Cyp2d6抑制劑在聯合治療中的用途的製作方法

2023-07-21 17:26:51 2

專利名稱：Cyp2d6抑制劑在聯合治療中的用途的製作方法
背景技術：
本發明涉及CYP2D6抑制劑用於與具有CYP2D6催化代謝的藥物聯合從而改善該藥物的藥代動力學分布圖的用途。
藥物在人體內的清除可以有幾種機制，諸如代謝、尿液排洩、膽汁排洩等。儘管存在許多種清除機制，但在人體，藥物的大部分還是通過肝臟代謝的。肝臟代謝可包括氧化(例如，羥基化、雜原子脫烷基化)和共軛(例如葡糖醛酸化(glucuronidation)、乙醯化)反應。另外，儘管有許多可能的代謝反應類型，但大多數藥物還是經氧化途徑代謝的。因此，絕大多數藥物的清除的主要途徑是肝臟的氧化代謝。
在藥物的氧化代謝所涉及的酶中，細胞色素P-450(CYP)酶總科起到重要作用。CYP包括種類超過200種的酶，這些酶能夠對很大範圍的異生化合的底物結構催化多種氧化反應(經假設的通用反應機制)。在人體中，大多數藥物的CYP催化的代謝由五種異構體之一進行，這五種異構體是CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4之一進行，後面三種是這些酶中最重要的。
在所有已知的CYP異構體中，對其作用底物了解最多的是CYP2D6。該異構體幾乎獨有地包含於親脂性胺藥物的氧化代謝中。公知的CYP2D6底物包括神經鬆弛劑、1C型抗心律失常藥、β-阻滯劑、抗抑鬱劑(三環抗抑鬱劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑)，以及其它諸如可待因和右甲嗎喃藥物。這些以胺作為底物的明顯的特異性被推測是由於在底物的結合位點存在酸性胺基酸殘基。這種殘基在接近CYP的亞鐵血紅素活性鐵中心定位用於氧化的位點時可與胺底物形成離子相互作用。CYP2D6和胺代謝的結構活性關係已經引起建立了一個關於這個酶的推測模式，其中認為CYP2D6底物的氧化位置是距離鹼性胺的氮原子5到7的地方。還有一些另外的關於空間結構必要條件的假說。
其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的很多化合物，一般表現一種或多種對於人體藥代動力學有害的特性。這些特性是(1)就暴露(expsure)而言具有和缺乏CYP2D6基因考貝的個體之間極大的不均等，(「強代謝者和弱代謝者」)；(2)就暴露而言強代謝者之間的個體間差異較高；(3)比例上的用藥劑量-暴露關係的傾向。(4)頻繁的藥物-藥物相互作用；和(5)由於廣泛的肝臟清除首過效應導致較短的半衰期和較差的口服生物利用率。
不是所有的CYP2D6底物都具有這些特性，大多數CYP2D6底物只有一到多種這些效應。
在八十年代中期，曾進行過關於一小部分人群暴露於藥物中的差異的觀察。在一些情況下，在少數個體暴露於高劑量藥物的情況下觀察到一些相關的負反應。這些觀察導致發現CYP2D6遺傳多態性。在5-10％的高加索人群(被稱為弱代謝者或PM`s)中缺乏CYP2D6基因。這些個體可通過經由限制片斷長度多態現象分析檢查基因型，或通過在服用後一種化合物後測定尿右羥嗎喃/右甲嗎喃比率確定表型而從其它人群中區別出來。當做出暴露於原型CYP2D6清除的化合物的人群柱狀圖時，可以觀察到雙峰分布。例如，一種公知的CYP2D6清除的化合物普羅帕酮的最後階段的平均半衰期，在弱代謝者中是5.5小時，在弱代謝者中是17.2小時。在口服CYP2D6清除的化合物時，由於在首過排除中很大的不均等EM-PM差異典型地加劇。在口服後普羅帕酮暴露，在PM`s中是EM`s的4.2倍。因此，由於在PM`s中觀察到的系統暴露的升高，CYP2D6清除的化合物可遇到負作用的發生率增加的問題。
