溶解50mMTris-HCl(pH7.4)、150mMNaCl、l%NP-40、5mMEDTA、5mMNaF、2mMNa3V04、lmMPMSF、5嗎/ml留培丁(leupeptine)禾P5嗎/ml抑肽酶。使細胞溶胞物經受SDS-PAGE，將其轉移至PVDF膜(Bio-RadLaboratories,Hercules,CA)中且用抗特異性蛋白質的Abs免疫印跡。流式細胞分析。對於細胞周期分析來說，將在萬珂(5^M)禾B/或突巴新(5^M)中培養24h的MM細胞採集，用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，用70%乙醇固定且用10嗎/mlRNase(RocheDiagnosticsCorp.，Indianapolis,IN)處理。隨後將細胞用碘化丙啶(PI，Sigma)(5嗎/ml)著色且使用程序M軟體在Epics流式細胞儀(CoulterImmunology,Hialeah，FL)上測定細胞周期概況(44)。萬珂和突巴新對BM中副分泌MM細胞生長的效應。為了評價粘附於BMSC上的MM細胞中的生長刺激和信號傳輸，在萬珂和/或突巴新存在下將3"04個MM.1S細胞在BMSC塗布的96孔板上培養48h。DNA合成如上所述來測量。免疫印跡。將用突巴新和/或硼替佐米培養的細胞採集；洗滌；且使用以下溶解緩衝液溶解50mMTris-HCl(pH7.4)、150mMNaCl、1%NP-40、5mMEDTA、5mMNaF、2mMNa3V04、1mMPMSF、5pg/ml留培丁和5pg/ml抑肽酶。使全細胞溶胞物經受SDS-PAGE，將其轉移至硝化纖維素膜(Bio-RadLaboratories,Hercules,CA)中且用特異性Abs免疫印跡(31)。西方印跡使用抗-HDAC6、乙醯化賴氨酸、乙醯化組蛋白H3、乙醯化組蛋白H4、泛素(Ub)、磷酸基-SAPK(JNK)、卡斯蛋白酶-8、卡斯蛋白酶-9、卡斯蛋白酶-3和PARPAbs(CellSignaling,Beverly,MA);抗陽a-微管蛋白Ab(SantaCruzBiotechnology,SantaCruz，CA);以及抗-動力蛋白Ab(Sigma,SaintLouis,MO)進行。對於免疫沉澱，像我們的先前研究(31)—樣，在4'C下將全細胞溶胞物用抗-Ub或動力蛋白Abs培育隔夜，且隨後在4。C下用蛋白質A/GPLUS-瓊脂糖(SantaCruzBiotechnology)培育2h。隨後使免疫沉澱物經受用於檢測HDAC6和動力蛋白的西方印跡。瞬時轉染HDAC6siRNA。使用"CellLineNucleofectoKitV"根據製造商(AmaxaBiosystems,Gaithersburg,MD)的說明書將MM.IS細胞用HDAC6siRNA(DharmaconInc.,Lafayette,CO)瞬時轉染(33)。轉染後，在存在或不存在硼替佐米的情況下使MM.IS細胞經受西方印跡和MTT分析。粘附於BMSC的MM細胞的生長。為了評價組合的突巴新與硼替佐米治療對粘附於BMSC上的MM細胞的生長的效應，在存在或不存在突巴新和/或硼替佐米的情況下，將MM.1S和RPMI8226細胞在塗布BMSC的96孔板上培養24h。如先前所述(44)，處理之後，DNA合成通過^H]-胸苷(PerkinElmer,BostonMA)吸收測量。所有實驗均重複四次執行。統計分析。經藥物治療的培養物對比對照培養物中觀察到的差異的統計顯著性使用Wilcoxon符號秩檢驗(Wilcoxonsigned-rankstest)確定。最小顯著性水平為p<0.05。如先前所述(45)，突巴新與硼替佐米之間的相互作用通過等效應圖(isobologram)分析使用CalcuSyn軟體程序(Biosoft，Ferguson,MO)來分析以確定所述組合為相加效應還是協同效應。實例1突巴新特異性誘導MM細胞系中a-微管蛋白的乙醯化。HDAC6的基線表達是在若干MM細胞系中檢驗。儘管MM.1S、U266、INA-6、RPMI8226和RPMI-LR5MM細胞系構成性表達HDAC6，但是在RPMI-Dox-40細胞中僅顯現低含量的HDAC6(圖1A)。因為突巴新通過特異性抑制HDAC6活性誘導A549人類肺癌細胞系中a-微管蛋白的乙醯化(40)，所以檢驗突巴新對於MM.1S和RPMI8226MM細胞中的oc-微管蛋白乙醯化的效應。如圖1B所示，突巴新以劑量依賴方式顯著誘導MM.1S與RPMI8226細胞中的a-微管蛋白的乙醯化，而不改變蛋白質表達；重要的是，通過西方印跡沒有辨別出其他乙醯化蛋白。類似結果在INA-6和RPMI-Dox40細胞中觀察到(數據未展示)。評定突巴新的劑量依賴性效應且展示突巴新(5pM)在12h下誘導RPMI8226細胞中a-微管蛋白的峰值乙醯化(圖1C)。重要的是，HDAC6的表達經突巴新治療沒有改變(數據未展示)。組蛋白乙醯化已與惡性腫瘤的發展有關(46、47);相反地，組蛋白脫乙醯基酶的抑制劑代表有前途的新治療策略(48)。已經表明第二代雜種極性化合物SAHA(49)與新穎異羥肟酸衍生物NVP-LAQ824(50)介導抗-MM活性。因為這些藥劑非選擇性地抑制HDAC，所以SAHA對MM.1S和RPMI8226細胞中的賴氨酸的乙醯化的效應也得以檢驗。與特異性誘導a-微管蛋白乙醯化的突巴新(圖1B、1C)形成對比，SAHA觸發比a-微管蛋白乙醯化更有效的組蛋白H3和H4上的賴氨酸乙醯化(圖1D)。這些結果表明HDAC6在MM細胞系中得以構成性表達且突巴新特異性誘導a-微管蛋白的乙醯化，證實突巴新對MM細胞中HDAC6活性的特異性抑制效應。實例2101突巴新抑制MM細胞生長。基於突巴新對HDAC6的特異性抑制效應，隨後檢驗突巴新對於藥物敏感性MM細胞系(MM.1S、U266、INA-6和RPMI8226)和藥物抵抗性MM細胞系(RPMI-LR5禾口RPMI-Dox40)的細胞毒性。將這些細胞用突巴新(1.25-20^M)處理48h(圖2A)和72h(圖2B)，且如所述通過MTT分析評定細胞毒性。突巴新顯著抑制藥物敏感性MM細胞生長與藥物抵抗性MM細胞生長，在72h下ICso為5-20^M。最具敏感性的細胞系和最具抵抗性的細胞系分別為RPMI8226細胞和MM.1R細胞(圖2B)。重要的是，突巴新不誘導PBMC中的任何細胞毒性(圖2C)。這些結果提出突巴新敏感性與對常規化學治療劑(地塞米松、美法侖和阿黴素)的抵抗性無關，且提出在腫瘤細胞中相對在正常細胞中的有利治療指數。展示HDAC抑制劑SAHA和NVP-LAQ824經由卡斯蛋白酶依賴性細胞凋亡觸發MM細胞死亡，研究突巴新誘導的細胞毒性是否也經由細胞凋亡介導。在用突巴新(10pM)處理0-24h的MM.1S和RPMI8226細胞中，誘導了時間依賴性卡斯蛋白酶-8/PARP的裂解(圖2D)，證實我們的MTT結果。