尼群地平緩釋製劑及其製備方法
2023-07-16 20:11:11
專利名稱：：尼群地平緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種緩釋藥物組合物，特別涉及一種抗高血壓藥物尼群地平緩釋藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
：尼群地平(nitrendipine)為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，抑制血管平滑肌和心肌的跨膜鈣離子內流，但以血管作用為主，故其血管選擇性較強。尼群地平可以引起冠狀動脈、腎小動脈等全身血管的擴張，作用以降低舒張壓為主。還能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。尼群地平臨床用於高血壓的治療，為一線降壓藥，特別適用於高血壓合併缺血性心臟病，且具有較好的療效，是老年抗高血壓的首選藥物。尼群地平口服吸收良好，吸收率達90%以上。口服後30分鐘收縮壓開始下降，60分鐘舒張壓開始下降，降壓作用在口服後12小時最大，持續68小時。口服後約1.5小時血藥濃度達峰值。血漿蛋白結合率大於90%，生物利用度約30%，半衰期為2小時。在肝內廣泛代謝，其代謝產物70%經腎排洩，8%隨糞便排出。尼群地平應用於老年高血壓患者的一個重要優點是，儘管它有降壓作用，但不影響器官的血流灌注，特別是腦血流，很少引起低血壓所致的老年患者腦血流和冠狀動脈血流障礙，而且它對老人心臟的竇房結及房室結也無直接影響。長期應用尼群地平治療高血壓，不似其他抗高血壓藥要控制食鹽的攝入。長期服用尼群地平不引起便秘。在半年的治療期間仍可以維持療效。臨床實踐證明，尼群地平可顯著增加尿鈉排洩，有利尿作用，但尿鉀排洩不增加。長期觀察發現，尼群地平在治療13周內有利尿作用。其利尿及利鈉作用，可能是由於對腎臟近端小管鈉鹽重吸收的直接抑制所致。對於用其他抗高血壓製劑(如e—阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑)療效不佳的惡性高血壓患者，改用尼群地平可獲得良效。由此可見，老年人患高血壓，以首選尼群地平為好。將尼群地平製成每日用藥一次的緩釋製劑。它與傳統的製劑相比具有明顯的優勢1、每日一次，用藥更方便，減小了毒副作用。釆用緩釋技術控制藥物按照規定的模式釋放，延長藥物作用時間達2024小時。2、藥物釋放緩慢、平穩，不產生峰谷現象，需要濃度平穩，從而能夠保證血壓平穩，減少由於血壓波動引起的不良反應。3、提高了生特利用度達到60%以上。4、生產工藝採用常規設備即可實現，工藝簡便，易於實現工業化生產。
發明內容本發明公開了一種含有尼群地平的緩釋藥物組合物，它由有效劑量的尼群地平和生理上可接受的輔料組成。本發明製備的尼群地平緩釋藥物組合物，可以使尼群地平的持續釋放，降低了食物效應和增加了生物利用度。本發明所述的尼群地平的緩釋藥物組合物，其包含作為活性物質的尼群地平和生理上可接受的藥用輔料，所述藥學上可接受的藥用輔料選自緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑、溼潤劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。其中所述的藥物製劑，尼群地平有效劑量為5mg至約160mg，優選為10mg至20mg，尼群地平用量佔處方量的0.540%。其中所述緩釋材料可選用羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、果膠、環糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、羥甲基纖維素中的一種或一種以上製成。緩釋材料用量佔處方量的0~55%。其中所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、澱粉、糊精、糖粉、交聯聚乙烯比咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉中的一種或一種以上製成。填充劑用量佔處方量的060%。其中所述粘合劑可選用澱粉、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上製成。粘合劑用量佔處方量的0~30%。其中所述潤滑劑可選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙5二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上製成。潤滑劑用量佔處方量的O.15%。其中所述溼潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、澱粉漿、三氯甲烷、丙酮中的一種或一種以上。溼潤劑用量佔處方量的030%。其中所述成膜材料可選用乙基纖維素、澱粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上製成。成膜材料用量佔處方量的O.510%。其中所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上製成。成膜材料用量佔處方量的010%。其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上製成。成膜材料用量佔處方量的O.110%。用於本發明製備尼群地平緩釋藥物組合物的活性成分和藥學上可接受的輔料組成尼群地平0.540%緩釋材料填充劑060%粘合劑030%潤滑劑0.15%溼潤劑030%成膜材料0.5腦致孔劑0腦增塑劑0.1腦其中所述的緩釋片的製備方法，包括但不限於如下步驟(1)製備粘合劑取處方量的尼群地平和/或粘合劑製成310%(w/w)的粘合劑溶液或分散體，備用；(2)制粒將尼群地平和/或填充劑與緩釋釋材料、溼潤劑混合，混合均勻後，加入適量粘合劑溶液進行溼法制粒，取出顆粒用20目篩進行溼整粒。烘乾後，過20目篩6整粒，備用。(3)壓片將製得的顆粒與處方量的潤滑劑和，混合均勻後，檢測含量確定片重，壓片。其中所述的緩釋製劑的包衣工藝，包括但不限於如下步驟(l)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加溼潤劑使其溶解後，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在304(TC之間，噴入包衣液。