活性成分微囊的口服混懸液的製作方法

2023-12-11 01:08:42

專利名稱：活性成分微囊的口服混懸液的製作方法
技術領域：
本發明涉及不包括阿莫西林的藥物活性成分的改進釋放領域。在本說明書中，表達方式「改進釋放」任選地指一旦蓋倫劑型與其溶出介質(體內或體外)接觸則活性成分開始釋放，或活性成分不釋放直到預定期限(例如0.5-幾小時後)活性成分才開始釋放。按照本發明，釋放50％活性成分所需的時間一般為幾小時且可以延長，例如從0.5-30小時。
更確切地說，本發明涉及口服施用改進釋放的活性成分(不包括阿莫西林)的液體藥物製劑。這些製劑由微囊的混懸液或分散液組成，所述的微囊各自由包含阿莫西林的芯和包敷所述芯的包衣形成。本發明將構成所述混懸液分散相的微囊設計成使活性成分(不包括阿莫西林)改進釋放。
甚至更具體地說，本發明尤其涉及口服給藥用的活性成分(不包括阿莫西林)的「多微囊」含水混懸液，所述的混懸液在整個治療過程中保持穩定且能夠使活性成分(不包括阿莫西林)改進釋放。這些混懸液在下列情況中具有特別的價值-形成高治療劑量(例如500-1000毫克或更高)活性成分改進釋放的劑型；-活性成分改進釋放的液體兒科用或老年用劑型(例如小藥囊或小瓶中可再溶解的口服混懸液)；-掩蓋味道和/或保護敏感性活性成分。
本發明進一步涉及待懸浮於水中微囊製備的具體方法。
用於活性成分改進釋放的口服藥物製劑是眾所周知的。
這些製劑中的某些由片劑組成，所述片劑包含用不同厚度之非消化性的材料包敷的治療活性的芯。
近來已經更多地出現了包括用具有不同滲透性或溶解性的層包衣的活性成分芯之微囊或微球。例如，將這些微囊/微球放入膠囊而形成用於活性成分改進釋放的蓋倫系統。
大部分包含活性成分之包衣的芯的改進釋放藥物劑型呈固體劑型片劑、膠囊、微球或微囊。
作為幹形式微囊的示例，可特別提及EP-B-0 709 087專利，其中描述了(藥物或食品)蓋倫系統，優選呈片劑形式，有利的是崩解片，或呈粉末或膠囊形式，其特徵在於它包含儲器型微囊，它們含有至少一種尤其選自抗生素的藥物和/或營養活性成分(AP)，且意在用於口服給藥，其特徵在於-它們由各自包敷有下列組成的薄膜包衣的AP顆粒組成1-至少一種不溶於胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的50-90％，且由至少一種水不溶性纖維素衍生物組成，特別優選乙基纖維素和/或乙酸纖維素；2-至少一種含氮聚合物(P2)，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-25％，且由至少一種聚丙烯醯胺和/或聚-N-乙烯基醯胺和/或聚-N-乙烯基內醯胺組成，特別優選聚丙烯醯胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；3-至少一種增塑劑，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-20％，且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸類、檸檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類、蓖麻油、水楊酸和角質素，特別優選蓖麻油；4-和至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-20％，且選自陰離子型表面活性劑，優選脂肪酸(優選硬脂酸和/或油酸)的鹼金屬或鹼土金屬鹽；和/或非離子型表面活性劑，優選聚乙氧基化山梨糖醇酐酯類和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物；和/或潤滑劑，諸如硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或硬脂醯富馬酸鹽，優選硬脂醯富馬酸鈉；和/或甘油山萮酸酯；所述試劑可僅包括一種上述產品或上述產品的混合物；-它們具有50-1000微米的顆粒大小；