這些數據強有力提出MM細胞中突巴新誘導的細胞毒性經由卡斯蛋白酶-依賴性細胞凋亡介導。實例3突巴新抑制HDAC6與動力蛋白的相互作用；當與硼替佐米組合時，其誘導泛素化蛋白的累積。為了克服MM中的硼替佐米抵抗性，迫切需要新穎治療劑選擇。基於我們展示硼替佐米抑制DNA修復的臨床前研究(29、31)，已展示硼替佐米的組合治療對DNA殺傷劑(即美法侖和阿黴素)敏感且克服了對其的抵抗性(29)，還展示hsp-27表達與硼替佐米抵抗性有關(30、51);相反地，p38MAPK抑制劑可下調硼替佐米抵抗性MM細胞系和患者細胞中的hsp-27且克服硼替佐米抵抗性。近來研究表明聚泛素化蛋白質經由蛋白酶體與聚集體途徑降解(圖3A)。HDAC6構成性結合聚泛素化錯誤摺疊蛋白質與動力蛋白，從而募集錯誤摺疊蛋白質負荷至動力蛋白運動原以沿微管轉運至聚集體(39)。檢驗由突巴新產生的HDAC6活性抑制作用是否改變HDAC6與Ub和/或動力蛋白的相互作用。HDAC6與MM.1S細胞中的聚泛素化蛋白質(圖3B)和動力蛋白(圖3C)—致地共同免疫沉澱。在用突巴新(2.5nM和5nM)處理8h後，HDAC6與動力蛋白的共同免疫沉澱以劑量依賴性方式得到明顯抑制，而HDAC6與泛素化蛋白質之間的共同免疫沉澱未受影響(圖3B)。隨後檢驗突巴新對蛋白質的聚泛素化的影響。正如所料，聚泛素化蛋白質在突巴新處理的RPMI8226細胞中顯著積聚；然而，認識到在處理的MM.1S細胞中沒有顯著變化(圖3D)，暗示聚泛素化蛋白質的補償性的蛋白酶體降解。這些結果也指示聚泛素化蛋白質在RPMI8226細胞中的降解更取決於聚集體而不是蛋白酶體，這與表明RPMI8228細胞對突巴新比MM.1S細胞對突巴新更敏感的MTT數據一致(圖2A、2B)。重要的是，與僅用突巴新或硼替佐米任一藥劑相比，組合的突巴新(5pM)與硼替佐米(5nM)顯著增加聚泛素化蛋白質在MM.1S細胞與RPMI8226細胞中的累積(圖3E)。這些結果進一步指示聚泛素化蛋白質的降解發生在蛋白酶體與聚集體中，因此，抑制兩種途徑會誘導聚泛素化蛋白質在MM細胞中的顯著累積。實例4突巴新與硼替佐米的協同抗-MM活性經由JNK-卡斯蛋白酶活化介導。在用突巴新與硼替佐米組合處理之後已展示聚泛素化蛋白質的顯著累積，檢驗組合處理是否也可誘導MM細胞中的顯著細胞毒性。正如所料，突巴新協同增加MM.1S細胞與RPMI8226細胞中硼替佐米誘導的細胞毒性。例如，5nM和10nM硼替佐米分別觸發26%和66%RPMI8226細胞死亡，在與5突巴新組合時，RPMI8226細胞死亡分別增加到87%和91%(圖4A)。為了分析這種組合處理介導協同抗-MM毒性的機制，隨後在MM.1S細胞中執行細胞周期概況。如在我們先前研究(4)中，突巴新(5]uM)單獨不改變細胞周期輪廓，而硼替佐米(5nM)單獨觸發G2M相MM.1S細胞增加(14.2%至39.5%);重要的是，突巴新與硼替佐米的組合觸發亞G0/G1相細胞的顯著增加(5.6%至30.4%)，暗示組合處理觸發細胞凋亡細胞死亡(圖4B)。進一歩檢驗p2ie'P'的表達。與細胞周期概況一致，突巴新不觸發p2ie^的誘導。重要的是，突巴新抑制由硼替佐米誘導的p21—的誘導(圖4C)。如我們先前的研究所述(9、22)，因為聚泛素化蛋白質的累積會誘導細胞應激反應，所以隨後檢驗MM.1S細胞的這種組合處理是否會觸發細胞應激反應的標誌JNK(也稱為應激活化的蛋白激酶)的活化，然後卡斯蛋白酶裂解。突巴新單獨不觸發JNK的磷酸化或卡斯蛋白酶/PRAP裂解，並且硼替佐米單獨僅誘導JNK的適度磷酸化以及卡斯蛋白酶-9、-8、-3和？八1^裂解(圖4C)。受到極大關注的是，組合的突巴新與硼替佐米的處理明顯增加MM.1S細胞中的JNK磷酸化與卡斯蛋白酶/PARP裂解(圖4C),這與細胞毒性分析(圖4A)—致。其他細胞應激反應相關蛋白質(即，hsp-70和Grp78)也由這種組合處理誘導(數據未展示)。這些結果指示突巴新抑制由硼替佐米誘導的G2相停滯，從而促進經由應激誘導的JNK活化、然後卡斯蛋白酶/PARP裂解所介導的細胞凋亡。如先前所述，為了識別HDAC6與硼替佐米一起抑制介導協同MM細胞的細胞毒性的特殊作用，將MM.1S細胞用HDAC6siRNA瞬時轉染。HDAC6蛋白表達通過轉染而103顯著下調(圖4D);重要的是，硼替佐米以劑量依賴方式顯著增加轉染子中的細胞毒性(圖4E)。與尼爾突巴新相反，非活性羧酸突巴新類似物不影響a-微管蛋白的乙醯化(圖4F)或增加由硼替佐米誘導的MM.1S細胞中細胞毒性的增加(圖4G)。類似結果在RPMI8226細胞中觀察到(數據未展示)。這些結果展示HDAC6的抑制作用特異性增加MM中硼替佐米誘導的細胞毒性。實例5與硼替佐米組合的突巴新表明在MM患者漿細胞中有顯著細胞毒性。在MM細胞系中突巴新與硼替佐米的組合處理己展示顯著的細胞毒性，進一步檢驗所述組合在從BM分離的CD138-陽性MM患者漿細胞(BMPC)中的效應。將這些BMPC在有或沒有突巴新(5^M)的情況下在存在硼替佐米(5nM和10nM)或不存在硼替佐米的情況下培養24h。與MM細胞係數據一致，由硼替佐米誘導的BMPC中的細胞毒性因突巴新明顯增加(圖5A、5B和5C);重要的是，認識到在類似處理的正常PBMC中沒有毒性(圖5D)。我們隨後檢驗與硼替佐米組合的突巴新為何特異性誘導MM患者漿細胞中而不是PBMC中的細胞毒性的機制。將由同一MM患者獲得的PBMC與BMPC用突巴新(5)處理12h。HDAC6的構成性表達在BMPC中比在PBMC中相對更高；重要的是，a-微管蛋白的乙醯化在BMPC中而不是在PBMC中因突巴新明顯增加(圖5E)。進行中的研究進一步描述這種觀察的分子機制。實例6與硼替佐米組合的突巴新抑制副分泌MM細胞生長。我們先前己展示BM微環境帶來MM細胞中的細胞生長和耐藥性(3、30、31)，且隨後研究在存在或不存在硼替佐米的情況下HDAC6抑制作用在BM環境內的MM細胞中的功能結果。將MM.1S和RPMI8226細胞在有或沒有BMSC的情況下在存在突巴新(2.5nM和5pM)和/或硼替佐米(2.5-10nM)或不存在突巴新和/或硼替佐米的情況下培養。粘附至BMSC的MM細胞觸發MM.lS細胞的"H]-胸苷吸收量增加(1.75，p〈0.01)(圖6A)與RPMI8226細胞的[3H]-胸苷吸收量的增加(2.0倍，；？<0,01)(圖6B)。突巴新或硼替佐米單獨以劑量依賴方式抑制BMSC-誘導的^H]-胸苷吸收量(p<0.01)。重要的是，突巴新顯著增加粘附MM.1S細胞(圖6A)和RPMI8226細胞(圖6B)中硼替佐米誘導的^H]-胸苷吸收的抑制作用。由MTT分析評定的BMSC活力沒有因組合處理而改變(數據未展示)。這些數據指示突巴新與硼替佐米的組合處理觸發BM環境中對於MM細胞的協同選擇性抗腫瘤活性，從而克服細胞粘附介導的對常規療法的抵抗性。總之，這些結果有力地提出用突巴新和硼替佐米雙重抑制聚集體和蛋白酶體分別協同增加MM細胞毒性。