肽glp-2激動劑的製作方法

2023-07-11 04:18:51 2

專利名稱：肽glp-2激動劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及對GLP-2受體具有激動劑活性的新化合物,包含這些化合物的藥物組合物，以及所述化合物在製備用於治療疾病的藥物中的用途。
背景技術：
胰高血糖素樣肽2(GLP_2)是33個胺基酸的胃腸(GI)激素，其由小腸和大腸中的腸內分泌細胞產生並在進餐後被釋放到循環中。GLP-2也表達在大腦皮層和星形膠質細胞中。GLP-2通過特異性的GLP-2受體來執行其生物學響應。GLP-2來源於被激素原轉變酶(PC) 1/3加工的胰高血糖素原。此加工還產生GLP-1、腸高血糖素和泌酸調節肽。當在胰腺的α細胞中被PC 2加工時，對胰高血糖素原的加工產生胰高血糖素。
總體上，GLP-2協調廣泛多樣的重要GI響應，包括黏膜營養作用和腸吸收的增加以及營養素同化(Lovshin, J.和 D. J. Drucker, Ped. Diabetes (小兒糖尿病)，I (I)49-57,2001);消炎活性；黏膜癒合和修復；對細菌的腸滲透性降低；以及腸繫膜血流増加(Bremho lm, L.等 Scan. J. Gastro.(斯堪地那維亞胃腸病學雜誌)44 (3) :314-319, 2009)。預期這種性質在多種病症中提供治療性效果。從出生前開始GLP-2在腸中起作用。對人類和動物新生兒和嬰兒的大量研究已經發現了 GLP-2在腸發育中的作用。發現在出生時GLP-2以可與成人禁食水平相比的水平存在於人臍帶血中(Bode, S.等Neonatology (新生兒科學)91 (I) 49-53，2007)。GLP-2響應於餵養而分泌並且認為對於人類新生兒GLP-2分泌的機制在24周時建立(Yoshikawa，H.等Pediatrics Intl.(國際兒科學)48(5) :464_469，2006)。GLP-2和其他胰高血糖素原來源的肽在正常腸發育和營養素處理中起作用(Amin，H.等Pediatrics (兒科學)121 (I)el80-el86，2008)。也已經確定在具有餵養不耐受的早產嬰兒中GLP-2水平下降。因此，GLP-2對這種早產嬰兒可以具有治療性效果(Ozer，E. A.，等J. Trop. Pediatr (兒科營養學雜誌).55 (4) =276-277, 2009)。壞死性小腸結腸炎(NEC)是另ー種與早產兒相關的病症，而GLP-2與使大鼠和豬免受NEC相關(Izumi，H.等J. Nutr.(營養學雜誌)139 (7) =1322-1327,2009 以及 Sangild，P. T.等 Gastroenterology.(胃腸病學)130 (6) : 1776-1792，2006)。腸胃外餵養的新生豬遭受精氨酸缺乏。接受額外GLP-2輸注的小豬顯示改善的精氨酸合成水平以及黏膜質量和小腸中絨毛高度的改善(Urschel，K. L.等J. Nutr.(營養學雜誌)137 601-606,2007)。對於患有多種腸病(包括腸的損傷和功能不全)的患者，GLP-2可以具有治療益處。具體地，據建議可以通過使用GLP-2的治療來改善涉及吸收障礙、炎症和/或黏膜損傷的疾病。對GLP-2的治療益處給出綜述的綜述文章包括Ziegler，T. R.等J Parenter.Enteral Nutr.(腸外和腸內營養學雜誌)23 (6 増刊)S174-S183,1999 ；Drucker, D. J.等J Parenter. Enteral Nutr. 23 (腸外和腸內營養學雜誌)(5 増刊):S98_100，1999 ;以及Estall 和 Drucker, Ann. Rev. Nutr.(營養學年鑑)26 :391-411, 2006。炎症是結腸炎的症狀，並且已經發現甚至在炎症消退後仍持續的腸的功能變化包括 GLP-2 免疫反應性 L 細胞的增加(Lomax, A. E.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol.(美國胃腸和肝生理學雜誌)292 :G482_G491，2007)。用GLP-2治療患有結腸炎的小鼠導致體重減輕反轉，白介素-I表達的減少，以及結腸長度、隱窩深度和黏膜面積的增カロ。這表明GLP-2甚至在腸的活性炎症的存在下也可以促進腸的癒合(Drucker, D. J.等Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美國胃腸和肝生理學雜誌)276 (I)G79-G91，1999)。乳糜瀉也涉及腸的炎症。