複合淚管植入物及相關方法

2023-08-01 13:03:16 1

專利名稱：複合淚管植入物及相關方法
技術領域：
本專利文件總體上涉及眼科裝置、尤其是眼植入物。更具體地，但不是以限制的方 式，本專利文件涉及淚管植入物(lacrimalimplant)、製備這些植入物的方法、以及使用這 些植入物治療眼、呼吸或其它疾病或病症的方法。
背景技術：
在眼和呼吸疾病或病症治療領域，患者和醫師面臨多種挑戰，包括適當藥物向眼 或鼻道的遞送和乾眼(dry eye)的治療。例如在眼治療中，許多當前的眼用藥物遞送系統需 要重複的人工給藥，並且經常由於患者缺乏順應性或到達眼的不適當的藥物濃度而無效。 許多當前的淚流阻滯技術也具有缺點，包括在本質上是不可逆的。為了治療眼感染、眼的炎症、青光眼和其它的眼疾病或病症，藥物經常需要施加到 眼上。傳統的藥物遞送方法是通過將局部的滴劑施加到眼的表面。局部的滴眼劑雖然是有 效的，但是效率較低。作為一個實施例，當滴眼劑滴入眼中時，滴眼劑經常過度填充結膜囊 (即，眼球與眼瞼之間的袋)，導致滴眼劑的大部分由於眼瞼緣的溢流而失去並且溢出到臉 頰上。另外，保留在眼表面上的滴眼劑的大部分可以被衝走到淚小管中並且通過淚小管，由 此在滴眼劑可以治療眼之前稀釋了藥物的濃度。此外，在施加藥之後大約兩個小時，局部施 加的藥物經常具有最高的眼效果，此後應當再次施加藥以維持期望的藥物治療益處，但通 常不是這樣。對於化合物眼治療的難度，患者經常不根據處方使用他們的滴眼劑。所述差的順 應性可以是由於例如由滴眼劑所導致的和由患者所經歷的最初刺痛或燒灼感。一個人將滴 眼劑滴入自己的眼中是困難的，這部分地是因為保護眼的正常反射。因此，一個或多個液滴 可能錯過眼。老年患者會由於關節炎、不穩定性和減弱的視力而具有額外的滴入液滴的問 題。對兒科人群和精神病人群也具有困難。已經通過阻滯淚液從眼流到淚小管中或流過淚小管來治療乾眼症。這已經包括封 閉淚小管管道，這通過縫合淚點開口閂(punctalopening shut)或通過使用電或雷射燒灼 密封淚點開口來實現。雖然這些程序可以提供期望的阻滯淚流的結果來治療乾眼，但是不 幸的是，這些程序在沒有整復外科的情況下是不可逆的。在不同於眼治療的領域，呼吸相關的(例如，變態反應)疾病或病症的控制，經常 需要藥物的重複手工消化或其它吸入，這樣，由於患者缺乏順應性或非局部給藥，可能是無 效的。本發明的示例性的方面、實施例和實施方案本發明人已經認識到，除了其它的以外，一個有前途的向眼或鼻道系統遞送藥物的方案，例如，可以是將可去除的釋放藥物的淚管植入物放入淚點中。據信，通過實現一種 或多種藥物的持續釋放，本發明的淚管植入物可以克服與當前的給藥(即，手工滴藥或消 化)有關的一些缺點，例如較差的患者順應性、浪費、不合時宜的給藥或非局部給藥。一個 有前途的成功阻滯來自眼的淚流的方案是，將可去除的、但是可保留的淚管植入物放入淚 點中。發明人已經進一步認識到，除了其它的以外，所述淚管植入物可得益於下述一項或多 項通過淚點或淚小管的受控偏壓(biasing)可以容易地植入和去除的能力，在植入後可 以安全且舒適地保留在淚點中的能力，以及當作為藥物遞送系統生產和使用時，實現一種 或多種藥物在期望的治療水平持續的、局部的長時間釋放的能力。公開了用於治療疾病或病症的淚管植入物。也公開了製備這些植入物的方法和使 用這些植入物治療眼或呼吸疾病或病症的方法。在實施例1中，淚管植入物包括植入物本體，後者包括第一和第二部分，所述植入 物本體的大小和形狀適合至少部分地插入淚小管中，所述第一部分包含構造成當接觸水介 質時膨脹小於100wt%的第一生物相容聚合物，所述第二部分包含構造成當接觸水介質時 膨脹大於IOOwt %的第二生物相容聚合物；其中第一和第二生物相容聚合物在第一部分和 第二部分之間的接頭(junction)處黏合(adhere)。在實施例2中，實施例1的淚管植入物任選地構造成，所述第一生物相容聚合物包 含基於氨基甲酸酯(urethane-based)的材料。在實施例3中，實施例1或2中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第一 生物相容聚合物包含聚氨酯(polyurethane)聚合物或共聚物。在實施例4中，實施例1-3中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第二生 物相容聚合物包含基於氨基甲酸酯的材料。在實施例5中，實施例1-4中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第二生 物相容聚合物包含可形成水凝膠的聚氨酯聚合物或共聚物。在實施例6中，實施例1-5中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第二生 物相容聚合物包含可形成水凝膠的聚氨酯聚合物或共聚物，且其中所述聚合物或共聚物當 接觸水介質時可以膨脹約IOOwt %至約200wt%。在實施例7中，實施例1-6中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第二生 物相容聚合物包含能夠在暴露於水介質後膨脹500-2000襯％的聚氨酯水凝膠。在實施例8中，實施例1-7中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，第一聚合 物、第二聚合物或二者包括聚氨酯-有機矽共聚物、聚氨酯-碳酸酯共聚物、脂族聚氨酯、芳 族聚氨酯或它們的任意組合。在實施例9中，實施例1-8中的至少一個的淚管植入物，任選地包括外部包衣或鞘 (sheath)，所述包衣或鞘構造成，當第二聚合物接觸水介質時擴張並從而膨脹。在實施例10中，實施例1-9中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第二 部分作為包衣安置在所述第一部分的外表面的第一部分上，且其中所述第一部分的外表面 的第二部分安置在鄰近近端，且無包衣。在實施例11中，實施例1-10中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述接頭 包括中間部件，該部件包含第三生物相容聚合物，所述第三生物相容聚合物構造成黏合第 一生物相容聚合物和第二生物相容聚合物，並構造成在接觸水介質後比第一聚合物更大程度地膨脹，但是比第二聚合物更少程度地膨脹。在實施例12中，實施例11的淚管植入物任選地構造成，第三聚合物包括聚氨酯聚 合物或共聚物、聚氨酯-有機矽共聚物、聚氨酯-碳酸酯共聚物、脂族聚氨酯、芳族聚氨酯或 它們的任意組合。在實施例13中，實施例12的淚管植入物任選地構造成，第三聚合物構造成吸收約 50%至約200%的水。在實施例14中，實施例11-13中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，第一生 物相容聚合物和第三生物相容聚合物之間的黏合強度、或第二生物相容聚合物和第三生物 相容聚合物之間的黏合強度、或兩種黏合強度大於第一和第二生物相容聚合物之間的黏合 強度。在實施例15中，實施例1-14中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第一 部分包括從近端向末端部分延伸的基底部件，所述近端構造成當植入時停靠(sit)在淚點 處或淚點附近，且具有第一直徑，所述末端部分構造成當植入時穿過淚點插入淚小管，且具
有小於第一直徑的第二直徑。在實施例16中，實施例15的淚管植入物任選地構造成，基底部件的形狀構造成為 第一生物相容聚合物與第二生物相容聚合物的黏合(adhesion)提供足夠的表面積，使得 當抽出植入物本體時第一部分和第二部分不在淚小管的張力，以及所述第二部分在接觸水 介質後已經膨脹的情況下在接頭處分離。在實施例17中，實施例16的淚管植入物任選地構造成，所述第一部分的表面被化 學修飾過或用電離輻射或電子束輻射處理過，以與所述第二部分連接，抵抗在張力下的分
1 O在實施例18中，實施例15-17中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述基 底部件包括一個或多個從其外表面伸出的臂部件。在實施例19中，實施例18的淚管植入物任選地構造成，所述一個或多個臂部件中 的至少一個相對於基底部件縱軸從側面伸出。在實施例20中，實施例18或19中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述 一個或多個臂部件具有大於基底部件鄰近部分的橫斷面尺寸。在實施例21中，實施例15-20中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述基 底部件包括一個或多個空隙，所述空隙的大小能夠在偶聯(coupling)後容納所述第二部 分的一部分。在實施例22中，實施例15-21中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第 二部分包括可擴張保留部件，該保留部件至少部分地在基底部件上偶聯，所述可擴張保留 部件構造成在插入淚小管中後通過水介質的吸收而膨脹。在實施例23中，實施例22的淚管植入物任選地構造成，所述可擴張保留部件基本 上包封基底部件。在實施例M中，實施例22或23中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述 可擴張保留部件包括凝膠，所述凝膠構造成至少部分地符合淚小管的大小和形狀。在實施例25中，實施例22-24中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述基 底部件包括縱軸，且其中所述可擴張保留部件包括至少一個縱向膨脹軸，該軸相對於基底部件縱軸從側面延伸。在實施例沈中，實施例22-25中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述可 擴張保留部件構造成至少部分地向淚小管的水平切面延伸。在實施例27中，實施例22-26中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述可 擴張保留部件構造成至少部分地向淚小管囊(ampulla)延伸。在實施例28中，實施例1-27中的至少一個的淚管植入物，任選地包括在所述第一 部分中包含的第一活性劑的第一供體，所述第一供體構造成提供第一活性劑向眼的釋放。在實施例四中，實施例28的淚管植入物任選地構造成，所述第一部分包括從所述 第一部分的近端向內延伸的腔，所述腔包含第一供體，以提供第一活性劑向眼的釋放。在實施例30中，實施例28或四中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述 第一供體包括固體基質，所述固體基質包含有機矽和第一活性劑的混合物。在實施例31中，實施例觀-30中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第 一供體分散在第一聚合物內。在實施例32中，實施例觀-31中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第 一供體包括在第一部分近端附近的至少一個暴露的表面，以提供第一活性劑向眼的釋放。在實施例33中，實施例32的淚管植入物任選地構造成，所述至少一個暴露的表面 位於第一部分近端上面，使得第一供體至少部分地伸到植入物本體外面。在實施例34中，實施例觀-33中的至少一個的淚管植入物，任選地包括在所述第 二部分中包含的第二活性劑的第二供體，所述第二供體構造成在接觸水介質後提供第二活 性劑向淚小管壁或鼻淚系統之一或二者的釋放。在實施例35中，實施例觀-34中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第 一或第二活性劑包括抗青光眼藥、抗微生物劑、皮質類固醇或其它抗炎藥、解充血藥、預防 或修飾變應性應答的藥劑、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痺藥、擴瞳藥、或它們的組合。在實施例36中，實施例35的淚管植入物任選地構造成，所述抗青光眼藥包括腎上 腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑、全身的或局部的碳酸酐酶抑制劑、前列腺素或降血壓脂 質(hypotensive lipid)、或它們的組合。在實施例37中，實施例36的淚管植入物任選地構造成，所述前列腺素包括比馬前 列腺素、曲伏前列腺素、或拉坦前列腺素、或它們的組合。在實施例38中，實施例35的淚管植入物任選地構造成，所述抗微生物劑包括抗生 素、四環素、金黴素、桿菌肽、新黴素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨苄、土黴素、氯黴素、利福 平、環丙沙星、妥布黴素、慶大黴素、紅黴素、青黴素、磺胺類藥、磺胺嘧啶、磺胺醋醯、磺胺甲 二唑、磺胺異唑、呋喃西林、丙酸鈉、抗真菌藥、兩性黴素B、咪康唑、抗病毒藥、碘苷三氟 胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、或幹擾素、或它們的組合。在實施例39中，實施例36的淚管植入物任選地構造成，所述皮質類固醇或其它 抗炎藥包括環孢菌素、氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕 松、甲羥松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松、 曲安西龍、曲安奈德、可的松、對氟米松(flumetholone)、非甾體抗炎藥、水楊酸鹽、吲哚美 辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普(naxopren)、吡羅昔 康、萘丁美酮、酮咯酸、溴芬酸、奈帕芬胺、或舒洛芬、或它們的組合。