不考慮遺傳多態性，在那些被認為是強代謝者的個體中，暴露於CYP2D6清除的化合物存在個體間高度差異性。關於這種差異的原因目前尚不知道，這似乎不是由於CYP2D6基因考貝數增加的緣故(儘管在瑞典的一篇文獻中報導過一種這樣的基因型)，似乎也不是由於環境因素，因為這種CYP異構體從來沒有顯示過可以被誘導。這種差異現象的例子可通過施用抗抑鬱藥丙咪嗪和它的代謝物去甲丙咪嗪顯示，它顯示在口服後20倍範圍的穩定狀態的血漿濃度。對於有較廣的治療指數的化合物，這種差異性可能不成問題。然而，如果CYP2D6清除的化合物的治療指數接近10，就可能觀察到負作用的發生率增加。
代謝清除是一個潛在的可飽和的過程。內源性清除(CT`int，沒有由器官的血流或血漿蛋白結合造成的限制的器官清除化合物的能力)是Michaelis-Menten參數的函數 這裡，Vmax和KM都是固定的常數，[S]代表在清除器官內的藥物濃度。對於大多數藥物來說，在體內一般達到的藥物濃度遠遠低於KM，因此，上面的表達式的分母簡化成KM的常數值。然而，對於許多CYP2D6催化的反應，KM值一般很低。這被推測是由於在CYP2D6的底物結合位點的陽離子胺底物與胺基酸陰離子之間形成強(相對於其它CYP酶來說)離子鍵的緣故。因此對於CYP2D6清除的化合物，藥物濃度可接近或超過KM值，導致內源性清除值隨藥物濃度的增加而降低。由於藥物濃度與劑量相關，觀察到清除隨著藥物劑量的增加而降低。伴隨著因劑量增加而導致的清除降低，觀察到隨之劑量增加血藥濃度以超比例的方式增加。這種關係在關於CYP2D6清除的化合物普羅帕酮和氟苯哌苯醚的科學文獻中進行了描述。有趣的是，這種現象在弱代謝者的情況下觀察不到，因為CYP2D6同工型不存在於這些個體中。
參數KM是酶反應速率常數的複合函數，對於CYP，有一個強的底物結合速率常數成分。潛在存在的是一種藥物代謝的競爭性抑制可以經催化競爭性底物結合第二種藥物而發生。由於CYP酶的KM與結合常數密切相關，在很多情況下它們接近Ki值。對於CYP2D6，典型底物的低的KM值也可導致這些相同底物用作競爭性抑制劑時的低的Ki值。低的Ki值反映有很大的導致藥物-藥物相互作用的潛力，因為低濃度和劑量的藥物已足以顯示出抑制。因此藥物-藥物相互作用潛力與CYP2D6底物比其它CYP底物更相關，因為前者有更大的結合親和力。因此，由於Ki值一般隨同KM值，藥物-藥物相互作用的潛力通常與超比例的劑量-暴露關係的潛力並進。
如上面所提到的，清除與Vmax/KM項相關。對於具有相似的Vmax值的化合物來說，KM值越低，清除率越高。由於很多CYP2D6底物都具有很低的KM值，這些化合物，作為一組，在體內更有可能展現高的肝臟清除率。高的肝臟清除率導致較短的半衰期。它還可能導致較大的首過肝臟排除效應，這將引起低的口服生物利用率。這一點可通過下列化合物表現(7S，9S)-2-(2-嘧啶基)-7-(琥珀醯胺甲基)-全氫-1H-吡啶並-[1，2-a]吡嗪(「蘇尼帕卓(sunipetron)」)(KM約1μM，人體的半衰期約1小時)，(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧苯基)-甲胺基哌啶(KM約1μM，人體的半衰期約4.7小時)，(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(KM約3-4μM，人體的半衰期約3-4小時)，和(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯基)-甲氨基-哌啶(KM約1μM，人體的半衰期約8小時)，所有這些都是CYP2D6底物。前面的兩種化合物具有的KM值在1μM範圍。這兩種化合物的人體半衰期是1.1和4.7小時，這兩種化合物的人體口服生物利用率分別是4.6和1.0％。在人體靜脈內給藥後，測定的前面兩種化合物的清除值在血流限定值範圍，提示肝的排除率超過90％。
這裡有幾種公知的抑制CYP2D6反應的化合物，是「純」抑制或作為競爭性底物而起作用。與許多其它的CYP酶不同，有幾種已知的有效的CYP2D6抑制劑。這裡也認為在抑制劑的陽性胺基團和CYP2D6的陰性胺基酸殘基之間存在的離子的相互作用，至少對CYP2D6抑制劑的作用有部分影響。有效的CYP2D6抑制劑的兩個例子是奎尼丁和蘿芙辛 奎尼丁，Ki＝80nm蘿芙辛，Ki＝4.6nm奎尼丁代表普遍使用的抗心律失常藥，而蘿芙辛則是一種很少有人知道的具有擴張血管活性的天然藥品。由於奎尼丁是普遍使用的藥物，關於這種藥物和CYP2D6清除的化合物的藥物相互作用已經進行了體內研究。奎尼丁具有通過對CYP2D6的抑制，轉變強代謝者成為弱代謝者表型的作用。