對患有乳糜瀉的人類的研究表明對於患有乳糜 寫的患者，GLP-2可以是黏膜癒合機制的一部分(Caddy, G. R.等Eur. J. Gastroenterol.Hepatol.(歐洲胃腸學和肝臟學雜誌)18 (2) : 195-202，2006)。在用GLP-2治療後，患有結腸炎的小鼠顯示降低的炎症。此外，消炎活性的機制是GLP-2激活細胞因子信號傳導抑制蛋白(SOCS) 3 途徑(Ivory, C. P. A.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美國胃腸和肝生理學雜誌)295 :G1202-G1210，2008.)。因為S0CS3可以參與腫瘤抑制(Lund，P. K.和 R. J. Rigby, Gastroenterology (胃腸學)131 (I) :317-319, 2006)，所以 GLP-2 對S0CS3途徑的激活顯示GLP-2可能對腸癌具有預防作用。、
小腸上皮層的屏障功能與多種疾病相關。實例包括敗血症和細菌性腹膜炎。GLP-2降低小腸上皮層的滲透性並且減少小腸中的隱窩和絨毛中的細胞凋亡(Lovshin和Drucker)。GLP-2對上皮層屏障功能的保護性作用顯示在中國的燒傷患者中(Wang,S.L. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5) :396-9, 2008.)。在急性胰腺炎中，有普遍的炎症反應並且腸滲透性増加，導致通過腸上皮的細菌轉運的增加。用GLP-2治療患有急性胰腺炎的大鼠降低了腸的滲透性(Kouris,G. J.等Am. J. Surgery (美國外科學雜誌)181 (6)571-575,2001)。此外，向患有急性胰腺炎的小鼠給藥GLP-2改善了腸的免疫學功能(Kong，L.S.等 Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 21(2) : 103-106，2009)。通過使用 GLP-2治療同樣改善了小鼠中的應激誘導的腸屏障功能減弱(Cameron, H. L.和Μ· H. Perdue. JPharmacol Exp Ther.(藥理學實驗治療雜誌)314 (I) =214-220, 2005) 具體地，已經確定使用GLP-2的治療通過作用於細胞旁路途徑和跨細胞途徑來改善屏障功能(Benjamin，Μ. Α.等Gut (腸)47 :112-119,2000.) ο在速髮型超敏反應和晚期變應性炎症中也涉及減弱的屏障功能(Cameron,H. L.等Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美國胃腸和肝生理學雜誌)284(6) G905-G912,2003)。糖尿病和肥胖症小鼠的腸屏障功能被損害，導致在這種小鼠中的代謝障礙。在這種小鼠中，増加的內源性GLP-2生產導致腸屏障功能的改善(Cani，P. D.等 Gut (腸)58 :1091-1103，2009)。已經顯示GLP-2使年老者的吸收障礙(被認為導致該群體的營養不良)反轉(Drozdowski, L.和 A. B. R. Thomson, World J. Gastroenterol.(世界胃腸學雜誌)12 (47)7578-7584,2006) XLP-2同樣調節腸中對脂質的吸收以及富含甘油三酯脂蛋白的裝配和從腸上皮細胞的分泌(Hsieh』J.等 Gastroentorology (胃腸學)137 (3) :997_1005，2009)。在GLP-2給藥期間，在人中脂質的腸吸收增加，其證據是餐後血漿甘油三酯和游離脂肪酸濃度增加(Meier, J.J.等 Gastroenterology (胃腸學)130 (I) :44-54, 2006)。這些結果提示了GLP-2作為對脂肪瀉的療法。因為腸分泌GLP-2以響應於食物攝入，所以當患者不經腸攝入能量吋，GLP-2的缺乏可以導致腸中的多種副作用。腸中的功能障礙經常伴隨癌症和和它的治療。在經受癌症治療的兒童中，據顯示如果能量攝入是經過腸道的，則GLP-2分泌保持正常(Andreassen，B. U.等 J. Ped. Gastroenterol. Nutr.(兒童胃腸學營養學雜誌)40 (I) :48-53, 2005)。在腸未完全發育的早產兒中，餵養通常是大部分在腸胃外的，並且有一定的腸內餵養以促進腸的發育。GLP-2的分泌對於所述發育是重要的，並且已經確定40%的總營養攝入應當是經腸的以保證正常的黏膜增埴和生長(Burrin,D. G.等Am. J. Clin. Nutr.(美國臨床營養學雜誌)71 (6) :1603-10,2000)。