可用於咳嗽治療的製劑、方法和試劑盒的製作方法

2023-07-20 13:37:16

專利名稱：可用於咳嗽治療的製劑、方法和試劑盒的製作方法
技術領域：
本發明涉及減輕人的咳嗽的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含成膜劑； 增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需提供立刻的減輕。
背景技術：
後鼻涕是由鼻腔中粘液分泌過多而引起的。喉嚨中粘液的不斷滴流導致觸發咳嗽 反射。在感冒(病毒感染)期間，黏膜中可能發生炎症，使得細胞因子和炎症介質被釋放到 鼻分泌物中。這些於是覆蓋在喉嚨上並且引起一連串的痛苦/疼痛，其更加容易由無害的 刺激源如氣溫變化(冷空氣)(其刺激咳嗽反射)惡化。此外，口乾和/或喉嚨幹也可以促 進咳嗽反射。據信喉嚨中咳嗽受體的脫敏可通過機械地將受體與其它刺激物屏蔽開來提供 止咳效應。咳嗽受體已經從功能上被分辨出，並且存在於喉和咽中的上皮膜中的感覺神經 末梢上。已通過組合物如止咳片、喉嚨噴劑和咳嗽糖漿進行嘗試來緩解這種咳嗽反應。現 在的止咳片的響應不是即刻的，並且藥片通常是固體劑型，其必須在口中融化並且不提供 對喉嚨的覆蓋。喉嚨噴劑可包含使口腔和喉嚨麻痺的活性物質。噴劑通常包括不要吞咽的 說明，因此沒有對喉嚨的覆蓋並且無咳嗽減輕。此外，由於它們通常包含活性物質，因此產 品不能按需經常使用。咳嗽糖漿包含必須被血液吸收的活性物質，其對於任何類型的咳嗽 減輕通常需要約30分鐘的時間；因此未能獲得喉嚨所需的即刻減輕。此外，據信止咳可通過將活性物質集中遞送到疼痛點即目標黏膜處而增強。定向 遞送的有益效果(如當使用噴霧時所實現到的)是所述活性物質在它們能夠到達目標位點 之前不會不可逆地粘合到粘蛋白上(通過黏膜粘著)而損失。因此，本文所述的各種實施方案提供呼吸系統用製劑，該呼吸系統用製劑以便攜 形式按需提供即刻的咳嗽減輕，所述製劑可按需頻繁使用。可使用所述製劑來瞄準口腔和/ 或喉嚨並提供保護性屏障，其保護位於喉嚨處的上皮細胞，並且因此防止促進咳嗽反應和/ 或觸發唾液流動，並且有助於潤溼口腔和/或喉嚨。所述屏障還可有助於減輕口腔和/或 喉嚨的炎症，並且緩解有時與咳嗽和/或喉嚨痛有關的輕微疼痛。發明概述一個實施方案涉及減輕人的咳嗽的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含 成膜劑；增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需提供減輕。另一個實施方案還涉及減輕人的咳嗽的方法，所述方法包括向人施用呼吸系統 用製劑的步驟，所述呼吸系統用製劑包含成膜劑；增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑 按需提供咳嗽減輕。另一個實施方案還涉及試劑盒，所述試劑盒包括遞送裝置和包含在所述遞送裝 置中的呼吸系統用製劑；其中所述呼吸系統用製劑包含成膜劑；增稠劑；並且其中所述呼 吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。附圖概述

圖1為表格並且示出了對測試組的描述和簡短的使用說明；
圖2為表格並且示出了為治療組隨機選取的受試者數的描述；圖3為表格並且示出了呼吸系統用製劑1組對比未治療對照組的功效結果的總結 的描述；圖4為表格並且示出了呼吸系統用製劑1組對比水對照組的功效結果的總結的描 述；圖5為表格並且示出了呼吸系統用製劑1組對比參考療法組的全部單邊比較的描 述；圖6為表格並且示出了呼吸系統用製劑2組對比未治療對照組的功效結果的總結 的描述；圖7為表格並且示出了呼吸系統用製劑2組對比水對照組的功效結果的總結的描 述；圖8為表格並且示出了呼吸系統用製劑2組對比參考療法組的功效結果的總結的 描述；圖9為表格並且示出了對呼吸系統用製劑和參考醫療裝置(ReferenceMedical Device)的描述；圖10為表格並且示出了對呼吸系統用製劑的描述；圖11為表格並且示出了每次鎝_99m的閃爍掃描參數平均值的描述統計和95%置 信區間；圖12為表格並且示出了每次銦DTPA的閃爍掃描參數平均值的描述統計和95%置 信區間；並且圖13為按照受關注區域的保留體積對0至1小時時間的曲線下的面積的圖示描 述。發明詳述一個實施方案涉及減輕人的咳嗽的製劑，所述呼吸系統用製劑包含成膜劑；增 稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需提供減輕。本發明的所述組合物和方法的這些和其它限定條件以及適用於本文的許多任選 成分將在下文中詳細描述。如本文所用，術語「即刻」和/或「按需」是指所述呼吸系統用製劑在施用的20分 鍾內，或者在施用的15分鐘內，或者在施用的10分鐘內，或者在施用的5分鐘內，或者在施 用的2分鐘內，或者在施用的1分鐘內，提供一種或多種要治療、預防、緩解、改善、抑制或減 輕的症狀的減輕。此外，「按需」允許使用者每當需要時提供使用者症狀的減輕。如本文所用，術語「藥物活性物質」是指一種活性物質，其被或者可能被保健組織 或衛生機構登記為治療咳嗽的或者在專著中列出。如本文所用，術語「口腔組合物」是指在需要時可通過口腔、嘴巴、喉嚨、鼻通道或 它們的組合遞送至哺乳動物的形式的組合物。非限制性實例包括液體組合物、飲料、補給 水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、含鹽洗液以及它們的組合。液體組 合物、凝膠組合物可以是可直接遞送至口腔和咽喉的形式。這些組合物和/或製劑可通過 遞送裝置遞送，所述遞送裝置選自點滴器、泵、噴霧器、液體點滴器、經由鼻通道遞送的含鹽 洗液、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、加壓噴霧器、噴霧器、吸氣裝置、液體填充的壓片、液體填充的膠 質膠囊、液體填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強力注射器、以及其它包裝和設備、以及它們的 組合。噴霧器、噴霧器和吸氣裝置可連有電池或電源。除非另外指明，本文所有重量、量度和濃度均是在25°C下對整個組合物進行測量 的。除非另外指明，本文所用所有百分比、份數和比率均按總組合物的重量計。除非另 外指明，有關所列成分的所有重量均基於活性物質的含量，因此它們不包括在可商購獲得 的材料中可能包含的溶劑或副產物。本發明的組合物、製劑和方法可包含下列因素、由下列因素組成或基本上由下列 因素組成本文所述的本發明基本要素和限定條件，以及本文所述的或旨在供哺乳動物使 用或消費、優選供人類消費或使用的組合物中所用的任何附加或任選成分、組分或限定條 件。呼吸系統用製劑本發明是呼吸系統用製劑。在一個實施方案中，所述呼吸系統用製劑包含成膜劑 和增稠劑。所述製劑按需提供減輕。所述製劑可發揮作用以物理塗覆口腔和喉嚨，在位於 咽喉層的上皮細胞上產生起緩和作用的屏障。此外，所述製劑可減輕炎症並且緩解與咳嗽 和/或喉嚨痛有關的輕微疼痛。所述呼吸系統用製劑優選將不合藥物活性物質。所述製劑可在方便且易於攜帶的遞送裝置中並且可根據需要頻繁使用。在一個實 施方案中，所述製劑是較隱秘的製劑。在一個實施方案中，將所述製劑用遞送裝置遞送至治 療點。所述治療點優選是口腔和/或喉嚨和/或食道。所述遞送裝置可選自由下列組成的 組泵、噴霧器、液體點滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、 咀嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質膠囊、液 體填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強力注射器、以及它們的組合。如本文所述的呼吸系統用製劑當根據ASTM法第D4016號測量時具有約100釐泊 (cP)至約 600cP,約 150cP 至約 400cP,約 180cP 至約 300cP,約 200cP 至約 275cP,約 220cP 至約250cP的粘度。如本文所述的呼吸系統用製劑當根據ASTM法第D1475-98號測量時具有約0. 5克 / 毫升(g/mL)至約 5g/mL，約 0. 8g/mL 至約 4g/mL，約 1. Og/mL 至約 3g/mL，約 1. 05g/mL 至 約2g/mL，約1. lg/mL至約1. 5g/mL的密度。如本文所述的呼吸系統用製劑當根據ASTM法第D1331號測量時具有約30毫牛頓 / 米(mN/m)至約 90mN/m，約 35mN/m 至約 80mN/m，約 40mN/m 至約 75mN/m，約 45mN/m 至約 70mN/m,約50mN/m至約65mN/m的表面張力。在一個實施方案中，所述製劑是口腔組合物。所述口腔組合物可選自由下列組成 的組液體組合物、鼻用組合物、飲料、補給水、凝膠組合物、泡沫組合物、藥丸、片劑、軟凝膠 或膠囊、以及它們的組合。所述製劑的優選pH範圍為約1至約7，約2至約6. 5，約2至約5，以及約2. 6至約 4. 7。成膜劑在一個實施方案中，所述製劑包含成膜劑。當存在時，所述製劑包含按所述製劑的重量計約0.01%至約60 %，或者約0. 1 %至約40 %，或者約1 %至約30 %，或者約2 %至約 20%，或者約3%至約15%的成膜劑。所述成膜劑可有助於塗覆並提供保溼和/或潤溼有益效果，其緩解接觸性的咳嗽 和/或提供對口腔和/或喉嚨治療的幫助。成膜劑的非限制性實例包括聚環氧乙烷、多元醇、多羥基醇、聚乙二醇、黏膜粘著 聚合物、水合劑、脂肪酸、表面活性劑(包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性 離子表面活性劑)、乳清蛋白、大豆蛋白、微粒化的乳清蛋白、乳脂、植脂、脂肪、食用油、可可 油、木薯澱粉、聚甘油、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、鹿角菜膠、海藻酸鹽、環狀聚甲 基矽氧烷、透明質酸鈉、乳酸鈉、醋精、三乙醇胺、澱粉、生物聚合物、以及它們的混合物。水 合劑的非限制性實例包括溼潤劑，所述溼潤劑包括但不限於多元醇、木糖醇、麥芽糖醇、聚 葡萄糖、尿素、乳酸。所述成膜劑優選包括黏膜粘著聚合物、水合劑、聚乙二醇、聚環氧乙烷 以及它們的混合物。有益劑所述製劑可包含有益劑。當存在時，所述製劑包含按所述製劑的重量計約0. 01% 至約30 %，或者約0. 03 %至約25 %，或者約0. 05 %至約20 %，或者約1 %至約15 %，或者約 1.5%至約10%的有益劑。所述有益劑可向口腔和/或喉嚨提供冷卻和加溫有益效果，其向使用者提供所述 製劑已達到其中產生咳嗽的口腔和/或喉嚨區域的信號，並且可有助於提供即刻的咳嗽減 輕。有益劑的非限制性實例包括涼爽劑、加溫劑、調味劑、流涎劑、以及它們的組合。