另外，近來發現聖·約翰(St.John`s)麥芽汁提取物含有顯示CYP抑制活性的組成物質，包括對CYP2D6的抑制。顯示CYP抑制活性的St.John`s提取物組成物質的例子是貫葉金絲桃素13，118-雙芹菜[苷]配基、金絲桃素、櫟皮酮。其它不確定的成分也顯示具有CYP抑制活性。
對於CYP2D6清除的化合物，經常面臨的一個問題是在強代謝者和弱代謝者之間的暴露差異，以及強代謝者顯示的高度差異。然而，常常忽略的一個問題是這些化合物在貧代謝者中一般具有非常令人滿意的藥代動力學特點。在缺乏CYP2D6酶的個體中，CYP2D6清除化合物(1)一般具有長的t1/2值和高的口服生物利用率；和(2)不顯示超比例的劑量-暴露關係。由於缺乏CYP2D6酶，在弱代謝者中的藥物暴露的可變性不比由非CYP2D6清除的化合物顯示的可變性大。儘管曾試圖將弱代謝者狀況與各種病理狀態傾向聯繫起來，但確定的原因-效果關係還有待於建立。因此，由於弱代謝者代表正常和健康的人群，不能預測經服用特定的CYP2D6抑制劑使強代謝者轉變成弱代謝者將導致任何與這種酶的抑制有關的不利效果。
本發明涉及使用CYP2D6抑制劑和CYP2D6清除的化合物的共配方或聯合使用。因此，與避免藥物-藥物相互作用不同，本發明包括特意發展這種相互作用，以改善利於治療的藥代動力學，但藥代動力學無效的化合物除外。這種方法與利用緩釋製劑以增強藥物的藥代動力學的方法相似。然而，與經輸入率限制以調節藥物的消除的方法不同，該方法尋求通過直接調製消除率來達到同樣的效果。另外，除了延長半衰期以外，CYP2D6抑制劑由於抑制了肝的首過排除而增強了口服暴露量。
本發明概述本發明涉及一種其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化(在本文中也被稱為「治療用藥物」)的藥物或它的可藥用鹽，與CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽結合，用於需要這種藥物的預期的藥學活性的人體的給藥方法，其中治療用藥物和CYP2D6抑制劑不是同一種化合物。上面的方法在下文中被稱為「聯合方法」。
本發明還涉及這樣的聯合方法，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(例如舍曲林或氟西汀)。
本發明還涉及這樣的聯合方法，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑。
本發明還涉及這樣的聯合方法，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑。
本發明還涉及這樣的聯合方法，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的三環抗抑鬱藥(例如去甲丙咪嗪、丙咪嗪或氯米帕明)。
在涉及該聯合方法的本發明的優選實施方案中，其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物，是(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基-哌啶或它的可藥用鹽。
在涉及該聯合方法的本發明的優選實施方案中，其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是蘇尼帕卓或它的可藥用鹽。
蘇尼帕卓具有如下結構 其中Y是具有下式結構的基團 在涉及該聯合方法的本發明的另一個優選實施方案中，其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或它的可藥用鹽。