放置於4(TC的環境中揮幹溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至溼潤劑中，並加溼潤劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將製得的素片置高效包衣鍋中，進風溫度加熱至50'C8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545。C，包衣增重約3%，即得。其中所述的緩釋製劑，其特徵在於，所述緩釋製劑按照中國藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測定法第一法，採用溶出度測定法第二法的裝置，用十八垸基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈—甲醇一磷酸鹽緩衝液為流動相，檢測波長為254nm，以十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩衝液500ml為溶劑，轉速為每分鐘200轉，依法操作，在1、4和7小時分別取溶液10ml濾過，並即時在操作容器中補充相同溶液10ml,精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20u1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經105'C乾燥至恆重的尼群地平對照品適量，加流動相溶解並定量稀釋成每lml含10ug的溶液，同法測定。分別計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在l、4和7小時的釋放量應分別為標示量的20%以下、40%70%和70%以上，均應符合規定。具體實施例實施例ltableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8製劑工藝1製備粘合劑取處方量的聚維酮溶於乙醇，製成5%(w/w)的粘合劑溶液，備用;2制粒將尼群地平、乳糖、乙基纖維素混合均勻，加入粘合劑進行溼法制粒，取出顆粒用20目篩進行溼整粒。烘乾後，過20目篩整粒，備用。3壓片將製得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻後，檢測含量確定片重，壓片，即得。實施例2tableseeoriginaldocumentpage81素片製備工藝1.1製備分散體取處方量的尼群地平、共聚維酮溶於乙醇，製成5%(w/w)共聚維酮乙醇分散體，備用；1.2制粒將羥丙甲纖維素、澱粉、蔗糖、微粉矽膠一同放入混合制粒機，進行混合，均勻後加入共聚維酮乙醇分散體進行溼法制粒，取出顆粒用12目篩進行溼整粒，顆粒於5(TC以下通風乾燥。對乾燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份2.0-4.0%)後用12目篩整粒，備用。1.3壓片將製得的顆粒與處方量的硬脂酸，混合均勻後，檢測含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配製將處方量歐巴代II加至水中，並加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配製成歐巴代濃度為10%的均一水分散體，備用。2.2包衣將製得的素片置高效包衣鍋中，進風溫度加熱至6(TC75'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C,包衣增重約4%，即得。實施例3素片處方尼群地平10g海藻酸60g甘露醇30g乳糖70g聚維酮30g硬脂酸鎂5g乙醇適量包衣液處方9醋酸纖維素50g聚乙二醇10g癸二酸二丁酯5g丙酮適量製成1000片製劑工藝1素片製備工藝1.1製備粘合劑取處方量的聚維酮溶於乙醇，製成6%(W/W)的粘合劑，備用；1.2制粒將尼群地平、海藻酸、乳糖、甘露醇一同放入混合制粒機，進行混合，均勻後加入粘合劑進行溼法制粒，取出顆粒用16目篩進行溼整粒。烘乾後，過16目篩整粒，備用。L3壓片將製得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻後，檢測含量確定片重，壓片。2包衣工藝取醋酸纖維素，加丙酮800ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置100ml的量瓶中，加水使其溶解後，加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在455(TC之間，噴入包衣液。放置於40'C的環境中揮幹溶劑，即得。實施例4素片處方-尼群地平20g羥丙甲纖維素K4M60g羥丙甲纖維素K100M20g微晶纖維素60g預膠化澱粉30g10硬脂酸鎂2g水適量包衣液處方歐巴代10g水適量製成畫片製劑工藝1素片製備工藝1.1製備粘合劑取處方量的羥丙甲纖維素K100M溶於水，製成5%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將尼群地平、羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉一同放入混合制粒機，進行混合，均勻後加入粘合劑進行溼法制粒，取出顆粒用20目篩進行溼整粒。烘乾後，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將製得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻後，檢測含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配製將處方量歐巴代加至水中，並加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配製成歐巴代濃度為5%的均一水分散體，備用。2.2包衣將製得的素片置高效包衣鍋中，進風溫度加熱至6(TC75'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在455(TC，包衣增重約2%，即得。