在實施例40中，實施例36的淚管植入物任選地構造成，所述解充血藥包括血管收 縮藥、去氧腎上腺素、萘甲唑啉、或四氫唑啉、或它們的組合。在實施例41中，實施例36的淚管植入物任選地構造成，所述預防或修飾變應性應 答的藥劑包括抗組織胺藥、細胞因子抑制劑、白細胞三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑、 環孢菌素、或它們的組合。在實施例42中，實施例1-41中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述第 一部分的中間區段包括偶聯空隙和偶聯臂，所述偶聯臂的大小和形狀適合鎖定在偶聯空隙 內。在實施例43中，實施例1-42中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述植入 物本體當植入人受試者中時是生物不可降解的。在實施例44中，實施例1 -42中的至少一個的淚管植入物，任選地包括附加 (affix)到第一部分近端上的側向突出物，所述側向突出物的大小和形狀構造成，當所述第 一部分的末端置於淚小管內時停靠在淚點外面。在實施例45中，實施例1-44中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述植入 物本體的物理形狀包括基本上圓柱形或圓錐形區域。在實施例46中，試劑盒包含實施例1-45中的至少一個的淚管植入物，和關於使用 所述淚管植入物治療眼病的說明書。在實施例47中，形成實施例1-45中的至少一個的淚管植入物的方法包括，使用聚 氨酯聚合物或共聚物的熔化物(melt)。在實施例48中，形成實施例1-45中的至少一個的淚管植入物的方法包括，分別使 用第一聚合物的熔化物、第二聚合物的熔化物或兩種聚合物的熔化物，注射成型所述第一 部分、所述第二部分或二者。在實施例49中，形成實施例1-45中的至少一個的淚管植入物的方法包括，分別使 用第一聚合物的熔化物、第二聚合物的熔化物或兩種聚合物的熔化物，注射成型所述第一 部分、所述第二部分或二者，其中中間部件作為第一部分和第二部分之間的熔化物予以安置。在實施例50中，淚管植入物包括大小適合至少部分地穿過淚點且至少部分地位 於淚小管內的單一植入物(unitary implant)本體，該植入物本體從近端部分向末端部分 延伸，所述近端部分包括腔，所述末端部分包括基底部件，該基底部件的直徑小於近端部分 的直徑；包括在所述腔中的藥物供體，所述藥物供體構造成提供第一活性劑向眼的釋放； 和至少部分地在基底部件上偶聯的可擴張保留部件，該可擴張保留部件包含脫水的材料， 該材料可水合水介質，以從第一直徑膨脹至大於該第一直徑的第二直徑。在實施例51中，實施例50的淚管植入物任選地構造成，所述可擴張保留部件完全 包封基底部件。在實施例52中，實施例50或51中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述 植入物本體包含基於氨基甲酸酯的材料。在實施例53中，實施例50-52中的至少一個的淚管植入物任選地包含，包含在可 擴張保留部件中的第二活性劑，所述可擴張保留部件構造成在接觸水介質後提供第二活性 劑的釋放。
在實施例M中，實施例50-53中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述基 底部件包括一個或多個從其外表面側面地伸出的臂部件。在實施例55中，實施例50-54中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述可 擴張保留部件包含基於氨基甲酸酯的水凝膠材料。在實施例56中，實施例50-55中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述可 擴張保留部件的第二直徑構造成比可擴張保留部件的第一直徑大至少約5倍。在實施例57中，實施例50-56中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述基 底部件的長度是植入物本體總長度的至少約1/3。在實施例58中，實施例50-57中的至少一個的淚管植入物任選地構造成，所述基 底部件的長度是植入物本體總長度的至少約1/2。在實施例59中，試劑盒包含權利要求50-58中的任一個的淚管植入物，和關於使 用所述淚管植入物治療眼病的說明書。在實施例60中，一種方法包括形成包括第一和第二部分的植入物本體，其大小 適合至少部分地插入淚小管中，包括用構造成當接觸水介質時膨脹小於100wt%的第一生 物相容聚合物形成所述第一部分，和用構造成當接觸水介質時膨脹大於100wt%的第二生 物相容聚合物形成所述第二部分；並在第一部分和第二部分之間的接頭處偶聯第一和第二 生物相容聚合物。在實施例61中，實施例60的方法任選地包括在所述第一和第二部分之間安置中 間部件，該部件包含第三生物相容聚合物，所述第三生物相容聚合物構造成，在第一個表面 上黏合第一生物相容聚合物，且在第二個表面上黏合第二生物相容聚合物。在實施例62中，實施例60或61中的至少一個的方法任選地構造成，形成所述第 一部分包括形成從近端向末端部分延伸的基底部件，所述近端構造成當植入時停靠在淚點 處或淚點附近，所述末端部分構造成當植入時穿過淚點插入淚小管，包括形成一個或多個 從基底部件外表面伸出的臂部件。在實施例63中，實施例62的方法任選地構造成，黏合第一和第二生物相容聚合物 包括將可擴張保留部件至少部分地偶聯到基底部件上，從而在插入淚小管後可擴張保留部 件的外表面可以吸收水介質。在實施例64中，實施例63的方法任選地構造成，將可擴張保留部件至少部分地偶 聯到基底部件上包括用可擴張保留部件完全包圍基底部件。在實施例65中，實施例60-64中的至少一個的方法任選地包括，在所述第一部分 中提供第一活性劑的第一供體，該第一供體構造成提供第一活性劑向眼的釋放。在實施例66中，實施例60-65中的至少一個的方法任選地構造成，從聚合物形成 所述第一和第二部分包括從基於氨基甲酸酯的材料形成單一植入物本體。在實施例67中，實施例63-66中的至少一個的方法任選地包括，將中間部件安置 在基底部件的外表面和可擴張保留部件的內表面之間，所述中間部件構造成吸收比所述第 二部分的聚合物更大量的流體，但是吸收比可擴張保留部件的可膨脹聚合物更少的流體。在實施例68中，實施例60-67中的至少一個的方法任選地構造成，形成植入物本 體包括形成從所述第一部分的近端向內延伸的腔，包括將所述腔構造成包括藥物供體，並 把藥物供體的至少一個暴露的表面放置在近端附近。
在實施例69中，實施例68的方法任選地構造成，把藥物供體的至少一個暴露的表 面放置在近端附近包括把至少一個暴露的表面放置在近端上面，使得第一供體至少部分地 伸到植入物本體外面。在實施例70中，實施例63-69中的至少一個的方法任選地構造成，形成包括基底 部件的第二部分包括形成一個或多個從基底部件外表面側面地伸出的臂部件，從而增加用 於偶聯可擴張保留部件的表面積。在實施例71中，實施例63-70中的至少一個的方法任選地構造成，偶聯可擴張保 留部件包括在基底部件上模塑基於氨基甲酸酯的水凝膠。在實施例72中，實施例63-72中的至少一個的方法任選地構造成，偶聯可擴張保 留部件包括用基於氨基甲酸酯的水凝膠浸塗基底部件。在實施例73中，實施例63-72中的至少一個的方法任選地構造成，偶聯可擴張保 留部件包括在基底部件外表面上安置水凝膠套筒(sleeve)。在實施例74中，治療具有眼病症的受試者的方法包括，將淚管植入物插入至少一 個淚小管，所述淚管植入物包括植入物本體，後者包括第一和第二部分，所述植入物本體的 大小和形狀適合至少部分地插入淚小管中，所述第一部分包含構造成當接觸水介質時膨脹 小於100wt%的第一生物相容聚合物，所述第二部分包含構造成當接觸水介質時膨脹大於 IOOwt %的第二生物相容聚合物；其中第一和第二生物相容聚合物在第一部分和第二部分 之間的接頭處黏合。在實施例75中，實施例74的方法任選地構造成，插入淚管植入物包括穿過淚點部 分地插入植入物本體，直到從第一部分近端側面地伸出的可去除的突出物位於淚點外側且 與之鄰近。在實施例76中，實施例74或75中的至少一個的方法任選地構造成，插入淚管植 入物包括將包含在所述第一部分中的活性劑供體放置在受試者的眼附近。在實施例77中，實施例76的方法任選地構造成，所述活性劑用於治療青光眼病或 季節性變態反應中的至少一種。在實施例78中，實施例76或77中的至少一個的方法任選地構造成，釋放活性劑 的時間段包括至少1周、至少1個月、或至少3個月。在實施例79中，實施例74-78中的至少一個的方法任選地包括，從淚點取出插入 的植入物本體。在實施例80中，實施例79的方法任選地包括，在間隔一段時間後，用包含活性劑 供體的第二個淚管植入物替換已經取出的淚管植入物。在實施例81中，實施例80的方法任選地構造成，重複替換淚管植入物，直到受試 者不再需要治療。在實施例82中，向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症(malcondition) 的患者的眼或周圍組織或二者施用藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中 任一項的淚管植入物或通過權利要求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要 治療的患者的淚小管(punctal canal)，其中所述植入物包含分散在其中的藥物，放置植入 物使其接觸水介質且植入物經歷膨脹，以把植入物固定在淚小管內，並使藥物在一段時間 內從植入物釋放進眼或周圍組織或二者。
在實施例83中，向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周 圍組織或二者施用藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植 入物或通過權利要求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚 小管，其中所述植入物包括在其中分散有藥物的釋放藥物的插入物，放置植入物使其接觸 水介質且植入物經歷膨脹，以把植入物固定在淚小管內，並使藥物在一段時間內從釋放藥 物的插入物釋放進眼或周圍組織或二者。在實施例84中，向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周 圍組織或二者施用藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植 入物或通過權利要求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚 小管，其中所述第一部分包含分散在其中的活性物質，放置第二聚合物使其接觸水介質且 第二聚合物經歷膨脹，以把植入物固定在淚小管內，並使活性劑在一段時間內從第一聚合 物釋放進眼或周圍組織或二者。在實施例85中，向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周 圍組織或二者施用藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植 入物或通過權利要求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚 小管，其中所述第一部分包括在其中分散有活性物質的釋放藥物的插入物，放置第二聚合 物使其接觸水介質且第二聚合物經歷膨脹，以把植入物固定在淚小管內，並使活性劑在一 段時間內從釋放藥物的插入物釋放進眼或周圍組織或二者。在實施例86中，實施例82-85中的至少一個的方法任選地構造成，所述時間段是 約1周至約6個月。在實施例87中，實施例82-86中的至少一個的方法任選地構造成，所述藥物包括 抗青光眼藥、抗微生物劑、皮質類固醇或其它抗炎藥、解充血藥、預防或修飾變應性應答的 藥劑、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痺藥、擴瞳藥、或它們的組合。在實施例88中，實施例87的方法任選地構造成，所述抗青光眼藥包括腎上腺素能 激動劑、腎上腺素能拮抗劑、全身的或局部的碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、或降血壓脂質、或 它們的組合。在實施例89中，實施例88的方法任選地構造成，所述前列腺素包括比馬前列腺 素、曲伏前列腺素、或拉坦前列腺素、或它們的組合。在實施例90中，實施例82-89中的至少一個的方法任選地構造成，所述藥物適用 於治療具有開角型青光眼或高眼壓症的人的高眼壓/眼內壓。在實施例91中，實施例87的方法任選地構造成，所述抗微生物劑包括抗生素、四 環素、金黴素、桿菌肽、新黴素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨苄、土黴素、氯黴素、利福平、環 丙沙星、妥布黴素、慶大黴素、紅黴素、青黴素、磺胺類藥、磺胺嘧啶、磺胺醋醯、磺胺甲二唑、 磺胺異唑、呋喃西林、丙酸鈉、抗真菌藥、兩性黴素B、咪康唑、抗病毒藥、碘苷三氟胸苷、 阿昔洛韋、丙氧鳥苷、或幹擾素、或它們的組合。在實施例92中，實施例87的方法任選地構造成，所述皮質類固醇或其它抗炎藥 包括環孢菌素、氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕鬆、甲 羥松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松、曲安西 龍、曲安奈德、可的松、對氟米松、非留體抗炎藥、水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普、吡羅昔康、萘丁美酮、酮咯酸、溴芬酸、奈帕芬 胺、或舒洛芬、或它們的組合。在實施例93中，實施例87的方法任選地構造成，所述解充血藥包括血管收縮藥、 去氧腎上腺素、萘甲唑啉、或四氫唑啉、或它們的組合。在實施例94中，實施例87的方法任選地構造成，所述預防或修飾變應性應答的藥 劑包括抗組織胺藥、細胞因子抑制劑、白細胞三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑、環孢菌 素、或它們的組合。本發明的淚管植入物和方法的這些和其它實施例、優點和特徵將在下文中的詳細 說明中部分地闡明。這個概要意在提供本專利申請的主題的綜述。不意在提供對本發明主 題的排外的或窮舉的描述。詳細說明包括於此，用於提供關於本專利申請的進一步的信息。