其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的其它藥物的例子如下美喹地嗪(J.Pharmacol.Exp.Ther.，284，437-442(1998))；坦洛新(Xenobiotica，28，902-22(1998))；奧昔布寧(Pharmacogen.，8，449-51(1998))；利託納維(ritonavir)(Clin.PK，35，275-291(1998))；伊潘立酮(J.Pharmacol.Exp.Ther.，286，1285-93(1998))；伊波加因(Drug Metab.Dispos.，26，764-8(1998))；迪拉維丁(delavirdine)(Drug Metab.Dispos.，26，631-9(1998))；託持瑞丁(tolteridine)(Clin.Pharmcol.，Ther.，63，529-39(1998))；異丙嗪(Rinshoyakon，29，231-38(1998))；匹莫齊特，J.Pharmacol.Exp.Ther.，285，428-37(1998))；伊匹斯汀(Res.Comm.Md.Path.Pharmacol.，98，273-92(1997))；曲馬朵(Eur.J.Clin.Pharm.53，235-39(1997))；普魯卡因胺(Pharmacogenetics，7，381-90(1997))；去氧麻黃鹼(Drug Metab.Dispos.，25，1059-64(1997))；他莫昔芬(Cancer Res.，57，3402-06(1997))；尼麥角林(Br.J.Pharm.，42，707-11(1997))；和氟西汀(Clin.Pharmcol.Ther.60，512-21(1996)).所有前述參考文獻作為整體一併在這裡用作參考。
其在人體的主要清除機制是沿其各自的CYP2D6介導的氧化生物轉化的路徑(例如，脫甲基化、羥基化等)的CYP2D6介導的氧化生物轉化的其它藥物的例子，都可以從M.F.Fromm等編著的Advanced Drug Delivery Reviews，27，171-199(1997)查閱到，如下；烯丙心安、阿米夫胺、阿米替林、茚滿丙二胺、溴法羅明、布圖拉羅(buturalol)、肉桂苯哌嗪、氯丙咪嗪、可待因、異奎呱、去甲丙咪嗪、去甲西酞普蘭、右芬氟拉明、右甲嗎喃、二氫可待因、多拉斯瓊、哌茴苯胺、乙基嗎啡、哌氟醯胺、氟苯桂嗪、三氟戊肟胺、胍生、氟哌啶醇、二氫可待因酮、吲哌胺、丙咪嗪、麥普替林、甲氧苯丙胺、喘咳寧、甲撐二氧去氧麻黃鹼、甲氧乙心安、慢心律、甲苯吡罩、苯噠嗎林、普魯可待因(procodeine)、去甲替林、N-丙基阿義馬林(N-propylajmaline)、奧丹亞龍、羥氫可待因、氟苯哌苯米、環己哌啶、奮乃靜、苯乙雙胍、異丙嗪、苯乙醯苯心安、萘心安、利螺環酮、鷹爪豆鹼、甲硫噠嗪、噻嗎心安、託模西汀、託比色創、文拉法星和珠氯噻醇。
在涉及該聯合方法的本發明的其它優選實施方案中被用於這種方法中的CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽，是奎尼丁或蘿芙辛，或這些化合物之一的可藥用鹽。
在涉及該聯合方法的本發明的其它優選實施方案中被用於這種方法中的CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽是選自下列化合物和它們的可藥用鹽舍曲林(J.Clin.Psychopham.，18，55-61(1998))；文拉法星(Br.J.Pharm.43，619-26(1997))；右美託咪定(DMD，25，651-55(1997))；曲噴尼胺(tripennelamine)，普利馬塞嗪(premethazine)，羥嗪(DrugMetab.Dispos.26，531-39，(1998))；滷福林坦(halofrintane)和氯喹(Br.J.Clin.Pharm.45，315-(1998))；和嗎氯貝胺(Psychopharm.，135，22-26(1998)).
