從甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶中製備甲硫氨酸的方法

2023-07-27 02:01:46

專利名稱：從甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶中製備甲硫氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及製備D，L-甲硫氨酸或D，L-甲硫氨酸鹽的製備方法，此方法可以組分3-甲硫基丙醛，氰化氫，氨和二氧化碳或5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲或甲硫氨酸的鹽為起始物，也可以製備上述組分的物質開始製備，在此方法中可任意地存在水。
合成步驟可用下列反應式表示5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的形成 D，L-甲硫氨酸鹽的形成 D，L-甲硫氨酸的釋放 M代表鹼金屬，鹼土金屬，銨，優選鉀。
優選5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的生成，D，L-甲硫氨酸鹽的生成和D，L-甲硫氨酸的釋放的步驟連續進行，最好以次續步驟一體化在一個方法中，作為一個整體，連續進行。
特別優選，組分氨和二氧化碳根據工藝的可能性循環使用，即前一步使用的可再使用。特別是當使用鉀時，如果可能所有含鹼金屬的試劑被循環使用。
5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的形成在理論上是已知的。一般說來，起始物可以是1)描述的組分或可製備1)的起始組分的物質。它們是，具體地說，鹼金屬或銨鹽提供組分氰化氫，氨和二氧化碳，丙烯醛和甲硫醇提供組分3-甲硫基丙醛，如下進一步描述。
背景技術：
Chem.Rev.46(1959)422-425描述了用相應的醛和酮與鹼金屬氰化物和碳酸銨反應製備取代的乙內醯脲。反應物質可使用化學計量比在80℃和3×1 05Pa的條件下進行，也可使用幾倍化學計量的氨在升溫至60℃常壓條件下進行(DP-PS 11 66 201)。已知可從3-甲硫基丙醛，碳酸銨和氰化物製備5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。反應從40-120℃開始，然後將反應混合物調至pH低於4，且反應在50-100℃結束(US-PS 2 557 913)。另外，已知另一種方法製備5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，此方法是將3-甲硫基丙醛溶於含氨，二氧化碳和氫氰酸或其鹽的水溶液中，在其中形成乙內醯脲的反應部分或完全發生，並向此溶液加入含氨，二氧化碳和氫氰酸或其鹽的水溶液，並另外加入3-甲硫基丙醛，將反應混合物加熱至100℃並在常壓下進行反應(DT-OS 16 20 332)。在日本專利JP 48-005763中，用3-甲硫基丙醛與氰化氫或其鹽和碳酸銨在氨存在下，於80℃反應1.5小時以98.5％的產率製得5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。在水存在下加金屬離子配位劑獲得97.8％的產率(JP-48-004465)。在JP40-36676中描述了類似的反應，反應是在有機溶劑存在下，在50-200℃並在一定壓力下在液相中進行。在JP 50-004018中描述了在一爐中不同的起始物丙烯醛，甲硫醇，氰化氫和碳酸銨在水中於50-70℃反應在2小時內生成乙內醯脲，然後將其皂化製成D，L-甲硫氨酸。在JP 52-027768中描述的反應以類似的方式發生，但是還加有胺基酸如甲硫氨酸，蘇氨酸，甘氨酸，丙氨酸，或亮氨酸。JP 50-018467描述了3-甲硫基丙醛，二氧化碳，氨，氰化氫和苛性鹼在80℃反應2小時內以97％的產率生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。
SU 740770中描述了3-甲硫基丙醛，氰化鈉和碳酸銨在水中，在硫代硫酸鉀或碳酸鉀存在下製得5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。AsahiChem.Ind.，Agric.Biol.Chem.52，589(1988)中描述了丙烯醛與甲硫醇，氰化氫和碳酸銨一步反應以85％的產率製成5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。中國專利CN 85 1085905中也描述了一步反應，但是加入了在乙酸中的甲硫氨酸，以91％的轉化率轉化為5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。