其提供臨床試驗的框架用來增加對硼替佐米的敏感性且克服對硼替佐米的抵抗性，從而改善MM中患者的結果。突巴新選擇性抑制HDAC6的羧基端結構域，引起微管蛋白高度乙醯化。值得注意的是，先前報導突巴新對A549肺癌細胞的組蛋白乙醯化、翻譯概況、細胞周期或活力沒有影響。突巴新在對微管蛋白乙醯化發揮作用所需的濃度下對骨髓瘤細胞系具細胞毒性(圖la、b)。在突巴新與有效的蛋白酶體抑制劑硼替佐米(萬珂)之間觀察到協同作用(圖lc)。明顯地，組合中的這些分子對周邊血液單核細胞的活力沒有影響(圖ld)。這些數據指出抑制蛋白質代謝的似乎合理的細胞毒性結果，保證進一步的研究。在RPMI-8226細胞系中獲得的初步資料表明細胞泛素化蛋白質隨突巴新而增加(圖2a)。在大鼠星形細胞和紋狀體神經元中使用在可比較濃度下的突巴新的先前實驗己得到暗示羅氏小體形成的細節(圖2b)。這些資料支持HDAC6介導的聚集體形成是由羧基端脫乙醯基酶結構域介導的假設且歸因於突巴新細胞毒性的機制。本發明的篩選方法包括在384孔板形式中用偏向HDAC抑制作用的小分子庫處理的癌細胞的定量、高產量、基於影像的篩選。使用微管蛋白和組蛋白乙醯化狀態特異性抗體且所述抗體由相應螢光二次抗體辨別。將孔以不偏斜方式在自動Axon5000A落射螢光顯微鏡上刻痕，檢驗產生有效、選擇性微管蛋白乙醯化的能力。使用曲古菌素、突巴新和DMSO的對照物以供參考。隨後根據對於在RPMI-8226骨髓瘤細胞系中的直接細胞毒性和與硼替佐米的協同作用的評定優先考慮分子。突巴新為靶向HDAC6的第一結構域選擇性HDAC抑制劑。在低微摩爾濃度下，突巴新引起微管蛋白高度乙醯化和對於每一骨髓瘤細胞系顯著的抗增殖、促凋亡效應。另外，突巴新有效地使骨髓瘤細胞對硼替佐米的亞毒性濃度敏感。在有或沒有硼替佐米的情況下，均未見到突巴新對周邊血液單核細胞的不利影響。明顯地，在骨髓基質和介白素-6存在下，突巴新的穩固細胞毒性效應得以在所有細胞系中維持。實例7聚集體對惡性漿細胞的蛋白質代謝的作用的表徵。聚集體的生物化學純化。將所述聚集體在多發性骨髓瘤的典型人類細胞模型的面板中生物化學式分離。中心粒周微管組織複合物(MTOC)中的蛋白酶體亞單位的存在是如下文所論述來測定。HDAC6在這些細胞系中的每一者中的表達已由免疫印跡證實。中心體的製備將如所描述執行2Q。簡短來說，將細胞採集且用細胞鬆弛素D(cytochalasm105D)和諾考達唑(nocodazole)處理以使細胞骨架和微管解聚。將細胞溶解且使細胞核粒化之後，中心體通過蔗糖梯度純化且評定20S蛋白酶體含量。還測定蛋白酶體抑制作用和蛋白質摺疊應激對純化的聚集體的蛋白酶體含量的效應。聚集體的螢光微觀檢測在聚集體形成的情況下，中間纖維重新組裝隨波形蛋白(vimentin)帽在中心體中的形成而發生。聚集體形成通過螢光顯微術使用抗HDAC6、hsp70和波形蛋白的抗體來評定。如先前所報導，如果聚集體形成增加，那麼確定用蛋白酶體抑制劑處理的骨髓瘤細胞系和引起錯誤摺疊蛋白應激的分子進行檢驗。在患者源骨髓瘤細胞中的聚集體形成活體內測定聚集體對骨髓瘤細胞中的蛋白質代謝的作用，評定患者源骨髓瘤細胞中蛋白酶體和HDAC6抑制作用對聚集體形成的效應。使用免疫螢光方法，如上表徵聚集體的結構和組成。使用螢光顯微術通過免疫球蛋白檢驗單型細胞儲集層。使用周邊血液單核細胞作為對照物，進行硼替佐米敏感性和抵抗性患者源細胞的研究。這種分析可確立聚集體為癌細胞存活的蛋白水解標誌和對蛋白酶體抑制作用的臨床抵抗性的決定因素。實例8確定HDAC6介導聚集體形成的機制。HDAC6的結構-功能分析與聚集體形成相關的酶結構域的表徵通過遺傳學方法與化學遺傳學方法使用聚集體形成的典型泛素化蛋白質模型(DF508CFTR進行。一種方法是敲除野生型HDAC6並用在氨基端和羧基端脫乙醯基酶結構域中突變的HDAC6蛋白轉染細胞9。另一方法是敲除具有小、幹擾性RNA的HDAC6，優選使用分別轉染的各酶結構域的選擇性突變體。HDAC6的化學遺傳分析在DF508CFTR過度表達的細胞中，突巴新對泛素化蛋白應激和聚集體形成的效應用適當曲古菌素和特拉卜辛(tmpoxin)對照物進行評定。曲古菌素為兩種HDAC6結構域的有效抑制劑，而特拉卜辛為有效的HDAC抑制劑，其並不唯一地抑制HDAC6。HDAC6的蛋白質標靶的蛋白質組分析測定HDAC6的非組蛋白標靶。使用以化學遺傳學和質譜分析為基礎的兩種方法。將粘附細胞用突巴新處理24小時且在不幹擾細胞核或微管的培養皿上溶解，富集胞槳蛋白標靶。使用利用乙醯化-賴氨酸兔多克隆抗體的基於抗體的純化檢測方案，已知所述抗體結合具有經修飾的賴氨酸殘基的許多細胞蛋白質。選擇性乙醯化的標靶通過質譜分析測定。如上製備來自經突巴新處理的細胞的胞漿溶胞物且使其與琥珀醯亞胺、共價修飾的非乙醯化賴氨酸殘基反應。將所述溶胞物用純化的HDAC6-H216A處理，其僅具有一個官能羧基端脫乙醯基酶結構域。隨後將最新脫乙醯化的賴氨酸用琥珀醯亞胺基-生物素共價修飾用於抗生蛋白鏈菌素純化和質譜檢實例9能夠研究多發性骨髓瘤小鼠模型中的蛋白質代謝和聚集體形成的HDAC6的有效選擇性抑制劑的識別。將來源於定向多樣性合成途徑的分子用於矽片上的(insilico)結構-活性關係模型以確定選擇性、效能和細胞毒性的模決定因素。參考文獻1.AdamsJ.Theproteasome:asuitableantineoplastictarget.NatRevCancer.2004;4:349-360.2.KopitoRR.Aggresomes，inclusionbodiesandproteinaggregation.TrendsCellBiol.2000;10:524-530.3.JohnstonJA,WardCL,KopitoRR.Aggresomes:acellularresponsetomisfoldedproteins.JCellBiol.1998;143:1883-1898.4.JunnE,LeeSS，SuhrUT,MouradianMM.Parkinaccumulationinaggresomesduetoproteasomeimpairment.JBiolChem.2002;277:47870-47877.5.NotterpekL,RyanMC,ToblerAR，ShooterEM.PMP22accumulationinaggresomes:implicationsforCMT1Apathology.NeurobiolDis.1999;6:450-460.6.AntonLC,SchubertU，BacikI,PrinciottaMF,WearschPA，GibbsJ,DayPM，RealiniC,RechsteinerMC，BenninkJR,YewdellJW.Intracellularlocalizationofproteasomaldegradationofaviralantigen.JCellBiol.1999;146:113-124.7.Garcia-MataR，BebokZ,SorscherEJ,SztulES.CharacterizationanddynamicsofaggresomeformationbyacytosolicGFP-chimera.JCellBiol.1999;146:1239-1254.8.DulJL,DavisDP,WilliamsonEK,StevensFJ,ArgonY.Hsp70andantifibrillogenicpeptidespromotedegradationandinhibitintracellularaggregationofamyloidogeniclightchains,JCellBiol.2001;152:705-716.9.KawaguchiY，KovacsJJ,McLaurinA，VanceJM,ItoA,YaoTP.ThedeacetylaseHDAC6regulatesaggresomeformationandcellviabilityinresponsetomisfoldedproteinstress.Cell.2003;115:727-738.10.HideshimaT,RichardsonP,ChauhanD,PalombellaVJ，ElliottPJ,AdamsJ,AndersonKC.TheproteasomeinhibitorPS-341inhibits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od出版中.46.Ur麗，F.D.，Yee，J.，Sachs,L.，Collingwood，T.N，，Bauer,A.，Beug,H.,Shi,Y.B.&Wolffe,A.P.(2000)￡w6oJ19，4074-4090.47.Cress,W.D.&Seto,E.(2000)/Ce〃P/^Wo/184，1-16.48.Marks,P.A.，Miller,T.&Richon,V.M.(2003)Cwat<9p/"屍/zarwaco/3,344-351.49.Mitsiades,N.,Mitsiades,C.S.，Richardson,P.G.,McMullan,C,Poulaki,V.,Fanourakis,G.,Schlossman，R.,Chauhan,D.，Munshi,N.C，Hideshima,T.，Richon,V.M.，Marks,P,A.&Anderson,K.C.(2003)101，4055-62.50.Catley,L.，Weisberg,E"Tai,Y.T.,Atadja,P.,Remiszewski，S.，Hideshima,T.,Mitsiades,N.,Shringarpure,R.,LeBlanc,R.,Chauhan,D.,Munshi,N.,Schlossman,R"Richardson,P.,Griffin,J.&Anderson,K.C.(2003)102，2615-2622.51.Chauhan,D"Li,G"Hideshima,T"Podar,K.,Mitsiades,C,Mitsiades,N.,Catley,L.,Tai,Y.T.,Hayashi，T.,Shringharpure,R.,Burger,R.，Munshi,N.,Ohtake,Y"Saxena，S.&Anderson,K.C.(2003)102，3379-3386.52.Hideshima,T.,Richardson,P.&Anderson,K.C.(2003)/wmimo/iev194，164-76.53.Mitsiades,C.S.，Mitsiades,N.S.，McMullan,C.J.，Poulaki,V"Shringarpure,R.,Akiyama,M.,Hideshima,T.,Chauhan,D.,Joseph,M.,Libermann,T.A.，Garcia-Echeverria,C，Pearson,M.A.,Hofmann,F.，Anderson,K.C.&Kung,A.L.(2004)C騰erCe〃5,221-230.本文列舉的所有參考文獻、專利和專利申請的內容均以引用的方式全文併入本文中。在此附上的附錄A(25頁)的內容以引用的方式全文併入本文中。其他實施例在以下權利要求書內。權利要求1.一種治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述蛋白降解病症為細胞增殖病症或蛋白沉積病症。3.根據權利要求2所述的方法，其中所述細胞增殖病症為癌症。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述癌症為多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和肝癌中的一種或一種以上。5.根據權利要求3所述的方法，其中所述癌症為多發性骨髓瘤。6.根據權利要求2所述的方法，其中所述蛋白沉積病症為威爾遜病(Wilson'sdisease)、脊髓小腦運動失調、朊病毒疾病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏病(Huntington'sdisease)、家族性肌萎縮側索硬化、澱粉樣變性、阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、亞歷山大氏病(Alexander'sdisease)、酒精性肝病、囊性纖維化、匹克氏病(Pick'sdisease)或路易體痴呆(Lewybodydementia)。7.根據權利要求1所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為蛋白酶體抑制劑與聚集體抑制劑的組合。8.根據權利要求7所述的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(bortezomib)(萬珂(VELCADE))。9.一種治療表現蛋白降解病症症狀的細胞的方法，其包含向所述細胞投與治療有效量的蛋白降解抑制劑。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述細胞為一種或一種以上來自個體的細胞或培養細胞。11.根據權利要求10所述的方法，其中所述來自個體的細胞為骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴細胞、毛囊、血球、其他上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞或星形細胞中的一種或一種以上。12.根據權利要求10所述的方法，所述培養細胞為MM.lS、U266、RPMI8226、DOX40、MM.1R、INA-6、LR5、原發和確立癌細胞系、原發和確立正常細胞系中的一種或一種以上。