涼 爽劑的非限制性實例包括WS-23 (2-異丙基-N，2，3-三甲基丁醯胺)、WS_3 (N-乙基-對 薄荷烷-3-羧醯胺)、WS-30 (1-甘油基-對薄荷烷-3-羧酸酯)、WS-4 (乙二醇-對薄荷 烷-3-羧酸酯)、WS-14 (N-叔丁基-對薄荷烷-3-羧醯胺)、WS-12 (N- (4-甲氧基苯基)-對 薄荷烷-3-羧醯胺)、WS-5 (乙基-3-(對薄荷烷-3-羧醯胺基)乙酸酯、薄荷酮甘油縮酮 (以卩『63001&1@釐6六售自11￡1虹111￡11111&徹加吐)、(-)-乳酸薄荷酯(以Frescolat ML售自 Haarmann&Reimer)、(_) _ 薄荷氧基丙烷-1, 2-二醇(以 Coolant Agent 10 售自 Takasago International)、3-(1_薄荷氧基)丙烷_1，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙烷_1， 2_ 二醇、(-)_ 異蒲勒醇(以商品名"Coolact P ，，售自 Takasago International)、順式 和反式對薄荷烷-3，8_ 二醇(PMD38)-Takasago International>QueS t iCe (吡咯烷酮 羧酸薄荷酯)、(1R，3R，4S) -3-薄荷基-3,6- 二氧雜庚酸酯-Firmenich, (1R，2S，5R) -3-薄 荷基甲氧基乙酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R) -3-薄荷基3，6，9-三氧雜癸酸酯-Firmenich、 (1R，2S，5R)-薄荷基 11-羥基-3,6,9-三氧雜i^一酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R) -3-薄荷 基(2-羥基乙氧基)乙酸酯-Firmenich、Cubebol-Firmenich、Icilin (也稱為 AG-3-5，化 學名1-[2_羥基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮)、4_甲基_3-(1_吡 咯烷基)-2 [5H]-呋喃酮、Frescolat ML-乳酸薄荷酯、Frescolat MGA-薄荷酮甘油縮醛、薄 荷油、GivaudanlSO, L_單薄荷基琥珀酸酯、L-單甘油基戊二酸酯、3_1_薄荷氧基丙烷_1， 2_ 二醇-(Coolact 10)、2-1-薄荷氧基乙醇(Cooltact 5)。加溫劑的非限制性實例包括TK 1000、TK 1 MM、Heatenol-Sensient風味劑、 Optaheat-Symrise風味劑、肉桂、聚乙二醇、辣椒、辣椒鹼、咖喱、FSI風味劑。
調味劑的非限制性實例包括天然調味劑、人造調味劑、人造提取物、天然提取物以 及它們的組合。調味劑的非限制性實例包括香草、蜂蜜檸檬、檸檬蜂蜜、櫻桃香草、桃、蜂 蜜姜、春黃菊、櫻桃、櫻桃奶油、薄荷、香草薄荷、暗莓、黑莓、木莓、胡椒薄荷、留蘭香、蜂蜜 桃、阿薩伊莓、越橘、蜂蜜越橘、熱帶水果、龍果、狼果、紅莖薄荷、石榴、黑加侖、草莓、檸檬、 酸橙、桃姜、橙、橙奶油、奶油鐮刀、杏、茴香腦、姜、菠蘿蜜、楊桃、藍莓、果汁噴趣酒、香茅草、 春黃菊香茅草、薰衣草、香蕉、草莓香蕉、葡萄、藍木莓、檸檬酸橙、咖啡、濃咖啡、卡普契諾咖 啡、蜂蜜、冬青薄荷、泡泡糖、酸蜂蜜檸檬、酸檸檬、綠蘋果、博伊森莓果、大黃、草莓大黃、柿 子、綠茶、黑茶、紅茶、白茶、蜂蜜酸橙、櫻桃酸橙、蘋果、橘子、柚子、獼猴桃、梨、香草醛、乙基 香草醛、麥芽酚、乙基麥芽酚、南瓜、胡蘿蔔蛋糕、白巧克力木莓、巧克力、白巧克力、牛奶巧 克力、黑巧克力、巧克力藥屬葵、蘋果派、肉桂、榛實、杏仁、奶油、奶油焦糖布丁、焦糖、焦糖 堅果、黃油、黃油乳脂糖、焦糖乳脂糖、真蘆薈、威士忌、朗姆酒、可可、歐亞甘草、菠蘿、番石 榴、甜瓜、西瓜、接骨木果、口涼爽劑、木莓和奶油、桃芒果、熱帶莓、冷莓、檸檬冰、花蜜、芳香 的花蜜、熱帶芒果、蘋果醬、花生醬、橘子、橘子酸橙、藥屬葵、棉花糖、蘋果汁、橙巧克力、以 及它們的混合物。流涎劑的非限制性實例包括式⑴ 其中隊表示C1-C2正烷基；R2為2-甲基丙基並且R3為氫，或者R2和R3合在 一起為具有式(CH2)n-的部分，其中n為4或5、或它們的混合物。優選地，流涎劑包含一種物質，其中R2為2-甲基-1-丙基並且R3為氫，更優選地， 其中禮為C1正烷基，R2為2-甲基-1-丙基並且R3為氫。更優選地，流涎劑包含反式牆草 鹼，一種具有如式(II)所述結構的化學物質 增稠劑所述呼吸系統用製劑還可包含增稠劑。所述增稠劑有助於塗覆和/或保溼和/或 潤溼喉嚨並且可有助於減輕相關的咳嗽。如果增稠劑存在於所述製劑中的話，所述製劑包含按所述製劑的重量計約0. 01%至約15%，或者約0. 02%至約12%，或者約0. 04%至約 10%,或者約0. 05%至約5%的增稠劑。當存在增稠劑時，增稠劑對成膜劑的比率為約30至 約1的增稠劑與成膜劑比率，或者約20至約1，或者約10至約1的比率，或者約5至約1， 或者約4至約1，或者約3至約1，或者約2至約1。增稠劑的非限制性實例包括預先膠凝化的澱粉(玉米、小麥、木薯)、預先膠凝 化的高直鏈澱粉含量的澱粉、預先膠凝化的水解澱粉(麥芽糖糊精、玉米糖漿固體)、化學 改性的澱粉如預先膠凝化的取代澱粉(例如辛烯基琥珀酯改性的澱粉如由the National Starch Company 製造的N-Creamer 、N-Lite LP 和TEXTRA )、刺槐豆膠、瓜爾膠、結 冷膠、黃原膠、茄替膠、改性的茄替膠、黃蓍膠、角叉菜膠、衍生自纖維素的陰離子聚合物如 羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、以及它們的混合物。附加組分所述呼吸系統用製劑還可包含至少一種附加組分。當存在時，所述製劑包含按 所述製劑的重量計約0. 至約20%的附加組分，或者按所述製劑的重量計約0. 5%至約 15%，或者約至約10%，或者約1.5%至約5%，或者約2%至約4%的附加成分。附加組分的非限制性實例包括茶葉提取物、維生素A、維生素C、維生素B、維生素 D、類胡蘿蔔素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、薑黃提取物、薑黃素、藍莓提取 物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、抗氧化劑、胺基酸、酶、益生元、益生菌、穿心蓮提取物、1-色氨 酸、大蒜、草藥、維生素、補充劑、抗氧化劑、天然成分、礦物質、能量提升成分、睡眠輔助品、 免疫系統增強劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、香味劑、果實提取物、流涎劑、流涎刺激物、以及 它們的組合。優選用於所述製劑中的維生素C的形式為抗壞血酸或抗壞血酸鹽等同物或抗壞 血酸衍生物等同物。所述維生素C可為即刻釋放形式或持續釋放形式。維生素A和胡蘿蔔素可得自動物來源或植物來源。維生素A可為下列形式維生 素A、視黃醇、棕櫚酸視黃酯、乙酸視黃酯、丙酸視黃酯、胡蘿蔔素、a-胡蘿蔔素、隱 黃素、以及它們的混合物。維生素D的非限制性實例包括維生素D3 (膽鈣化醇)、維生素D2 (鈣化醇)以及它 們的組合。此外，非限制性實例還包括維生素D的代謝物，包括骨化二醇、骨化三醇、以及它 們的組合。維生素D (包括維生素D3、鈣化醇、骨化二醇和骨化三醇)可來源於合成來源或 天然來源。維生素D (包括維生素D3和骨化三醇)可來源於粉綠葉茄(軟茄)、黃燕麥草 (大花三毛草)或白夜丁香的提取物。可使用純維生素D和/或維生素D的配醣。茶葉提取物是多酚。提取物的非限制性實例包括茶(Camelliasinensis)。可用於 本發明的茶葉提取物的非限制性來源是紅茶、白茶、烏龍茶和/或綠茶。當存在時，所述製劑包含約106至1012的益生菌群落形成單位(cfu)，或者約106至 101(1的益生菌群落形成單位。所述益生菌組分可以是乳酸菌。所述益生菌優選選自由下列 組成的組芽孢桿菌屬細菌、類桿菌屬細菌、雙岐桿菌屬細菌、腸球菌屬細菌(例如屎腸球 菌)、乳酸桿菌屬細菌和明串珠菌屬細菌、以及它們的組合。在本發明的另一個實施方案中， 所述益生菌選自雙岐桿菌屬細菌(Bifidobacterium)、乳酸桿菌屬細菌(Lactobacillus)、 以及它們的組合。適用於本文的乳酸菌的非限制性實例包括下列菌株乳鏈球菌、乳脂鏈球菌、雙乙醯乳酸鏈球菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌(例如嗜酸乳桿菌菌株)、瑞士乳桿菌、雙叉乳桿菌、乾酪乳桿菌、乳酸乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、德氏乳桿菌、嗜熱 乳桿菌、發酵乳桿菌、唾液乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、兩歧雙歧杆 菌、動物雙岐桿菌、假長雙歧桿菌和啤酒片球菌，或它們的混合物，優唾液乳桿菌、嬰兒雙歧 桿菌、或它們的混合物。有用的益生元包括甜菜漿、槐豆、車前子、柑橘類果膠、米糠、槐豆、低聚果糖、菊 粉、果寡糖、半乳寡聚糖、柑橘渣、甘露寡糖、阿拉伯半乳聚糖、低聚乳果糖、葡甘露聚糖、半 乳糖苷果糖、聚葡萄糖、蘋果糊、番茄渣、胡蘿蔔泥、肉桂膠、黃原膠、刺梧桐樹膠、塔爾哈樹 膠，阿拉伯樹膠、纖維素、半纖維素、纖維素醚、木質素以及它們的組合。如本文所用，穿心蓮為穿心蓮(Andrographis)屬植物，此類屬具有有限數目的物 種，大部分存在於亞洲。僅一些物種是可藥用的。在一個實施方案中，所述植物為穿心蓮物 種，其在印度草藥醫學(Ayurvedicmedicine)中被稱為穿心蓮(Kalmegh)。咖啡提取物是多酚。咖啡提取物的主要組分是咖啡酸。當咖啡提取物存在時，咖 啡提取物的非限制性來源包括咖啡、咖啡豆、咖啡果和/或咖啡果實。當咖啡酸存在時，咖 啡酸的非限制性來源包括咖啡豆、咖啡果實、咖啡、茶、漿果、迷迭香提取物、和/或葡萄提 取物。薑黃提取物是多酚。薑黃提取物是一種香料，其包含的主要活性化合物為薑黃素。 薑黃素是生物活性的多酚植物顏料。可用於本發明的薑黃提取物的非限制性來源是薑黃。藍莓提取物是多酚。藍莓提取物富含花青素，其顯示出抗氧化劑活性。葡萄籽提取物是多酚。葡萄籽提取物富含原花青素，其顯示出抗氧化劑活性。可 用於本發明的葡萄籽提取物的非限制性來源是葡萄籽。「類胡蘿蔔素」為存在於高等植物、藻類、細菌和真菌組織中的一類顏料。它們通 常是黃色至深紅色的。當類胡蘿蔔素存在時，類胡蘿蔔素選自由下列組成的組胡蘿蔔 素、葉黃素、蝦青素、玉米黃質、紅木素、番茄紅素、以及它們的混合物。胺基酸是身體的「構件」。除了構建細胞和修復組織外，它們還形成抗體以抵抗侵 入的細菌和病毒；它們是酶和荷爾蒙體系的一部分；它們攜帶氧通過身體並且參與肌肉活 動。當胺基酸存在時，所述胺基酸選自由下列組成的組賴氨酸、牛磺酸、組氨酸、肌肽、丙氨 酸、半胱氨酸、以及它們的混合物。當抗氧化劑存在時，所述抗氧化劑選自由下列組成的組維生素E、CoQlO,以及它 們的混合物。維生素E的主要膳食來源是植物油、人造黃油和起酥油，堅果、種子、粗糧和麥 芽精可提供附加來源。「維生素Ε」包括八種不同的化學形式四種生育酚和四種三烯酚。 生物活性最大的維生素E形式是α-生育酚。防腐劑的非限制性實例包括但不限於苯扎氯銨、乙二胺四乙酸、苄醇、山梨酸鉀、 對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、以及它們的混合物。甜味劑所述呼吸系統用製劑可包含甜味劑以提供甜味並提供部分主體和稠度。