用已知方法製備的5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲被5-(2-甲硫基乙基)-脲基乙酸，5-(2-甲硫基乙基)-脲基乙醯胺，甲硫氨酸醯胺，甲硫氨酸腈和甲硫基丙醛氰醇，亞胺腈和聚合物嚴重汙染。上述前三種化合物，象乙內醯脲一樣，在鹼解過程中會轉化成甲硫氨酸，其它化合物或它們的皂化產物進入皂化溶液，且甲硫氨酸需要隨後分離，而這種分離是很困難的。特別是在甲硫氨酸由乙內醯脲製備並使用二氧化碳從反應混合物中分離和母液回收時特別明顯。所得的甲硫氨酸是脫色的且穩定性很差。
沒有什麼新方法鹼解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。US-A2,527,366和US-A 2,557,913中描述了在氫氧化鋇水溶液中，在一定壓力和較高溫度下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。此方法需要較大量昂貴的氫氧化鋇，但是鋇最後還要以中性鹽的形式分離出來。
已知在US-A2,557,920中描述了用氫氧化鈉皂化乙內醯脲製備α-胺基酸。在此方法中，每摩爾乙內醯脲至少需要3摩爾氫氧化鈉，這種情況對於使用氫氧化鉀也一樣。
另外，從US-A 4,272,631中已知，鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物的混合物可用於皂化5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。但在這些方法中，在釋放甲硫氨酸時首先要分離出鹼土金屬離子，而所得最大產率僅為80.5％。
在US-A 4,259,925中，水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲是在加壓下105-230℃，在含有金屬氫氧化物和沸點為125-130℃的醇介質中進行的。此方法的缺點在於此高沸點的醇需要回收。而且產率只有65％。
在DE-PS 19 06 405中描述了使用鹼金屬碳酸鹽和/或鹼金屬碳酸氫鹽的水溶液水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。在水解過程中不斷地除去氨和二氧化碳。優選的鹼金屬碳酸鹽是碳酸鉀；使用的乙內醯脲與碳酸鉀的摩爾比是1∶1～1∶5。水解在加壓下和120-220℃下進行。連續壓力裝置連續裝有三個旋轉蒸發器，非常昂貴。甲硫氨酸鹼金屬鹽溶液用於使用二氧化碳釋放D，L-甲硫氨酸；分離甲硫氨酸結晶後的母液循環，也可除去1-2％，並再用於水解乙內醯脲。
DE-AS 15 18 339中描述了移去在水解過程中的氣體產物(氨和二氧化碳)以使反應平衡向生成胺基酸的方向移動，其結果是提高了產率。但是，為了達到此目的，需要複雜的儀器設備用以調節氣流的壓力。
日本專利49/116 008描述了在釩酸，鉬酸，鎢酸或它們的衍生物存在下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。產率約為70％。分離催化劑是非常困難的。為了製得高濃度的含甲硫氨酸的溶液，必須加入鹼金屬，例如，鉀化合物。
從日本專利申請75/106 901(C.A.84，44666k(1976))中可知，通過在1.2摩爾氫氧化鈉和約9摩爾氨存在下，在180℃水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲製備甲硫氨酸。以此方法獲得的中間體甲硫氨酸鈉溶液不僅含有甲硫氨酸鈉，在反應進行的同時還會產生碳酸鈉沉澱，因此會有麻煩，特別是在連續操作中。使用氫氧化鉀和DE-PS 19 06 405中的方法也存在同樣的問題。
DE 26 14 411 A中描述了在咪唑存在下在160℃用水水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。產率很低且為了獲得高濃度的溶液必須加入鹼金屬化合物。