13.—種治療罹患或容易罹患多發性骨髓瘤的個體的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑，從而治療罹患或容易罹患多發性骨髓瘤的個體。14.一種評定個體的蛋白降解病症治療功效的方法，其包含測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑；和在用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型，其中所述一種或一種以上表型的調節指示蛋白降解抑制劑的治療功效。15.—種監控正用聚集體抑制劑治療的個體的進展的方法，其包含測定一種或一種以上治療前表型，向所述個體投與治療有效量的聚集體抑制劑；和在用所述聚集體抑制劑治療的初始時期後測定一種或一種以上表型，其中一種或一種以上表型的調節指示聚集體抑制的治療功效。16.—種選擇用蛋白降解抑制劑治療的患有蛋白降解病症的個體的方法，其包含測定一種或一種以上治療前表型；向所述個體投與治療有效量的蛋白降解抑制劑；在用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述一種或一種以上表型，其中所述一種或一種以上表型的調節指示所述病症可能對用蛋白降解抑制劑治療具有有利的臨床反應。17.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑選自由以下各物組成的群組突巴新(tubacin)、硼替佐米、SAHA、R115777FTI、166Holminun-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG132、sapojargon禾卩NPI-0052。18.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑抑制HDAC6。19.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑具有下式formulaseeoriginaldocumentpage3其中Ri為環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-0RA;-C(=0)RA;-C02RA;-SRA;-SORA;-S02RA;-N(RA)2;-NHC(0)Ra或-C(Ra)3;其中RB每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；R2為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORB;-C(=0)Rb;-C02Rb;-CN;-SCN;-SRB;-SORB:-S02Rb;-N02;-N(Rb)2;-NHC(0)Rb或-C(Rb)3;其中Rb每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；且R3為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORc;-C(=0)Rc;-C02Rc;-CN;-SCN;-SRC;-SORc;-S02Rc;-N02;-N(RC)2;-NHC(0)Rc或-C(Rc)"其中Rc每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、垸氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；以及其醫藥學上可接受的鹽和衍生物。20.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑具有下以及其醫藥學上可接受的衍生物；其中W為氫或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；n為1-5;R2為氫、保護基或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；X為-O-、-C(R2A)2-、.S-或-NR2A-，其中R2A為氫、保護基或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；或其中兩個或兩個以上出現的R"和R^—起形成脂環族或雜環部分、或芳基或雜芳基部分；W為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分；且Y為氫或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳香族或雜芳香族部分。21.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為具有下式中的一個formulaseeoriginaldocumentpage622.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為下式的化合物23.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑具有下式24.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為下式的化合物其中，X各自獨立為O、S、CH2或NR3;Y為0、S、CH2或NR4;An和Ar2各自獨立為芳基；R,為低碳烷基或芳基；R2為氫、低碳垸基或芳基；且R3為氫、低碳烷基、芳基、垸基羰基、烷氧羰基或氨基羰基。25.根據權利要求24所述的方法，其中，X兩次出現均為0;Y為S;An為苯基或經取代的苯基；Af2為雜芳基，更優選為經視情況取代的噁唑基；R,為苯基或經取代的苯基，更優選為4-氨基取代的苯基；R2為氫。26.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑抑制HDAC6酶活性，從而抑制聚集體介導的蛋白降解。27.根據權利要求26所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑抑制HDAC6的C端乙醯化活性，從而抑制聚集體介導的蛋白降解。28.根據權利要求l-16所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為聚集體抑制劑。29.根據權利要求l-16所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為蛋白酶體抑制劑。30.