在附圖中，貫穿若干附圖，相同的附圖標記可以用於說明類似的部件。具有不同的 字母後綴的相同的附圖標記可以用於表示類似的部件的不同實施例。附圖總體上以實施例 的方式而不是限制的方式說明本文中討論的多種實施方案。圖1-2說明了與眼有關的解剖組織結構的示意圖的實施例，這些組織結構提供了 其中可以使用本發明的淚管植入物的適當環境；圖3說明了本發明的淚管植入物的一個實施例，顯示了 「兩半式」植入物設計。圖4A說明了本發明的淚管植入物的等軸視圖的一個實施例，它構造成保留在淚 點和小管解剖學內。圖4B說明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖3A的線;3B-3B作出的本發 明的淚管植入物的橫斷面視圖的一個實施例。圖4C說明了沿著與植入物縱軸平行的線作出的本發明的淚管植入物的橫斷面視 圖的另一個實施例。圖5說明了本發明的淚管植入物的裝配的一個實施例，它構造成保留在淚點和小 管解剖學內。圖6說明了本發明的淚管植入物的示意圖的一個實施例，它保留在淚點和小管解 剖學內。圖7A-7G說明了本發明的其它淚管植入物的橫斷面視圖的實施例，它們每個構造 成保留在淚點和小管解剖學內。圖8說明了生產本發明的淚管植入物的方法的一個實施例，所述淚管植入物構造 成保留在淚點和小管解剖學內。圖9-12說明和圖示了本發明的淚管植入物的實施例實驗結果，所述淚管植入物 構造成保留在淚點和小管解剖學內。發明詳述在本專利文件中，描述了生物相容的淚管植入物和有關的方法，它們提供在眼淚 點內的安全、偏壓保留。淚管植入物可以包括植入物本體，後者構造成至少部分地通過淚點 並插入有關的淚小管。植入物本體可以包括第一和第二部分，其中所述第一部分用聚合物 形成，且具有第一直徑，所述第二部分也用聚合物形成，且包括具有第二直徑的基底部件。在不同的實施例中，基底部件的第二直徑小於第一個本體部分的第一直徑。可擴張保留部 件至少部分地在基底部件上偶聯，且構造成在插入淚點後通過吸收淚液而膨脹。以此方式， 可擴張保留部件的至少一部分可以偏靠在淚小管壁的至少一部分上，以保持淚管植入物的 植入位置。在一個實施例中，所述淚管植入物包括淚點塞(punctual plug)。在不同的實施 例中，所述淚管植入物可以另外包含藥物或其它藥劑供體，其包含在所述第一部分或可擴 張保留部件中的至少一個中，從而提供治療劑向例如眼或鼻道之一或二者的持續釋放。本發明的淚管植入物可以安全地保留在眼中或附近，例如為了下述的一個或多個 目的成功地阻滯來自眼的淚流，或提供藥物或其它治療劑向眼、鼻道或鼻淚系統的其它部 分的持續遞送。把淚管植入物構造成包括可擴張保留部件，該部件至少部分地在植入物本 體的第二個更小直徑部分上偶聯，可以抑制淚管植入物不注意地脫離植入的淚點和小管位 置，且可以用於至少部分地阻滯穿過淚小管的流體流動。另外，通過把可擴張保留部件構造 成至少部分地在植入物本體的第二個更小直徑部分上偶聯，通過相對大的表面偶聯面積， 可擴張保留部件(或任選地，中間可膨脹部件)和植入物本體之間的充分黏合是可行的。圖1-2說明了與眼100有關的解剖組織結構的示意圖的實施例。顯示的解剖組織 結構適合使用本文討論的淚管植入物和方法進行治療。眼100是球體結構，其包括具有3 層的壁外部的鞏膜102，中間的脈絡膜層104和內部的視網膜106。鞏膜102包括堅硬的 纖維包衣，其保護內層。除了前面的透射區以外，大部分是白色的，所述透射區是角膜108， 它允許光線進入眼100。脈絡膜層104位於鞏膜102的內側，含有許多血管，且在眼100的前部被修飾成色 素沉著的虹膜110。雙凸透鏡112位於瞳孔後面且與之緊鄰。房114在透鏡112後面，充滿 了玻璃狀液，即膠狀物質。前房和後房116分別位於角膜108和虹膜110之間，且充滿了房 水。在眼100的後面，是感知光的視網膜106。角膜108是一種透光的組織，其將圖像傳送到眼100的後面。它包括血管組織，通 過浸泡在淚液和房水中，以及從連接角膜108和鞏膜102之間的接頭的血管，為前述血管組 織供給營養物和氧。角膜108包括一條使藥物滲透進眼100的通道。與眼100有關的其它解剖組織結構包括淚液排洩系統，後者包括分泌系統230、分 配系統和排洩系統。分泌系統包含分泌體，其由於淚蒸發和反射而受到眨眼和溫度變化的 刺激，具有輸出副交感神經的分泌體會響應於身體或情緒刺激而供給和分泌淚液。分配系 統包括眼瞼202和在睜開的眼的眼瞼邊緣周圍的淚彎月面(tear meniscus)，它們通過眨 眼將淚液分布在眼表面，從而減少乾燥區域的形成。按照排洩流動次序，淚液排洩系統的排洩部分包括淚點、淚小管、淚囊204和淚管 206。從淚管206，淚液和其它可流動的物質排進鼻系統的通道。淚小管包括上淚小管208 和下淚小管210，它們分別在眼100附近終止於上212和下214淚點處。上212和下214 淚點在眼瞼邊緣內側末端處在結膜囊218附近的睫和淚管部分的接頭216處輕微隆起。上 212和下214淚點通常是圓的或輕微卵圓形的開口，其周圍是結締組織環。淚點212、214各 自連通(lead into)它們各自淚小管的垂直部分220、222，然後在淚小管彎曲250處轉為更 水平，以在淚囊204的入口處彼此連接。淚小管208、210通常是管狀，且內部襯有被彈性組 織包圍的復層扁平上皮，這允許它們被擴張或偏壓。如證實的，淚小管囊252存在於淚小管 彎曲250的外邊緣附近。根據本發明的主題的特徵，淚管植入物可以穿過任一個淚點並插入它的連通淚小管。圖3說明了可以插入淚點212、214(圖2)中的淚管植入物300的一個實施例。淚 管植入物300向淚點212、214中的插入，可以實現下述一項或多項抑制或阻滯穿過淚小管 208、210(圖2)的淚流(例如，以治療乾眼)，或將治療劑持續遞送至眼(例如，以治療感染、 炎症、青光眼或其它眼疾病或病症)或鼻道(例如，以治療竇或變態反應病症)。在某些實 施例中，遞送藥劑的時間段包括至少1周、至少1個月、或至少3個月。在某些實施例中，淚 管植入物300具有約0. 3毫米至約1. 5毫米的寬度。在某些實施例中，淚管植入物300具 有約1. 5毫米至約6毫米、例如約2毫米至約3毫米的長度。在一個實施例中，淚管植入物300包含聚氨酯聚合物或共聚物。典型地，淚管植入 物是由非常疏水的有機矽聚合物形成，且另外，通常通過在有催化劑存在下有機矽前體的 聚合來形成。但是，聚氨酯聚合物和共聚物可以是熱塑性的，且因此可以熔化，並鑄造成希 望的形式。藥物可以分散在聚氨酯熔化物內，後者是熔化形式本身或作為固體材料的分散 體。聚氨酯聚合物和共聚物也可以溶解在不同的有機溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中， 然後通過去除溶劑，例如通過蒸發，鑄成希望的形式。另外，藥物可以與聚氨酯一起分散或 溶解在有機溶劑中，從而在去除溶劑後，得到期望形式的含有藥物的聚氨酯。在圖3中，淚管植入物300顯示為「兩半式」植入物設計。在該實施例中，可擴張 保留部件314，例如可以在淚管植入物300的一部分上結合或偶聯、使它至少部分地包封淚 管植入物300的一部分的可膨脹材料，形成與淚管植入物300的本體的第一部分304的接 頭。淚管植入物300的本體的第一部分304可以由生物相容的且當接觸水介質時膨脹小於 100wt%的第一聚合物形成，例如生物相容的聚氨酯聚合物或共聚物。例如，第一聚合物可 以包含聚氨酯-有機矽共聚物。一個實例是Pursil ,即適合醫用的生物相容的、生物不可 降解的共聚物。也可以使用其它類似的材料，只要它們是生物相容的且當接觸水介質時基 本上不膨脹或微小膨脹。例如，在接觸水介質後基本上不膨脹的親水的聚氨酯可以用於提 高淚管植入物300的非水凝膠組分的表面潤溼能力(wetability)。可擴張保留部件314可 以由生物相容的且當接觸水介質時膨脹大於100wt%以形成水凝膠的第二聚合物形成，例 如生物相容的可形成水凝膠的聚氨酯聚合物或共聚物。例如，可以使用可形成水凝膠的材 料TG-500或TG-2000，其能夠在暴露於水介質後膨脹多達500-2000wt%。在該兩半式設計中，未包裹可擴張保留部件314。植入物本體的第一部分304和可 擴張保留部件314之間的接頭包括中間部件350，其任選地包含在水介質中具有中等膨脹 程度的第三聚合物，且在一定程度的張力下，例如當從淚小管取出植入物時，其強度足以保 持植入物完整。第三聚合物可以是適合黏合第一和第二聚合物的生物相容的聚氨酯聚合物 或共聚物。其可以是在暴露於水介質後中等膨脹的聚合物。圖4A說明了可插入淚點212、214(圖2)中的淚管植入物300的其它實施例的淚 管植入物本體的第一部分304。在不同的實施例中，淚管植入物300包括植入物本體402， 後者包括第一 304和第二 406部分，所述植入物本體402的大小和形狀適合至少部分地插 入淚點212、214。第一部分304由聚合物形成，且具有第一直徑408。第二部分406也由聚 合物形成，且包括基底部件412 (例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其具有小於第一直徑408的 第二直徑410。在一個實施例中，第一個304和第二 406部分完全偶聯，且包括單一植入物 本體402。在一個實施例中，如圖7E-7G所示，第一 304和第二 406部分是分開的組件，它們可以通過例如偶聯空隙和偶聯臂之間的嚙合而彼此偶聯。可擴張保留部件314，例如可膨脹材料，可以在基底部件412上結合或偶聯，使它 至少部分地包封基底部件412的一部分。在一個實施例中，可擴張保留部件基本上包封基 底部件412。隨著可擴張保留部件314吸收或以其它方式保留淚液或其它流體，例如在插入 淚點212、214後，它的大小增加，且它的形狀可以變化，從而迫使它自身靠在且輕輕偏壓在 有關的淚小管208、210壁上。據信，可擴張保留部件314會為受試者提供保留舒適，且可以 通過淚小管208、210壁的受控偏壓來提高淚管植入物300保留。將可擴張保留部件314放置在植入物本體402的一部分上，允許保留部件314在 原位自由地暴露於淚液，從而實現廣範圍的潛在擴張率。此外，基底部件412提供了足夠的 偶聯表面積，可擴張保留部件314可以例如與其黏合，使得在從受試者取出淚管植入物300 後，可擴張保留部件314的材料不保留在淚點212、214中。如在該實施例中所示的，可擴張 保留部件314可以包括未擴張的、「乾燥的或脫水的」狀態，該狀態有助於穿過淚點212、214 並插入有關的淚小管208、210。一旦放入淚小管208、210中，可擴張保留部件314可以吸收 或以其它方式保留淚液，以形成擴張的結構。在某些實施例中，植入物本體402可以包括圓柱-樣結構，其包括安置在第一部分 304的近端418附近的腔416。在該實施例中，腔416從近端418向內延伸，且包括釋放第 一藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它藥劑向眼100的持續釋放。藥 物或其它藥劑釋放，可以至少部分地通過藥物供體420的暴露表面而進行。在一個實施例 中，例如如圖4B所示，藥物供體420的暴露表面可以位於近端418上面，使得藥物供體420 至少部分地伸到植入物本體402外面。在某些實施例中，藥物供體420的暴露表面可以與 近端418齊平或略低，使得藥物供體420不伸到植入物本體402外面。在某些實施例中，通過控制暴露表面附近的幾何學或藥物濃度梯度，可以實現預 定的藥物或藥劑釋放速率。例如，可以用特定的幾何學或適合在下述情況中控制藥物或其 它藥劑在眼100上的釋放速率的其它技術，例如在急性基礎(acute basis)，或在慢性基礎 (chronicbasis)的門診患者就診(outpatient doctor visits)之間，構造暴露的表面。 在 DeJuan 等人共同擁有的標題為 「NASOLACRIMALDRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR DRUG THERAPY」的美國專利申請號11/695，它通過參考整體併入本文)中，可以找到關於來 自藥物供體420的一種或多種藥物或其它藥劑的有效釋放速率的其它討論，包括得到特定 釋放速率範圍的描述。植入物本體402可以包括積分反饋(integral feedback)或其它突出物422，例如 至少部分地從或繞著植入物本體第一部分304的近端418側面地延伸的突出物。在一個實 施例中，突出物422包括部分地縱傾的頭部分，其繞著近端418從植入物本體外表面360度 延伸。在一個實施例中，突出物422包括完整頭部分，其繞著近端418從植入物本體外表面 360度延伸。在一個實施例中，突出物422包括類似於平盤的橫斷面形狀(即，相對扁平的 頂和底表面)。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物本體402的第二部分 406位於有關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或附近，例如用於抑制或 預防淚管植入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸覺或視覺反饋信息(例 如，關於植入物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物300。在一個實施例中， 突出物422包括具有約0. 5-2. Omm的直徑的部分，以防止淚管植入物300掉入淚小管208、210。圖4B說明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖4A的線4B-4B作出的淚管 植入物300的橫斷面視圖的一個實施例。如圖4B所示，淚管植入物300包括植入物本體 402，後者包括第一 304和第二 406部分，所述植入物本體402的大小和形狀適合至少部分 地插入淚點212、214(圖幻。第一部分304由聚合物形成，且具有第一直徑408。第二部分 406也由聚合物形成，且包括基底部件412 (例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其具有小於第一 直徑408的第二直徑410。在一個實施例中，基底部件412是植入物本體402總長度的至少 約1/3。在一個實施例中，基底部件412是植入物本體402總長度的至少約1/2。在所示的 實施例中，植入物本體402也包括積分反饋或其它突出物422，例如至少部分地從或繞著植 入物本體第一部分304的近端418側面地延伸的突出物。在不同的實施例中，植入物本體402可以用彈性材料模塑(mold)或其它方式形 成，所述彈性材料例如有機矽、聚氨酯、或其它基於氨基甲酸酯的材料、或它們的組合。在一 個實施例中，第一 304和第二 406部分中的一個或二者包含基於氨基甲酸酯的材料。在一 個實施例中，第一 304和第二 406部分中的一個或二者包含基於有機矽的材料，例如4840 或PurSil 。在一個實施例中，第一 304和第二 406部分中的一個或二者包含共聚物材料， 例如聚氨酯/有機矽、氨基甲酸酯/碳酸酯、有機矽/聚乙二醇(PEG)或有機矽/甲基丙烯 酸-2-羥乙酯(HEMA)。在不同的實施例中，植入物本體402構造成在原位不可吸收的，且強 度足以解決切割強度(例如，在插入和取出淚管植入物300的過程中)和尺寸穩定性的問 題。可擴張保留部件314，例如可膨脹材料，可以在基底部件412上結合或以其它方式 偶聯，使它至少部分地包封基底部件412的一部分。隨著可擴張保留部件吸收或以其它方 式保留淚液，例如在插入淚點212、214後，它的大小增加，且它的形狀可以變化，從而迫使 它自身靠在且輕輕偏壓在有關的淚小管208、210壁上。在不同的實施例中，可擴張保留部 件314可以用可膨脹材料模塑或以其它方式形成。在一個實施例中，可擴張保留部件314包 含聚氨酯水凝膠，例如tg-2000 、TG-500 或其它基於氨基甲酸酯的水凝膠。在一個實施 例中，可擴張保留部件314包括熱固性聚合物，其可以構造成非均質地(anisotropically) 膨脹。在一個實施例中，可擴張保留部件314包括凝膠，其在擴張後不維持它的形狀，而是 適應性地擬合淚小管腔壁或其它周邊結構的形狀。在某些實施例中，淚管植入物300包括基底部件412和可擴張保留部件314，所述 基底部件412包括聚氨酯或其它基於氨基甲酸酯的材料，所述可擴張保留部件314包括生 物相容的聚氨酯或其它基於氨基甲酸酯的可膨脹材料。在一個實施例中，聚氨酯水凝膠直 接偶聯至基底部件412的外表面，例如等離子體處理過的外表面。如在Utlchede等人共同 擁有的標題為「DRUG CORES FOR SUSTAINEDRELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS」的美國專利 申請12/231，986 (它通過參考整體併入本文，且它要求美國專利申請號61/049，317的部分 優先權)中進一步討論的，基於氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允許多種加工方法，且 彼此結合良好。在某些實施例中，淚管植入物300包括中間部件350，它放置在植入物本體402的 一部分(例如基底部件41 和可擴張保留部件314的一部分之間。中間部件350可以包 括這樣的材料，其構造成，當植入時，吸收比基底部件412的聚合物更大量的淚液，但是吸收比可擴張保留部件314的可膨脹聚合物更少的淚液。中間部件350可以提供淚管植入物 300的完整性，例如在植入物本體402的基本上不膨脹聚合物和可擴張保留部件314的膨 脹聚合物之間。例如，當可擴張保留部件314的聚合物暴露於水分後膨脹時，在沒有中間部 件350的情況下，可擴張聚合物可能膨脹得脫離基底部件412的基礎不膨脹聚合物。在一 個實施例中，中間部件350包括PurSif,且浸漬或以其它方式塗布在基底部件412的外表 面上。在一個實施例中，中間部件350包括構造成吸收約10%至約500%的水的聚氨酯，例