在完全腸胃外營養(TPN)方面對大鼠的研究顯示TPN導致腸黏膜的發育不全，腸黏膜的發育不全又與免疫反應的減弱以及從腸到腸繫膜淋巴結、肝和脾的細菌遷移的增加有關。給藥 GLP-2 防止此副作用(Chance,ff. T.等 Am. J. Gastrointest. Liver Physiol.(美國胃腸學和肝生理學雜誌)273 :G559-G563，1997 ；Chance, ff. T.等，P印tides(肽)，27(4) :883-892,2006 ;以及 Kaji，T.等 Eur. J. Pharmacol.(歐洲藥理學雜誌)596 (1-3)138-145)。GLP-2已經顯示出參與葡萄糖調節並且可以用於治療糖尿病和低血糖症兩者。DeHeer等證明GLP-2刺激大鼠胰島中的胰高血糖素分泌(Diabetologia 50(10) =2135-2142, 2007)。胰高血糖素又使血糖水平升高。Wideman等已經顯示通過將小鼠α細胞中PC的表達從PC2變為PC1/3，加工胰高血糖素原以產生PC 1/3的產物，(GLP_1、GLP_2、泌酸調節妝)而不是膜聞血糖素。因此，作者提不了 GLP-2在治療糖尿病中的用途(Diabetes (糖尿病)56 (11) :2744-2752,2007 以及 Mol. Ther.(分子療法)17(1) : 191-198，2008)。GLP-2具有在治療短腸症候群(SBS)和相關的病症(包括腸衰竭)中的用途。用GLP-2治療SBS患者兩年顯示多種量度的改善，包括改善的腎功能、糞便重量的降低以及以較低的ロ服攝入維持腸流體和電解質吸收(Jeppesen,P. B.等Gastroenterology Researchand Practice (胃腸學研究和實踐)，2009，文章616054)。在經受用於治療SBS的連續橫位腸成形術(serial transverse enteroplasty) (STEP)的大鼠中，與患有SBS而不經受STEP的大鼠相比，餐後的GLP-2水平升高。此外，GLP-2受體的表達增加。研究提示GLP-2將有用於指導STEP方法的使用(Kaji，T.等J. Ped. Surgery.(兒外科雜誌)44(8) =1552-1559,2009)。Glp-2還促進大鼠中切除術後的腸適應(Perez, A.等J Parenter. Enteral Nutr.(腸外和腸內營養學雜誌)29(2) :97-101,2005 ；Li, H.等 Zhonghua Wei Chang Wai KeZa Zhi 9(1) :67-70,2006 ；Kaji, T.等 J. Surg. Res.(外科學研究雜誌)152 (2) =271-280,2009 ;以及 Garrison, A. P.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美國胃腸和肝生理學雜誌)296 G643-G650, 2009)。腸可以被用於癌症的化療和放療損傷。在Y輻照前給藥替度魯肽(teduglutide)(GLP-2類似物)在小鼠中顯示保護性作用(Booth, C.等Cell Proliferation (細胞增殖)37(6) :385-400,2004)。同樣參見 Torres，S.等 Int J Radiat Oncol Biol Phys.(國際放射腫瘤學生物物理學雜誌)69(5) :1563-1571, 2007o GLP-2治療在化療期間對腸也有保護性作用並且促進化療相關損傷的恢復(Boushey,R. P.等Cancer Res.(癌症研究)61 687-693,2001 以及 Tavakkolizadeh，A.等 J. Surg. Res.(外科學研究雜誌)91 (I) :77-82,2000)。GLP-2還使由非甾類抗炎藥(NSAID)所致的對小鼠腸的損傷減小(Boushey,R. P.等 Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.(美國生理學內分泌學代謝雜誌)277 (5)E937-E947,1999)。
GLP-2 還參與小鼠的胃弛緩(Amato, A.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol.(美國胃腸和肝生理學雜誌)296 :G678_G684，2009)。此外，GLP-2抑制人的胃竇排空(Nage 11, C. F.等 Scan. J. Gastroenterol.(斯堪地那維亞胃腸學雜誌)39 (4) :353-358,2004)。同樣關於食慾,GLP-2抑制人中的生長素釋放肽分泌(Banasch,M.等Reg. Peptides.