-且將它們設計成能夠在小腸中停留至少約5小時的期限，由此使AP在小腸中的至少部分保留時間過程中吸收。
所述的對比文件僅涉及基於微囊的幹藥物劑型，但沒有提及基於微囊的液體藥物劑型。
這些改進釋放的固體藥物製劑並非總是有利的，尤其是當將它們對吞咽困難的極小的兒童或年齡很老的患者給藥時更是如此。
當必須將所述活性成分以高劑量、例如500-1000毫克或更高口服給藥時，例如當活性成分為二甲雙胍時，就會出現這類情況。顯然這類固體蓋倫系統不適合，因為它們過大且由此極難吞咽，尤其是難以由年幼的兒童或老年人吞咽。這可能是患者依從性差的原因且由此危害治療的成功。
同樣，就治療劑量必須適合兒童體重的兒科劑型而言，本發明的混懸液適合於業已存在配有帶kg刻度的注射器的小瓶，由此不必研發新的裝置。因此，通過本發明，目前很少使用的改進釋放劑型變得可以使用。這類劑型的優點在於每日單位劑量數量減少，且使連續劑量單位間的治療功效最優化(例如就抗生素、消炎藥、心血管療法等而言)。因此，易於製備的控釋液體藥物製劑代表了顯著的進步。
在這種情況中，甚至更有利的是使用由具有小於1000微米直徑的多個微囊組成的改進釋放蓋倫系統。實際上，在這些系統中，待施用的活性成分劑量分布在大量微囊中(對500mg劑量而言一般為10,000粒)且由此具有下列內在優點●具有不同改進釋放分布的微囊混合物的應用產生了具有幾種釋放脈動的釋放分布，或通過適當調節不同級分確保AP的恆定血漿濃度水平。
●避免了組織與高劑量AP接觸(劑量傾洩)。每粒微囊實際僅含劑量大大減少的活性成分，由此避免了因攻擊性活性成分局部濃度過高而對組織產生損害的危險。
●能夠合併幾種在這些「多微囊」系統中含有一種或多種活性成分的蓋倫劑型(即刻釋放或改進釋放)。
就高劑量活性成分或兒科應用而言，已知液體多顆粒蓋倫劑型，或更具體地說是膠體混懸液，相對於口服給藥用固體劑型而言是優選的。
用於活性成分改進釋放的液體混懸液難以生產。需要克服的主要困難在於在混懸液的儲存過程中避免活性成分釋放入液相，同時一旦它進入胃腸道則使其改進釋放。這一目的特別難以實現，因為與在胃腸道液體中所需的釋放時間相比，需要將活性成分儲存在液體中極長的時間。此外，它在儲存過程中在液相中的停留時間延長必須不幹擾改進釋放系統即，不使活性成分釋放分布下降和活性成分釋放時間減少的點。
此外，為使液體製劑完全有效，已知下列情況是重要的◎微囊極小(＜1000微米)；◎且限制包衣賦形劑的重量分數，這種形式是所有情況中更難以實現的，因為微囊因其尺寸小而具有大比表面積，從而加速釋放。
有關涉及活性成分改進釋放的口服液體藥物劑型的現有技術，首先應提及的是法國專利申請FR-A-2 634 377；所述的對比文件中公開了基於樹脂/活性成分複合物的新改進釋放藥物劑型，其中樹脂/活性成分複合物上包衣了極性與樹脂極性相反的離子聚合物，且由此通過離子鍵固定。活性成分也是離子型的且具有與樹脂相反的極性。後者可以為聚苯乙烯磺酸鈉，離子包衣聚合物選自丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合物(EUDRAGIT)。將樹脂浸入活性成分的水溶液。然後用離子聚合物的有機溶劑液給浸漬了活性成分的樹脂顆粒包衣。可以將所得微囊轉化成口服混懸液(特別是實施例2)。離子樹脂和離子包衣聚合物的應用限制了它們應用在離子型活性成分上的可能。
美國專利US-B-4,999,189和US-B-5,186,930涉及包括懸浮於液相中的離子交換樹脂/活性成分複合物的液體藥物組合物。用高熔點的藥物上可接受的蠟的第一層給樹脂/活性成分複合物的這些顆粒包衣，並用藥物上可接受的水不溶性聚合物(乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、Eudragit等)的屬於第二層的外層包衣。將諸如癸二酸二丁酯這樣的增塑劑導入這種屬於第二層的外層。通過與離子交換樹脂的離子鍵合固定活性成分。液相由具有高果糖含量的葡萄糖漿和幾種其它組分、諸如甘油或丙二醇組成。
US-B-5,186,930不同於第一個美國專利的方面在於，它製備了足量的第一層(蠟)以防止樹脂/活性成分複合物顆粒溶脹和裂化。