如Tecophilic 氨基甲酸酯或Tecophilic 溶液級氨基甲酸酯。在某些實施例中，植入物本體402可以包括安置在第一部分304的近端418附近 的腔416。在一個實施例中，第一個腔416從近端418向內延伸約2毫米或更少，且容納釋 放第一藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它藥劑向眼100 (圖2、的持 續釋放。在不同的實施例中，藥物供體420儲存藥劑，且隨著藥劑被例如淚膜液浸出，向眼 100緩慢地分配藥劑。在一個實施例中，藥物供體420包括多個治療劑包含物452，它們可 以分布在基質妨4中。在一個實施例中，包含物452包含濃縮形式的治療劑(例如，結晶藥 劑形式)。在一個實施例中，基質妨4包含有機矽基質或類似基質，且包含物452在基質內 的分布是均勻的或不均勻的。在一個實施例中，藥劑包含物452包括油微滴，例如拉坦前列 腺素油。在另一個實施例，藥劑包含物452包括固體顆粒，例如結晶形式的比馬前列腺素顆 粒。包含物可以具有許多尺寸和形狀。例如，包含物可以包括具有約1微米至約100微米 量級的尺寸的微粒。在顯示的實施例中，藥物供體420包括鞘體(sheath body)456，後者安置在它 的至少一部分上，例如用於限定藥物供體的至少一個暴露表面458。在一個實施例中，鞘 體456包含聚醯亞胺。暴露表面458可以位於植入物本體402的近端418處或附近，例如 以在淚管植入物300插入淚點212、214時接觸淚液或淚膜流體，並且在持續的時間段內 在一個或多個治療水平釋放治療劑。在DeJuan等人共同擁有的標題為「DRUG DELIVERY METHODS, STRUCTURES, ANDC0MP0SITI0NS FOR NASOLACRIMAL SYSTEM」 的美國專利申請號 11/695，537 (它通過參考整體併入本文)中，可以找到關於藥物供體420的構造和生產的進 一步討論。在某些實施例中，可擴張保留部件可以包括釋放第二藥物的或釋放其它藥劑的藥 物供體460，以提供藥物或其它藥劑向淚小管208、210壁或鼻淚系統中的一個或二者的持 續釋放。藥物供體460可以構造成儲存藥劑，且在接觸淚小管208、210內的淚液後，緩慢地 分配藥劑。在一個實施例中，包含在可擴張保留部件中的藥劑可以包含藥物、治療劑或抗微 生物劑(例如，銀)。圖4C說明了沿著與植入物縱軸平行的線作出的淚管植入物300的橫斷面視圖的 一個實施例。如圖4B所示，有些本發明的淚管植入物300構造成包括用於抑制或預防淚管 植入物300完全進入淚小管腔的在近端418處或附近的反饋或其它突出物422，和構造成完 全插入低於淚點開口 212、214的其它結構。如圖4C所示，淚管植入物300包括植入物本體 402，其沒有在植入物本體第一部分304的近端418處或附近的反饋或其它突出物322 (圖 3A)。因此，在某些實施例中，淚管植入物300可以完全插入淚小管腔內。圖5說明了本發明的淚管植入物300的裝配的一個實施例。如討論的，淚管植入物300可以包括單一植入物本體402，其大小適合至少部分地穿過淚點212、214(圖2)並 放置在淚小管208、210 (圖幻內。植入物本體402可以從近端部分502向末端部分504延 伸。在所示的實施例中，近端部分502包括腔416，且末端部分504包括基底部件412，後者 的直徑410小於近端部分502的直徑。在一個實施例中，藥心420可以包含在腔416中，並 構造成提供藥劑向眼的釋放。在不同的實施例中，可擴張保留部件314可以至少部分地偶 聯到基底部件412上，且包括「乾燥的或脫水的」材料，該材料可以被淚液或其它流體水合， 以從第一直徑膨脹至大於第一直徑的第二直徑。基底部件412可以以多種方式與可擴張保留部件314偶聯。在一個實施例中，如 圖5所示，預先形成的可膨脹的(例如，水凝膠)套筒506可以滑套在基底部件412的外表 面508上。在一個實施例中，可擴張保留部件314可以浸漬或以其它方式塗布在基底部件 412上。在一個實施例中，基於第一聚合物的(例如，基於氨基甲酸酯的)基底部件412和 基於第一聚合物的(例如，基於氨基甲酸酯的)可擴張保留部件314可以同時注射模塑(例 如，通過雙注射模塑)，從而以最少數目的步驟形成淚管植入物300。在一個實施例中，可以 使用多次注射模塑方法，其包括將分開的材料依次注射進模具中的不同位置。在一個實施 例中，可以使用插入物包覆模塑方法(insert over-moldingprocess)，即首先模塑基底部 件412，然後放進第二個模具中，使用可擴張保留部件314的聚合物包覆模塑。在不同的實 施例中，可擴張保留部件314可以沿著植入物本體402的任意期望的長度部分延伸。在某些實施例中，末端本體部分504或可擴張保留部件314的末端510中的一個 或二者可以包括錐形體512，以自擴張(self-dilate)解剖組織，使得淚點212、214(圖2) 或有關的淚小管208、210中的一個或二者具有足以植入淚管植入物300的直徑。以此方式， 淚管植入物300可以以不同大小的眼解剖學植入，不需要通過單獨的擴張工具預擴張。可 以形成對淚點212、214或淚小管208、210的襯裡無創傷性的錐形體512。如顯示的，錐形體512通常可以從可膨脹的套筒506的中間部分附近的部分向套 筒506的末端510變窄，例如從約0.5毫米的直逕到約0. 1毫米或更小的直徑。除了其它因 素以外，通過平衡植入物性質，例如在植入物插入所需的植入物本體402強度和具有柔軟 的、彈性的和植入後密接的(conforming)植入物本體(例如，密接淚小管解剖學)的期望 之間平衡，可以確定對於給定的植入位置所希望的錐形體512。在某些實施例中，安置在或 浸漬在植入物本體402的外表面或可擴張保留部件314的外表面二者之一中的潤滑包衣， 可以用於進一步輔助淚管植入物300向解剖組織中的插入。在一個實施例中，潤滑包衣可 以包括有機矽潤滑劑。在一個實施例中，為了安全地結合潤滑材料(例如，水凝膠)的薄包 衣，可以通過等離子體或輻射處理植入物本體402或可擴張保留部件314的外表面。在不同的實施例中，植入物本體402或可擴張保留部件314中的一個或二者的 外表面可以形成、或將表面處理成一般光滑的，以抑制細菌結合到淚管植入物300上並 潛伏。一般光滑的外表面也可以預防在植入過程中對接受解剖組織的襯裡(例如淚點 212,214(圖2)或有關的淚小管208,210(圖2))的損傷。如在標題為「SURFACETREATED IMPLANTABLE ARTICLES AND RELATEDMETH0DS」的Rapacki等人共同擁有的美國專利申請系 列號12Λ83，002 (它通過參考整體併入本文，且它要求美國專利申請號61/057，246的優先 權)中進一步討論的，例如通過拋光操作，其中使用二氯甲烷或其它合適的介質，與翻轉過 程相結合，可以改善植入物本體402的外表面。
在某些實施例中，抗微生物包衣可以安置在或浸漬在植入物本體402或可擴張保 留部件314中的一個或二者的外表面的至少一部分上，以進一步預防細菌在植入物本體上 生長。在一個實施例中，抗微生物包衣可以包括選自下述的藥劑2-溴-2-硝基丙烷-1， 3- 二醇、5-溴-5-硝基-1，3- 二^惡烷、7-乙基二環，惑唑烷、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲酸、 苯甲醇、硼酸、溴硝丙二醇、西吡氯銨、氯己定二葡糖酸酯、氯乙醯胺、三氯叔丁醇、氯甲基異 噻唑啉酮和甲基異噻唑啉、乙醯二甲二 烷、二甲基巧 1唑烷、二甲基羥甲基吡唑、氯二甲 酚、脫氫醋酸、尿素醛、二氯苯甲醇、DMDM乙內醯脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、海克替啶、 環六亞甲基四胺(hexamethylenetramine)、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘代丙炔酯、異噻唑 啉酮、六亞甲基四銨氯化物(methenammonium chloride)、甲基二溴戊二腈、MDM乙內醯脲、 米諾環素、鄰苯基苯酚、對氯間甲酚、對羥苯甲酸類(對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙 酯、對羥基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧乙醇、吡羅克酮乙醇胺(piroctane olamine)、聚氨基 丙基雙縮胍、聚甲氧基二環巧 1唑烷、聚甲醛、聚季銨鹽-42、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、季銨 鹽-15、利福平、水楊酸、二硫化硒、硼酸鈉、碘酸鈉、羥甲基甘氨酸鈉、丙酸鈉、吡硫鈉、山梨 酸、硫柳汞、三氯生、三氯卡班、i^一烯酸、酚磺酸鋅和吡硫鋅。在一個實施例中，抗微生物 包衣可以包括選自下述的材料乳酸銀、磷酸銀、枸櫞酸銀、醋酸銀、苯甲酸銀、氯化銀、碘化 銀、碘酸銀、硝酸銀、磺胺嘧啶銀、棕櫚酸銀、或其一種或多種混合物。在一個實施例中，抗微 生物包衣可以包括抗生素或防腐劑中的至少一種。例如，抗微生物包衣可以包括短時麻醉 劑，其持續平均幾小時至幾天。在其它實施例中，抗微生物包衣可以包括用於治療潛在疾病 的藥物，例如瞬即效應的推注。圖6說明了植入下淚點214和有關的淚小管210中的淚管植入物300的示意圖的 一個實施例。在某些實施例中，淚管植入物300可以植入上淚點212和有關的淚小管208。 在該實施例中，淚管植入物300包括植入物本體402，後者包括第一 304和第二 406部分，所 述植入物本體402的大小和形狀適合至少部分地插入淚點214。第一部分304由聚合物形 成，且具有第一直徑408 (圖4B)。第二部分406也由聚合物形成，且包括基底部件412 (例 如，芯棒或脊柱-樣部件)，其具有小於第一直徑408的第二直徑410 (圖4B)。可擴張保留 部件314，例如可膨脹材料，可以在基底部件412上結合或以其它方式偶聯，使它至少部分 地包封基底部件412的一部分。在某些實施例中，植入物本體402或可擴張保留部件314 中的一個或二者的外表面可以包括芯吸材料的凹槽或包衣，例如以允許流體繞著植入物本 體402流動。如所示的，植入物本體402的第一部分304可以構造成，在近端418處停靠在淚點 開口 214上，且在末端602停留在有關的淚小管210內。在該實施例中，繞著近端418延伸 的積分反饋或其它突出物422會抑制或預防淚管植入物300完全進入淚小管腔210。如進一步所示的，第二部分406，其包括至少部分地被可擴張保留部件314包封的 基底部件412，可以構造成使淚管植入物300停靠和保留在有關的淚小管210內。隨著可擴 張保留部件吸收或以其它的方式保留淚液或其它流體，例如在插入淚點214後，它的大小 放射狀地或縱向地增加，且它的形狀可以變化，從而迫使它自身靠在且輕輕偏壓在有關的 淚小管210壁上，同時仍然使受試者舒適。在一個實施例中，可擴張保留部件314的縱向膨 脹方向相對於植入物本體402的縱軸606側面地延伸。在一個實施例中，可擴張保留部件 314的部分608構造成至少部分地向淚小管210的水平切面延伸。在一個實施例中，可擴張保留部件314的部分610構造成至少部分地向淚小管210的囊252延伸。在一個實施例中， 可擴張保留部件314的可膨脹材料可以包含水凝膠，其在完全水合狀態時，含有約500%至 約2000% (按重量計)的含水量，且在「乾燥的或脫水的」狀態時，含有小於約10%、例如 約的含水量。在某些實施例中，可擴張保留部件314構造成允許高達它的「乾燥的或脫 水的」體積的約1倍、高達它的「乾燥的或脫水的」體積的約5倍、或高達它的「乾燥的或脫 水的」體積的約10倍的擴張能力。鑷子或其它插入工具可以用於把淚管植入物300插入淚點212、214和有關的淚小 管208、210。在不同的實施例中，通過操縱插入工具，直到反饋或其它突出物422(如果存 在的話)停靠在淚點開口 212、214上，可以使植入物本體402的第二部分406進入淚小管 208,210的深處。當希望取出淚管植入物300時，例如可以用鑷子容易地夾住突出物432， 並從淚點開口 212、214抽出。相信在有些情況下，與本發明的淚管植入物300有關的插入 和取出方法可以由一般的眼科醫師在他/她的辦公室中在短時間內簡單地進行，不需要特 殊技能或昂貴的設備。在有些情況下，在已經取出第一個淚管植入物後，將包含藥劑供體的 第二個淚管植入物插入受試者，直到他/她不再需要治療。在某些實施例中，植入物本體402可以包括安置在第一部分304的近端418附近 的腔416。在該實施例中，第一個腔418從近端418向內延伸，且包括釋放第一藥物的或釋 放其它藥劑的藥物供體420。淚管植入物300可以用可擴張保留部件314定向，為放入淚 小管208、210中對齊，而藥物供體420和近端418基本上與淚點開口 212、214的外部對齊， 以提供藥物或其它藥劑向眼100的持續釋放(例如，以治療感染、炎症、青光眼或其它眼疾 病或病症)。藥物或其它藥劑釋放，可以至少部分地通過藥物供體420的暴露表面而進行。 在該實施例中，藥物供體420的暴露表面可以位於近端418上面，使得藥物供體420至少部 分地伸到植入物本體402外面。在某些實施例中，可擴張保留部件可以包括釋放第二藥物的或釋放其它藥劑的藥 物供體460，以提供藥物或其它藥劑向淚小管208、210壁或鼻淚系統中的一個或二者的持 續釋放。藥物供體460可以構造成儲存藥劑，且在接觸淚小管208、210內的淚液後，緩慢地 分配藥劑。在一個實施例中，包含在可擴張保留部件中的藥劑可以包含藥物、治療劑或抗微 生物劑(例如，銀)。圖7A-7G說明了可插入淚點212、214(圖2)中的淚管植入物300的實施例。淚管 植入物300向淚點212、214中的插入，可以實現下述一項或多項抑制或阻滯穿過淚小管 208、210(圖2)的淚流(例如，以治療乾眼)，或將治療劑持續遞送至眼(例如，以治療感染、 炎症、青光眼或其它眼疾病或病症)或鼻道(例如，以治療竇或變態反應病症)。在不同的實施例中，淚管植入物300包括植入物本體402，後者包括第一 304和第 二 406部分，所述植入物本體402的大小和形狀適合至少部分地插入淚點212、214。第一部 分304由聚合物形成，且具有第一直徑408 (圖4B)。第二部分406也由聚合物形成，且包括 基底部件412 (例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其具有小於第一直徑408的第二直徑410 (圖 4B)。在例如如圖7A-7D所示的有些實施例中，第一個304和第二個406部分完全偶聯，且 包括單一植入物本體402。在例如如圖7E-7G所示的有些實施例中，第一個304和第二個 406部分是分開的組件，它們可以通過例如偶聯空隙和偶聯臂之間的嚙合而彼此偶聯。在不 同的實施例中，基底部件412可以包括一個或多個從其外表面508伸出的臂部件702。