(調節肽)137 (3) :173-178,2006)。GLP-2在腦中也得到研究。GLP-2參與大鼠的星形膠質細胞再生(Vel0zquez，E·等Eur. J. Biochem.(歐洲生物化學雜誌)270 (4) :3001-3009,2003 以及 Veldzquez，E.等 Mol.Neurobiol.(分子神經生物學)40 :183-193，2009)。GLP-2已經顯示出對來源於大鼠中樞神經系統的細胞具有細胞保護性作用(Lovshin, J. A.等Endocrinology.(內分泌學)145(7)3495-3506,2004)。GLP-2已經顯示出在小鼠中具有抗抑鬱作用(Iwai，T.等BehaviouralBrain Res.(行為腦研究)204(1) =235-240,2009) Vrang, N.等研究了含有 GLP 的神經元的亞群以及它們的功能(Brain Res.(腦研究)1149 :118_126，2007)。GLP-2還已經顯示在治療骨質疏鬆方面是有效的(Henriksen等Bone (骨)，45(5) =833-42,2009) 關於GLP-2的其他研究已經研究了 GLP-2與自閉症(Robertson, Μ. A.等J. AutismDev. Disord.(自閉症及發展障礙雜誌)38 :1066-1071，2008)、GLP-2與3T3-L1脂肪細胞中的 cAMP 水平(Montrose-Raf izadeh, C.等 J. Cell. Physiol.(細胞生理學雜誌)172 (3)275-283，1998)。然而，天然GLP-2不是合適的候選藥物，原因在於它被肽酶(例如DPPIV)快速分解。因此它具有很短的半衰期(在人中t1/2 = I Omin.)和快速的清除率(CL)。已經製備出具有相對於hGLP-2的稍微改善的CL的某些GLP-2類似物並且將其進ー步用於臨床開發，所述類似物包括[Gly2]hGLP 2 (替度魯肽)和ZP-1846以及ZP_1848(PCT公布號W0/2006/117565)。儘管相對於天然GLP-2得到了改善，但是據信它們的藥物動力學性質仍然不允許最佳藥物劑量用藥，從而限制了它們的臨床應用。因此，需要具有改善的藥物動力學性質的GLP-2類似物。發明概述本發明提供化合物、包含所述化合物的組合物以及使用化合物的方法，其中所述化合物是GLP-2受體的激動劑並且與目前可用的GLP-2類似物相比具有改善的藥物動力學性質。根據ー個實施方案，本發明的化合物具有通式I :
權利要求
1.式I的化合物
2.權利要求I的化合物,其中R6和f不能導致L-Asn。
3.權利要求I的化合物,其中R7和g不能導致L-Asn。
4.權利要求I的化合物,其中R5和e形成Nle。
5.權利要求I的化合物，其中R6與f的組合和R7與g的組合不能都導致選自由以下組成的組的胺基酸Gly、L_Ala、L-Asn> L_Gln、L-Ser> L-Phe> L-Leu> L_Ile、L-Val 和 L_His。
6.權利要求I的化合物，其中R1是H，a是0，R2是
7.前述權利要求中任一項的化合物，其中X2、X3和X4都不存在。
8.權利要求1-6中任一項的化合物，其中X2、X3和X4都存在。
9.前述權利要求中任一項的化合物，其中與R6的側鏈形成的胺基酸處於D構型。
10.前述權利要求中任一項的化合物，其中Z是NH2或0H。
11.權利要求1-9中任一項的化合物,其中Z是NR9Rki並且R9和Rki中的一個是氫。
12.前述權利要求中任一項的化合物，其中c是O和R3是H。
13.權利要求1-6中任一項的化合物，其中e是3,R5是甲基，f是1，R6是苯基，g是I，R7是異丙基，X2是lie, X3是Thr, X4是Asp而Z是NH2或0H。
14.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R3是氫，c是0，R5是甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，f是1，R7是苯基或異丙基，g是1，R8是H或-CH(OH)-CH3並且h是O或I。
15.權利要求I或14的化合物，所述化合物選自由以下組成的組 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-IIe-Asn-Trp-Leu-IIe-Gln-Thr-Lys-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-IIe-Asn-Trp-Leu-IIe-Gln-Thr-Lys-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-IIe-Asn-Trp-Leu-IIe-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NHEt，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH-4-Pie,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH-((CH2) 20) 4_ (ch2)2-co-nh2，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-AIa-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2- ((CH2)20) 3- (CH2) 3-nhco-ch2-o-ch2-co-nh2，和 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-異丁基。
16.權利要求I或14的化合物，所述化合物選自由以下組成的組 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-AIa-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2- ((CH2)20) 3- (CH2) 3-nhco-ch2-o-ch2-conh2，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-AIa-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2- ((CH2)20) 3- (CH2) 3-NHC0-CH2-0-CH2-C0NH- ((CH2) 20) 6- (CH2) 2_C0NH2His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，和His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2o