根據權利要求29所述的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、MG132、sapojargon或NPI-0052中的一種或一種以上。31.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述蛋白降解抑制劑為來源於HDAC6、動力蛋白的肽、HDAC6的N端肽或HDAC6的C端肽。32.根據權利要求31所述的方法，其中所述C端HDAC6肽足以調節細胞的表型。33.根據權利要求14-16中任一權利要求所述的方法，其中所述表型可為響應特定治療或化合物的生物或臨床結果，其包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟槳細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、成熟漿細胞中聚集體的含量、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟漿細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟漿細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成(Russellbodyformation),囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞或細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。34.根據權利要求33所述的方法，其中聚集體含量、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、成熟漿細胞中胸苷吸收量、成熟漿細胞中全長卡斯蛋白酶-8含量、成熟眾細胞中全長PARP含量或成熟漿細胞凝集中的一種或一種以上的減少指示所述治療為有效的。35.根據權利要求33所述的方法，其中微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞中的HDAC6泛素化、裂解形式卡斯蛋白酶-8的含量、裂解形式PARP的含量、壞疽、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞泛素化水平、細胞凋亡、細胞凋亡標示物、細胞周期調控異常或成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱的增加指示所述治療為有效的。36.根據權利要求l-16所述的方法，其進一步包含自個體獲得生物樣品。37.根據權利要求1-16所述的方法，其進一步包含在用所述蛋白降解抑制劑治療的第二時期後測定所述個體的表型。38.根據權利要求l-16所述的方法，其進一步包含自所述個體獲得第二生物樣品。39.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其進一步包含向所述個體或細胞投與治療有效量的一種或一種以上的其他蛋白降解抑制劑。40.根據權利要求39所述的方法，其中所述其他蛋白降解抑制劑中的至少一種為聚集體抑制劑。41.根據權利要求39所述的方法，其中所述其他蛋白降解抑制劑中的至少一種為蛋白酶體抑制劑。42.根據權利要求39所述的方法，其中所述其他蛋白降解抑制劑為硼替佐米、突巴新、MG132、sapojargon或NPI-0052中的一種或一種以上。43.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其進一步包含監控所述細胞或個體的治療或進展。44.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其進一步包含獲得所述蛋白降解抑制劑。45.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其進一步包含向所述個體共同投與化學治療劑、輻射劑、激素劑、生物製劑或消炎劑中的一種或一種以上。46.根據權利要求45所述的方法，其中所述化學治療劑為他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠單抗(trastuzamab)、拉洛昔芬(raloxifene)、阿黴素(doxorubicin)、氟尿嘧啶/5-FU、帕米膦酸二鈉(pamidronatedisodium)、阿納託唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、環磷醯胺、表阿比星(epimbicin)、雷曲唑(letrozole)、託瑞米芬(toremi化ne)、氟維司群(fulvestrant)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、甲胺喋呤(methotrexate)、醋酸甲地孕酮(megastrolacetate)、多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睪內酪(testolactone)、氮丙咬(aziridine)、長春花鹼(vinblastine)、卡培他濱(capecitabine)、醋酸高塞勒瑞(goselerinacetate)、唑來膦酸(zoledronicacid)、紫杉醇(taxol)、長春花鹼或長春新鹼。47.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其進一步包含將一種或一種以上治療前或治療後表型與標準表型進行比較。48.根據權利要求47所述的方法，其中所述標準表型為參考細胞或細胞群體中的相應表型。49.根據權利要求48所述的方法，其中所述參考細胞為一種或一種以上的以下細胞來自個體的細胞、培養細胞、來自個體的培養細胞或來自治療前個體的細胞。50.根據權利要求49所述的方法，其中所述來自個體的細胞為骨髓基質細胞(BMSC)、周邊血液單核細胞(PBMC)、淋巴細胞、毛囊、血球、其他上皮細胞、骨髓漿細胞、原發癌細胞、患者源腫瘤細胞、正常或癌性造血幹細胞、神經幹細胞、實體腫瘤細胞或星形細胞。51.—種抑制細胞中聚集體介導的蛋白降解的方法，其包含使所述細胞與聚集體抑制劑接觸。52.根據權利要求51所述的方法，其中所述聚集體蛋白降解是由HDAC6介導。53.根據權利要求51所述的方法，其進一步包含抑制所述細胞中的蛋白酶體蛋白降解。54.根據權利要求51所述的方法，其中所述聚集體抑制劑為突巴新、根據權利要求16所述的化合物或通過根據權利要求47所述的方法識別的化合物。55.—種識別抑制細胞中蛋白降解的候選化合物的方法，其包含使表現聚集體形成的細胞與候選化合物接觸，和測定所述細胞的表型，其中所述表型的調節指示所述化合物的功效。56.