日本專利申請JP 03/95145和JP 03/95146中描述了在高溫高壓下在金屬氧化物或氧化物混合物，例如，ZrO2，TiO2，Nb2O5或TiO2-Nb2O5；存在下用水水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，但產率只有65-66％。此溶液必須用鹼性化合物中和。
上述所有方法不是產率低就是有缺點如甲硫氨酸或鹽如碳酸鹽在過程中沉澱，因此需要進一步的處理，這對於工業規模的生產，特別是連續生產，幾乎是不可能的。
甲硫氨酸從鹼金屬鹽釋放一般是已知的。按照強酸可從弱酸鹽中游離出弱酸的原理，例如可使用鹽酸，硫酸，磷酸或強酸離子交換劑沉澱出遊離的D，L-甲硫氨酸(DE 21 40 506 C；DE 21 22 491 C；DE 29 12 066A；BE 877 200，US-A 3 433 832，FR 1 532 723)。但所得鹼金屬鹽副產物必須分離。因為所使用的酸一般不回收，此操作方法不適於連續的經濟的且環境允許的生產工藝。
例如，在US-A2 557 913，DE-PS 19 06 405和JP 42/44056中所描述的，優選D，L-甲硫氨酸用二氧化碳在水溶液中從5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的水解溶液中沉澱出來。從這種方法得到的D，L-甲硫氨酸是細葉形或薄片。這使得產物很難過濾且晶餅不能被徹底洗滌，而且，所得的D，L-甲硫氨酸流動性差並容易形成塊。為了克服上述缺點，依照日本專利JP 42/44056的方法，在用二氧化碳沉澱甲硫氨酸時加入添加物如酪蛋白或水溶性、高分子量纖維素衍生物。

發明內容
本發明的目的是提供一種製備甲硫氨酸或甲硫氨酸鹽的方法，此方法儘可能少地產生副產物，且各組分很容易分開。特別是，當產物沉澱時，它很容易過濾。此方法可大量循環或再生各個組分。且所得的甲硫氨酸很少脫色且具有很好的穩定性。特別是，本發明的方法可在工業規模，連續生產。
依據本發明，通過使組分3-甲硫基丙醛，氰化氫，氨和二氧化碳或可製備上述組分的前體，可任意的在水存在下反應，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，然後進一步反應生成甲硫氨酸或其鹽以達到本發明的目的。此方法中組分的反應從至少一種預混合物開始，預混合應使得第一種混合物含有至少5/10的3-甲硫基丙醛和至少1/10氰化氫組分或相應量的可製成上述組分的前體，和少於5/10氨和二氧化碳組分之一或可製成氨或二氧化碳的前體之一，此第一種混合物與一種或多種其它組分或前體混合反應以生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，其中，所述的其它組分也可預混合成一種或幾種其它混合物。
可製成上述組分的前體包括，例如，氰化氫、氨和二氧化碳的鹽，例如，氰化鈉或氰化鉀，碳酸銨或碳酸氫銨，碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，當然，特別是它們的水溶液。用於製備3-甲硫基丙醛的相應的前體是丙烯醛和甲硫醇。理論上，優選反應中使用的任何金屬鹽用量為少於化學計量，即，醛組分和/或氰化物組分在化學計量上應大於使用的金屬離子組分。特別優選的是不使用金屬鹽，如果有可能即儘量不使用氰化物的鉀或鈉鹽，優選使用上述化合物。特別是在連續反應中，可加入一些其它的金屬鹽，如催化劑等。但它們的量不計作上面所說的作為反應組分的金屬離子，因此不受金屬離子的限制。
在這裡和下面所述的組分，同樣包括在所使用條件下的組分的其它形式。例如，當氨和二氧化碳在水中使用時，一部分組分是碳酸(氫)銨的形式。
按照本發明的方法，5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲是無色的產物並以可行的定量產量獲得，且從它使用母液循環的方法在連續操作中得到不含大量雜質的甲硫氨酸及其鹽，從脫色和成塊這方面說，所得產品具有非常好的穩定性。
優選地，第一個混合物含有至少5/10，更優選9/10且最優選99/100的氰化氫組分或相應的可製成氰化氫的前體。上述比例(例如5/10)和下面所述的都只涉及組分本身(不是工藝中的化學計量)。不考慮化學計量，則所用組分的總量為1/1。
優選地，如果在第一個混合物中使用了氨和二氧化碳或可生成氨或二氧化碳的前體，它們的使用量應小於5/10，優選最大為1/10，特別優選最大為1/100。
優選地，如果在第一個混合物中任意地向反應中加入水，其用量最大為5/10，優選最大為1/10，特別優選最大為1/100。