在涉及該聯合方法的本發明的其它優選實施方案中被用於這種方法中的CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽，是St.John`s麥芽汁或一種提取物，或它的組成物。
本發明還涉及一種藥物組合物，包括(a)治療有效量的藥物，其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化(在該全文中被稱為「治療藥物」)，或它的可藥用鹽。
(b)一定量的CYP2D6抑制劑，或它的可藥用鹽，它對於治療(a)中提到的治療藥物將治療的紊亂或病症有效。
(c)可藥用載體。
其中所說藥物和CYP2D6抑制劑不是相同的化合物。
上面的藥物組合物在下面被稱為「聯合藥物組合物」本發明的優選實施方案涉及聯合藥物組合物，其中包含在所述藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物，或它的可藥用鹽是(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基哌啶或它的可藥用鹽。
本發明的其它優選實施方案涉及這樣的聯合藥物組合物，其中包含在所述的藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物或它的可藥用鹽是(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或它的可藥用鹽。
本發明的其它優選實施方案涉及這樣的聯合藥物組合物，其中包含在所述的藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物或它的可藥用鹽是蘇尼帕卓或它的可藥用鹽。
本發明的其它優選實施方案涉及這樣的聯合藥物組合物，其中包含在所述的藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物，或它的可藥用鹽是選自下列化合物和它的可藥用鹽甲奎酚嗪(J.Pharmacol.Exp.Ther.，284，437-442(1998))；坦洛新(Xenobiotica，28，902-22(1998))；奧昔布寧(Pharmacogen.，8，449-51(1998))；ritonavir(Clin.PK，35，275-291(1998))；伊潘立酮(J.Pharmacol.Exp.Ther.，286，1285-93(1998))；伊波加因(Drug Metab.Dispos.，26，764-8(1998))；delavirdine(Drug Metab.Dispos.，26，631-9(1998))；託特羅定(Clin.Pharmcol.，Ther.，63，529-39(1998))；異丙嗪(Rinshoyakon，29，231-38(1998))；匹莫齊特J.Pharmacol.Exp.Ther.，285，428-37(1998))；伊匹斯汀(Res.Comm.Md.Path.Pharmacol.，98，273-92(1997))；曲馬朵(Eur.J.Clin.Phar.53，235-39(1997))；普魯卡因胺(Pharmacogenetics，7，381-90(1997))；去氧麻黃鹼(Drug Metab.Dispos.，25，1059-64(1997))；他莫昔芬(Cancer Res.，57，3402-06(1997))；尼麥角林(Br.J.Pharm.，42，707-11(1997))；和氟西汀(Clin.Pharmcol.Ther.60，512-21(1996)).所有前述參考文獻一併在這裡用作參考其中各項。
本發明的其它優選實施方案涉及這樣的聯合藥物組合物，其中包含在所述藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物，或它的可藥用鹽是選自下列化合物和它的可藥用鹽連同其各自的CYP2D6介導的氧化生物轉化的路徑(例如，O-脫甲基化、羥基化等)它們都可以從M.F.Fromm等編著的Advanced Drug Delivery Reviews，27，171-199(1997)查閱到，如下；烯丙心安、阿米夫胺、阿米替林、茚滿丙二胺、溴法羅明、布圖拉羅、肉桂苯哌嗪、氯丙咪嗪、可待因、異奎呱、去甲丙咪嗪、去甲西酞普蘭、右芬氟拉明、右甲嗎喃、二氫可待因、多拉斯瓊、哌茴苯胺、乙基嗎啡、哌氟醯胺、氟苯桂嗪、三氟戊肟胺、胍生、氟哌啶醇、二氫可待因酮、吲哌胺、丙咪嗪、麥普替林、甲氧苯丙胺、喘咳寧、甲撐二氧去氧麻磺鹼、甲氧乙心安、慢心律、甲苯吡、苯噠嗎林、普魯司特因、去甲替林、N-丙基阿義馬林、奧丹亞龍、羥氫可待因、氟苯哌苯米、環己哌啶、奮乃靜、苯乙雙胍、異丙嗪、苯乙醯苯心安、萘心安、利螺環酮、鷹爪豆鹼、甲硫噠嗪、噻嗎心安、託莫西汀、託比色創、文拉法星和珠氯噻醇。
本發明的其它優選實施方案涉及這樣的聯合藥物組合物，其中包含在所述藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物，或它的可藥用鹽是選自下列化合物和它的可藥用鹽舍曲林(J.Clin.Psychopham.，18，55-61(1998))；文拉法星(Br.J.Pharm.43，619-26(1997))；右美託咪定(DMD，25，651-55(1997))；tripennelamine，premethazine，羥嗪(Drug Metab.Dispos.26，531-39，(1998))；halofrintane和氯喹(Br.J.Clin.Pharm.45，315-(1998))；和嗎氯貝胺(Psychopharm.，135，22-26(1998)).