根據權利要求55所述的方法，其中所述候選分子為小分子、肽或核酸中的一種或一種以上。57.根據權利要求56所述的方法，其中所述核酸為RNA、mRNA、RNAi、siRNA或DNA。58.根據權利要求55所述的方法，其中所述肽為來源於HDAC6、HDAC6的動力蛋白結合結構域、HDAC6的TDAC結構域、HDAC6的N端或HDAC6的C端的肽。59.根據權利要求55所述的方法，其中所述小分子包含於多通道陣列庫中。60.根據權利要求55所述的方法，其中所述測定所述表型的步驟是通過基於影像的多維篩選進行。61.—種評價測試化合物的方法，其包含使表現聚集體形成的細胞與測試化合物接觸，和在接觸後評價所述細胞，其中一種或一種以上表型的調節與參考值的相關性指示所述測試化合物可用作蛋白降解病症治療。62.根據權利要求51-61中任一權利要求所述的方法，其進一步包含用所述蛋白降解抑制劑治療的初始時期後測定所述細胞的表型。63.根據權利要求51-61所述的方法，其中所述表型為響應特定治療或化合物的生物或臨床結果，其包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、微管蛋白的乙醯化狀態、成熟漿細胞的細胞凋亡、聚集體含量、成熟漿細胞中聚集體含量、HDAC6泛素化、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、與成熟漿細胞中動力蛋白有關的HDAC6、成熟漿細胞中細胞的泛素化蛋白含量、成熟槳細胞中卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中PARP含量、成熟漿細胞中胸苷吸收量、膨脹的ER池、成熟漿細胞凝集、成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞蛋白的整體泛素化狀態、細胞周期調控狀態、壞疽、細胞凋亡標示物、細胞凋亡狀態、羅氏小體形成、囊性纖維化跨膜蛋白受體狀態和細胞蛋白沉澱的調節或細胞和細胞外蛋白的整體乙醯化狀態。64.根據權利要求63所述的方法，其中貧血、聚集體含量、血小板減少、中性粒細胞減少、溶骨病變、骨痛、免疫機能缺陷、腎機能不全、血鈣過多、成熟漿細胞異倍性、惡性細胞百分數、成熟漿細胞中胸苷吸收量、成熟漿細胞中全長卡斯蛋白酶-8含量、成熟漿細胞中全長PARP含量或成熟漿細胞凝集中的一種或一種以上的減少指示所述治療為有效的。65.根據權利要求63所述的方法，其中微管蛋白的乙醯化狀態、整體乙醯化狀態、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、成熟漿細胞中HDAC6泛素化、裂解形式卡斯蛋白酶-8的含量、裂解形式PARP的含量、壞疽、非組蛋白蛋白質的乙醯化狀態、細胞泛素化水平、細胞凋亡、細胞凋亡標示物、細胞周期調控異常或成熟漿細胞中免疫球蛋白沉澱的增加指示所述治療為有效的。66.根據權利要求63所述的方法，其中所述評價是通過基於影像的多維篩選進行。67.根據權利要求61所述的方法，其中所述測試化合物為小分子、肽或核酸中的一種或一種以上。68.根據權利要求1-61中任一權利要求所述的方法，其中所述個體或所述細胞為人類。69.—種用於治療個體的蛋白降解病症的試劑盒，其包含根據權利要求91所述的化合物或其醫藥學上可接受的酯、鹽和前藥；和使用說明書。70.根據權利要求69所述的試劑盒，其中所述化合物是以包含治療有效量的所述化合物和醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物形式存在。71.—種包裝組合物，其包含治療有效量的蛋白降解抑制劑和醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑，其中所述組合物經調配以治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體且所述組合物與治療罹患或容易罹患蛋白降解病症的個體的說明書一起包裝。72.—種分離核酸分子，其編碼來源於HDAC6的多肽，其中所述多肽在表現聚集體的細胞中表達時產生蛋白降解的抑制作用。73.根據權利要求72所述的分離核酸，其中所述核酸來源於編碼HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460的核酸。74.根據權利要求72或73所述的分離核酸，其與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸，439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約60%—致。75.根據權利要求72或73所述的分離核酸，其與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約80%—致。76.根據權利要求72所述的分離核酸，其與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約90°/0一致。77.根據權利要求72所述的分離核酸，其與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460至少約99.9%一致。78.—種來源於HDAC6的分離多肽，其中所述多肽抑制聚集體介導的蛋白降解。79.根據權利要求78所述的分離多肽，其包含通過HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460識別的胺基酸序列。80.根據權利要求78所述的分離多肽，其中所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約60%—致。81.根據權利要求78所述的分離多肽，其中所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-7卯、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約80%—致。82.根據權利要求78所述的分離多肽，其中所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-7卯、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約90%—致。83.根據權利要求78所述的分離多肽，其中所述肽與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460中的任何一個或一個以上至少約99.9%—致。84.—種載體，其含有能夠編碼與HDAC6的C端、HDAC6的胺基酸439-503、HDAC6的胺基酸500-790、HDAC6的胺基酸781-931或胺基酸1-460具有至少約80%序列一致性、且其特徵在於能夠抑制蛋白降解的多肽的多核苷酸。