優選地，在反應開始時，所用組分都以其希望使用的量加入，即，不後來再加入組分。另外還優選，所有組分以總共兩個預混合物混合，然後再將它們混合用於反應。
在所有反應中優選將各個組分或預混合物儘可能快速充分地混合。
優選在反應混合物中不含有機溶劑，但是如果使用有機溶劑，它們的用量優選少於20重量份，更優選少於10重量份，基於100wt.％的水。
特別優選將預混合物和任選的各個組分(一種或幾種預混合物可引起反應，如果為兩種預混合物，則其中包括所有的反應組分)加入到已經反應的混合物中，且此反應混合物中含有5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。優選將所有預混合物和各個組分加入到反應混合物中時可一個接一個地加入或交錯間隔加入(在分批製備時)或間隔最大為30秒的連續加料(flow-dependent)(在連續製備時)。
在按上述反應方法進行反應時中，優選溫度高於80℃；而且，反應優選在高於大氣壓的條件下進行，更優選壓力高於反應的平衡壓(反應壓)，特別優選壓力至少為3bar，且特別優選高於10bar。
上述方法及其變型特別適用於連續操作。
在甲硫氨酸或甲硫氨酸鹽的製備方法中，特別是上述兩個工藝措施本身是特別優選的，所以本發明還涉及連續製備甲硫氨酸或甲硫氨酸鹽的方法，通過使組分3-甲硫基丙醛，氰化氫，氨和二氧化碳或可製備上述組分的前體，可任意的在水存在下反應，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，然後進一步反應生成甲硫氨酸或其鹽；在此方法中，是將反應組分加入到反應混合物中，此反應混合物由上述反應組分反應得到，且已經含有至少1/10的理論上可得的5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，反應在高於大氣壓，優選在至少3bar的條件下進行。
更優選反應在至少7bar的條件下進行，且特別優選反應在至少10bar的條件下進行。而且，優選將組分立刻加入反應混合物或在連續加料時有至少30秒的預反應時間，即，各個反應組分在被加入到反應混合物中之前最多反應性接觸30秒。
而且，上述各個優選措施也以本方法的變型來實施。
這裡所述的方法優選在一個過程中完成，下面將給出相應的描述。這裡的其它說明，例如，關於化學計量，溫度等，每一個本身也可優選用於上述用一般方式描述的方法中。
依照本發明，優選使用，將氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液迅速充分混合，使它們反應以製備5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。氨和二氧化碳可在水解乙內醯脲的過程中返回。氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液，優選含有等摩爾的氰化氫和3-甲硫基丙醛，或含有過量的氰化氫。一般說來，優選比例為每摩爾3-甲硫基丙醛含有不超過1.1摩爾的氰化氫；此溶液優選每摩爾3-甲硫基丙醛含有1.005-1.05摩爾的氰化氫。
氨和二氧化碳在水中的溶液可以是飽和的或稀釋的溶液；優選氨組分不少於5wt.％。在此溶液中還可存在碳酸氫銨，碳酸銨，氨基甲酸，氨基甲酸銨，氰酸或它們的混合物。氨與二氧化碳的摩爾比優選每摩爾二氧化碳存在1.2-4.0摩爾，更優選1.6-1.8摩爾氨。氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液與氨和二氧化碳在水中的溶液的混合是按照下面的比例進行，即氨和3-甲硫基丙醛在混合物中的摩爾比是1.2-6∶1.0，優選2.0-4.0∶1.0，特別優選2.5-3.0∶1.0。
反應可在環境溫度或高於環境溫度的條件下進行，優選高於60℃，優選在80-140℃之間。優選溫度在80-130℃之間，最好選擇90-120℃。儘管反應可在任何希望的壓力下進行，但最好反應在較高壓力下進行；實驗證明壓力達到2×106Pa都是有利的，優選壓力高於反應混合物的平衡壓2×105-3×105Pa。反應時間依賴於反應條件，特別是溫度和反應物量的比。
在操作方式上，最好將氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液加入到含有這些物質的反應混合物中，即，此反應混合物在這些反應溶液加入之前已有全部或部分的乙內醯脲的反應，並讓反應在此混合物中進行。