這些美國專利沒有提供任何評價活性成分改進釋放質量的數據。此外，使用離子交換樹脂作為活性成分支持物相當不便，且因涉及的各種活性成分而受限。此外，這種蓋倫系統沒有提供任何令人信服的活性成分改進釋放特性的穩定性和對其的保護性。
PCT專利申請WO-A-87/07833和專利US-B-4,902,513中公開了具有活性成分改進釋放特性(例如12小時)的活性成分(例如茶鹼)微囊的含水混懸液。在將活性成分微囊混入水相前，通過用活性成分飽和這一水相製備這些混懸液。在所述對比文件中沒有描述使活性成分改進釋放的微囊用包衣材料的組合物。目前，這種包衣組合物是確保在水相中儲存後維持微囊改進釋放分布的決定因素。看起來所述的技術提案中沒有公開解決生產改進釋放微囊的液體混懸液而不幹擾微囊儲存在液相中後活性成分改進釋放分布穩定性的雙重難題的方式。
歐洲專利申請EP-A-0 601 508涉及改進釋放分布的naxopren的口服給藥用含水混懸液。該混懸液包括懸浮於糖漿狀含水液相中的naxopren的包衣微粒。涉及本發明的技術問題在於提出了含有1000mg劑量，並能夠以每日單劑量單位形式給藥的naxopren的改進釋放劑型。
該微粒由naxopren、聚乙烯吡咯烷酮和乳糖組成(90-300μm)。其包衣層由4層製成。第一層包括二乙基纖維素/鄰苯二甲酸二乙酯/聚乙二醇。第二層基於EUDRAGIT(甲基)丙烯酸酯/(甲基)丙烯酸共聚物。第三層包括甘油硬脂酸酯/蠟/脂肪醇類，且第四層由基於纖維素乙酸酯/鄰苯二甲酸酯的腸溶衣層組成。naxopren在24小時內進行改進釋放。
所述歐洲專利申請EP-A-0 601 508的實施例22包含對儲存液體混懸液30天後釋放分布穩定性的說明。
該混懸液的一個缺點來源於腸溶層，它禁止混懸液使用中性pH，因為設計該層的目的在於崩解且在中性pH下變為液體。該腸溶層的另一個缺點在於它阻斷活性成分在酸性pH下的胃中釋放。目前，對吸收窗位於胃腸道上部的AP而言，通常有利的是使活性成分在胃中釋放以便增加生物利用度。此外，該多層溶液面臨的問題極為複雜，且對naxopren是特異性的。
PCT專利申請WO-A-96/01628中公開了由莫吉司坦組成的活性成分的改進釋放分布(12小時)的口服給藥用液體藥物製劑。目的是為了提供莫吉司坦的改進釋放液體製劑，它易於測出和吞咽、具有能夠避免多劑量單位的釋放時間、在含水混懸液中穩定一定時間且適口以有利於依從性，而其生產不會涉及到使用如溶劑這樣的毒性物質。為了達到該目的，PCT專利申請WO-A-96/01628的發明提供了莫吉司坦微囊(90-300μm)在弱水化液相(基本上基於山梨醇和甘油)中的混懸液，其中莫吉司坦微囊上包衣有由纖維素乙酸酯/鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯組成的第一層親水層、含有甘油硬脂酸酯/蠟/脂肪醇類的第二層疏水層和與第一層相同的第三層親水層。
這種多層劑型製備極為複雜，且特別對莫吉司坦是特異性的。
在本領域的現有情況下，本發明的主要目的在於提供口服給藥用的按照改進釋放分布的活性成分(不包括阿莫西林)微囊的含水混懸液，其中設計微囊的包衣層，使得釋放分布不會受到幹擾且不取決於微囊在液(優選含水)相中的浸漬時間。因此，可以防止微囊中含有的活性成分在混懸液的整個儲存過程中從液相中逃脫，而一旦活性成分進入適合於引起釋放的環境，則使活性成分改進釋放，所述的適合於引起釋放的環境即體內胃腸道中，以及體外恰在微囊在溶劑(優選含水)相中混懸後進行的溶出試驗條件下，其在下列條件進行溶出試驗使用II型儀器，按照第3版歐洲藥典，在pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質中，體積為900ml，在37℃的溫度下。
本發明的另一個目的是提供包括由單層形成的薄膜包衣層的活性成分(不包括阿莫西林)微囊的含水液體混懸液。
本發明的另一個目的是提供活性成分(不包括阿莫西林)的微囊的含水液體混懸液，其中來源於微囊的溶出的級分小於或等於存在於微囊中的活性成分總重的15％，且優選5％。