所述緩釋製劑按照中國藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測定法第一法，採用溶出度測定法第二法的裝置，用十八垸基矽垸鍵合矽膠為填充劑，以乙腈一甲醇一磷酸鹽緩衝液為流動相，檢測波長為254nm，以十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩衝液500ml為溶劑，轉速為每分鐘200轉，依法操作，在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時時，分別取溶液10ml濾過，並即時在操作容器中補充相同溶液10ml，11精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20u1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經105'C乾燥至恆重的尼群地平對照品適量，加流動相溶解並定量稀釋成每lral含10ng的溶液，同法測定。分別計算出每片在不同時間的釋放量。四個實施例製備的尼群地平緩釋片，累計釋放量為:tableseeoriginaldocumentpage12四個實施例製備的尼群地平緩釋片的釋放曲線見圖1。權利要求1、一種含有尼群地平的緩釋藥物組合物，其包含作為活性物質的尼群地平和生理上可接受的藥用輔料，所述藥學上可接受的藥用輔料選自緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑、溼潤劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。2、權利要求1所述的藥物製劑，尼群地平有效劑量為5mg至約160mg，優選為10mg至20mg，尼群地平用量佔處方量的0.540%。3、權利要求1-2中任一項所述的緩釋製劑，其特徵在於-所述緩釋材料可選用羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、果膠、環糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、羥甲基纖維素中的一種或一種以上製成。緩釋材料用量佔處方量的055%。所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、澱粉、糊精、糖粉、交聯聚乙烯比咯垸酮、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉中的一種或一種以上製成。填充劑用量佔處方量的060%。所述粘合劑可選用澱粉、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上製成。粘合劑用量佔處方量的030%。所述潤滑劑可選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上製成。潤滑劑用量佔處方量的0.15%。溼潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、澱粉漿、三氯甲垸、丙酮中的一種或一種以上。溼潤劑用量佔處方量的030%。所述成膜材料可選用乙基纖維素、澱粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上製成。成膜材料用量佔處方量的0.510%。所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上製成。成膜材料用量佔處方量的010%。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、擰檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上製成。成膜材料用量佔處方量的0.110%。4、權利要求1-3中任一項所述的緩釋製劑的製備方法，包括但不限於如下步驟(1)製備粘合劑取處方量的尼群地平和/或粘合劑製成310%(w/w)的粘合劑溶液或分散體，備用；(2)制粒將尼群地平和/或填充劑與緩釋釋材料、溼潤劑混合，混合均勻後，加入適量粘合劑溶液進行溼法制粒，取出顆粒用20目篩進行溼整粒。烘乾後，過20目篩整粒，備用。(3)壓片將製得的顆粒與處方量的潤滑劑和，混合均勻後，檢測含量確定片重，壓片。5、權利要求l-4中任一項所述的緩釋製劑的包衣工藝，包括但不限於如下步驟(l)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加溼潤劑使其溶解後，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3040。C之間，噴入包衣液。放置於4(TC的環境中揮幹溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至溼潤劑中，並加溼潤劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將製得的素片置高效包衣鍋中，進風溫度加熱至50'C8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545"C，包衣增重約3%，即得。6、權利要求1-5中任一項所述的緩釋製劑，其特徵在於，所述緩釋製劑按照中國藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測定法第一法，採用溶出度測定法第二法的裝置，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈一甲醇一磷酸鹽緩衝液為流動相，檢測波長為254nm，以十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩衝液500ml為溶劑，轉速為每分鐘200轉，依法操作，在l、4和7小時分別取溶液10ml濾過，並即時在操作容器中補充相同溶液10ml，精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20p1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經105t:乾燥至恆重的尼群地平對照品適量，加流動相溶解並定量稀釋成每lml含10ug的溶液，同法測定。分別計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在1、4和7小時的釋放量應分別為標示量的20%以下、40%70%和70%以上，均應符合規定。全文摘要本發明公開了一種含有尼群地平的緩釋藥物組合物，它由有效劑量的尼群地平和生理上可接受的輔料組成。本發明製備的尼群地平緩釋藥物組合物，可以使尼群地平持續釋放，降低了食物效應和增加了生物利用度。文檔編號A61K9/00GK101683336SQ20081022256公開日2010年3月31日申請日期2008年9月22日優先權日2008年9月22日發明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司