最好採用連續反應方式，為此循環反應混合物，在這個迴路中，連續地將氰化氫在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液在兩個相鄰的位置加入，並且將一定比例的反應混合物連續地從此迴路的另一個位置抽出。儘管加入迴路中的溶液與循環的反應混合物的混合比可以是任何比例，但優選混合比如下，每體積份的溶液應存在幾體積份的反應混合物，可以是1000或更多，優選5-100份，特別優選10-25份。迅速地將加到迴路中的溶液與再循環的反應混合物充分混合對反應是有利的；這可通過使用混合噴頭，靜態混合器，以高循環速率，或所有上述措施的組合實現。從迴路中移出部分的反應混合物可以是沒有反應完全的，優選這部分在第二個反應器中用一定的時間完成反應。如果每體積份的溶液只存在少於5體積份的反應混合物，則反應起始物有發生聚合的危險，混合物顏色變暗，出現沉澱，並因此出現產率下降和/或工藝上的波動。
依照本發明，按上述方法或其它方法製備的5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲可進一步反應生成甲硫氨酸的鹼金屬鹽或任選地再進一步生成甲硫氨酸。本發明因此還涉及在含有鹼金屬和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，並任選地進一步反應生成甲硫氨酸的製備甲硫氨酸或其鹼金屬鹽的方法，其中，水解要在每摩爾5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲存在至少0.1摩爾，優選至多7摩爾的氨的存在下開始。本發明還涉及在含有鹼金屬和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，並任選地進一步反應生成甲硫氨酸的製備甲硫氨酸或其鹼金屬鹽的方法，其中，水解要在金屬鋯或含有至少10wt.％鋯的鋯合金存在下進行。
特別優選依照本發明的兩個方法結合使用。
顯而易見地，如果水解在一開始有金屬和二氧化碳存在下進行是有利的，即，優選在鹼金屬化合物的混合物存在下進行，優選的鹼金屬化合物是鹼金屬的碳酸氫鹽，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬氫氧化物，其中鹼金屬優選鉀和鈉。鹼金屬和二氧化碳的量至少應為化學計量，基於乙內醯脲。這個量可遠高於化學計量。以乙內醯脲為基，過量使用的摩爾比是約為3∶1；理論上，過量越多越有利，但在實際操作中，優選比例為1.5∶1～2∶1。依照本發明，再加入少量的氨，同樣是以銨化合物的形式加入。特別優選，在水解開始時，每摩爾5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲中存在最多7摩爾氨(包括銨化合物)。因此，水解實際上無副產物形成，且產率很好，另一方面，幾乎沒有或沒有鹼金屬的碳酸鹽沉澱出來。優選地，在水解過程中，將氨和/或二氧化碳，任選與水一起從系統中移出。因此反應條件可控制為非常有利的方式以使無鹼金屬碳酸鹽沉澱出來並使反應進行完全。最好水解裝置本身是含鋯的裝置(由鋯或鋯合金製成)。已經確信鋯對水解有很好的影響，假設它是催化劑。另一方面的優點在於，這種裝置具有高度的耐用性，因此，使用鋯裝置與其它裝置相比不會帶來依賴於裝置的缺點。
水解過程優選在120-250℃，相應的，5×105-3×106Pa的條件下進行。在這個條件範圍內可得到很好的轉化率並很少有副產物形成。還優選鹼金屬化合物的用量至少與5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲等摩爾。在這種條件下，除了完全水解，實際上可得到大量甲硫氨酸的鹼金屬鹽。優選地，水解溶液在開始時已經含有甲硫氨酸或其鹽；這樣，同樣有好的影響，假設它對水解有自動催化作用。
使用這種操作方法，實際上所有的氨和二氧化碳在水解過程中或水解之後都要從水解溶液中移走，這樣可使水解產物以基本上無氨和二氧化碳的形式移出。
在這種情況下，也優選連續進行反應。特別優選將至今介紹的方法結合使用，特別是作為連續的方法，其中二氧化碳和氨可循環使用。
下面本發明將詳細描述乙內醯脲的水解；理論上，各個細節的詳細說明也可用於上面的一般方法。下面描述的是再生產相應的鉀化合物的方法，因為它是最優選的方案。