本發明的另一個目的是提供活性成分(不包括阿莫西林)的微囊的含水液體混懸液，其中活性成分的一部分為即刻釋放形式，而活性成分的另一部分為改進釋放形式(微囊)。
本發明的另一個主要目的是提供用於活性成分(不包括阿莫西林)改進釋放的微囊的含水混懸液，它使得活性成分按照不因混懸液陳化而降低的釋放分布釋放。
本發明的另一個主要目的是提供微囊的含水混懸液，它由活性成分(不包括阿莫西林)的各個包衣顆粒製成，且能夠使活性成分按照延長的和/或任選延緩的分布釋放，使得釋放半衰期t1/2為0.5-30小時。
本發明的另一個目的是提供為液體形成且由大量(例如約幾千粒)微囊組成的口服蓋倫劑型，這種多重性在統計學意義上確保了AP在整個胃腸道中的轉運動力學的良好再現性，從而改善了對生物利用度的控制且由此改善了功效。
本發明的一個主要目的是提供由多個包衣微囊製成的口服液體蓋倫劑型，它避免了使用大量包衣材料，其中包衣材料的重量分數與整體劑型的重量分數相當。
本發明的另一個主要目的是提供改進釋放含水混懸液，其中活性成分(不包括阿莫西林)為多個各自包衣成微囊的顆粒形式，且可以使幾種具有不同釋放時間的活性成分混合。
本發明的另一個主要目的是提供由活性成分(不包括阿莫西林)的顆粒組成的微囊(優選含水)混懸液作為治療人或獸疾病的方式的應用，其中所述的活性成分(不包括阿莫西林)各自包衣以確定活性成分的改進釋放，而改進釋放分布不受微囊儲存在這種混懸液形式的液體劑型中的影響。
本發明的另一個主要目的是提供基於優選由活性成分(不包括阿莫西林)顆粒組成的微囊的含水混懸液的藥物，其中所述的活性成分(不包括阿莫西林)各自包衣以確定活性成分的改進釋放，而改進釋放分布不受微囊儲存在這種混懸液形式的液體劑型中的影響。
由於已經設定了所有上述等目的，所以本發明者已經成功地研發了多微囊蓋倫系統，優選為用於活性成分(不包括阿莫西林)的改進釋放的含水混懸液形式，該系統-不會使任選地延緩的、改進釋放分布降低；-且穩定、易於製備、經濟且有效。
為了達到該目的，本發明者提出-選擇完全針對特定微囊的包衣組合物；-並將微囊懸浮於用活性成分飽和的(優選含水)液相中，或一旦接觸微囊能夠用活性成分飽和的液相優選含水中，對所用的溶劑的量有限制，但應足以使混懸液易於吞咽。
因此，滿足上述等目的的本發明尤其涉及微囊在含水液相中的混懸液，它使得至少一種活性成分(不包括阿莫西林)改進釋放且用於口服給藥，其特徵在於■它包括多個微囊，它們各自由含有至少一種活性成分(不包括阿莫西林)的芯和薄膜包衣組成，所述的薄膜包衣●施加在所述芯上；●控制活性成分的改進釋放；●且具有相應於下列A、B和C三族之一的組成A族◆1A-至少一種不溶於胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的50-90％且優選50-80％；且由至少一種水不溶性纖維素衍生物組成；◆2A-至少一種含氮聚合物(P2)，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-25％且優選5-15％；且由至少一種聚丙烯醯胺和/或聚-N-乙烯基醯胺和/或聚-N-乙烯基內醯胺組成；◆3A-至少一種增塑劑，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-20％且優選4-15％；且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸類、檸檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類和蓖麻油；◆4A-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-20％且優選4-15％且選自陰離子型表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可僅包括上述產品之一或上述產品的混合物；B族～1B-至少一種攜帶在中性pH下離子化的基團的親水性聚合物且優選自纖維素衍生物；～2B-至少一種不同於A的疏水性化合物； C族◆1C-至少一種不溶於胃腸道液體的成膜聚合物；◆2C-至少一種水溶性聚合物；◆3C-至少一種增塑劑；◆4C-任選地，至少一種表面活性劑/潤滑劑，優選自下列產品的組～陰離子型表面活性劑；～和/或非離子型表面活性劑；■且用活性成分飽和所述液相，或一旦接觸微囊用活性成分使所述液相變飽和。