當甜味 劑存在於所述製劑中時，所述製劑可包含約0. 0001%至約40%的甜味劑，約0. 0001%至約 20%的甜味劑，或者約0. 0001 %至約10%的甜味劑，或者約0. 0001 %至約2%的甜味劑，或 者約0. 05%至約1. 0%的甜味劑，均是按所述製劑的重量計。所述甜味劑可以是人造甜味劑。 人造甜味劑的非限制性實例選自由下列組成的組糖精鈉、丁磺氨鉀、三氯半乳蔗 糖、天冬甜素、甘草酸單銨鹽、新橙皮苷二氫查耳酮、奇甜蛋白、紐甜(neotame)、環拉酸鹽、 甜葉菊、以及它們的混合物。一般來講，當用來使所述呼吸系統用製劑變甜時，此類人造甜 味劑是固體。當人造甜味劑存在時，所述製劑可包含約0. 0001 %至約5 %的人造甜味劑，約 0. 0001 %至約3. 5%的人造甜味劑，或者約0. 0001%至約2. 0 %的人造甜味劑，或者約 0. 0001%至約1. 0%的人造甜味劑，或者約0. 05%至約1. 0%的人造甜味劑，所述百分比均 是按所述製劑的重量計的。仵詵成分所述製劑可包含各式各樣的任選成分。任選成分的非限制性實例包括抗微生 物金屬鹽、任選的溫和性增強劑、任選的穩定劑、研磨劑、生物添加劑、化學添加劑、螯合劑、 變性劑、藥物收斂劑、賦形劑、乳化劑、局麻劑、第二成膜劑、芳香劑化合物、溼潤劑、遮光劑、 增塑劑、推進劑、還原劑、溶劑、促泡劑、穩定劑、水溶助長劑、增溶劑、懸浮劑(非表面活性 劑)、溶劑、增粘劑(水性的和非水性的)、多價螯合劑、緩衝劑、角質軟化劑等、以及它們的 組合。抗微生物金屬鹽的非限制性實例包括鋅、鐵、銅、銀、錫、鉍、以及它們的組合。賦形劑 的非限制性實例包括山梨醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、以及它們的組合。除非另外指明，所述制 劑可任選包含一種或多種指定的任選成分，所述成分的濃度在約0. 001%至約99%，或者 約0. 01 %至約80%，或者約0. 01 %至約50%，或者約0. 01 %至約10%的範圍內，所述百分 比均是按所述製劑的重量計的。使用方法如本文所用，與人/哺乳動物相關的術語「經口腔給藥」和/或「給藥」是指人/哺 乳動物將一種或多種本發明的呼吸系統用製劑吃下或者被指導吃下、或者整個吞下、或者 遞送、或者咀嚼、或者飲用、或者噴霧、或者置於口中。可指導人/哺乳動物遞送所述呼吸系 統用製劑至人/哺乳動物想要治療的位點例如嘴和/或咽喉。可指導人/哺乳動物將所述 製劑吞下或遞送或咀嚼、或者飲用、或者噴霧、或者置於口中，此類指導和/或遞送可以是 其指示和/或告知使用者所述製劑的使用可以和/或將提供呼吸症狀的減輕(例如，暫時 的或永久的症狀減輕)，例如咳嗽和/或喉嚨痛的減輕。所述減輕可以是即刻的或者按需實 現。例如，這種指導可以是口頭指導(如來自醫生、藥劑師或其他保健專家的口頭建議)， 收音機或電視媒體(如廣告)，或者書面指導(例如通過來自醫生、藥劑師、或其它保健專 家(例如處方))、專業銷售組織(例如通過營銷手冊、小冊子或其它傳播信息的附件)、書 面媒體(例如網際網路、電子郵件、或其它計算機相關媒體)的書面指導)，和/或與所述組合 物有關的包裝(例如，存在於包含所述配製劑的遞送裝置上的標籤)。如本文所用，「書面」 是指經由文字、圖像、符號、和/或其它可見或可觸知的描述符。此類信息不需要利用本文 所使用的實際單詞，例如「呼吸」、「症狀」或「哺乳動物」，而可使用在本發明範圍內預期傳達 相同或相似意思的單詞、圖片、符號、可觸知的手段等。在另一個實施方案中，所述呼吸系統用製劑涉及按需就可治療和提供咳嗽減輕的 方法，所述方法包括如本文所述對需要此類治療的哺乳動物進行給藥。如本文另外所使用 的，與咳嗽減輕相關的「治療」和/或「提供減輕」是指所涉及呼吸系統用製劑的給藥預防、減輕、改善、抑制、或緩和一種或多種咳嗽症狀。在另一個實施方案中，所述呼吸系統用製劑還可涉及「預防」的方法，包括預防哺乳動物身上所出現的咳嗽或其相關的症狀，例如當哺乳動物趨於患上咳嗽症狀時，抑制咳 嗽或其相關症狀的開始；和/或減輕、逆轉、或治癒咳嗽發作或其相關的症狀。此外，在另一 個實施方案中，所述呼吸系統用製劑還可涉及「預防」的方法，包括預防人/哺乳動物身上 所出現的咳嗽或其相關的症狀，例如當人/哺乳動物處於不希望咳嗽的環境或場所中時， 如教堂、影院、劇場、體育館或運動場、或者其它娛樂場所。給藥可以是按需的或按期望的，例如一月一次、一周一次、或者每日，包括一日多 次，例如一日至少一次，一日一次至約四十次，一日一次至約三十次，一日一次至約二十次， 一日一次至約十五次，一日一次至約十次，一日約兩次至約四次，或者一日約三次。呼吸系統用製劑的給藥量可取決於多種因素，包括哺乳動物的總體健康性、年齡、 性別、重量、或症狀的嚴重程度。製備方法所述呼吸系統用製劑可經由任何已知的或其它有效的技術來製備，所述技術適於 得到可提供治療有益效果的組合物。在一個實施方案中，所述呼吸系統用製劑通過將成膜 劑與溶劑組合而製備。然後將組合的成分加至包含風味劑、成膜劑、溶劑、甜味劑、防腐劑的 混合容器中，並且混合直至均一化。接下來將所述製劑包裝到噴霧瓶中。所述噴霧瓶優選 包含聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)。在一個可供選擇的實施方案中，所述呼吸系統用製劑通過將所述成膜劑與溶劑組 合而製備。在一個單獨的容器中，然後將所得到的加至包含調味劑、成膜劑、溶劑、甜味劑、 防腐劑的混合容器中，共混並共混直至均勻。將來自混合容器的組合成分在60°C以上時加 至模具中，並且將所述成膜劑和溶劑注入模具的中心，並且不硬化。外殼層將硬化，將成膜 劑和溶劑留在中心。接下來將所述製劑從模具中取出並用合適的遞送裝置包裹。試劑盒在另一個實施方案中，本發明可包括試劑盒。所述試劑盒可包括遞送裝置和包含 在所述遞送裝置中的呼吸系統用製劑；其中所述呼吸系統用製劑包含成膜劑；增稠劑；並 且其中所述呼吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。所述試劑盒還可包括至少一種附加組分。 所述試劑盒還可包括至少一種任選成分。所述試劑盒也可以實際量、試樣量或者兩者包含 附加的呼吸系統用製劑。所述試劑盒還可包含與所述呼吸系統用製劑相配的附加組合物， 其包含在遞送裝置中或者附在遞送裝置的外面。例如如果包含在遞送裝置中的製劑是用於 咳嗽減輕的製劑，那麼相配的組合物和/或製劑可以是用於治療充血的。同樣，如果遞送裝 置內的製劑是用於咳嗽的製劑，那麼相配的製劑和/或組合物可以是用於治療流鼻涕、鼻 腔或胸腔充血、打噴嚏、壓迫感、頭痛、疼痛、發燒或喉嚨痛的。同樣，如果遞送裝置內的製劑 是用於咳嗽的製劑，那麼相配的製劑和/或組合物可以是維生素。所述試劑盒還可包括與 所述呼吸系統用製劑組合的面巾紙、與所述呼吸系統用製劑組合的手用消毒劑、或者日用 試劑盒或者夜用試劑盒，其取決於與所述呼吸系統用製劑組合的相配的製劑、附加成分和/ 或任選成分。所述試劑盒還包括優惠卷、折扣券或廣告。所述試劑盒還包括一套說明書。這 些說明書也可包括圖示說明。實驗性研究
實驗件研究1研究目標該研究的主要目標是獲得所需的數據以決定用於全規模研究的合適的設計(包括樣本大小和對照組的選擇)，以評測所述呼吸系統用製劑對比所選擇的對照組(水對照 組或者參考療法組)在4小時的觀察期間降低咳嗽頻率(通過客觀的咳嗽計數測量)的有 效性。第二目標是獲得這樣一個初步評價所述呼吸系統用製劑對比水對照組和參考療法組在降低咳嗽頻率(通過客觀的 咳嗽計數測量)方面的有效性；以及所述呼吸系統用製劑對比水對照組和參考療法組在降低覺察到的咳嗽頻率和嚴 重程度方面的有效性；第三目標是獲得這樣一個初步評價所述呼吸系統用製劑對比水對照組在提供更快、更長和更好的覺察到的咳嗽減輕 方面的有效性；以及所述呼吸系統用製劑對比水對照組在提供更好的覺察到的喉嚨塗覆方面的有效 性。第四目標是獲得這樣一個初步評價所述呼吸系統用製劑對比未治療對照組在降低咳嗽頻率(通過客觀的咳嗽計數 測量)方面的有效性；所述呼吸系統用製劑對比未治療對照組在降低覺察到的咳嗽頻率和嚴重程度方 面的有效性；水對照組對比未治療對照組在降低咳嗽頻率(通過客觀的咳嗽計數測量)方面的 有效性；以及水對照組對比未治療對照組在降低覺察到的咳嗽頻率和嚴重程度方面的有效性。調杳方案研究設計這是對患有感冒/流感症狀但在其它方面健康的成年男性和女性隨機的、平行 的、部分地單盲性的、單中心的、受控的研究。將潛在的受試者屏蔽在包括/排除標準之外。 將有資格參加本研究的受試者隨機被分到5個測試組的1個組中呼吸系統用製劑1組(大 約40個受試者)、呼吸系統用製劑2組(大約40個受試者)、參考療法組(大約40個受試 者)、水對照組(大約40個受試者)、以及未治療對照組(大約10個受試者)。在4小時的觀察期間，有資格的受試者留在研究場所。被分到未治療對照組的受 試者在4小時的觀察期間不接受治療。被分到參考療法組的受試者在研究人員的指導下在 4小時觀察期開始時攝入單劑量的30mg右美沙芬溶液。在4小時的觀察期間，每當他們感 到強烈的咳嗽欲望時，所有其它組中的受試者均使用他們的測試產品。在4小時的觀察期間獲得連續的數字視頻和音頻記錄。(在後期由受過訓練的觀 察者觀看/聽取視頻和數字音頻記錄以得到每個受試者的咳嗽回合、單獨咳嗽的客觀計數 和測試產品的使用。)在1、2、3和4小時，受試者自己評測在前一小時內他們咳嗽的頻率和嚴重程度。在完成4小時觀察期之後和在完成4小時咳嗽頻率和嚴重程度的受試者評測之後，受試者即 完成最終的調查表。研究群體的詵擇患有類似感冒或者流感症狀並且經歷咳嗽的大約170位成年男性和女性受試者對象參與並完成該研究。包括標準要被認為有資格參加到該研究中，受試者必須具有以下條件1.根據藥物/病史的報告和檢查是大體上健康的；2.至少18歲並且不超過65歲；3.如果是女性，在篩選時具有陰性的尿妊娠試驗結果，並且根據報告她們沒有積 極設法懷孕或者泌乳；4.根據報告他們經歷類似於感冒/流感的症狀，徵兆第一次出現時不超過訪問1 之前10天；5.在篩選時在30分鐘期間經歷至少3個咳嗽回合；6.在訪問1期間，願意並且能夠克制住吃、喝、抽菸、以及將除了分配給他們的測 試產品之外的任何東西放入口中；7.在大約472小時的時間內，願意並且能夠坐在一個房間內，保持清醒地待著，並 且限制相互交流；8.在開始研究程序之前，閱讀、理解、籤署並且接受一份知情同意書和保密性/不 公開協議。訪問1篩選/徵募為了有資格被徵募到該研究中，受試者必須在30分鐘時間內經歷至少3個咳嗽回 合。他們收到標有分配給他們的隨機號碼的試劑盒。除了未治療對照組外，所述試劑盒包 含測試產品和使用說明。4小時觀察期受試者待在現場的房間中，其中他們在4小時觀察期間被屏隔開。他們被指導打 開分配給他們的試劑盒，然後根據說明指示使用分配給他們的測試產品。被分到未治療對 照組的受試者在4小時的觀察期間未收到測試產品來使用。被分到參考療法組的受試者 在研究人員的指導下在4小時觀察期開始時攝入單劑量的30mg氫溴酸右美沙芬溶液。在 4小時的觀察期間，每當他們感到強烈的咳嗽欲望時，所有其它組中的受試者均使用他們的 測試產品。在4小時的觀察期間獲得連續的數字視頻和音頻記錄。在1、2、3和4小時，受 試者自我評測在前一小時內他們咳嗽的頻率和嚴重程度。受試者被指導克制住吃、喝、抽 煙、以及將除了他們測試產品之外的任何東西放入口中，並且克制住所有活動，除了閱讀和 文案工作。