依照本發明，在氫氧化鉀，碳酸鉀和/或碳酸氫鉀或它們的混合物存在下，並在過量的氨，二氧化碳，碳酸，氰酸或它們的混合物存在下，在水中，溫度120-250℃，壓力5×105-3×106Pa的條件下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲可得到甲硫氨酸的鉀鹽。優選地，水解在1-15摩爾(基於乙內醯脲)一種或幾種鉀化合物(例如，KOH，KHCO3，K2CO3，甲硫氨酸鉀)存在下進行。在水解過程中或水解後，優選將產生的氨或還存在的氨和/或二氧化碳全部或部分地從反應體系中移出。理論上，可使用任何5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲；但優選使用一種，即從上述方法獲得的乙內醯脲。
優選地，在水解開始時，氨與二氧化碳的摩爾比是1.1∶8.0。優選氨與乙內醯脲的摩爾比是0.2∶5。在描述的操作方法中，可直接從上述乙內醯脲的製備過程中得到氨和二氧化碳，所以，從乙內醯脲製備過程得到的乙內醯脲與所帶的一些氨和二氧化碳一起被引入水解階段，如果需要，可將其中氨和/或二氧化碳調到不同的濃度。
按照本發明的方法，水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲可在120-250℃進行，優選150-200℃，特別優選160-180℃；在反應中壓力可以是5×105-3×106Pa，優選5×105-106Pa，特別優選7×105-9×105Pa。
水解優選在帶連接件的蒸汽加熱塔中進行，其中內壁和連接件是由鋯或至少含10wt.％的鋯的鋯合金組成。優選地，將5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲引入塔頂，其速率是可從塔底得到相應量的水解產物，甲硫氨酸鈉，即水解在塔底定量進行。氣體組分水蒸氣，氨和二氧化碳優選從塔頂移出，並貯存在氨/二氧化碳溶液中用於製備5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。
依據本發明，氫氧化鉀，碳酸鉀和/或碳酸氫鉀的水溶液中鉀離子含量為每升水解溶液中100-200g，優選140-160g，用於水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲，裝置壁和連接件由鋯組成對水解有很好的催化作用，因此可使水解大量發生而不產生副產物。優選地，在連續方法中，在甲硫氨酸固體分離後可接著進行母液回收；根據溶解性可知，母液中還會含有甲硫氨酸，因此這對本方法也是有利的。
反應溶液在水解塔中的平均停留時間優選為10-20分鐘。鉀離子量與5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲+甲硫氨酸之和的摩爾比最好至多10，優選1.3-5，更優選1.5-2。用這種操作方式在反應溶液中獲得的甲硫氨酸鉀的產率通常為99.0-100％。甲硫氨酸鉀的濃度可通過適當選擇乙內醯脲濃度或稀釋或濃縮水解後獲得的溶液來調節。
本發明還包括將甲硫氨酸從甲硫氨酸的鹼金屬鹽中釋放的方法，優選從上述操作方法獲得類型的水溶液中釋放。因此，本發明還涉及用二氧化碳從甲硫氨酸金屬鹽的水溶液中釋放甲硫氨酸的方法，其中，在釋放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶液中加入了除泡劑。本發明還涉及用二氧化碳從甲硫氨酸金屬鹽的水溶液中釋放甲硫氨酸的方法，其中，反應在具有攪拌子的反應器中充分攪拌的條件下進行，或具有準理想混合的攪拌反應器中進行。
優選將兩個方法結合使用。所有具有抑制泡沫功能的化合物都可用作除泡劑。優選將除泡劑以分散液的形式加入到溶液中。其結果是在溶液中很好地分散而不是集中在水溶液的表面。因此，提高了除泡劑對釋放甲硫氨酸的好的作用，特別是它能抑制形成細葉狀或薄片狀的產物。可得到固體球形晶體，大多數具有直徑為100～200μm。優選加入除泡劑的濃度為1,000～10,000ppm，基於全部甲硫氨酸(甲硫氨酸+甲硫氨酸鹽，轉化成甲硫氨酸)。
當使用二氧化碳從水溶液中釋放甲硫氨酸時，優選通過在底部的噴嘴設備向水溶液中通入二氧化碳。這樣可增加甲硫氨酸的釋放。而且，釋放優選在1×105-3×106Pa的壓力下，和0-100℃溫度範圍內進行。
優選使用基本上無氨的水溶液。
後一個方法也優選連續進行。描述的操作方法優選結合上述製備甲硫氨酸鹼金屬鹽的操作方法進行，特別優選上述所有方法結合進行。
下面的釋放甲硫氨酸的描述是以優選的D，L-甲硫氨酸鉀鹽為基礎進行的，儘管其他鹼金屬鹽也可以，例如鈉鹽。這裡優選的或一般工藝條件仍適合上述一般的操作方法。