可擴張保留部件314，例如可膨脹材料，可以在基底部件412上結合或以其它的方 式偶聯，使它至少部分地包封基底部件412的一部分。在一個實施例中，可擴張保留部件基 本上包封基底部件412。一個或多個臂部件702會增加用於可擴張保留部件314、中間部件 350(圖4B)和基底部件412中的一個或多個之間的結合或其它偶聯的表面積。可擴張保留 部件314，例如，在應用後，會實現一個或多個臂部件702之間的空隙。隨著可擴張保留部 件314吸收或以其它的方式保留淚液或其它流體，例如在插入淚點212、214後，它的大小增 加，且它的形狀可以變化，從而迫使它自身靠在且輕輕偏壓在有關的淚小管208、210壁上。在圖7A的實施例中，淚管植入物300包括單一植入物本體402，其從第一部分304 向第二部分406延伸。第一部分304可以包括安置在第一部分304的近端418附近的腔 416。腔416可以包括釋放第一藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它 藥劑向眼的持續釋放。植入物本體402可以另外包括積分反饋或其它突出物422，其至少部 分地從或繞著近端318側面地伸出。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物 本體402的第二部分406位於有關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或 附近，例如用於抑制或預防淚管植入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸 覺或視覺反饋信息(例如，關於植入物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物 300。如所示的，第二部分406可以包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其 直徑410(圖4B)小於第一部分304的直徑408(圖4B)。在該實施例中，基底部件412包括 一個或多個肋(rib) 704形式的臂部件702。每個肋704可以包括從基底部件412的外表面 伸出的彎曲的或非彎曲的突出物，例如相對於基底部件412的縱軸側面地伸出。在該實施 例中，3對肋704從基底部件412伸出；但是，也可以使用多於或少於3對肋704，而不脫離 本發明主題的範圍。通過增加可擴張保留部件314或中間部件350(圖4B)中的一個或二 者與基底部件412偶聯的表面積，肋704可以為淚管植入物300提供強度。在圖7B的實施例中，淚管植入物300包括單一植入物本體402，其從第一部分304 向第二部分406延伸。第一部分304可以包括安置在第一部分304的近端418附近的腔 416。腔416可以包括釋放第一藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它 藥劑向眼的持續釋放。植入物本體402可以另外包括積分反饋或其它突出物422，其至少部 分地從或繞著近端418側面地伸出。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物 本體402的第二部分406位於有關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或 附近，例如用於抑制或預防淚管植入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸 覺或視覺反饋信息(例如，關於植入物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物 300。如所示的，第二部分406可以包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其 直徑410(圖4B)小於第一部分304的直徑408(圖4B)。在該實施例中，基底部件412包括 一個或多個圓盤706形式的臂部件702。每個圓盤706可以包括相對扁平的頂或底表面，且 可以包括比基底部件鄰近部分412更大的橫斷面尺寸。一個或多個圓盤706可以沿著基底 部件412的縱軸隔開，並從基底部件412的外表面伸出。在一個實施例中，3個圓盤706從 基底部件412伸出；但是，也可以使用多於或少於3個圓盤706，例如1個圓盤706，而不脫 離本發明主題的範圍。通過增加可擴張保留部件314或中間部件350中的一個或二者與基底部件412偶聯的表面積，圓盤706可以為淚管植入物300提供強度。在圖7C的實施例中，淚管植入物300包括單一植入物本體402，其從第一部分304 向第二部分406延伸。第一部分304可以包括安置在第一部分304的近端418附近的腔 416。腔416可以包括釋放第一藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它 藥劑向眼的持續釋放。植入物本體402可以另外包括積分反饋或其它突出物422，其至少部 分地從或繞著近端418側面地伸出。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物 本體402的第二部分406位於有關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或 附近，例如用於抑制或預防淚管植入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸 覺或視覺反饋信息(例如，關於植入物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物 300。如所示的，第二部分406可以包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其 直徑410(圖4B)小於第一部分304的直徑408(圖4B)。在該實施例中，基底部件412包括 一個或多個刺突(spike) 708形式的臂部件702。每個刺突708可以繞著基底部件412的周 圍在任意位置從基底部件412的外表面放射狀地伸出。在一個實施例中，6個或更多個刺突 708從基底部件412伸出；但是，也可以使用多於或少於6個刺突708，而不脫離本發明主題 的範圍。通過增加可擴張保留部件314或中間部件350(圖4B)中的一個或二者與基底部 件412偶聯的表面積，刺突708可以為淚管植入物300提供強度。在圖7D的實施例中，淚管植入物300包括單一植入物本體402，其從第一部分304 向第二部分406延伸。第一部分304可以包括安置在第一部分304的近端418附近的腔 416。腔416可以包括釋放第一藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它 藥劑向眼的持續釋放。植入物本體402可以另外包括積分反饋或其它突出物422，其至少部 分地從或繞著近端418側面地伸出。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物 本體402的第二部分406位於有關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或 附近，例如用於抑制或預防淚管植入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸 覺或視覺反饋信息(例如，關於植入物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物 300。如所示的，第二部分406可以包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其 直徑410(圖4B)小於第一部分304的直徑408(圖4B)。在該實施例中，基底部件412包括 一個或多個臂部件702，後者具有彎曲的形狀，例如魚鉤-樣形狀710。每個魚鉤-樣突出物 710可以繞著基底部件412的周圍在任意位置從基底部件412的外表面放射狀地伸出。在 一個實施例中，至少一個魚鉤-樣突出物包括倒鉤或其它朝後的隆起物。在該實施例中，3 對魚鉤-樣突出物710從基底部件412伸出；但是，也可以使用多於或少於3對魚鉤-樣突 出物710，而不脫離本發明主題的範圍。通過增加可擴張保留部件314或中間部件350(圖 4B)中的一個或二者與基底部件412偶聯的表面積，魚鉤-樣突出物710或其它彎曲形狀的 突出物可以為淚管植入物300提供強度。在圖7E和7G的實施例中，淚管植入物300包括植入物本體402，後者包括第一 304 和第二 406可分離的部分，它們通過例如偶聯空隙712和偶聯臂714之間的嚙合，可以彼此 偶聯。在一個實施例中，形成第一部分304的聚合物，例如基於有機矽的材料，不同於形成 第二部分406的聚合物，例如聚酯、絲、聚碳酸酯、基於氨基甲酸酯的材料或其它材料，所述其它材料的熔化溫度高於第一部分304的聚合物固化時或具有更大硬度時的溫度。第一部 分304可以包括安置在第一部分304的近端418附近的腔416。腔416可以包括釋放第一 藥物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它藥劑向眼的持續釋放。植入物本 體402可以另外包括積分反饋或其它突出物422，其至少部分地從或繞著近端418側面地伸 出。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物本體402的第二部分406位於有 關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或附近，例如用於抑制或預防淚管植 入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸覺或視覺反饋信息(例如，關於植入 物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物300。如所示的，第二部分406可以包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-樣部件)，其 包括多種形狀，且其直徑410(圖4B)小於第一部分304的直徑408。在這些實施例中，基底 部件412包括一個或多個臂部件702，後者從基底部件412的外表面伸出，例如相對於基底 部件412的縱軸側面地伸出，在圖7E的實施例中，所述基底部件412的縱軸與第一部分304 的縱軸重合，在圖7G的實施例中，所述基底部件412的縱軸相對於第一部分304的軸構成 夾角718。在一個實施例中，基底部件412的縱軸和第一部分304的縱軸之間的夾角718， 是在植入物本體402植入淚小管208、210之時或之後形成。通過增加可擴張保留部件314 或中間部件350(圖4B)中的一個或二者與基底部件412偶聯的表面積，一個或多個臂部件 702可以為淚管植入物300提供強度。在圖7F的實施例中，淚管植入物300包括植入物本體402，後者包括第一 304和 第二 406可分離的部分，它們通過例如偶聯空隙712和偶聯臂714之間的嚙合，可以彼此偶 聯。在一個實施例中，形成第一部分304的聚合物，例如基於有機矽的材料，不同於形成第 二部分406的聚合物，例如聚酯、絲、聚碳酸酯、基於氨基甲酸酯的材料或其它材料，所述其 它材料的熔化溫度高於第一部分304的聚合物固化時或具有更大硬度時的溫度。第一部分 304可以包括安置在第一部分304的近端418附近的腔416。腔416可以包括釋放第一藥 物的或釋放其它藥劑的藥物供體420，以提供藥物或其它藥劑向眼的持續釋放。植入物本 體402可以另外包括積分反饋或其它突出物422，其至少部分地從或繞著近端418側面地伸 出。在不同的實施例中，突出物422可以構造成，當植入物本體402的第二部分406位於有 關的淚小管腔208、210內時，靠在淚點開口 212、214上或附近，例如用於抑制或預防淚管植 入物300完全進入淚小管腔，或用於為植入用戶提供觸覺或視覺反饋信息(例如，關於植入 物是否完全植入)，或用於從植入位置取出淚管植入物300。如所示的，第二部分406可以包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱_樣部件)，其 直徑410(圖4B)小於第一部分304的直徑408(圖4B)。在這些實施例中，基底部件412包 括一個或多個臂部件702，後者從基底部件412的外表面伸出，例如以氣球-樣形狀從偶聯 空隙712和偶聯臂714之間的接頭伸出。在一個實施例中，一個或多個臂部件702包括一個 或多個空隙616，所述空隙的大小能夠容納可擴張保留部件314或中間部件350的一部分。 通過增加可擴張保留部件314或中間部件350(圖4B)中的一個或二者與基底部件412偶 聯的表面積，一個或多個臂部件702可以為淚管植入物300提供強度。圖8是說明生產淚管植入物的方法800的一個實施例的框圖，所述淚管植入物構 造成至少部分地可插入淚點。在802，形成包括第一和第二部分的植入物本體。形成第一 部分可以包括，將聚合物熔化、模塑或以其它方式加工成具有第一直徑的形狀。形成第二部分可以包括，將聚合物熔化、模塑或以其它方式加工成具有小於第一直徑的第二直徑的基 底部件形狀。在一個實施例中，形成第一部分、第二部分或二者可以包括，分別使用第一聚 合物、第二聚合物、或兩種聚合物的熔化物，注射成型。聚氨酯聚合物和共聚物適合熔化加 工，因而避免了溶劑澆鑄技術的額外複雜性、處理必需溶劑的成本、和植入物的聚合材料中 殘留溶劑的可能性。在一個實施例中，形成植入物本體另外包括，形成從第一部分近端向內 延伸的腔。在一個實施例中，形成植入物本體另外包括，形成一個或多個從基底部件外表面 側面地伸出的臂部件。在某些實施例中，植入物本體是用基於氨基甲酸酯的材料例如聚氨 酯形成。在某些實施例中，植入物本體是用有機矽材料形成。任選地，基底部件外表面的一 個或多個部分被等離子體處理過，以促進與覆蓋組件的偶聯。在804，中間部件任選地安置在基底部件的外表面上。在不同的實施例中，中間部 件包括第三聚合物，其構造成吸收比植入物本體的聚合物更大量的流體(例如，淚液)。在 一個實施例中，第三聚合物可以摻入成為熔化物的淚管植入物中。在一個實施例中，使用注 射成型方法，可以將中間部件應用於基底部件，或可以使用溶劑-浸塗方法來應用它。例 如，可以使用浸塗方法來將中間部件的薄層應用到基底部件外表面上。在806，可擴張保留部件至少部分地在基底部件上偶聯，且任選地與中間部件偶 聯。在一個實施例中，可擴張保留部件在基底部件上偶聯，使得基底部件完全或基本上被包 圍。在不同的實施例中，可擴張保留部件包括聚合物，其構造成吸收比植入物本體和中間部 件更大量的流體。在一個實施例中，可擴張保留部件包括基於氨基甲酸酯的材料，例如基於 氨基甲酸酯的水凝膠，且模塑在基底部件上，後者也可以包括基於氨基甲酸酯的材料。在一 個實施例中，使用注射成型方法，形成可擴張保留部件。