必要的話，受試者允許使用衛生間。研究人員監視受試者以確保他們保持清醒 並遵從研究規程，並且回答受試者可能有的任何問題。功效評測連續的數字視頻和音頻記錄在4小時的觀察期間連續獲得數字視頻和音頻記錄。所述視頻和音頻記錄被同時產生並且為同一個數字文件的一部分。對於每個受試者，使用單獨的記錄裝置。網絡攝像機(IP攝像機)為用來產生每個數字音頻/視頻文件的記錄裝置。為了一致性，每個觀察 室裝有相同的記錄設備。信息從每個網絡攝像機傳到中央個人計算機，該個人計算機正在運行軟體以將每 個網絡攝像機的音頻/視頻信息記錄到一個單獨的文件中，該文件稍後可通過媒體播放軟 件應用程式來觀看。受過訓練的觀察者觀看並聽取受試者的記錄以得到咳嗽回合、單獨咳嗽的客觀計 數和測試產品的使用。單獨咳嗽的數量通過計算爆破音的數目來定量。爆破音總是存在於 咳嗽中，並且是我們識別咳嗽的特徵聲音。在一系列單獨的咳嗽中，每次發聲當作1次咳 嗽。咳嗽回合的數量通過計算單獨咳嗽系列的數目而定量。連續的咳嗽回合被吸氣隔斷。測試組將警試者分配到測試組的方法受試者以1 4 4 4 4的比率(未治療對照組、水對照組、參考療法組、呼 吸系統用製劑1組、呼吸系統用製劑2組)被隨機分配到測試組。當他們具有參與研究的 資格時，受試者以漸增的號數順序被分配隨機號碼(501-755)。隨機號碼以17的批次大小 被隨機分配給測試組。在研究期間，通過當受試者在研究點時分配給受試者的唯一的受試 者號碼辨別受試者。測試組/使用說明的描述圖1是表1並且示出了對測試組的描述和簡短的使用說明。測試產品的識別將參考療法組的30mg DexM(其是可商購獲得的產品)進行標記並且包裝。將測 試產品和使用說明包含在試劑盒中。如內部規章制度和臨床標準操作規程所要求，所述試 劑盒標有隨機號碼、研究號碼、注意事項、以及其它信息。如內部規章制度要求和臨床標準 操作規程所規定，使瓶子標有研究號碼、適用的注意和警告聲明、使用說明、以及其它信息。產品符合性受試者被現場隔離並現場使用測試產品。被分到參考療法組的受試者在研究人員 的監督下服藥。通過數字視頻和音頻流監視所有的受試者。這是隨機的、平行的、部分地單 盲性的受控研究。功效和安全變量功效變量在4小時觀察期間的咳嗽數受過訓練的觀察者以4小時觀察期的數字視頻和音 頻記錄手工計算出的咳嗽數目。每一小時間隔的咳嗽數受過訓練的觀察者以4小時觀察期的每1小時間隔的數 字視頻和音頻記錄手工計算出的咳嗽數目。在4小時觀察期間的咳嗽回合數受過訓練的觀察者以4小時觀察期的數字視頻 和音頻記錄手工計算出的咳嗽回合數目。每一小時間隔的咳嗽回合數受過訓練的觀察者以4小時觀察期的每1小時間隔 的數字視頻和音頻記錄手工計算出的咳嗽回合數目。覺察到的咳嗽頻率受試者對以下問題的回答「在最近的一小時內你多久咳嗽一次？ 」在每1、2、3和4小時評測。覺察到的咳嗽嚴重件警試者對以下問題的回答「在最沂的一小時內你咳嗽有 多嚴重？ 」在每1、2、3和4小時評測。覺察到的咳嗽減輕的開始警試者對以下問題的回答「在使用測試產品後平均 多久開始減輕你的咳嗽？ 」在4小時觀察期後評測。覺察到的咳嗽減輕的持續時間警試者對以下問題的回答「在使用測試產品後 你感覺你咳嗽某種程度減輕的平均時間有多長？ 」在4小時觀察期後評測。覺察到的咳嗽減輕的等級受試者對以下問題的回答「在你使用測試產品後它減輕你咳嗽的平均效果怎 樣？」在4小時觀察期後評測。覺察到的塗覆喉嚨的等級受試者對以下問題的回答「在使用測試產品後你感覺你的喉嚨被塗覆的平均效 果如何？ 」在4小時觀察期後評測。可評測的警試者的百分比關於被排除在所有可評測的受試者的分析群體之外的隨機受試者的百分比，將呼 吸系統用製劑1組和2組分別與未治療對照組、水對照組、以及參考療法組比較，並且將水 對照組與未治療對照組比較。這些比較使用Fisher精確檢驗法基於雙側以0. 10的I型誤 差率進行。不進行調整來控制I型實驗誤差率。人口統計和基線特件通過試驗組對兩種分析群體(隨機的受試者和可評測的受試者)進行描述統計並 且以表格形式顯示。對於兩種分析群體(隨機的受試者和可評測的受試者)，將呼吸系統 用製劑1組和2組分別與未治療對照組、水對照組、以及參考療法組進行比較。對於兩種群 體，還將水對照組與未治療對照組比較。這些比較使用Wilcoxon秩和檢驗法(年齡、回合 數、喉嚨痛、鼻液溢、鼻充血、咳嗽、以及不適)、Fisher精確檢驗法(性別)、以及Pearson x 2 檢驗法(種族)基於雙側以0. 10的I型誤差率進行。不進行調整來控制I型實驗誤差率。功效變量統計比較受關注的主要比較是呼吸系統用製劑1組和2組對比水對照組和參考療法組關於 在4小時觀察期內咳嗽數的比較。第二受關注的是呼吸系統用製劑1組和2組對比水對照組和參考療法組關於以下 項目的比較 4小時觀察期的每個1小時間隔內的咳嗽數； 在4小時觀察期間的咳嗽回合數； 4小時觀察期的每個1小時間隔內的咳嗽回合數；分別在1、2、3和4小時和在整個1、2、3和4小時中平均覺察到的咳嗽頻率和覺察 到的咳嗽嚴重程度。第三受關注的是呼吸系統用製劑1組和2組對比水對照組關於覺察到的咳嗽減輕 開始、覺察到的咳嗽減輕持續時間、覺察到的咳嗽減輕等級、以及覺察到的喉嚨塗覆的等級 的比較。
第四受關注的是呼吸系統用製劑1組和2組以及水對照組對比未治療對照組關於以下項目的比較 在4小時觀察期間的咳嗽數；· 4小時觀察期的每個1小時間隔內的咳嗽數； 在4小時觀察期間的咳嗽回合數；· 4小時觀察期的每個1小時間隔內的咳嗽回合數；分別在1、2、3和4小時和在整個1、2、3和4小時中平均覺察到的咳嗽頻率和覺察 到的咳嗽嚴重程度。對於所述試驗組關於咳嗽數、咳嗽回合數、覺察到的咳嗽頻率、以及覺察到的咳嗽 嚴重程度(所有時間點)的比較，使用Wilcoxon秩和檢驗法檢驗以下的單邊假設使用數通過試驗組(呼吸系統用製劑1組和2組以及水對照組)對可評測的受試者分析 群體進行描述統計並且以表格形式顯示。將呼吸系統用製劑1組和2組分別對水對照組關於可評測的受試者分析群體的使 用數進行比較。這些比較使用Wilcoxon秩和檢驗法基於雙側以0. 10的I型誤差率進行。 不進行調整來控制I型實驗誤差率。研究警試者受試者的安排將一百七十五名受試者隨機分成5個治療組。在這些當中，有2名受試者因為大 聲的和擾亂的行為(受試者0023 ；水對照組)和自動退出(受試者0150 ；水對照者)沒有 完成研究並且被放棄。圖2是表2，其包括為治療組隨機選取的受試者數的描述。功效評測0. 1數據集分析將十二名受試者排除到全部可評測的受試者分析群體之外6名水對照組的；3名 參考療法組的；1名呼吸系統用製劑1組的和2名呼吸系統用製劑2組的。將十一名受試 者排除，因為在4小時的觀察期內他們咳嗽數據中10%以上由於音頻/視頻中斷而無法分 級將一名受試者排除，因為該受試者不遵照產品使用說明受試者0179(水對照 組)。與呼吸系統用製劑1組相比，水對照治療組中被排除的受試者百分比顯著(α < 0. 10)更高。將三名受試者排除到可用於每1小時或2小時間隔的咳嗽數、回合數、以及使用數 評測的受試者分析群體之外，因為該間隔時間內超過10%的咳嗽/使用數據由於音頻/視 頻中斷而無法分級將四名受試者排除到可用於每一小時間隔的咳嗽數、回合數、以及使用數評測的 受試者分析群體之外，因為該間隔時間內超過10%的咳嗽/使用數據由於他們離開觀察室 而無法分級將三名受試者排除到可用於每1或2小時客觀評測(並且平均是1至4小時)的所有功效變量評測的受試者分析群體之外，因為有超過20%脫離了安排將兩名受試者排除到可用於每一小時客觀評測(並且平均是1至4小時)的功效 變量評測的受試者分析群體之外，因為數據丟失人口統計的和其它的基線特件可評測的受試者一般在人口統計特性表中很均衡。總的平均年齡為35. 7歲；受試 者中多數是黑人(53% )或者白人(45% )，並且男性(55% )和女性(45% )幾乎相等。隨機的受試者呼吸系統用製劑1組對比水對照組和參考療法組關於回合數，呼吸系統用製劑2組對比參考療法組關於鼻液溢，以及水對照組對比未治療對照組關於鼻充血都有統計意義 上的顯著差異(α <0.10)。可評測的受試者呼吸系統用製劑1組對比水對照組關於回合數和鼻充血，呼吸系統用製劑1組對 比參考療法組關於回合數，以及水對照組對比未治療對照組關於鼻充血都有統計意義上的 顯著差異(α <0. 10)。對比人口統計的和其它的基線特性，呼吸系統用製劑1組和2組對 比未治療對照組、水對照組、以及參考療法組的所有其它雙側比較和水對照組對比未治療 對照組的所有其它雙側比較在α = 0. 10時不具有顯著意義。料釈式雜棚IM袍果禾口表格功效分析呼吸系統用製劑1組對比未治療對照組圖3是表3，其包括呼吸系統用製劑1組對比未治療對照組的功效結果總結的描 述。 在第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統用製劑1 的受試者經歷的咳嗽數、咳嗽回合數和覺察到的咳嗽頻率顯著低於(α <0.10)未治療對 照組。 在第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系 統用製劑1的受試者經歷的覺察到的咳嗽嚴重程度顯著低於(α < 0. 10)未治療對照組。呼吸系統用製劑1組對比水對照組圖4是表4，其包括呼吸系統用製劑1組對比水對照組的功效結果總結的描述。 在第4小時，接受呼吸系統用製劑1的受試者經歷的覺察到的咳嗽頻率顯著低 於(α <0. 10)水對照組。 在第2小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統用製劑1的受試者 經歷的覺察到的咳嗽嚴重程度顯著低於(α < 0. 10)水對照組。 在最後的觀察期(在4小時後)，接受呼吸系統用製劑1的受試者經歷的覺察到 的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨塗覆等級顯著高於(α <0.10) 水對照組。呼吸系統用製劑1組對比參考療法組圖5是表5，其包括呼吸系統用製劑1組對比參考療法組關於功效參數的全部單邊 比較的描述，其在α =0. 10不顯著。呼吸系統用製劑2組對比未治療對照組