在通過向5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的水解溶液中通入二氧化碳而從D，L-甲硫氨酸鉀鹽中釋放甲硫氨酸的過程中，優選溶液不含氨。優選地，此溶液含有溶解的甲硫氨酸。還可存在一定量的碳酸鉀和碳酸氫鉀。此溶液，如果需要，可在通入二氧化碳之前用活性炭純化。通入二氧化碳通常在0-100℃，優選20-35℃和1×105-3×106Pa，優選2×105-5×105Pa的條件下進行。向反應混合物通入二氧化碳直到pH約為7-9，優選達到7.5-8.5和/或直到D，L-甲硫氨酸沉澱完全。優選將二氧化碳直接從反應器底部通入或優選使用噴嘴設備以極細的分散的形式通入。反應器優選具有攪拌子的反應器或準理想攪拌反應器。而且，優選在連續方式中，除泡劑可增加產量。除泡劑的加入量至少為1,000並優選可達到10,000ppm，優選為3,000～5,000ppm，基於反應液中存在的總甲硫氨酸的量，特別優選以水乳液的形式加入。優選將釋放出的甲硫氨酸從母液中分出，乾燥後基本上無粉末，且具有很好的流動性和高堆密度。甲硫氨酸的顆粒直徑主要在100～200μm。使用此操作方法，分離的D，L-甲硫氨酸的產率通常為98-100％。D，L-甲硫氨酸分離，優選過濾後的母液，可任意地經濃縮和/或排出CO2後，再用於水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲。
下面將結合附圖和實施例更詳細地解釋本發明。


附圖1是連續製備5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的方法草圖；附圖2是連續水解5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲製備甲硫氨酸鹼金屬鹽的方法草圖；且附圖3是連續從D，L-甲硫氨酸金屬鹽中釋放並分離D，L-甲硫氨酸的方法草圖。
具體實施例方式
為了簡便，次要組分如過量的NH3/CO2，在從反應器中移出時未在圖中標出。
實施例1-4製備5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的實施例附圖1中顯示了實施例1-4的一般方法。在這個連續操作方式中，氰化氫與3-甲硫基丙醛通過噴嘴1混合併進入下遊的靜態混合器2。氨和二氧化碳在水中的溶液，這些組分也可從後面的步驟循環得到，在混合反應器3中製備。將兩個混合物連續引入在循環反應器中反應混合物。在混合器4中與循環反應混合物溶液進行短暫的充分的混合。循環反應混合物經過熱交換器5調節到所需的溫度，由6泵出。適摩爾的反應混合物不斷地從循環中移出。此部分進入二級反應器7完成反應。然後可將所得反應產物輸送，可以是立即進行，到進入下一個反應階段。
實施例1使用附圖1中的設備。開始時，將水加熱到90℃循環；將在10摩爾3-甲硫基丙醛中含有10.5摩爾氰化氫的溶液和含有9.6wt.％氨和15.2wt.％二氧化碳的碳酸銨水溶液6.8升每隔1小時加入到循環中。在循環體系中的循環量是每小時300升。反應溫度保持在90℃，壓力為1.4×106Pa。與進入循環相應體積的反應混合物從循環體系中移出並進入二級反應。在循環體系中的平均停留時間是10分鐘，在二級反應中是2小時。基於使用的3-甲硫基丙醛的量，5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲或可皂化為甲硫氨酸的化合物的產率為99.8％。(具體地說，基於3-甲硫基丙醛，是將它計為100％)。
實施例2按照實施例1的同樣方法操作，只是含有9.6wt.％氨和15.2wt.％二氧化碳在室溫下的飽和的碳酸銨溶液，在開始時代替水進行循環。產率是99.7％。
實施例3按照實施例1的同樣方法操作，只是在循環體系中和二級反應中的溫度保持在115℃。壓力為1.6×106Pa。在循環體系中的循環量是每小時150升。在循環體系中的平均停留時間是6分鐘，在二級反應中是20分鐘。所得產率是99.9％。
實施例4按照實施例1的同樣方法操作，只是將在10摩爾3-甲硫基丙醛中含有10.1摩爾氰化氫的溶液和含有5.5wt.％氨和8.5wt.％二氧化碳的6.8升碳酸銨水溶液每隔1小時加入到循環中。在循環體系和後面的反應中，反應溫度保持在115℃。壓力為1.6×106Pa。在循環體系中的流動速率是每小時150升；在循環體系中的平均停留時間是6分鐘，在二級反應中是40分鐘。所得產率是99.8％。
實施例5和6實施例5和6是製備甲硫氨酸鉀溶液製備甲硫氨酸鉀鹽溶液的一般方法也在附圖1中。
實施例5對比例，使用沒有鋯連接件的加壓裝置。