例如，可以熔化基於氨基甲酸酯的 基底部件和基於氨基甲酸酯的可擴張保留部件，並通過2個分開的模具孔(port)注射進模 具，例如在多次注射模塑方法中進行。在另一個實施例中，基底部件或可擴張保留部件可以 單個地模塑，然後將其它組件注射進模具的剩餘部分，例如在插入物包覆模塑方法中進行。 在一個實施例中，將可擴張保留部件浸塗在基底部件外表面上。在一個實施例中，可擴張保 留部件包括水凝膠套筒(例如，水凝膠管)，其構造成滑套在基底部件外表面上，且使用例 如基於氨基甲酸酯的粘合劑例如Tecofkx I-MP進行偶聯。在808，將藥物供體安置在第一個本體部分的腔內。在不同的實施例中，藥物供體 儲存藥劑，且隨著藥劑被例如淚膜液浸出，向眼緩慢地分配藥劑。藥物或其它藥劑釋放，可 以至少部分地通過藥物供體的暴露表面而進行。在一個實施例中，藥物供體的暴露表面可 以位於近端上面，使得藥物供體至少部分地伸到植入物本體外面。在某些實施例中，藥物供 體的暴露表面可以與近端齊平或略低，使得藥物供體不伸到植入物本體外面。也可以通過包括下述方法在內的方法來製備淚管植入物插入物包覆模塑 (insert overmolding)，其中植入物本體可以用一種材料模塑，完成後，可以放入第二個模 具中，在這裡將下一種材料注射到該部件周圍；多組分模塑，其中通過同一個注射噴嘴或分 開的噴嘴，同時把多種材料注射進模具中；多次注射模塑，其中將分開的材料依次注射進模 具的不同位置；和擠壓水凝膠套筒，然後使它結合(通過粘合劑或熔化結合)模塑的植入物 本體。鞘體實施例以不同的方式，在藥物供體周圍且任選地包含在藥物供體中的鞘體可以包含適當的形狀和材料，以控制一種或多種藥劑從供體遷移。在某些實施例中，鞘體構造成適合植 入物解剖學，例如淚點或淚小管的解剖學。正如討論地，在某些實施例中，鞘體容納藥物供 體，並可以適當地緊靠在基質/藥劑混合物的外表面上。鞘體可以由基本上不透過藥劑的 材料形成，從而在很大程度上由未被鞘體覆蓋的藥物供體的暴露的表面積控制藥劑的遷移 速率。在許多實施例中，藥劑通過鞘體的遷移可以是藥劑通過藥物供體的暴露表面的遷移 約1/10，或更小。除了別的以外，合適的鞘體材料可以包括，除了別的以外，聚醯亞胺、聚對 苯二甲酸乙二醇酯(PET)。鞘體可以具有約0. 00025英寸至約0. 0015英寸的厚度，其如從 鄰近基質/藥劑混合物外表面的鞘表面到遠離外表面的相對鞘表面所限定的。跨藥物供體 延伸的鞘的總直徑在約0. 2毫米到約1. 2毫米的範圍內。通過在鞘體中浸塗基質，可以形 成藥物供體。在某些實施例中，鞘體可以包括其中引入基質/藥劑混合物的管。鞘體也可 以浸塗在基質/藥劑混合物周圍，例如浸塗在預先形成的基質/藥劑核心周圍。可以給鞘體提供一個或多個額外的特徵，從而促進本文討論的淚管植入物的臨床 使用。例如，鞘可以接收可在原位更換的藥物供體，同時植入物本體保持植入在患者中，或 在將其取出後。在某些實施例中，可以給鞘體提供一個或多個外部突出物，其在被擠壓時向 鞘體施加力，這導致基質/藥劑混合物從鞘體射出。然後可以將替換藥物供體放入鞘體中。治療劑實施例除了別的以外，治療劑(或簡稱為「藥劑」)可以包括由下述物質或它們的等效物、 衍生物或類似物中的一種或任何組合形成的藥物，包括抗青光眼藥物(例如，腎上腺素能 激動劑、腎上腺素能拮抗劑(β_阻滯劑)、碳酸酐酶抑制劑(CAIs，全身及局部)、擬副交感 神經藥、前列腺素和降血壓脂類(hypotensive lipids)及它們組合)；抗微生物劑(例如， 抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥(antiparacytic)、抗真菌藥等)；皮質類固醇或其它抗炎劑 (例如，NSAID或其它止痛劑和疼痛治療化合物)；解充血藥(例如，血管收縮劑)；預防或修 飾變應性應答的藥劑(例如，抗組胺劑、細胞因子抑制劑、白細胞三烯抑制劑、IgE抑制劑、 免疫調節劑)；肥大細胞穩定劑；睫狀肌麻痺劑；擴瞳藥或類似物。可利用的實例藥劑包括、但不限於凝血酶抑制劑；抗血栓形成劑；溶解血栓劑； 纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；血管舒張劑；抗高血壓劑；抗微生物劑，例如抗生素 (例如四環素、金黴素、桿菌肽、新黴素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨苄、土黴素、氯黴素、利 福平、環丙沙星、妥布黴素、慶大黴素、紅黴素、青黴素、磺胺類藥、磺胺嘧啶、磺胺醋醯、磺胺 甲二唑、磺胺異唑、呋喃西林、丙酸鈉)，抗真菌藥(例如，兩性黴素B和咪康唑)和抗 病毒藥(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、幹擾素)；表面糖蛋白受體的抑制劑；抗 血小板劑；抗有絲分裂藥；微管抑制劑；抗分泌劑；活性抑制劑；重塑抑制劑(remodeling inhibitor)；反義核苷酸；抗代謝藥(anti-metabolite)；抗增殖藥(包括抗血管生成劑)； 抗癌化學治療劑；抗炎劑(例如氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕 松、甲羥松、甲潑尼龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松、曲安西龍、 曲安奈德)；非留類抗炎藥(NSAIDs)(例如水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛 芬、吡羅昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普、吡羅昔康和萘丁美酮)。預期用於本發明的淚管 植入物的這些抗炎留體的實施例包括曲安奈德(通用名)和皮質類固醇，其包括例如曲安 西龍、地塞米松、氟輕鬆、可的松、潑尼松龍、對氟米松及它們的衍生物；抗過敏藥(例如色 甘酸鈉(sodium chromoglycate)、安他唑啉、美他吡林(methapyriline)、氯苯那敏、塞替利嗪、吡拉明、非尼拉敏)；抗增殖劑(例如1，3_順式維甲酸、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、雷帕黴 素、絲裂黴素C和順鉬)；解充血藥(例如去氧腎上腺素、萘唑啉、四氫唑啉)；縮瞳藥和抗 膽鹼酯酶藥(例如毛果芸香鹼、水楊酸鹽、卡巴膽鹼、氯化乙醯膽鹼、毒扁豆鹼、依色林、氟 磷酸二異丙酯、碘依可酯、地美溴銨)；抗腫瘤藥(例如卡莫司汀、順鉬、氟尿嘧啶3;免疫藥 物(例如疫苗和免疫刺激劑)；激素藥劑(例如雌激素、-雌二醇、促孕劑、孕酮、胰島素、降 鈣素、甲狀旁腺素、肽和加壓素下丘腦釋放因子)；免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子 (例如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、轉化生長因子β、生 長激素、纖連蛋白)；血管生成抑制劑(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗 VEGF抗體)；多巴胺激動劑；放射治療劑；肽；蛋白；酶；細胞外基質；組分；ACE抑制劑；自 由基清除劑；螯合劑；抗氧化劑；抗聚合酶(antipolymerase)；光動力學治療劑；基因治療 齊U ；以及其它治療劑例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前體，包括抗青光眼藥物，該抗青 光眼藥物包括β -阻滯劑例如噻嗎洛爾、倍他索洛爾、左布諾洛爾、阿替洛爾和前列腺素類 似物例如比馬前列腺素、曲伏前列腺素、拉坦前列腺素等；碳酸酐酶抑制劑例如乙醯唑胺、 多佐胺、布林唑胺、醋甲唑胺、雙氯非那胺、丹木斯；神經保護劑例如蘆貝魯唑、尼莫地平及 其相關化合物；以及擬副交感神經藥例如毛果芸香鹼、卡巴膽鹼、毒扁豆 鹼等。可以與本發明的淚管植入物一起使用的其它藥劑包括、但不限於，在United States Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，Section 505 下或在 Public Health Service Act下已經核准的藥物，其中的一些可以在美國食品和藥品管理局(FDA)的網站 http://www. accessdata. fda. gov/scripts/cder/drugsatfda/index 中找到。本發明的淚 管植入物還可以與紙制的或電子形式的橙皮書(Orange Book)中列出的藥物一起使用，所 述橙皮書可以在FDA橙皮書網站(http://www. fda. Rov/cder/ob/)中找到，並且其具有或 記錄了與本專利文件的提交日期相同的、較早的、或較晚的日期的數據。例如，這些藥物尤 其可以包括多佐胺、奧洛他定、曲伏前列腺素、比馬前列腺素、環孢菌素、溴莫尼定、莫西沙 星、託普黴素、布林佐胺、阿昔洛韋、噻嗎洛爾馬來酸鹽、酮咯酸氨丁三醇、醋酸潑尼松龍、透 明質酸鈉、奈帕芬胺、溴芬酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬(suprofenac)、binoXan、帕坦洛、 地塞米松/託普黴素組合、莫西沙星、或阿昔洛韋。可以用上面列出的藥劑治療的疾病或病症的實例包括、但不限於，青光眼、術前和 術後眼治療、乾眼、抗-眼變態反應、抗-感染、術後炎症或疼痛或呼吸相關的病症例如變態 反應。在某些實施例中，治療劑可以包括潤滑劑或表面活性劑，例如治療乾眼的潤滑劑。在 其它實施例中，治療劑可以包括能從眼吸收淚液的吸收劑。藥物供體實施例藥物供體可以包含一種或多種藥劑，且在某些實施例中，包含一種或多種基質 材料，以提供藥劑的持續釋放。一種或多種藥劑可以從藥物供體的暴露表面遷移到靶組 織(例如，眼的睫狀肌)，這至少部分地基於藥劑在基質中的溶解度。藥劑從暴露表面的 遷移速率也可以與溶解在基質中的藥劑的濃度相關聯。在某些實施例中，可以控制溶解 在藥物供體中的藥劑的濃度，以提供希望的藥劑釋放速率。另外或組合地，藥劑從暴露 表面的遷移速率可以與溶解藥劑的基質的一種或多種性質相關聯，例如有機矽基質組分 (formulation)的性質。在某些實施例中，包含在藥物供體中的藥劑可以包括流體、固體、固 體凝膠、固體結晶、固體無定形的、固體顆粒的或溶解形式。在一個這樣的實施例中，液體拉坦前列腺素液滴或固體比馬前列腺素顆粒分散在有機矽基質中。藥物供體可以包含一種或多種生物相容的材料，其能夠提供一種或多種藥劑的 持續藥劑釋放。雖然以上主要關於包括基本不可生物降解的有機矽基質與位於其中可溶 解的藥劑包含物的實施例討論了藥物供體，但是藥物供體可以包括提供持續的藥劑釋放的 其它結構，例如可生物降解的基質、多孔的藥物供體、流體藥物供體或固體藥物供體。包 括藥劑的基質可以由可生物降解的或不可生物降解的聚合物形成。在某些實施例中，不 可生物降解的藥物供體可以包括有機矽、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝膠、聚酯 (例如，從德拉瓦州的威爾明頓的Ε. I. Du Pont de Nemours and Company得到的DACRON. RTM.)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨脹型PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龍、擠出膠 原、聚合物泡沫、有機矽橡膠、聚對苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨 酯(polycarbonate urethane)、聚氨酯、聚醯亞胺、不鏽鋼、鎳-鈦合金(例如鎳鈦記憶 合金)、鈦、不鏽鋼、鈷-鉻合金(例如，從伊利諾斯州埃爾金的Elgin Specialty Metals 得到的ELGILOY. RTM.；從賓夕法尼亞州的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的 CONICHROME. RTM.)。在某些實施例中，可生物降解的藥物供體可以包含一種或多種可生物 降解的聚合物，例如蛋白、水凝膠、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚 (L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸交酯(polyglycolide)、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(氨 基酸)、聚二螺烷酮(polydioxanone)、聚己酸內酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚環氧乙烷共
聚物、改性纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α-羥酸)及它們的 組合。在某些實施例中，藥物供體可以包含水凝膠聚合物。實驗實施例為了可以更充分地理解本發明的淚管植入物，給出下面的實施例作為說明。實驗實施例1圖9說明了包括植入物本體的淚管植入物300，其包括基底部件和至少部分地在 基底部件上偶聯的可擴張保留部件。在該實施例中，植入物本體包括聚氨酯/有機矽共聚 物，且可擴張的保留組件包括聚氨酯水凝膠套筒。如下測試了淚管植入物300 通過浸泡在鹽水溶液中，並測量可擴張保留部件的 直徑和長度的變化。在902，顯示了在t = O分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。在 904，顯示了在t = 5分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。在906，顯示了在t = 10分 鍾時的植入物本體和可擴張保留部件。在908，顯示了在t = 30分鐘時的植入物本體和可 擴張保留部件。在910，顯示了在t = 5分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。表912 表明，可擴張的保留組件在60分鐘內尺寸大小增加至1. 23毫米(尺寸變化是最初尺寸的 2. 24倍)，且在24小時內進一步增加至1. 31毫米(尺寸變化是最初尺寸的2. 38倍)。實驗實施例2圖10說明了包括植入物本體的淚管植入物300，其包括基底部件和至少部分地在 基底部件上偶聯的可擴張保留部件。在該實施例中，植入物本體包括聚氨酯/有機矽共聚 物，且可擴張的保留組件包括聚氨酯水凝膠套筒。如下測試了淚管植入物300 通過浸泡在鹽水溶液中，並測量可擴張保留部件的 直徑和長度的變化。在1002，顯示了在t = 0分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。在 1004，顯示了在t = 5分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。在1006，顯示了在t = 10分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。在1008，顯示了在t = 30分鐘時的植入物本體 和可擴張保留部件。在1010，顯示了在t = 5分鐘時的植入物本體和可擴張保留部件。表 1012表明，可擴張的保留組件在60分鐘內尺寸大小增加至1. 17毫米(尺寸變化是最初尺 寸的2. 02倍)，且在24小時內進一步增加至1. 24毫米(尺寸變化是最初尺寸的2. 14倍)。 實驗實施例3圖11說明了 2個淚管植入物300，各自包括具有第一部分和第二部分的植入物本 體。在該實施例中，植入物本體的第一部分包括有機矽-氨基甲酸酯共聚物，植入物本體的 第二部分包括氨基甲酸酯水凝膠(TG-5G )。如下測試了淚管植入物300 通過浸泡在鹽水溶液中，並測量第二本體部分的直 徑的變化。在1102，顯示了在t = 0分鐘時的包括第一和第二部分的植入物本體。在1104， 顯示了在t = 2分鐘時的包括第一和第二部分的植入物本體。在1106，顯示了在t = 5分 鍾時的包括第一和第二部分的植入物本體。在1108，顯示了在t = 10分鐘時的包括第一和 第二部分的植入物本體。表1110表明，除了別的以外，植入物本體的第二部分在僅2分鐘 內尺寸大小從0. 44毫米增加至0. 76毫米(72%尺寸變化)。實驗實施例4圖12說明了 2個淚管植入物300，各自包括具有第一部分和第二部分的植入物本 體。在該實施例中，植入物本體的第一部分包括有機矽-氨基甲酸酯共聚物，植入物本體的