圖6是表6，其包括呼吸系統用製劑2組對比未治療對照組的功效結果總結的描述。 接受呼吸系統用製劑2的受試者經歷的咳嗽數、咳嗽回合數、覺察到的咳嗽頻 率和覺察到的咳嗽嚴重程度顯著低於(α < 0. 10)未治療對照組(對於所有的評測)(在 第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間)。呼吸系統用製劑2組對比水對照組圖7是表7，其包括呼吸系統用製劑2組對比水對照組的功效結果總結的描述。 在第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統用製劑 2的受試者經歷的咳嗽數和覺察到的咳嗽頻率顯著低於(α < 0. 10)水對照組。 在第2小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統用製劑2的受試者 經歷的咳嗽回合數顯著低於(α < 0. 10)水對照組。 在第2小時和第4小時，接受呼吸系統用製劑2的受試者經歷的覺察到的咳嗽 嚴重程度顯著低於(α < 0. 10)水對照組。 在最後的觀察期(在4小時後)，接受呼吸系統用製劑2的受試者經歷的覺察到 的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨塗覆等級顯著高於(α <0.10) 水對照組。呼吸系統用製劑2組對比參考療法組圖8是表8，其包括呼吸系統用製劑2組對比參考療法組的功效結果總結的描述。 在第1小時和第2小時，接受呼吸系統用製劑2的受試者經歷的咳嗽數和咳嗽 回合數顯著低於(α < 0. 10)參考療法組。功效結論在與水對照組比較的研究期間，在整個期間(第1至4小時)和在具體的時間點 所記錄到的呼吸系統用製劑1和2兩者的使用顯著較少。在整個期間(第1至4小時)，呼吸系統用製劑1具有顯著更少的咳嗽數、咳嗽回 合數和覺察到的咳嗽頻率而顯示出比未治療對照組優越。此外，在最後的觀察期，與水對照 組相比，呼吸系統用製劑1組中的受試者覺察到的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級 和覺察到的喉嚨塗覆等級顯著更低。總體上和在每個分析時間點，呼吸系統用製劑2具有顯著更少的咳嗽數、咳嗽回 合數、覺察到的咳嗽頻率和覺察到的咳嗽嚴重程度而顯示出比未治療對照組優越。當與水 對照組比較時，呼吸系統用製劑2在所有的時間點和總體上(除了第1小時內)具有更少 的咳嗽數和覺察到的咳嗽頻率並且總體上和分別在第2和第4小時具有更少的咳嗽回合數 而顯示出優越性。此外，在最後的觀察期，與水對照組相比，呼吸系統用製劑2組中的受試 者覺察到的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨塗覆等級顯著更低。有趣的是在所評測的所有時間點，與未治療對照組相比，簡單地潤滑喉嚨(水對 照組)在咳嗽測量(咳嗽數、咳嗽回合數、覺察到的咳嗽頻率和覺察到的咳嗽嚴重程度)上 顯示出有益效果。對於受關注的主要比較，在4小時觀察期內，對於與水對照組相比較的呼吸系統 用製劑2組而不是呼吸系統用製劑1組，關於所減少的咳嗽數具有統計意義上的顯著差異。 在整個期間(第1至4小時)，對於與參考療法比較的任何裝置，沒有咳嗽數差異。
第二受關注的是呼吸系統用製劑1組和2組對比水對照組和參考療法組關於以下 項目的比較4小時觀察期的每1小時間隔內的咳嗽數和咳嗽回合數、4小時觀察期內的咳 嗽回合數、以及分別在1、2、3和4小時和在整個1、2、3和4小時中平均覺察到的咳嗽頻率 和覺察到的咳嗽嚴重程度。對於呼吸系統用製劑1組，分別在第4小時和第2、4小時以及 第l·至4小時期間覺察到的咳嗽頻率和覺察到的咳嗽嚴重程度顯著低於水對照組。在呼吸 系統用製劑1組對比水對照組的任何其它比較或者與參考療法組的任何比較中沒有差異。 對於呼吸系統用製劑2組對比水對照組的比較，在第2、3、4小時以及第1至4小時期間咳 嗽數和覺察到的咳嗽頻率顯著更低，在第2、4小時和第1至4小時期間咳嗽回合數顯著更 少，並且在第2和4小時覺察到的咳嗽嚴重程度顯著更低。對於呼吸系統用製劑2組與參 考對照組的比較，在第1和2小時咳嗽數和咳嗽回合數顯著更少。第三受關注的是呼吸系統用製劑1組和2組對比水對照組關於覺察到的咳嗽減輕 開始、覺察到的咳嗽減輕持續時間、覺察到的咳嗽減輕等級、以及覺察到的喉嚨塗覆的等級 的比較。在最後的觀察期，接受呼吸系統用製劑1和2的受試者經歷的覺察到的咳嗽減輕 開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨塗覆等級顯著高於(α < 0. 10)水對照組。第四受關注的是在各個單獨的時間點和在整個1至4小時期間呼吸系統用製劑1 組和2組以及水對照組對比未治療對照組關於咳嗽數和咳嗽回合數、覺察到的咳嗽頻率以 及覺察到的咳嗽嚴重程度的比較。在第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間， 接受呼吸系統用製劑1的受試者經歷的咳嗽數、咳嗽回合數和覺察到的咳嗽頻率顯著低於 (α <0.10)未治療對照組。在第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時 期間，接受呼吸系統用製劑1的受試者經歷的覺察到的咳嗽嚴重程度顯著低於(α <0. 10) 未治療對照組。接受呼吸系統用製劑2的受試者經歷的咳嗽數、咳嗽回合數、覺察到的咳嗽 頻率和覺察到的咳嗽嚴重程度顯著低於(α <0. 10)未治療對照組(對於所有的評測)(在 第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間)。這些結果總體上說明了以下事實 對於呼吸系統用製劑2組與水對照組的比較，在所有參數中的一致的功效證據 要多於呼吸系統用製劑1組。對於呼吸系統用製劑2組與水對照組相比，觀察到了大的差
已眷實驗性研究II設計該實驗性研究來使用、-閃爍掃描法評測5mL體積的呼吸系統用製劑當通過 注射器給藥至舌頭後面時在口腔和口咽中的保持性。將測試兩種製劑。研究目標該研究的主要目標是使用Y -閃爍掃描法評測健康的人類志願者口服後1小時 之後保留在口腔和口咽中的呼吸系統用製劑的總體積，以及健康的人類志願者口服後在最 早的可檢測時間(所述方法所允許的)保留在口咽中的呼吸系統用製劑的體積。第二目標是評測 該研究的第二目標是使用Y-閃爍掃描法評測健康的人類志願者口服後1小 時之後保留在食道中的呼吸系統用製劑的總體積，以及健康的人類志願者口服後1小時之 後保留在口腔、口咽和食道中的商業裝置的總體積。 研究方案
眷研究設計這將是在成年健康男性中的開放標籤單次使用、隨機的、平行研究。在訪問1，潛在 的受試者將被屏蔽在包括/排除標準之外，使得最少有40人參加該研究並且安排到訪問2 中。在訪問2，有資格繼續在所述研究中的最少32名受試者將由研究人員進行調查性或商 業裝置的單次使用。將在使用後1小時使用Y-閃爍掃描法監測放射性標記物在口腔、口 咽和食道中的保留。研究群體研究群體的詵擇包括標準要被認為有資格參加到該研究中，受試者必須a.根據病史、藥物史、身體檢查(包括靜止的生命體徵)、耳鼻喉檢查、以及常規的臨床實驗室測試(包括CBC和血液化學)的報告和檢查是大體上健康的；b.介於18和40歲之間(含18和40歲)的男性；c.在先前的8小時期間已經空腹；d.在開始研究程序之前，閱讀、理解、籤署並且接受一份知情同意書、HIPAA授權 和保密性/不公開協議；e.願意在訪問2之前的24小時克制住自己不攝取口香糖、硬糖、咖啡因、酒、菸草 /抽菸/尼古丁、止咳劑、潤喉片、或者鼻、喉嚨或肺吸入劑；f.願意在訪問2之前的24小時克制住住自己不進行鍛鍊；g.願意並且能夠忍受用於呼吸系統用製劑的測量程序；h.願意並且能夠忍受受約束的活動，如在閃爍掃描步驟期間將要求的；和i.在研究者看來具有積極的態度並且能夠參與到所述研究中；繼續標準要想有資格在訪問2繼續參加到該研究中，受試者必須沒有以下情況a.自上次訪問以來他們健康的任何臨床的顯著改變，其由適合的人員通過他們的 病史、伴隨的藥物史的檢閱，以及靜止的生命體徵來確定；b.在過去7天內或者在5個半衰期(以更長者為準)內服用任何處方的或非處方 的藥物(例外的是非處方的非留體類抗炎藥，其允許最多在該訪問前72小時)；c.流行性人體呼吸道感染、活動性過敏性鼻炎或呼吸阻塞的跡象；d.在先前的24小時內攝取口香糖、硬糖、咖啡因、酒、菸草/抽菸/尼古丁、止咳 齊U、潤喉片、或者鼻、喉嚨或肺吸入劑；e.在先前的24小時內鍛鍊；或者f.在先前的2小時內吃喝任何東西。閃爍掃描法受試者將在他們指定的訪問2的時間到研究點報到，其不超過訪問1後30天並且 在克制住自己不吃喝至少2小時後。受試者將被指導飲用4盎司水並且克制住自己不進行 額外的吃喝直至他們已完成1小時的閃爍掃描採集之後。研究人員將製備瓶子/注射器，其包含用於合適的方法和批記錄中的文檔中的指 定的放射標記物。
對照物(可商購獲得的產品)(參考醫療裝置)
在喝了 4盎司水之後大約1小時，將2噴劑的放射標記的參考醫療裝置給藥到受試者口中，總共大約0.35mL的體積。所使用的參考醫療裝置是旨在減輕口乾的用品。在最 後一次噴霧之後，受試者將被指導不要吞咽60秒。當可恢復吞咽時，研究人員將通知受試 者並且在1小時的閃爍掃描採集期間儘可能記錄所有的吞咽。在最後一次噴霧的約15秒 之內，受試者將處於一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機的檢測器並且他們的頭 部處於左側位，與檢測器的前面接觸。在給藥之前和之後，研究人員將稱量包含參考醫療裝 置的瓶子。此外，在給藥之前和之後，所述瓶子將算在劑量校正中。然後，受試者將如下所 述經歷閃爍掃描採集程序。受試者將處於一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機的檢測器並且他們的 頭部處於左側位並與檢測器的前面接觸。受試者將把包含5mL放射標記的呼吸系統用製劑 的注射器插入他們的口中，並且將在指導下使他們的嘴圍繞著注射器閉上。將獲得15秒靜 態圖像。在喝了 4盎司水之後大約1小時，研究人員將指導受試者張開他們的嘴並且將5mL 放射標記物置於受試者舌頭的後面。在給藥5mL後，將指導受試者即刻吞咽。研究人員將 在1小時的閃爍掃描採集期間儘可能記錄所有的吞咽。在給藥的大約15秒之內，受試者將 處於一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機的檢測器並且他們的頭部處於左側位， 與檢測器的前面接觸。在給藥之前和之後，研究人員將稱量包含呼吸系統用製劑的注射器。 此外，在給藥之前和之後，所述注射器將算在劑量校正中。然後，受試者將如下所述經歷閃 爍掃描採集程序。閃爍掃描採集閃爍掃描採集將在給藥後大約15秒開始並且將在給藥後1小時15秒結束。在最 初的30內，將採集由十二個連續的15秒畫面和緊接著的54個連續的30秒畫面組成的動 態圖像集。要注意的是，在該30分鐘時間的最後15分鐘期間在受試者感到不適的情況下， 所述動態成像可能被一個短的時間間隔(小於30秒)中斷。將進行每一次嘗試來採集連 續的30分鐘間隔，並且如果發生任何的成像中斷，這些畫面將被排除在數據分析之外。—旦動態圖像集完成，受試者將離開檢測器並且允許在坐在Y照相機附近時放 松。所述受試者將重新處於檢測器前面，以獲得接下來的30分鐘的每5分鐘的30秒靜態 圖像。外部放射源(準標)將被置於所述受試者上(例如在中間眉線處和在下巴上或者研 究人員認為合適的別處)以在靜態成像序列期間記錄受試者的移動和重新定位。當他們出 現在Y照相機的視場中時，可使用另一個外部放射源來標出頭部、頸部和肩部的輪廓。在30分鐘的動態圖像集期間和在每個30秒的靜態圖像期間，受試者將儘可能保 持安靜和不動並且使他們的手與檢測器接觸。在成像期間，可使用約束帶作為讓受試者保 持不動的提醒物。在成像之間的時期內，受試者將保持安靜並且使任何活動減至最少如站 立、走動等。可商購獲得的產品(參考醫療裝置)和呼吸系統用製劑的特性。圖9是表9，其示 出了對呼吸系統用製劑和參考醫療裝置的描述。放射標記程序用於該研究中的放射性核是99mTc羧甲基纖維素鈉(99mTc-NaCMC)形式的鎝-99m(99mTc)。研究人員將根據發起者認可的批記錄中所記載的發起者認可的程序用99mTc放射標記羧甲基纖維素鈉。在每個研究日(在給藥至受試者的24小時內)，研究人員將添 加放射標記的羧甲基纖維素鈉至參考醫療裝置和呼吸系統用製劑中。