使用泵壓，在蒸汽下，將100kg的碳酸氫鉀水溶液和41kg5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲在400升水中的溶液每隔1小時加入到連續加壓的由特殊鋼製成的塔8中(參見附圖2)。反應混合物被加熱到180℃且平均停留時間為15分鐘，壓力為8×105Pa。藉助加壓維持閥將釋放出的氨和二氧化碳從反應器塔頂移出。反應溶液在加壓反應器的底部減壓並用熱交換器9冷卻。每小時得到41.9kg的甲硫氨酸鉀鹽溶液(理論產率的94.5％)。
實施例6使用附圖2的裝置，包括含鋯連接件的加壓塔。
使用泵，將在按照附圖1製備乙內醯脲的反應溶液1600升中的553kg的5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲和3550升碳酸鉀/碳酸氫鉀和氫氧化鉀的水溶液，此溶液從分離出甲硫氨酸固體後的循環母液中得到，其中鉀含量為每升140g，且剩餘甲硫氨酸含量為每升120g，每隔1小時加入到加壓的水解塔8的頂部，此塔帶鋯連接件。反應溫度是165℃；反應壓力是7×105Pa。氨和二氧化碳從塔頂的保持壓力的閥門釋放出並再供合成5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲使用。
在壓力裝置底部，每小時獲得5150升混合水溶液，此溶液含有96.5g/L的鉀和175g/L的甲硫氨酸(從整體上看，相當於系統中增加甲硫氨酸的量為476kg/h)，產率100％。反應溶液通過熱交換器9冷卻並進入甲硫氨酸的釋放。
實施例7從D，L-甲硫氨酸鉀鹽釋放D，L-甲硫氨酸的實施例(附圖3)每小時將含有83.6kg D，L-甲硫氨酸鉀鹽的水溶液(5-(2-甲硫基乙基)-乙內醯脲的水解溶液)686升和39.77kg循環的甲硫氨酸和鉀化合物連續加入到容量為340升的攪拌反應器10中。同時，從反應器底部通入二氧化碳以使反應器內壓力為2×105-3×105Pa。類似地，每小時向反應器中進入水乳液形式的除泡劑0.38kg；這個量相當於每公斤總的甲硫氨酸中含有3940ppm的除泡劑。反應溫度保持在25℃。為了在反應器中保持一恆定的水平，相應於加入量的反應混合物要從反應器下部移出。移出的懸浮液過濾，每小時得到D，L-甲硫氨酸固體(以乾重計算)66.5kg，且含有D，L-甲硫氨酸剩餘含量為39.77kg的母液可作為皂化劑再循環到乙內醯脲的水解步驟。產率為理論值。
權利要求
1.一種從甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶液中製備甲硫氨酸的方法，所述方法包括向含甲硫氨酸鹼鹽的水溶液中加除泡劑並用二氧化碳釋放甲硫氨酸。
2.按照權利要求1的方法，其特徵在於所述釋放在具有攪拌子的反應器中充分攪拌的條件下進行，或具有準理想混合的攪拌反應器中進行。
3.一種從甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶液中製備甲硫氨酸的方法，所述方法包括在具有攪拌子的反應器中充分攪拌的條件下進行，或具有準理想混合的攪拌反應器中釋放甲硫氨酸，且在釋放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶液中加入了除泡劑。
4.按照權利要求1的方法，其特徵在於除泡劑以分散液的形式加入。
5.按照權利要求1的方法，其特徵在於除泡劑的濃度為1,000～10,000ppm，基於甲硫氨酸的總重量。
6.按照權利要求1的方法，其特徵在於通過在底部的噴嘴設備向水溶液中通入二氧化碳。
7.按照權利要求1的方法，其特徵在於釋放在1-30bar的壓力下進行。
8.按照權利要求1的方法，其特徵在於釋放在0-100℃的溫度下進行。
9.按照權利要求1的方法，其特徵在於使用可按照權利要求31的方法得到的甲硫氨酸鹼金屬鹽溶液作水溶液。
10.按照權利要求1的方法，其特徵在於水溶液基本上無氨。
11.按照權利要求1的方法，其特徵在於該方法連續進行。
全文摘要
本發明涉及一種從甲硫氨酸鹼金屬鹽的水溶液中製備甲硫氨酸的方法，所述方法包括向含甲硫氨酸鹼鹽的水溶液中加除泡劑並用二氧化碳釋放甲硫氨酸。
文檔編號C07C319/28GK1636975SQ20041009461
公開日2005年7月13日 申請日期1996年12月10日 優先權日1995年12月18日
發明者F·蓋吉, B·哈斯伯格, H-J·哈塞爾巴赫, K·亨茨徹爾, K·霍斯馬徹, M·科弗, S-P·曼斯費爾德, H·坦納, F·塞森, J·宛羅貝斯, K·威利吉羅特 申請人:底古薩股份公司