第二部分包括氨基甲酸酯水凝膠(TG-2000 )。如下測試了淚管植入物300 通過浸泡在鹽水溶液中，並測量第二本體部分的直 徑的變化。在1202，顯示了在t = 0分鐘時的包括第一和第二部分的植入物本體。在1204， 顯示了在t = 2分鐘時的包括第一和第二部分的植入物本體。在1206，顯示了在t = 5分 鍾時的包括第一和第二部分的植入物本體。在1208，顯示了在t = 10分鐘時的包括第一和 第二部分的植入物本體。在1210，顯示了在t = 30分鐘時的包括第一和第二部分的植入物 本體。表1212表明，除了別的以外，植入物本體的第二部分在僅2分鐘內尺寸大小從0. 47 毫米增加至0. 92毫米(95%尺寸變化)。結束注釋除了別的以外，本文討論了提供在眼的淚點和淚小管內安全保留的淚管植入物和 有關的方法。植入物本體可以包括第一和第二部分，其中所述第一部分由聚合物形成，且具 有第一直徑，所述第二部分也由聚合物形成，且包括具有第二直徑的基底部件。在不同的 實施例中，基底部件的第二直徑小於第一本體部分的第一直徑。可擴張保留部件至少部分 地在基底部件上偶聯，且構造成在插入淚點後通過吸收淚液而膨脹。以此方式，可擴張保留 部件的至少一部分可以偏壓淚小管壁的至少一部分，以保持淚管植入物的植入位置。在不 同的實施例中，所述淚管植入物可以另外包含藥物或其它藥劑供體，其包含在第一部分或 可擴張保留部件中的至少一個中，例如以提供治療劑向例如眼或鼻道之一或二者的持續釋 放。本發明的淚管植入物可以安全地保留在眼中或附近，例如為了下述的一個或多個 目的成功地阻滯來自眼的淚流，或提供藥物或其它治療劑向眼、鼻道或鼻淚系統的其它部 分的持續遞送。把淚管植入物構造成包括可擴張保留部件，該部件至少部分地在植入物本體的第二個更小直徑部分上偶聯，可以抑制淚管植入物不注意地脫離植入的淚點和小管位置，且可以用於至少部分地阻滯穿過淚小管的流體流動。例如，可以控制可擴張的保留組件 的膨脹量，以使淚管植入物就位，但是防止過度膨脹，所述過度膨脹可能傾向於把植入物推 出植入的位置。另外，通過把可擴張保留部件構造成至少部分地在植入物本體的第二個更 小直徑部分上偶聯，通過相對大的表面偶聯面積，可擴張保留部件(或任選地，中間可膨脹 部件)和植入物本體之間的充分黏合是可行的。上面的詳細描述包括對附圖的參照，所述附圖構成詳細描述的一部分。這些附圖 以說明的方式示出可以實施本發明的特定實施方案。這些實施方案在本文中也稱作「實施 例」。在本文件中提及且未要求其優先權的所有出版物、專利和專利文件，都通過參考引用 整體併入本說明書中，如同單個地通過參考引用併入。在本文件和這樣通過參考引用併入 的那些文件之間不一致用法的情況下，併入的參考文獻中的用法應當視作對本文件的用法 的補充；對於矛盾的不一致，以本文件的用法為準。在本文件中，使用如在專利文件中通用的術語「一」，以包括一個或多於一個，這與 任何其它情況或「至少一個」或「一個或多個」的用法無關。在本文件中，術語「或」用於指 非排它的，使得「A或B」包括「A是、但B不是」、「B是、但A不是」和「A和B」，除非另外指 出。在該文件中，術語「約」用於指大約、接近、幾乎是或在等於所述量附近的量。在本文件中，術語「近端」是指離將淚管植入物植入患者中的醫師的手相對更近的 位置，術語「遠端」是指離醫師的手相對更遠的位置(特別是在將植入物植入患者中的過程 中)。在本文件中，術語「水凝膠」用於指吸收材料或其它保留材料(例如，吸附材料)， 例如超吸收聚合物、水狀膠體和吸水的親水聚合物。在某些實施例中，術語「水凝膠」指處 於「乾燥的或脫水的」狀態的超吸收的聚合物顆粒，更具體地，從不含水到含有小於顆粒重 量(例如小於約5%，按重量計算)的量的水的顆粒。在某些實施例中，術語「水凝膠」也指 處於「乾燥的或脫水的」狀態的超吸收的聚合物(當水凝膠不可膨脹時)，且也指它的水合 的或膨脹的狀態，更具體地，已經吸收了至少它們的重量的水、例如幾倍於它們的重量的水 的水凝膠。隨著水凝膠材料吸收流體，它的尺寸可以增大，且它的形狀可以改變，以偏壓靠 在例如淚小管囊或淚小管壁的至少一部分上。在本文件中，術語「藥劑」用於指適合用於醫學治療中的活性劑，例如藥用化合物 或藥物。在本文件中，術語「活性劑」是指對活有機體發揮作用的分子實體。在本文件中，術語「聚合物」是指含有一個或多個重複單元的有機大分子，正如本 領域熟知的。「共聚物」是指這樣的聚合物，其中包含至少兩類重複單元。共聚物可以是嵌 段共聚物，其中含有多個同一類重複單元的區段與含有多個第二類重複單元的區段結合。在本文件中，術語「親水的聚合物」是指可以被水潤溼的聚合物，即，不具有排斥水 的表面。親水的聚合物可以以小的程度吸收水，例如約0-100wt%的水，但是不會象形成水 凝膠的聚合物那樣體積極大膨脹。在本文件中，術語「聚氨酯」是指含有通過氨基甲酸酯(即，氨基甲酸酯 鍵-N-C(O)-O-,其中N和0原子連接到有機根(organic radical)上)共價結合的重複單 元的多種聚合物或共聚物。有機根可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能團。除了在分子鏈的末端的根以外，每個根(radical)通過2個(或多個)氨基甲酸酯基團連接到其它根上。聚氨酯聚合物僅含有氨基甲酸酯-型連接重複單元的基團。聚氨酯共聚物，例 如聚氨酯_有機矽共聚物或聚氨酯_碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它類型的連接重 復單元的基團，即，分別是有機矽和碳酸酯型基團。實例包括AorTech的Elast-Eon (—種
聚氨酯_有機矽共聚物)、Lubrizol的Tecoflex ( 一種脂族柔性聚氨酯)、Lubrizol的
Tecothane (一種熱塑性的聚氨酯)和Lubrizol的Carbothaue (一種聚氨酯/聚 碳酸酯共聚物)。聚氨酯-有機矽共聚物含有聚氨酯鏈區段和有機矽鏈區段，正如本領域熟知
的。聚氨酯_有機矽共聚物的一個實例是「Pursil ，，，它是加州伯克利的Polymer
Technologies Inc.的產品，被生產商描述為脂族的熱塑性的有機矽聚醚氨基甲酸酯 共聚物家族。這些聚合物通過把有機矽與聚醚軟段一起摻入聚合物主鏈而形成，並使 用Surface-ModifyingEnd Groups (SME)來終止聚合物鏈。聚氨酯-碳酸酯共聚物含 有氨基甲酸酯區段和碳酸酯(-o-c(o)o-)區段。聚氨酯-碳酸酯共聚物的一個實例是 Carbothane TPU (Lubrizol)。「TG-500」和「TG-2000」是由麻薩諸塞威爾明頓的 LubrizolAdvanced Materials, Inc.的Thermedics Polymer Products分部生產的形成聚氨酯水凝膠的聚合物。它們被生 產商描述為脂族的、基於聚醚的、熱塑性的、能形成水凝膠的聚氨酯。這樣的形成水凝膠的 聚合物可以吸收大於IOOwt %、例如高達500-2000wt%的水，結果物理尺寸膨脹。在所附的權利要求書中，術語「包括」和「其中」用作相應的術語「包含」和「其中」 的普通的英語等效短語。而且，在以下的權利要求書中，術語「包括」和「包含」是開放式的， 艮口，包括除了那些在權利要求書中的這種術語之後所列的以外的元件的系統、組件、裝置、 物品或處理仍然認為是落在權利要求書的範圍內。此外，在以下的權利要求書中，術語「第 一」、「第二」和「第三」等僅用於標註，而且無意在它們的客體上強加數字要求。上述說明意在是說明性的，而不是限制性的。例如，上述的實施例(或其一個或多 個特徵)可以彼此結合地使用。例如本領域的普通技術人員在閱讀上述說明時可以使用其 它的實施方案。而且，在上述詳細說明中，多個特徵可以一起結成組，以簡化本公開。這不 應解釋為，未聲明的公開的特徵對於任何權利要求是必需的。反而，本發明的主題可以在於 少於特定公開的實施方案的所有特徵。因而，以下權利要求在此包含到詳細說明中，每個權 利要求都立足於其自身作為單獨的實施方案。應當參照所附的權利要求以及與這些權利要 求等效的全部範圍，確定本發明的範圍。提供的摘要符合37C. F. R. § 1. 72(b)，以允許讀者快速地查明技術公開的性質。應 當順從如下的理解，該摘要不應當用於解釋或限制權利要求的範圍或含義。
權利要求
1.淚管植入物，其包括包括第一和第二部分的植入物本體，其大小和形狀適合至少部分地插入淚小管中， 所述第一部分包含構造成當接觸水介質時膨脹小於100wt%的第一生物相容聚合物， 所述第二部分包含構造成當接觸水介質時膨脹大於IOOwt%的第二生物相容聚合物； 其中第一和第二生物相容聚合物在第一部分和第二部分之間的接頭處黏合。
2.權利要求1的淚管植入物，其中所述第一生物相容聚合物包含基於氨基甲酸酯的材料。
3.權利要求1或2的淚管植入物，其中所述第一生物相容聚合物包含聚氨酯聚合物或 共聚物。
4.權利要求1-3中任一項的淚管植入物，其中所述第二生物相容聚合物包含基於氨基 甲酸酯的材料。
5.權利要求1-4中任一項的淚管植入物，其中所述第二生物相容聚合物包含可形成水 凝膠的聚氨酯聚合物或共聚物。
6.權利要求1-5中任一項的淚管植入物，其中所述第二生物相容聚合物包含可形成 水凝膠的聚氨酯聚合物或共聚物，且其中所述聚合物或共聚物當接觸水介質時可以膨脹約 IOOwt %至約 200wt%。
7.權利要求1-6中任一項的淚管植入物，其中所述第二生物相容聚合物包含能夠在暴 露於水介質後膨脹500-2000Wt%的聚氨酯水凝膠。
8.權利要求1-7中任一項的淚管植入物，其中第一聚合物、第二聚合物或二者包括聚 氨酯-有機矽共聚物、聚氨酯-碳酸酯共聚物、脂族聚氨酯、芳族聚氨酯或它們的任意組合。
9.權利要求1-8中任一項的淚管植入物，另外包括外部包衣或鞘，所述包衣或鞘構造 成，當第二聚合物接觸水介質時擴張並從而膨脹。
10.權利要求1-9中任一項的淚管植入物，其中所述第二部分作為包衣安置在所述第 一部分的外表面的第一部分上，且其中所述第一部分的外表面的第二部分安置在鄰近近 端，且無包衣。
11.權利要求1-10中任一項的淚管植入物，其中所述接頭包括中間部件，該部件包含 第三生物相容聚合物，所述第三生物相容聚合物構造成黏合第一生物相容聚合物和第二生 物相容聚合物，並構造成在接觸水介質後比第一聚合物更大程度地膨脹，但是比第二聚合 物更少程度地膨脹。
12.權利要求11的淚管植入物，其中第三聚合物包括聚氨酯聚合物或共聚物、聚氨 酯-有機矽共聚物、聚氨酯-碳酸酯共聚物、脂族聚氨酯、芳族聚氨酯或它們的任意組合。
13.權利要求12的淚管植入物，其中所述第三聚合物構造成吸收約50%至約200%的水。
14.權利要求11-13中任一項的淚管植入物，其中第一生物相容聚合物和第三生物相 容聚合物之間的黏合強度、或第二生物相容聚合物和第三生物相容聚合物之間的黏合強 度、或兩種黏合強度大於第一和第二生物相容聚合物之間的黏合強度。
15.權利要求1-14中任一項的淚管植入物，其中所述第一部分包含從近端向末端部分 延伸的基底部件，所述近端構造成當植入時停靠在淚點處或淚點附近，且具有第一直徑，所 述末端部分構造成當植入時穿過淚點插入淚小管，且具有小於第一直徑的第二直徑。
16.權利要求15的淚管植入物，其中基底部件的形狀構造成為第一生物相容聚合物與 第二生物相容聚合物的黏合提供足夠的表面積，使得當抽出植入物本體時第一部分和第二 部分不在淚小管的張力，以及所述第二部分在接觸水介質後已經膨脹的情況下在接頭處分離。
17.權利要求16的淚管植入物，其中所述第一部分的表面被化學修飾過或用電離輻射 或電子束輻射處理過，以與所述第二部分連接，抵抗在張力下的分離。
18.權利要求15-17中任一項的淚管植入物，其中所述基底部件包括一個或多個從其 外表面伸出的臂部件。
19.權利要求18的淚管植入物，其中所述一個或多個臂部件中的至少一個相對於基底 部件縱軸從側面伸出。
20.權利要求18或19中任一項的淚管植入物，其中所述一個或多個臂部件具有大於基 底部件鄰近部分的橫斷面尺寸。
21.權利要求15-20中任一項的淚管植入物，其中所述基底部件包括一個或多個空隙， 所述空隙的大小能夠在偶聯後容納所述第二部分的一部分。
22.權利要求15-21中任一項的淚管植入物，其中所述第二部分包括可擴張保留部件， 該保留部件至少部分地在基底部件上偶聯，所述可擴張保留部件構造成在插入淚小管中後 通過水介質的吸收而膨脹。
23.權利要求22的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件基本上包封基底部件。
24.權利要求22或23中任一項的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件包括凝膠，所 述凝膠構造成至少部分地符合淚小管的大小和形狀。
25.權利要求22-24中任一項的淚管植入物，其中所述基底部件包括縱軸，且其中所述 可擴張保留部件包括至少一個縱向膨脹軸，該軸相對於基底部件縱軸從側面延伸。
26.權利要求22-25中任一項的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件構造成至少部 分地向淚小管的水平切面延伸。
27.權利要求22-26中任一項的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件構造成至少部 分地向淚小管囊延伸。
28.權利要求1-27中任一項的淚管植入物，還包括在所述第一部分中包含的第一活性 劑的第一供體，所述第一供體構造成提供第一活性劑向眼的釋放。
29.權利要求觀的淚管植入物，其中所述第一部分包括從所述第一部分的近端向內延 伸的腔，所述腔包含第一供體，以提供第一活性劑向眼的釋放。
30.權利要求觀或四的淚管植入物，其中所述第一供體包括固體基質，所述固體基質 包含有機矽和第一活性劑的混合物。
31.權利要求觀-30中任一項的淚管植入物，其中所述第一供體分散在第一聚合物內。
32.權利要求觀-31中任一項的淚管植入物，其中所述第一供體包括在第一部分近端 附近的至少一個暴露的表面，以提供第一活性劑向眼的釋放。