他們將以合適的體積 添加放射標記物至呼吸系統用製劑和參考醫療裝置中。他們還將進行放射標記物和活性的 確認。每種製劑的均一性將被確定並且記錄在各自獨立的批記錄中。放射標記的參考醫療 裝置和呼吸系統用製劑的製備和放射性藥品的操作將根據發起者認可的批記錄中所記載 的發起者認可的程序。裝置/呼吸系統用製劑的給藥研究人員將基於發起者提供的隨機化和獨立的批記錄中的文檔或者源文檔將單 次使用的合適的裝置/呼吸系統用製劑給藥至每個受試者。研究人員將如下進行裝置/呼 吸系統用製劑的給藥眷呼吸系統用製劑使用IOcc的注射器將5mL的製劑置於受試者舌頭的後面。在 給藥5mL後，將指導受試者即刻吞咽。· Reference Medical Device" 2噴劑的裝置將被導入到受試者的口中。在給藥 後，受試者將被指導不要吞咽至少60秒。在給藥參考醫療裝置或呼吸系統用製劑之前和之後，將稱量所述容器(注射器或 者瓶子)以測定遞送至受試者的總重量。放射件照射受試者將收到單次的參考醫療裝置或呼吸系統用製劑的給藥，其將包含放射性的 標記物。有效性觀察和測量閃爍掃描分析使用ScinCam數據採集軟體(Siemens Cameras 1 和 2 =ScinCam 2. 10 版，001 編譯 版；Siemens Camera 3 ScinCam 2. 00 版，042 編譯版,GECamera ScinCam 2. 96+ 版，008 編 譯版)和 ScinWin 數據分析軟體(Scinffin 2. 95 版，013 編譯版，GammaForge，Louisville, KY)，在校準並且從圖像上移除外部標記之後，將未加工的輻射計數存檔到計算機硬碟和/ 或光碟上。用於各种放射性核的閃爍掃描數據分析將如下在專門的Nuclear Mac軟體(5. 6 版)上進行將使用Nuclear Mac軟體查看每個受試者的連續的計算機生成的圖像，並且 將畫出受關注的三個區域以表示口腔、口咽和食道。所有的計算將校正放射性衰減和背景。 隨著放射性核半衰期逝去的時間將被用來校正放射性衰減。對於背景校正，將選擇每張圖 像上遠離喉嚨的任意區域。該區域中輻射計數的總數將除以像素總數，並且在每個受關注 的結構區域該計數每像素將從每個像素中減去。受試者、圖像和受關注區域的每個組合所保留的參考醫療裝置的體積將通過以下 計算校正後的計數+參考醫療裝置中的放射物濃度(所述用品給藥後獲得的最初15秒 圖像中受關注的整個區域內調整過的計數之和+以mL計的所給藥的參考醫療裝置的體 積)。受試者、圖像和受關注區域的每個組合所保留的呼吸系統用製劑的體積將通過以 下計算校正後的計數+呼吸系統用製劑中的放射物濃度(呼吸系統用製劑給藥之前獲得 的15秒圖像中受關注的整個區域內調整過的計數之和除以以mL計的所給藥的呼吸系統用製劑的體積)。主要端點主要受關注的將是 用於給藥和受試者定位後保留在口腔中的呼吸系統用製劑的體積的0至60分鐘的曲線下的區域， 用於給藥和受試者定位後保留在口咽中的呼吸系統用製劑的體積的0至60分 鐘的曲線下的區域，以及 在給藥和受試者定位後最初的15秒畫面期間口咽中保留的呼吸系統用製劑的 體積。·第二端點第二受關注的將是 用於給藥和受試者定位後保留在口腔中的參考醫療裝置的體積的0至60分鐘 的曲線下的區域， 用於給藥和受試者定位後保留在口咽中的參考醫療裝置的體積的0至60分鐘 的曲線下的區域，以及 用於給藥和受試者定位後保留在食道中的參考醫療裝置的體積的0至60分鐘 的曲線下的區域。 用於給藥和受試者定位後保留在食道中的呼吸系統用製劑的體積的0至60分 鐘的曲線下的區域。實驗性研究III在現在的試驗中，通過噴霧瓶將呼吸系統用製劑以流股遞送至喉嚨後面。設計該 研究來使用Y-閃爍掃描法評測呼吸系統用製劑在口腔、口咽和食道中的保留。該研究的主要目標是使用Y-閃爍掃描法評測呼吸系統用製劑在健康的人口服 後在口咽中的保留。研究方案研究設計這將是在16名成年健康男性中的單次使用的、開放標籤的研究。在訪問2，有資格 繼續在所述研究中的十六名受試者將由研究人員進行呼吸系統用製劑的單次使用。將在使 用後1小時，使用Y-閃爍掃描法監測放射性標記的呼吸系統用製劑在口腔、口咽和食道中 的保留。包括標準要被認為有資格參加到該研究中，受試者必須a.根據病史、藥物史、身體檢查(包括靜止的生命體徵)、耳鼻喉檢查、以及常規的 臨床實驗室測試(包括CBC和血液化學)的報告和檢查是大體上健康的；b.介於18和40歲之間(含18和40歲)的男性；c.在先前的8小時期間已經空腹；d.在開始研究程序之前，閱讀、理解、籤署並且接受一份知情同意書、HIPAA授權 和保密性/不公開協議；
e.證明他們能夠忍受呼吸系統用製劑的給藥； f.願意在訪問2之前的24小時克制住自己不攝取口香糖、硬糖、咖啡因、酒、菸草 /抽菸/尼古丁、止咳劑、潤喉片、或者鼻、喉嚨或肺吸入劑；g.願意在訪問2之前的24小時克制住自己不進行鍛鍊；h.願意並且能夠忍受受約束的活動，如在閃爍掃描步驟期間將要求的；和i.在研究者看來具有積極的態度並且能夠參與到所述研究中；研究稈序訪問2的閃爍掃描受試者將在他們指定的訪問2研究點的時間到研究點報到，其不超過訪問1後10 天並且在克制住自己不吃不喝至少2小時後。受試者將被指導飲用4盎司水並且克制住自 己不進行額外的吃喝直至他們已完成1小時的閃爍掃描採集之後。研究人員將製備指定 的噴霧瓶，其包含用於合適的方法和批記錄中的文檔中的指定的放射標記的呼吸系統用制 齊U。為了校正放射性通過頸部的減弱作用，研究人員將單噴劑的放射標記的呼吸系統用制 劑放入塑膠袋中。受試者將處於一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機的檢測器並 且他們的頭部處於左側位並與檢測器的前面接觸。研究人員將放射性袋子保持在遠離檢測 器的受試者頸部一側並且獲得1分鐘靜態圖像。然後受試者將離開檢測器，放射性袋子將 被置於距檢測器相同距離處，並且將獲得第二個1分鐘靜態圖像。在喝了 4盎司水之後大 約1小時，將3噴劑的放射標記的呼吸系統用製劑給至受試者喉嚨後面，總共大約0. 48mL 的體積。在最後一次噴霧之後，受試者將被指導不要吞咽60秒。當可恢復吞咽時，研究人 員將通知受試者並且在1小時的閃爍掃描採集期間儘可能記錄所有的吞咽。在最後一次噴 霧的約20秒之內，受試者將處於一定的位置中使得他們的胸部面對γ照相機的檢測器並 且他們的頭部處於左側位，與檢測器的前面接觸。閃爍掃描採集將在最後一次噴霧後約20 秒開始並且將在最後一次噴霧後1小時20秒結束。在最初的30分鐘內，將採集由六十個 連續的30秒畫面組成的動態圖像集。要注意的是在該30分鐘時間的最後15分鐘期間在 受試者感到不適的情況下所述動態成像可能被一個短的時間間隔(小於30秒)中斷。將進 行每一次嘗試來採集連續的30分鐘間隔，並且如果發生任何的成像中斷，這些畫面將被排 除在數據分析之外。一旦動態圖像集完成，受試者將離開檢測器並且允許在坐在Y照相機 附近時放鬆。所述受試者將重新處於檢測器前面，以獲得接下來的30分鐘的每5分鐘的30 秒靜態圖像。外部放射源(框標)將被置於所述受試者上(例如在中間眉線處和在下巴上 或者研究人員認為合適的別處)以在靜態成像序列期間記錄受試者的移動和重新定位。當 他們出現在Y照相機的視場中時，可使用另一個外部放射源來標出頭部、頸部和肩部的輪 廓。在30分鐘的動態圖像集期間和在每個30秒的靜態圖像期間，受試者將儘可能保持安 靜和不動並且使他們的手與檢測器接觸。可使用約束帶作為讓受試者保持不動的提醒物。 在閃爍掃描採集期的最後，將評估副作用，將完成研究的收尾步驟，並且由於他們在所述研 究中的參與而補償受試者。呼吸系統用製劑組呼吸系統用製劑的特性圖10是表10並且示出了對呼吸系統用製劑的描述。在試驗點製備呼吸系統用製劑
研究者將負責用99mTc放射性標記羧甲基纖維素鈉，獲得111In-DTPA水溶液，並且 組合試驗件。放射標記的呼吸系統用製劑的製備和放射性藥品的操作將根據發起者認可 的批記錄中所記載的發起者認可的程序。用於該研究中的放射性核是鎝_99m(99mTc)，其是 99mTc羧甲基纖維素鈉(99mTc-NaCMC)和銦DTPA(111In-DTPA)2的形式。將根據發起者認可的 批記錄中所記載的發起者認可的程序製備放射標記的羧甲基纖維素鈉。在每個研究日，將 放射標記的羧甲基纖維素鈉以合適的體積添加到呼吸系統用製劑中。所有的呼吸系統用制 劑將在劑量給藥的12小時內製備，並且將完成放射標記物和活性的確認。呼吸系統用製劑的給藥激勵者將在使用前適當準備好，並且受試者與瓶子的分配關係將記載到獨立的批記錄或源文檔中。在呼吸系統用製劑的給藥之前和之後，將稱量所述瓶子以測定遞送至受 試者的總重量。所有的受試者將無延遲地接受三種目標噴劑的1次性給藥，在研究人員指 導下總共遞送大約0. 48ml放射標記的呼吸系統用製劑至喉嚨後面。在呼吸系統用製劑給 藥之後，受試者將被要求不要吞咽60秒。放射件照射所述呼吸系統用製劑將被一次性給藥至每個受試者，並且該給藥將包含放射性標 記物。有效件觀察和測量閃爍掃描分析使用ScinCam數據採集軟體和ScinWin數據分析軟體(GammaForge，Louisville， KY)在校準並且從圖像上移除外部標記之後，將用於受試者、像素和放射性核(99mTc和 111In)的各個組合的未加工的輻射計數存檔到計算機盤和/或光碟上。用於各种放射性核 的閃爍掃描數據分析將如下在專門的Nuclear Mac軟體上進行將使用Nuclear Mac軟體 查看每個受試者的連續的計算機生成的圖像，並且將畫出受關注的三個區域以表示口腔、 口咽和食道。所有的計算將校正放射性衰減、背景、和通過頸部的放射性弱化作用。隨著放 射性核半衰期逝去的時間將被用來校正放射性衰減。對於背景校正，將選擇每張圖像上遠 離喉嚨的任意區域。該區域中輻射計數的總數將除以像素總數，並且在每個受關注的結構 區域該計數每像素將從每個像素中減去。將使用呼吸系統用製劑給藥之前捕獲的1分鐘靜 態圖像(一張圖像是受試者處於檢測器邊上的位置而放射性袋子處於遠離照相機的頸部 邊上的位置，另一張圖像是沒有受試者，放射性袋子處於相同的距離)進行弱化作用校正。 在各個受關注區域中的保留分數將通過以下計算將在最先完成的數據採集畫面中整個區 域的計數加和，然後將每個受關注區域中的計數除以該和。將生成保留分數對時間的曲線， 使得可以為每种放射性核("mTc和111In)計算曲線下的面積(AUC)和速率常數。主要端點主要受關注的將是用於保留在口咽中呼吸系統用製劑百分比的0至1小時曲線下 的面積，其通過99mTc-NaCMC計數估算並且表示為AUC(0-1 ；口咽；99mTc-NaCMC)。第二端點第二受關注的將是 用於保留在口咽中呼吸系統用製劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過 111In-DTPA 計數估算並且表示為 AUC(0-1 ；口咽；111In-DTPA)。