涉及該聯合方法的本發明的其它優選實施方案，其中被用於這種方法中的CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽，是St.John`s麥芽汁或一種它的提取物，或組成物。
本發明還涉及這樣的聯合藥物組合物，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(例如舍曲林或氟西汀)。
本發明還涉及這樣的聯合藥物組合物，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑。
本發明還涉及這樣的聯合藥物組合物，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑。
本發明還涉及這樣的聯合藥物組合物，其中其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化的藥物是包含伯、仲或叔烷基胺基團的三環抗抑鬱藥(例如去甲丙咪嗪、丙咪嗪或氯米帕明)。
這裡所用的術語「治療」，涉及逆轉、減緩、抑制病程，或避免紊亂，或這一術語應用的，一種或多種這種狀況或紊亂症狀。這裡所用的術語「治療」涉及治療的效果，如上面所定義的「治療」一樣。
這裡所用的術語「CYP2D6介導的氧化轉化」是指CYP2D6催化的氧化反應(如苄型、芳香族或脂肪族羥基化，O-脫烷基化、N-脫烷基化、側鏈、磺化氧化作用)，通過這些反應進行CYP2D6底物藥物的代謝。發明的詳細說明本發明涉及兩種聯合治療方法，其中之一的治療用藥物或它的可藥用鹽，和CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽作為相同的藥物組合物的一部分共同服用，另一種方法中，這兩種活性劑作為設計獲得聯合治療效果的適當劑量方案的一部分分開服用。
合適的劑量方案、每種藥物的服用劑量、每個活性劑的劑量間的特定間隔將根據要治療的病人、病源和病情嚴重程度而定。一般來講，在執行本發明的方法時，治療藥物服用的劑量範圍是，從大大低於已知的單獨使用治療用藥物(即作為單一活性劑)的有效和治療可接受的量一個數量級，到已知的單獨使用治療用藥物時有效並治療可接受的量。例如，對於一個平均體重(約70公斤)的成年人來說，(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基哌啶的用量範圍是5到1500毫克/天，單劑量服用或分幾次服用，優選0.07到21毫克/公斤。對於一個平均體重的成年人來說，(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇或它的可藥用鹽的用量範圍是0.02毫克到250毫克/天，單劑量服用或分幾次服用，優選0.15到250毫克/天。對於一個平均體重的成年人來說，蘇尼帕卓的用量範圍是2到200毫克/天單劑量服用或分幾次服用。儘管如此，但根據接受治療的病人的身體狀況和他或她對所述藥物的個人反應，以及所選藥物配方的類型和服用該種藥物的周期和間隔時間都可以有變化。在一些情況下，低於前述範圍低限的劑量水平可能早已足夠，而在另一些情況下，在不產生有害的副作用的情況下，也可以服用較大劑量，只要這種大劑量首先分成幾份小劑量，在一天內分次服用。
治療用藥物，例如；(7S，9S)-2-(2-嘧啶基)-7-(琥珀醯胺甲基)-全氫-1H-吡啶並[1，2-a]吡嗪基)(「蘇尼帕卓」)，(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧苯基)-甲氨基哌啶，(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯基)甲氨基哌啶，和CYP2D6抑制劑及其可藥用鹽(治療用藥物和CYP2D6抑制劑，以及他們的可藥用鹽下面也被單獨或總稱為「活性劑」)，可以分開或一起服用，每個或兩種一起與可藥用載體或稀釋劑結合於單份或多劑量中。尤其是，這種藥物可以以各種不同的製劑形式服用，即它們可以與各種各樣形式的可藥用惰性載體結合於下列形式中如片劑、膠囊、錠劑、含片、硬糖果、粉劑、噴霧劑、霜劑、藥膏、栓劑、凝膠、膠凍、糊劑、洗液、膏劑、水性懸浮液、注射用溶液、酏劑、糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌含水介質和各種無毒性有機溶劑等。另外，口服的藥物組合物可以略加甜味和/或香味。一般來講，存在於這種藥劑形式的每種或兩種前述活性劑的濃度水平按重量計在約5.0％到70％範圍。