85.—種治療蛋白降解病症或細胞增殖病症的方法，其包含向有需要的個體投與有效量的RNA以特異性結合且鈍化HDAC6。86.根據權利要求85所述的方法，其中所述RNA為RNAi、siRNA、反義RNA或核糖酶。87.—種識別HDAC或TDAC抑制劑的方法，所述方法包含以下步驟提供細胞；提供測試劑；使所述細胞與測試劑接觸；用對乙醯化微管蛋白具有特異性的第一一次抗體處理所述細胞；用對乙醯化賴氨酸具有特異性的第二一次抗體處理所述細胞；用對所述第一一次抗體具有特異性且用獨特螢光團標記的第一二次抗體處理所述細胞；用對所述第二一次抗體具有特異性且用獨特螢光團標記的第二二次抗體處理所述細胞，其中所述螢光團與所述第一二次抗體的螢光團不同；基於所述兩種螢光團使所述細胞成像；和定量TDAC與HDAC兩者的抑制程度。88.根據權利要求87所述的方法，其中所述細胞來源於人類癌細胞系。89.根據權利要求87所述的方法，其中所述細胞來源於人類多發性骨髓瘤細胞系。90.—種識別為HDAC或TDAC抑制劑的化合物，其是使用根據權利要求78所述的方法識別。91.一種化合物，其具有下式-其中&為環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORA;-C(=0)Ra;-C02Ra;-SRa;-SORa;-S02RA;-N(RA)2;^!^(0)1^或-<:(1^)3;其中RB每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、垸氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；R2為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORB;-C(=0)Rb;-C02Rb;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-S02RB;-N02;-N(RB)2;-NHC(0)RB或-C(Rb)3;其中RB每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、垸氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；且R3為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORc;-C(=0)Rc;-C02Rc;-CN;-SCN;-SRC;-SORc;-S02Rc;-N02;-N(RC)2;.NHC(0)Rc或-C(Rc)3;其中Rc每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分；以及其醫藥學上可接受的鹽及衍生物。92.根據權利要求91所述的化合物，其中R3為formulaseeoriginaldocumentpage1593.根據權利要求91所述的化合物，其具有下式:formulaseeoriginaldocumentpage15n為l與5之間的整數，包括1和5;且R3'每次出現時獨立為氫；滷素；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的脂肪族部分；環狀或非環狀、經取代或未經取代、分支或未分支的雜脂肪族部分；經取代或未經取代、分支或未分支的醯基；經取代或未經取代、分支或未分支的芳基；經取代或未經取代、分支或未分支的雜芳基；-ORc;-C(=0)Rc;-C02RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-S02RC;-N02;-N(RC)2;-NHC(0)Rc或-C(Rc)3;其中Rc每次出現時獨立為氫、保護基、脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基部分、芳基部分、雜芳基部分、垸氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。94.根據權利要求91所述的化合物，其具有下式95.根據權利要求94所述的化合物，其具有以下式中的一個'，和96.根據權利要求95所述的化合物，其具有以下式中的一個:formulaseeoriginaldocumentpage1697.根據權利要求94所述的化合物，其具有以下式中的一個:98.根據權利要求93、95、96或97所述的化合物，其中R各自獨立為滷素、羥基、經保護的羥基、烷氧基、硫氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、-N02、d-C6垸基、CrC6烯基、d-CV炔基或醯基。99.根據權利要求91所述的化合物，其中R2具有下式其中m為0與8之間的整數，包括0和8;優選1與6之間的整數，包括1和6;X為O、S、CH2、NH或NR2';且R2'為脂肪族部分、雜脂肪族部分、醯基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基。100.根據權利要求99所述的化合物，其中X為O。101.根據權利要求99所述的化合物，其中X為S。102.根據權利要求99所述的化合物，其中m為l。103.根據權利要求99所述的化合物，其中R2'為經取代或未經取代的雜芳基。104.根據權利要求99所述的化合物，其中R2選自以下各基團中的一個formulaseeoriginaldocumentpage18105.根據權利要求91所述的化合物，其中R2為106.根據權利要求91所述的化合物，其中&具有下式:其中formulaseeoriginaldocumentpage19為/w.，其中Y為NH或O;L為連接體部分；且A包含抑制組蛋白脫乙醯基酶的官能團。107.根據權利要求106所述的化合物，其中R卩為108.109.根據權利要求91所述的化合物，其具有以下式中的一全文摘要本發明涉及治療諸如細胞增殖病症(例如癌症)和蛋白沉積病症(例如神經退化性病症)等蛋白降解病症的方法。本發明提供使用聚集體抑制劑或聚集體抑制劑與蛋白酶體抑制劑的組合治療這些疾病的方法和醫藥組合物。本發明此外涉及治療多發性骨髓瘤的方法和醫藥組合物。還提供了新穎HDAC/TDAC抑制劑和聚集體抑制劑以及製備這些化合物的合成方法。文檔編號A61K31/42GK101495116SQ200680017728公開日2009年7月29日申請日期2006年3月22日優先權日2005年3月22日發明者尼古拉斯·保羅·克維亞特科夫斯基,拉爾夫·馬齊切克,斯圖爾特·L·施賴伯,愛德華·富蘭克林·格林伯格,秀島輝,肯尼思·C·安德森,詹姆斯·埃利奧特·布拉德納,賈裡德·肖申請人:哈佛大學校長及研究員協會;達納-法伯癌症研究所有限公司