17.權利要求14的化合物，其中X2是lie，X3是Thr並且X4是Asp。
18.權利要求14的化合物，其中X2、X3和X4都存在。
19.權利要求14的化合物，其中Z是OH或NH2。
20.權利要求14的化合物，其中Z是NR9Rw且R9是氫，並且Rki是芳烷基或烷基。
21.藥物組合物,其包含權利要求I至20中任一項的化合物。
22.藥物組合物，其包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體結合的作為活性成分的權利要求I至20中任一項的化合物。
23.一種治療由以下組成的組中的一種疾病的方法胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸導致的腸損傷、精氨酸缺乏、特發性精子減少症(hypospermia)、肥胖症、乳糜瀉、分解代謝疾病、化療誘導的腸炎、發熱性中性粒細胞減少症(febrile neutropenia)、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障礙、脂肪瀉、自身免疫性疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃腸屏障障礙、敗血症、細菌性腹膜炎、燒傷導致的腸損傷、減小的胃腸動力、炎性腸病、腸衰竭、化療相關的菌血症、腸外傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸易激症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰腺炎、新生兒餵養不耐受、NSAID導致的胃腸損傷、營養不足、全腸外營養對胃腸道的損傷、新生兒營養不足、輻射導致的腸炎、輻射導致的腸損傷、黏膜炎、囊炎、缺血和卒中，所述方法包括向需要其的動物患者給藥治療有效量的根據權利要求I至20中任一項的化合物，其中動物包括人。
24.權利要求23的方法，其中炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎。
25.一種方法，所述方法用於調節食慾；增強、刺激或加速體重減輕；增強、刺激或加速胃弛緩；控制葡萄糖水平；增強、刺激或加速飢餓飽腹感；增強腸免疫功能；增強、刺激或加速腸傷口癒合；增強、刺激或加速青少年體重減輕；增強、刺激或加速體重減輕；增強、刺激或加速新生兒腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜完整性；最小化、減輕或防止腸內細菌遷移；增強、刺激或加速術後腸恢復；防止炎性腸病的復發；或達到或維持能量體內平衡，所述方法包括向需要其的動物患者給藥治療有效量的根據權利要求I至20中任一項的化合物，其中動物包括人。
26.權利要求25的方法，其中炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎。
27.一種治療由抑鬱、自閉症、骨質疏鬆和創傷性腦損傷組成的組中的一種疾病的方法，所述方法包括向需要其的動物患者給藥治療有效量的根據權利要求I至20中任一項的化合物，其中動物包括人。
28.一種增強、刺激或加速星形膠質細胞再生或增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的方法；所述方法包括向需要其的動物患者給藥治療有效量的根據權利要求I至20中任一項的化合物，其中動物包括人。
29.根據權利要求I至20中任一項的化合物在製備用於治療由以下組成的組中的一種疾病的藥物中的用途胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸導致的腸損傷、精氨酸缺乏、特發性精子減少症、肥胖症、乳糜瀉、分解代謝疾病、化療誘導的腸炎、發熱性中性粒細胞減少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障礙、脂肪瀉、自身免疫性疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃腸屏障障礙、敗血症、細菌性腹膜炎、燒傷導致的腸損傷、減小的胃腸動力、炎性腸病、腸衰竭、化療相關的菌血症、腸外傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸易激症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰腺炎、新生兒餵養不耐受、NSAID導致的胃腸損傷、營養不足、全腸外營養對胃腸道的損傷、新生兒營養不足、輻射導致的腸炎、輻射導致的腸損傷、黏膜炎、囊炎、缺血和卒中。
30.權利要求29的用途，其中炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎。
31.根據權利要求I至20中任一項的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於調節食慾；增強、刺激或加速體重減輕；增強、刺激或加速胃弛緩；控制葡萄糖水平；增強、刺激或加速飢餓飽腹感；增強腸免疫功能；增強、刺激或加速腸傷口癒合；增強、刺激或加速青少年體重減輕；增強、刺激或加速體重減輕；增強、刺激或加速新生兒腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜完整性；最小化、減輕或防止腸內細菌遷移；增強、刺激或加速術後腸恢復；防止炎性腸病的復發；或達到或維持能量體內平衡。
32.權利要求31的用途，其中炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎。
33.根據權利要求I至20中任一項的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療由抑鬱、自閉症、骨質疏鬆和創傷性腦損傷組成的組中的一種。
34.根據權利要求I至20中任一項的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於增強、刺激或加速星形膠質細胞再生或增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長。
全文摘要
本文描述了具有改善的藥物動力學性質的新GLP-2類似物以及它們在疾病治療中的用途。
文檔編號A61K38/00GK102711802SQ201080047813
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月21日 優先權日2009年10月23日
發明者克勞迪奧·丹尼爾·施泰加特, 卡齊米日·維希涅夫斯基, 哈維爾·蘇埃拉斯-迪亞斯, 姜廣成, 皮埃爾·裡維爾, 蘇達爾科迪·阿拉加薩米 申請人:輝凌公司