對於口服藥，包含各種賦形劑(如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣和氨基乙酸)的片劑，可與各種崩解劑，如澱粉(優選玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、藻酸和某種複合矽酸鹽，以及如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝膠和阿拉伯樹膠這類顆粒粘合劑一起使用。另外，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石這樣的潤滑劑在製備片劑時非常有用。也可以使用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊的填充物；與此有關的優選材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當需要水性懸浮液和/或酏劑用於口服時，活性成分可以結合各種甜或香料、色素或染料，並且，如果需要，還有乳化和懸浮劑，與稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇以及它的各種類似組合。
對於腸胃外服用，可以使用用於本發明的方法的活性劑，或它們的可藥用鹽，任一種或者兩者都有的在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液。如果需要，含水溶液應該是適當的緩衝液(優選pH大於8)並且液體稀釋劑首先是等滲的。這些含水溶液適合用於靜脈內注射目的。油性溶液適合關節內、肌肉和皮下注射目的。所有這些溶液的製劑在無菌條件下用本領域的技術人員所熟知的標準藥學技術很容易獲得。
另外，治療皮膚的炎症時還可以局部施用用於本發明的方法的活性劑，或它們的可藥用鹽，任一種或者兩者都有，這可以用霜劑、膠劑、凝膠、糊劑、貼劑、膏劑等，根據標準的藥學方法製備。
在服用藥物一段時間後，通過測定人血液、尿液或唾液中右甲嗎喃和它的代謝物右嗎喃的濃度可判斷該個體是「弱代謝者」還是「強代謝者」。右甲嗎喃/右嗎喃的比率小於0.3定義為強代謝者者，該比率大於或等於0.3定義為弱代謝者者。這種表型的服用藥物後適當的等待時間是4到8小時作尿液測定，2到8小時作血漿測定，3到8小時作唾液測定。Schimidt等，Clin.Pharmacol.Ther.，38，618，1985中描述了這種方法。
下列方案可用於判斷共同服用CPY2D6抑制劑和上面定義的治療用藥物對治療用藥物的藥代動力學特徵的影響。
方法1.預計為強代謝者的受試者(EM，具有功能性CPY2D6活性的個體)服用口服劑量的被測定為CPY2D6抑制劑的化合物。
2.同時，或服用CPY2D6抑制劑一段時間後，這些受試者服用一定劑量的、已知主要經CPY2D6介導的代謝清除的藥物。
3.在服用CPY2D6清除的化合物的0時(劑量前)和預定時間點，從每個受試者採取幾份血樣。取樣時間的例子是0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，36，48和72小時。
4.用特定的生物分析方法(如帶有紫外或質譜檢測的HPLC)對血液(血漿或血清)進行CPY2D6清除的化合物檢測。
5.CPY2D6清除的化合物的血濃度對時間作圖，並從這些數據計算藥代動力學。將要測量的藥代動力學參數是在濃度對時間曲線下的面積(AUC)，最大濃度(Cmax)，最大濃度時間(Tmax)、清除率(CL)和半衰期(t1/2)。
6.試驗的第二階段包括給相同的受試者服用無CPY2D6抑制劑的CPY2D6清除的化合物。重複3-5步驟。(該研究的的兩階段的順序不重要，只要有適當的徹底消除期即可)。
7.比較該研究的兩個階段的濃度對時間圖和藥代動力學參數，通過這個比較得出CPY2D6抑制劑的效果。
權利要求
1.一種給藥方法，將其在人體的主要清除機制是CPY2D6介導的氧化生物轉化的藥物它的可藥用鹽，與CPY2D6抑制劑或它的可藥用鹽結合給藥，用於需要該藥物的預期的藥學活性的個體，其中所述藥物和所述CPY2D6抑制劑不是同一種化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中其在人體的主要清除機制是CPY2D6介導的氧化生物轉化的藥物選自下組，該組包括包含伯、仲或叔烷基胺基團的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑；包含伯、仲或叔烷基胺基團的NMDA受體拮抗劑；包含伯、仲或叔烷基胺基團的神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑、包含伯、仲或叔烷基胺基團的三環抗抑鬱藥；和它們的可藥用鹽。