用於保留在口腔中呼吸系統用製劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過 99mTc-NaCMC 計數估算並且表示為 AUC(0-1 ；口腔；99mTc-NaCMC)。 用於保留在口腔中呼吸系統用製劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過111In-DTPA 計數估算並且表示為 AUC(0-1 ； 口腔；111In-DTPA)。 用於保留在食道中呼吸系統用製劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過 99mTc-NaCMC計數估算並且表示為AUC (0-1 ；食道；99mTc-NaCMC)。用於保留下來的呼吸系統用製劑百分比的0至1小時曲線下的面積。單個受試者數據的功效結果和表格功效分析(按方案)按照方案，計算保留下來的分數對0至1小時時間的曲線下的面積，用於符合方案 (PP)人群。每個閃爍掃描參數平均值的描述統計和95%置信區間被提供在圖11和圖12 中，圖11是用於鎝_99m的表11，圖12是用於銦DTPA的表12圖13中提供了按照受關注區 域的保留體積對0至1小時時間的曲線下的面積的圖示描述。圖11中提供了按照受試者 的保留分數對0至1小時時間的曲線下的平均面積的列表。主要功效端點結果使用99mTc-NaCMC時，對於總口咽，保留分數對0至1小時時間的曲線下的平均面 積為6. 01分鐘，具有3. 91至8. 10分鐘的95%置信區間(圖11)。第二功效端點結果總口 咽使用111In-DTPA時，對於總口咽，保留分數對0至1小時時間的曲線下的平均面積 為5. 83分鐘，具有3. 66至7. 99分鐘的95%置信區間(圖12)。口腔
對於口腔，保留分數對0至1小時時間的曲線下的平均面積，使用99mTc-NaCMC時為 3. 36 分鐘(95%置信區間[2. 06，4. 67])(圖 11)，而使用 111In-DTPA 時為 2. 69 分鐘(95% 置信區間[1.68,3. 70]) ( 12)。食道
對於食道，保留分數對0至1小時時間的曲線下的平均面積，使用99mTc-NaCMC時為 1.52 分鐘(95%置信區間[1. 15,1.89])(圖 11)，而使用 111In-DTPA 時為 1.41 分鐘(95% 置信區間[1.05,1.77])(圖 12)。附加功效端點結果對於最接近的口咽，保留分數對0至1小時時間的曲線下的平均面積的附加分析， 對於99mTc-NaCMC顯示出1.83分鐘的平均值(95%置信區間[1. 22，2. 45])(圖11)，而使用 111In-DTPA時顯示出1. 63分鐘的平均值(95%置信區間[1. 09，2. 17])(圖12)。Adhoc功效端點的分析對於鎝_99m數據，由保留在每個受關注區域中的質量計算保留體積，所述受關注 區域為口腔、食道和總口咽。計算保留下來的體積對0至1小時時間的曲線下的面積，用 於符合方案(PP)人群。按照受關注區域的保留體積對0至1小時時間的曲線下的面積的 圖示描述存在於圖13中。功效結論
在選擇用於觀察的受關注區域中，99mTc-CMC保留對111In-DTPA保留相比沒有差異， 所述受關注區域為口腔(嘴)、總口咽、或者食道。保留分數對0至1小時時間的曲線下的 平均面積，在食道中最短，為大約1. 5分鐘時間，在口腔中加倍至約3. 5分鐘，而對於總口咽 也幾乎加倍。保留體積的範圍為食道中的約0.75mL χ分鐘，至口腔中的約1.7mL χ分鐘， 至總口咽中的3mL χ分鐘。討論和總結該研究的結果提出當通過Y -閃爍掃描使用99mTc-NaCMC和111In-DTPA兩種方法 測定時，所述呼吸系統用製劑被保留在口腔、口咽和食道中。由於噴霧至口腔遠側中的給藥 技術，在閃爍掃描圖像上看到的在口腔中和舌頭上的塗覆以及定量的數據很大程度上是可 疑的。在選擇用於觀察的受關注區域中，"mTc-CMC對111In-DTPA保留分數曲線下的面積相 比較沒有差異，所述受關注區域為口腔(嘴)、總口咽、或者食道。當觀察到另外的最接近 口咽的結構區域時，有一些放射性物質保留，但是沒有總口咽多，甚至當計算每單位面積的 塗覆時。像素數目用於單位面積所決定的最終計數評估。所述製劑受重力影響而導致流進並下到食道中。吞咽被監測，但是對製劑在口咽 中的保留無任何可觀察到的影響。對於所述16名受試者的任何一人，沒有任何製劑進入喉 嚨或氣管的閃爍掃描圖像證據。在最早的30分鐘期間內的圖像採集不允許受試者移動，但 是在最初的30分鐘圖像採集之後，允許受試者從閃爍掃描照相機表面上移開(不是站立)。 在某些受試者中，與先前的30分鐘靜止採集相比，有觀察到的增大的距離。當將口腔、總口 咽和食道比較時，對於Tc-99m-CMC，保留分數的曲線下的面積有顯著差異。在口咽表面上肯 定有塗層保留，其積在會厭上面。所述積聚觀察上增強了保留下來的製劑分數的外觀。因 此積聚確實涉及塗覆總口咽表面。
實施例下列實施例進一步描述和證明了本發明範圍內的實施方案。所給出的這些實施例 為了舉例說明目的，不可看作是對本發明的限制。以下是本發明呼吸系統用製劑的各種示例性非限制性實施例。實施例1至4 實施例5至8 實施例9至12 實施例13至16 實施例17至20 實施例21至24 實施例25至27 風味劑，得自FSI，Cincinnati (OH, USA) ^ΙΙ^Ο, UUU Takasago International Corp. (Tokyo, Japan)實施例1至13、15至17、19至21和23至27可通過以下步驟製備首先將至少二 分之一的水、苯甲酸和羧甲基纖維素鈉加至乾淨的容器中。將所述內容物攪拌直至羧甲基 纖維素分散並潤溼。在第二個單獨的乾淨容器中，加入丙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、聚環氧 乙烷、三氯半乳蔗糖、剩餘的水、山梨醇、苯甲酸鈉和風味劑並且攪拌直至溶解。然後將這兩 種混合物合併並且混合直至均一化，然後置於包含聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料的遞 送裝置中。實施例14、18和22可通過以下步驟製備首先將水、丙二醇、卡波姆、硬脂酸聚烴 氧40酯、聚環氧乙烷、山梨醇、苯甲酸、三氯半乳蔗糖、風味劑和苯甲酸鈉加至乾淨的容器 中。將所述內容物攪拌直至所有的成分已溶解並且潤溼。
實施例5、8和17可通過以下步驟製備首先將至少二分之一的水、苯甲酸和羧甲 基纖維素鈉加至乾淨的容器中。將所述內容物攪拌直至羧甲基纖維素分散並潤溼。在第二 個單獨的乾淨容器中，加入丙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、聚環氧乙烷、卡波姆、三氯半乳蔗 糖、剩餘的水、山梨醇、苯甲酸鈉和風味劑並且攪拌直至溶解。然後將這兩種混合物合併並 且混合直至均一化，然後置於包含聚對苯二甲酸乙二醇酯材料的遞送裝置中。在發明詳述中引用的所有文件都在相關部分中以引用方式併入本文。對任何文獻 的引用均不可解釋為承認其是本發明的現有技術。當本發明中術語的任何含義或定義與引 入以供參考的文件中術語的任何含義或定義矛盾時，應當服從在本發明中賦予該術語的含 義或定義。雖然已經舉例說明和描述了本發明的具體實施方案，但是對於本領域技術人員來 說顯而易見的是，在不背離本發明實質和範圍的情況下可以做出多個其他改變和變型。因 此，旨在附加的權利要求書中包括本發明範圍內的所有這些改變和變型。
權利要求
一種減輕人的咳嗽的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含a)成膜劑；b)增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需提供減輕。
2.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述呼吸系統用 製劑的重量計約0. 01%至約60%的所述成膜劑。
3.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述呼吸系統用 製劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
4.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，其中所述成膜劑選自包含以下物質的組聚 環氧乙烷、黏膜粘著化合物、黏膜粘著聚合物、水合劑、脂肪酸、表面活性劑、聚乙二醇、果 膠、角叉菜膠、乳清蛋白、大豆蛋白、微粒化的乳清蛋白、乳脂、植脂、食用油、脂肪、可可油、 木薯澱粉、以及它們的組合。
5.如權利要求4所述的呼吸系統用製劑，其中所述成膜劑包含聚環氧乙烷、黏膜粘著 聚合物、黏膜粘著化合物、水合劑、以及它們的組合。
6.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述製劑的重量 計約0. 01%至約15%的增稠劑。
7.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，其中所述增稠劑選自包含以下物質的組預 先膠凝化的澱粉、預先膠凝化的高直鏈澱粉含量的澱粉、預先膠凝化的水解澱粉、化學改性 的澱粉如預先膠凝化的取代澱粉、刺槐豆膠、瓜爾膠、結冷膠、黃原膠、茄替膠、改性的茄替 膠、黃蓍膠、角叉菜膠、衍生自纖維素如羧甲基纖維素(CMC)的陰離子聚合物、羧甲基纖維 素鈉、泊洛沙姆、以及它們的混合物。
8.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑還包含按所述呼吸系統 用製劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
9.如權利要求8所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述呼吸系統用 製劑的重量計約0. 02%至約25%的所述有益劑。
10.如權利要求8所述的呼吸系統用製劑，其中所述有益劑選自包含以下物質的組涼 爽劑、加溫劑、調味劑、流涎劑、以及它們的組合。
11.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約100釐泊(CP) 至約600cP的粘度。
12.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約0.5克/毫升 (g/mL)至約5g/mL的密度。
13.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約30毫牛頓/米 (mN/m)至約90mN/m的表面張力。
14.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑還包含至少一種附加 組分，所述附加組分選自由下列組成的組茶葉提取物、維生素A、維生素C、維生素B、維生 素D、類胡蘿蔔素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、薑黃提取物、薑黃素、藍莓提 取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、抗氧化劑、胺基酸、酶、益生元、益生菌、穿心蓮提取物、1-色 氨酸、大蒜、草藥、維生素、補充劑、抗氧化劑、天然成分、礦物質、能量增強成分、睡眠輔助 品、免疫系統增強劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、香味劑、果實提取物、流涎刺激物、以及它們的組合。