33.權利要求32的淚管植入物，其中所述至少一個暴露的表面位於第一部分近端上 面，使得第一供體至少部分地伸到植入物本體外面。
34.權利要求觀-33中任一項的淚管植入物，還包括在所述第二部分中包含的第二活 性劑的第二供體，所述第二供體構造成在接觸水介質後提供第二活性劑向淚小管壁或鼻淚系統之一或二者的釋放。
35.權利要求觀-34中任一項的淚管植入物，其中所述第一或第二活性劑包括抗青光 眼藥、抗微生物劑、皮質類固醇或其它抗炎藥、解充血藥、預防或修飾變應性應答的藥劑、肥 大細胞穩定劑、睫狀肌麻痺藥、擴瞳藥、或它們的組合。
36.權利要求35的淚管植入物，其中所述抗青光眼藥包含腎上腺素能激動劑、腎上腺 素能拮抗劑、全身的或局部的碳酸酐酶抑制劑、前列腺素或降血壓脂質、或它們的組合。
37.權利要求36的淚管植入物，其中所述前列腺素包括比馬前列腺素、曲伏前列腺素、 或拉坦前列腺素、或它們的組合。
38.權利要求35的淚管植入物，其中所述抗微生物劑包括抗生素、四環素、金黴素、杆 菌肽、新黴素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨苄、土黴素、氯黴素、利福平、環丙沙星、妥布黴 素、慶大黴素、紅黴素、青黴素、磺胺類藥、磺胺嘧啶、磺胺醋醯、磺胺甲二唑、磺胺異，惡唑、 呋喃西林、丙酸鈉、抗真菌藥、兩性黴素B、咪康唑、抗病毒藥、碘苷三氟胸苷、阿昔洛韋、丙氧 鳥苷、或幹擾素、或它們的組合。
39.權利要求35的淚管植入物，其中所述皮質類固醇或其它抗炎藥包含環孢菌素、氫 化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕鬆、甲羥松、甲潑尼龍、潑 尼松龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德、可的 松、對氟米松、非留體抗炎藥、水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康 吲哚美辛、布洛芬、萘可普、吡羅昔康、萘丁美酮、酮咯酸、溴芬酸、奈帕芬胺、或舒洛芬、或它 們的組合。
40.權利要求35的淚管植入物，其中所述解充血藥包括血管收縮藥、去氧腎上腺素、萘 甲唑啉、或四氫唑啉、或它們的組合。
41.權利要求35的淚管植入物，其中所述預防或修飾變應性應答的藥劑包括抗組織胺 藥、細胞因子抑制劑、白細胞三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑、環孢菌素、或它們的組合。
42.權利要求1-41中任一項的淚管植入物，其中所述第一部分的中間區段包括偶聯空 隙和偶聯臂，所述偶聯臂的大小和形狀適合鎖定在偶聯空隙內。
43.權利要求1-42中任一項的淚管植入物，其中所述植入物本體當植入人受試者中時 是生物不可降解的。
44.權利要求1-43中任一項的淚管植入物，包括附加到第一部分近端上的側向突出 物，所述側向突出物的大小和形狀構造成，當所述第一部分的末端置於淚小管內時停靠在 淚點外面。
45.權利要求1-44中任一項的淚管植入物，其中所述植入物本體的物理形狀包括基本 上圓柱形或圓錐形區域。
46.試劑盒，包含權利要求1-45中任一項的淚管植入物，和關於使用所述淚管植入物 治療眼病的說明書。
47.製備權利要求1-45中任一項的淚管植入物的方法，其包括，使用聚氨酯聚合物或 共聚物的熔化物。
48.製備權利要求1-45中任一項的淚管植入物的方法，其包括，分別使用第一聚合物 的熔化物、第二聚合物的熔化物或兩種聚合物的熔化物，注射成型所述第一部分、所述第二部分或二者。
49.製備權利要求1-45中任一項的淚管植入物的方法，其包括，分別使用第一聚合物 的熔化物、第二聚合物的熔化物或兩種聚合物的熔化物，注射成型所述第一部分、所述第二 部分或二者，其中中間部件作為第一部分和第二部分之間的熔化物予以安置。
50.淚管植入物，其包括大小適合至少部分地穿過淚點且至少部分地位於淚小管內的單一植入物本體，該植入 物本體從近端部分向末端部分延伸，所述近端部分包括腔，所述末端部分包括基底部件，該 基底部件的直徑小於近端部分的直徑；包括在所述腔中的藥物供體，所述藥物供體構造成提供第一活性劑向眼的釋放；和至少部分地在基底部件上偶聯的可擴張保留部件，該可擴張保留部件包含脫水的材 料，該材料可水合水介質，以從第一直徑膨脹至大於該第一直徑的第二直徑。
51.權利要求50的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件完全包封基底部件。
52.權利要求50或51中任一項的淚管植入物，其中所述植入物本體包含基於氨基甲酸 酯的材料。
53.權利要求50-52中任一項的淚管植入物，其另外包括，包含在可擴張保留部件中的 第二活性劑，所述可擴張保留部件構造成在接觸水介質後提供第二活性劑的釋放。
54.權利要求50-53中任一項的淚管植入物，其中所述基底部件包括一個或多個從其 外表面側面地伸出的臂部件。
55.權利要求50-54中任一項的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件包含基於氨基 甲酸酯的水凝膠材料。
56.權利要求50-55中任一項的淚管植入物，其中所述可擴張保留部件的第二直徑構 造成比可擴張保留部件的第一直徑大至少約5倍。
57.權利要求50-56中任一項的淚管植入物，其中所述基底部件的長度是植入物本體 總長度的至少約1/3。
58.權利要求50-57中任一項的淚管植入物，其中所述基底部件的長度是植入物本體 總長度的至少約1/2。
59.試劑盒，其包含權利要求50-58中任一項的淚管植入物，和關於使用所述淚管植入 物治療眼病的說明書。
60.一種方法，其包括形成包括第一和第二部分的植入物本體，其大小適合至少部分地插入淚小管中，包括用構造成當接觸水介質時膨脹小於IOOwt %的第一生物相容聚合物形成所述第一部 分，和用構造成當接觸水介質時膨脹大於100wt%的第二生物相容聚合物形成所述第二部 分；和在第一部分和第二部分之間的接頭處偶聯第一和第二生物相容聚合物。
61.權利要求60的方法，其另外包括，在所述第一和第二部分之間安置中間部件，該部 件包含第三生物相容聚合物，所述第三生物相容聚合物構造成，在第一個表面上黏合第一 生物相容聚合物，且在第二個表面上黏合第二生物相容聚合物。
62.權利要求60或61中任一項的方法，其中形成所述第一部分包括形成從近端向末端部分延伸的基底部件，所述近端構造成當植入時停靠在淚點處或淚點附近，所述末端部分 構造成當植入時穿過淚點插入淚小管，包括形成一個或多個從基底部件外表面伸出的臂部 件。
63.權利要求62的方法，其中黏合第一和第二生物相容聚合物包括將可擴張保留部件 至少部分地偶聯到基底部件上，從而在插入淚小管後可擴張保留部件的外表面可以吸收水 介質。
64.權利要求63的方法，其中將可擴張保留部件至少部分地偶聯到基底部件上包括用 可擴張保留部件完全包圍基底部件。
65.權利要求60-64中任一項的方法，還包括在所述第一部分中提供第一活性劑的第 一供體，該第一供體構造成提供第一活性劑向眼的釋放。
66.權利要求60-65中任一項的方法，其中從聚合物形成所述第一和第二部分包括從 基於氨基甲酸酯的材料形成單一植入物本體。
67.權利要求63-66中任一項的方法任選地包括，將中間部件安置在基底部件的外表 面和可擴張保留部件的內表面之間，所述中間部件構造成吸收比所述第二部分的聚合物更 大量的流體，但是吸收比可擴張保留部件的可膨脹聚合物更少的流體。
68.權利要求60-67中任一項的方法，其中形成植入物本體包括形成從所述第一部分 的近端向內延伸的腔，包括將所述腔構造成包含藥物供體，並把藥物供體的至少一個暴露 的表面放置在近端附近。
69.權利要求68的方法，其中把藥物供體的至少一個暴露的表面放置在近端附近包括 把至少一個暴露的表面放置在近端上面，使得第一供體至少部分地伸到植入物本體外面。
70.權利要求63-69中任一項的方法，其中形成包括基底部件的第二部分包括形成一 個或多個從基底部件外表面側面地伸出的臂部件，從而增加用於偶聯可擴張保留部件的表 面積。
71.權利要求63-70中任一項的方法，其中偶聯可擴張保留部件包括在基底部件上模 塑基於氨基甲酸酯的水凝膠。
72.權利要求63-71中任一項的方法，其中偶聯可擴張保留部件包括用基於氨基甲酸 酯的水凝膠浸塗基底部件。
73.權利要求63-72中任一項的方法，其中偶聯可擴張保留部件包括在基底部件外表 面上安置水凝膠套筒。
74.治療具有眼病症的受試者的方法，該方法包括將淚管植入物插入至少一個淚小管，所述淚管植入物包括包括第一和第二部分的植入物本體，其大小和形狀適合至少部分地插入淚小管中，所述第一部分包含構造成當接觸水介質時膨脹小於100wt%的第一生物相容聚合物，所述第二部分包含構造成當接觸水介質時膨脹大於IOOwt%的第二生物相容聚合物；其中第一和第二生物相容聚合物在第一部分和第二部分之間的接頭處黏合。
75.權利要求74的方法，其中插入淚管植入物包括穿過淚點部分地插入植入物本體， 直到從第一部分近端側面地伸出的可去除的突出物位於淚點外側且與之鄰近。
76.權利要求74或75中任一項的方法，其中插入淚管植入物包括將包含在所述第一部 分中的活性劑供體放置在受試者的眼附近。
77.權利要求76的方法，其中所述活性劑用於治療青光眼病或季節性變態反應中的至 少一種。
78.權利要求76或77的方法，其中釋放活性劑的時間段包括至少1周、至少1個月、或 至少3個月。
79.權利要求74-78中任一項的方法，包括從淚點取出插入的植入物本體。
80.權利要求79的方法，包括在間隔一段時間後，用包含活性劑供體的第二個淚管植 入物替換已經取出的淚管植入物。
81.權利要求80的方法，其中重複替換淚管植入物，直到受試者不再需要治療。
82.向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周圍組織或二者施用 藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植入物或通過權利要 求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚小管中，其中所述植 入物包含分散在其中的藥物，放置植入物使其接觸水介質且植入物經歷膨脹，以把植入物 固定在淚小管內，並使藥物在一段時間內從植入物釋放進眼或周圍組織或二者。
83.向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周圍組織或二者施用 藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植入物或通過權利要 求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚小管，其中所述植入 物包含在其中分散有藥物的釋放藥物的插入物，放置植入物使其接觸水介質且植入物經歷 膨脹，以把植入物固定在淚小管內，並使藥物在一段時間內從釋放藥物的插入物釋放進眼 或周圍組織或二者。
84.向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周圍組織或二者施 用藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植入物或通過權利 要求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚小管，其中所述第 一部分包含分散在其中的活性物質，放置第二聚合物使其接觸水介質且第二聚合物經歷膨 脹，以把植入物固定在淚小管內，並使生物活性劑在一段時間內從第一聚合物釋放進眼或 周圍組織或二者。
85.向具有在醫學上指示施用藥物進行治療的病症的患者的眼或周圍組織或二者施用 藥物來治療所述病症的方法，包括將權利要求1-45中任一項的淚管植入物或通過權利要 求47-49中任一項的方法形成的淚管植入物插入需要治療的患者的淚小管，其中所述第一 部分包含在其中分散有活性物質的釋放藥物的插入物，放置第二聚合物使其接觸水介質且 第二聚合物經歷膨脹，以把植入物固定在淚小管內，並使生物活性劑在一段時間內從釋放 藥物的插入物釋放進眼或周圍組織或二者。
86.權利要求82-85中任一項的方法，其中所述時間段是約1周至約6個月。
87.權利要求82-86中任一項的方法，其中所述藥物包括抗青光眼藥、抗微生物劑、皮 質類固醇或其它抗炎藥、解充血藥、預防或修飾變應性應答的藥劑、肥大細胞穩定劑、睫狀 肌麻痺藥、擴瞳藥、或它們的組合。
88.權利要求87的方法，其中所述抗青光眼藥包含腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮 抗劑、全身的或局部的碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、或降血壓脂質、或它們的組合。
89.權利要求88的方法，其中所述前列腺素包括比馬前列腺素、曲伏前列腺素、或拉坦 前列腺素、或它們的組合。
90.權利要求82-89中任一項的方法，其中所述藥物適用於治療具有開角型青光眼或 高眼壓症的人的高眼壓/眼內壓。
91.權利要求87的方法，其中所述抗微生物劑包括抗生素、四環素、金黴素、桿菌肽、新 黴素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨苄、土黴素、氯黴素、利福平、環丙沙星、妥布黴素、慶大黴 素、紅黴素、青黴素、磺胺類藥、磺胺嘧啶、磺胺醋醯、磺胺甲二唑、磺胺異唑、呋喃西林、 丙酸鈉、抗真菌藥、兩性黴素B、咪康唑、抗病毒藥、碘苷三氟胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、或幹 擾素、或它們的組合。
92.權利要求87的方法，其中所述皮質類固醇或其它抗炎藥包括環孢菌素、氫化可的 松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕鬆、甲羥松、甲潑尼龍、潑尼松 龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德、可的松、 對氟米松、非留體抗炎藥、水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康吲哚 美辛、布洛芬、萘可普、吡羅昔康、萘丁美酮、酮咯酸、溴芬酸、奈帕芬胺、或舒洛芬、或它們的 組合。
93.權利要求87的方法，其中所述解充血藥包括血管收縮藥、去氧腎上腺素、萘甲唑 啉、或四氫唑啉、或它們的組合。
94.權利要求87的方法，其中所述預防或修飾變應性應答的藥劑包括抗組織胺藥、細 胞因子抑制劑、白細胞三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑、環孢菌素、或它們的組合。
全文摘要
公開了淚管植入物、製備淚管植入物的方法、以及使用植入物治療眼、呼吸或其它疾病或病症的方法。
文檔編號A61K9/20GK102105137SQ200980117455
公開日2011年6月22日 申請日期2009年4月29日 優先權日2008年4月30日
發明者K·法瑞納斯, R·賈因, S·西姆 申請人:Qlt栓塞輸送公司