3.根據權利要求1的方法，其中其在人體的主要清除機制是CPY2D6介導的氧化生物轉化的藥物或它的可藥用鹽選自下組，該組包括(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯基)甲氨基-哌啶、(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇、蘇尼帕卓或其可藥用鹽。
4.根據權利要求1的方法，其中其在人體的主要清除機制是CPY2D6介導的氧化生物轉化的藥物或它的可藥用鹽選自下組，該組包括甲奎酚嗪、坦洛新、奧昔布寧、利託納維、伊潘立酮、伊波加因、迪拉維丁、託特羅定、異丙嗪、匹莫齊特、伊匹斯汀、曲馬朵、普魯卡因胺、去氧麻黃鹼、他莫昔芬；尼麥角林、氟西汀、烯丙心安、阿米夫胺、阿米替林、茚滿丙二胺、溴法羅明、布圖拉羅、肉桂苯哌嗪、氯丙咪嗪、可待因、異奎呱、去甲丙咪嗪、去甲西酞普蘭、右芬氟拉明、右甲嗎喃、二氫可待因、多拉斯瓊、哌茴苯胺、乙基嗎啡、哌氟醯胺、氟苯桂嗪、三氟戊肟胺、胍生、氟哌啶醇、二氫可待因酮、吲哌胺、丙咪嗪、麥普替林、甲氧苯丙胺、喘咳寧、甲撐二氧去氧麻黃鹼、甲氧乙心安、慢心律、甲苯吡、苯噠嗎林、布魯可待因、去甲替林、N-丙基阿義馬林、奧丹亞龍、羥氫可待因、氟苯哌苯米、環己哌啶、奮乃靜、苯乙雙胍、異丙嗪、苯乙醯苯心安、萘心安、利螺環酮、鷹爪豆鹼、甲硫噠嗪、噻嗎心安、託莫西汀、託比色創、文拉法星、環氯噻醇和它們的可藥用鹽。
5.根據權利要求1的方法，其中CPY2D6抑制劑或它的可藥用鹽選自下組，包括奎尼丁、蘿芙辛、舍曲林、文拉法星、右美託咪定、曲噴尼胺，普利馬塞嗪，羥嗪、滷福林坦、氯喹、嗎氯貝胺和它們的可藥用鹽和聖·約翰麥芽汁或它的提取物或成分。
6.一種藥物組合物包括(a)治療有效量的藥物，其在人體的主要清除機制是CYP2D6介導的氧化生物轉化，或它的可藥用鹽。(b)一定量的CYP2D6抑制劑或它的可藥用鹽，它對於治療(a)中提到的治療藥物將治療的紊亂或病症有效。(c)可藥用載體。其中所述藥物和所述CYP2D6抑制劑不是相同的化合物。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中包含在所述藥物組合物中的其在人體的主要清除機制是CPY2D6介導的氧化生物轉化的藥物或它的可藥用鹽選自下列組合物，包括(2S，3S)-2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧-苯基)甲氧氨基-哌啶、蘇尼帕；(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，和它的可藥用鹽。
8.根據權利要求6的藥物組合物，其中其在人體的主要清除機制是CPY2D6介導的氧化生物轉化的藥物或它的可藥用鹽選自下組，該組包括甲奎酚嗪、坦洛新、奧昔布寧、利託納維、伊潘立酮、伊波加因、迪拉維丁、託特羅定、異丙嗪、匹莫齊特、伊匹斯汀、曲馬朵、普魯卡因胺、去氧麻黃鹼、他莫昔芬；尼麥角林、氟西汀、烯丙心安、阿米夫胺、阿米替林、茚滿丙二胺、溴法羅明、布圖拉羅、肉桂苯哌嗪、氯丙咪嗪、可待因、異奎呱、去甲丙咪嗪、去甲西酞普蘭、右芬氟拉明、右甲嗎喃、二氫可待因、多拉斯瓊、哌茴苯胺、乙基嗎啡、哌氟醯胺、氟苯桂嗪、三氟戊肟胺、胍生、氟哌啶醇、二氫可待因酮、吲哌胺、丙咪嗪、麥普替林、甲氧苯丙胺、喘咳寧、甲撐二氧去氧麻黃鹼、甲氧乙心安、慢心律、甲苯吡、苯噠嗎林、布魯可待因、去甲替林、N-丙基阿義馬林、奧丹亞龍、羥氫可待因、氟苯哌苯米、環己哌啶、奮乃靜、苯乙雙胍、異丙嗪、苯乙醯苯心安、萘心安、利螺環酮、鷹爪豆鹼、甲硫噠嗪、噻嗎心安、託莫西汀、託比色創、文拉法星、環氯噻醇和它們的可藥用鹽。
9.根據權利要求6的藥物組合物，其中CPY2D6抑制劑或它的可藥用鹽選自下組，包括奎尼丁、蘿芙辛、舍曲林、文拉法星、右美託咪定、曲噴尼胺，普利馬噻嗪，羥嗪、滷福林坦、氯喹、嗎氯貝胺和它們的可藥用鹽
10.根據權利要求6的藥物組合物，其中的CPY2D6抑制劑是聖·約翰麥芽汁或它的提取物或成分。
全文摘要
本發明涉及CPY2D6抑制劑與具有CPY2D6催化代謝的藥物聯合給藥的用途，其中該藥物和CPY2D6抑制劑不是同一種化合物；以及用於所述用途的藥物組合物。
文檔編號A61K31/49GK1479628SQ00805618
公開日2004年3月3日 申請日期2000年3月20日 優先權日1999年4月7日
發明者R·S·奧巴奇, R S 奧巴奇 申請人:輝瑞產品公司