15.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑還包含至少一種任選 成分，所述任選成分選自由下列組成的組賦形劑、乳化劑、局麻劑、成膜劑、芳香劑化合物、 溼潤劑、遮光劑、增塑劑、推進劑、還原劑、溶劑、促泡劑、穩定劑、水溶助長劑、增溶劑、懸浮 劑(非表面活性劑)、溶劑、增粘劑(水性的和非水性的)、多價螯合劑、緩衝劑、角質軟化劑 等、以及它們的組合。
16.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，其中所述呼吸系統用製劑還包含甜味劑。
17.如權利要求16所述的呼吸系統用製劑，其中所述甜味劑包括人造甜味劑。
18.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，其中所述呼吸系統用製劑為口腔組合物。
19.如權利要求18所述的呼吸系統用製劑，其中所述口腔組合物選自由下列組成的 組液體組合物、鼻用組合物、飲料、補給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組 合物、以及它們的組合。
20.如權利要求1所述的呼吸系統用製劑，其中用遞送裝置將所述呼吸系統用製劑遞 送至治療點。
21.如權利要求20所述的呼吸系統用製劑，其中所述遞送裝置選自由下列組成的組 泵、噴霧器、液體點滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀 嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質膠囊、液體 填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強力注射器、以及它們的組合。
22.如權利要求18所述的呼吸系統用製劑，其中所述口腔組合物至少每日給藥一次。
23.一種減輕人的咳嗽和喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥呼吸系統用製劑的 步驟，所述呼吸系統用製劑包含a)成膜劑；b)增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述呼吸系統用製劑為口腔組合物。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述口腔組合物選自由下列組成的組液體組合 物、鼻用組合物、飲料、補給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、以及它 們的組合。
26.如權利要求23所述的方法，其中用遞送裝置將所述呼吸系統用製劑遞送至治療點o
27.如權利要求26所述的方法，其中所述遞送裝置選自由下列組成的組泵、噴霧器、 液體點滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、 中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質膠囊、液體填充的膠囊、 可壓擠的小藥囊、強力注射器、以及它們的組合。
28.如權利要求23所述的方法，其中所述口腔組合物至少每日給藥一次。
29.—種試劑盒，所述試劑盒包括遞送裝置和包含在所述遞送裝置中的呼吸系統用 製劑；其中所述呼吸系統用製劑包含a)成膜劑；b)增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。
30.如權利要求29所述的試劑盒，所述試劑盒還包括一套說明書。
31.一種裝置，所述裝置包括包含在所述裝置中的呼吸系統用製劑； 其中所述呼吸用組合物包含a)成膜劑；b)增稠劑；並且其中所述裝置是遞送裝置。
32.如權利要求31所述的裝置，其中所述遞送裝置將所述呼吸系統用製劑遞送至治療點o
33.如權利要求31所述的裝置，其中所述遞送裝置選自由下列組成的組泵、噴霧器、 液體點滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、 中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質膠囊、液體填充的膠囊、 可壓擠的小藥囊、強力注射器、以及它們的組合。
34.如權利要求31所述的裝置，其中所述呼吸系統用製劑為口腔組合物。
35.如權利要求34所述的方法，其中所述口腔組合物選自由下列組成的組液體組合 物、飲料、補給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、鼻用組合物、以及它 們的組合。
36.如權利要求31所述的裝置，其中所述呼吸系統用製劑在需要時按需提供咳嗽減輕。
37.一種減輕人的咳嗽的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含a.成膜劑；b.增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑具有約100釐泊(cP)至約600cP的粘度。
38.如權利要求37所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約150釐泊(cP) 至約400cP的粘度。
39.如權利要求37所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約180釐泊(cP) 至約300cP的粘度。
40.如權利要求37所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述呼吸系統 用製劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
41.如權利要求37所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述製劑的重 量計約0. 01%至約15%的增稠劑。
42.如權利要求37所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑還包含按所述呼吸系 統用製劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
43.一種減輕人的咳嗽的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含a.成膜劑；b.增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑具有約0. 5克/毫升(g/mL)至約5g/mL的密度。
44.如權利要求43所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約0.8克/毫升 (g/mL)至約4g/mL的密度。
45.如權利要求43所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約1.0克/毫升 (g/mL)至約3g/mL的密度。
46.如權利要求43所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述呼吸系統 用製劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
47.如權利要求43所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述製劑的重 量計約0. 01%至約15%的增稠劑。
48.如權利要求43所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑還包含按所述呼吸系 統用製劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
49.一種減輕人的咳嗽的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含a.成膜劑；b.增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑具有約30毫牛頓/米(mN/m)至約90mN/m的表面張力。
50.如權利要求49所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約35毫牛頓/米 (mN/m)至約80mN/m的表面張力。
51.如權利要求49所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑具有約40毫牛頓/米 (mN/m)至約75mN/m的表面張力。
52.如權利要求49所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述呼吸系統 用製劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
53.如權利要求49所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑包含按所述製劑的重 量計約0. 01%至約15%的增稠劑。
54.如權利要求49所述的呼吸系統用製劑，所述呼吸系統用製劑還包含按所述呼吸系 統用製劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
55.一種減輕人的咳嗽和減輕喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥如權利要求37 所述的呼吸系統用製劑的步驟；其中所述呼吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。
56.一種減輕人的咳嗽和減輕喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥如權利要求43 所述的呼吸系統用製劑的步驟；其中所述呼吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。
57.一種減輕人的咳嗽和減輕喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥如權利要求49 所述的呼吸系統用製劑的步驟；其中所述呼吸系統用製劑按需提供咳嗽減輕。
全文摘要
本發明涉及減輕人的咳嗽的製劑，所述呼吸系統用製劑包含成膜劑；增稠劑；並且所述呼吸系統用製劑按需提供減輕。此外，本發明還涉及減輕人的咳嗽的方法，所述方法包括向人施用呼吸系統用製劑的步驟，所述製劑包含成膜劑；增稠劑；並且其中所述呼吸系統用製劑按需就提供所需的咳嗽減輕。
文檔編號A61K47/10GK101868253SQ200880117338
公開日2010年10月20日 申請日期2008年11月20日 優先權日2007年11月21日
發明者克裡斯廷·萊得裡克·威廉士, 史蒂芬·安德拉什·科瓦克斯, 傑弗裡·阿蘭·薩金特, 海倫·羅謝爾·肯普, 瑪麗·林恩·江普 申請人:寶潔公司