本說明書中的表述「活性成分的微囊」指的是芯包含一種或多種活性成分和任選地至少一種賦形劑的微囊。
本發明的這種混懸液使得克服生產微囊的含水混懸液的兩種主要阻礙成為可能，所述的微囊由各自包衣的活性成分微粒組成且能夠使後者改進釋放，這兩種阻礙如下a)限制活性成分的級分從微囊中即刻釋放至小於微囊中所用活性成分總重的15％且優選5％的值；b)獲得改進釋放系統，它足以有利於避免在所述含水混懸液的儲存過程中活性成分釋放分布的任何改變或降低。
此外，這種混懸液能夠有利於具有高治療劑量的藥物的口服給藥，尤其是就老年人和兒童而言，對治療的依從性和治療的成功性顯著增加。
此外，就具有有限吸收窗的AP而言，正如本說明書前言部分中所述，呈多粒微囊的改進釋放劑型特別有利。
在本發明的一個優選的實施方案中，構成包衣組合物的A、B和C族選自如下A族◆1A-乙基纖維素和/或纖維素乙酸酯；◆2A-聚丙烯醯胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；◆3A-蓖麻油；◆4A-脂肪酸(優選硬脂酸和/或油酸)的鹼金屬或鹼土金屬鹽；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂醯富馬酸鹽，優選硬脂醯富馬酸鈉；或甘油山萮酸酯；可為單獨或彼此的混合物；B族◆1B～纖維素乙酸酯-鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸；～(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物(EUDRAGITS或L)；～及其混合物；◆2B～氫化植物蠟(DynasanP60、Dynasan116)；～甘油三酯類(三硬脂精、三棕櫚精、Lubritab、Cutina HR等)；～動物和植物脂肪(蜂蠟、巴西棕櫚蠟等)；～及其混合物。
C族◆1C～水不溶性纖維素衍生物，特別優選乙基纖維素和/或纖維素乙酸酯；～丙烯酸衍生物；～聚乙酸乙烯酯類；
～及其混合物；◆2C～水溶性纖維素衍生物；～聚丙烯醯胺類；～聚-N-乙烯基醯胺類；～聚-N-乙烯基內醯胺類；～聚乙烯醇類(PVA)；～聚氧乙烯類(POE)；～聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)(這類物質為優選)；～及其混合物；◆3C～甘油及其酯類，優選自下列亞組乙醯化甘油酯類、甘油單硬脂酸酯、甘油三乙酸酯和甘油三丁酸酯；～鄰苯二甲酸酯類，優選自下列亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯；～檸檬酸酯類，優選自下列亞組檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯；～癸二酸酯類，優選自下列亞組癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯；～己二酸酯類；～壬二酸酯類；～苯甲酸酯類；～植物油；～富馬酸酯類，優選富馬酸二乙酯；～蘋果酸酯類，優選蘋果酸二乙酯；～草酸酯類，優選草酸二乙酯；～琥珀酸酯類，優選琥珀酸二丁酯；～丁酸酯類；～鯨蠟醇酯類；～水楊酸；
～三醋精；～丙二酸酯類，優選丙二酸二乙酯；～角質素；～蓖麻油(特別優選)；～及其混合物；◆4C～脂肪酸(優選硬脂酸和/或油酸)的鹼金屬或鹼土金屬鹽；～聚乙氧基化油，優選聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯類；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂醯富馬酸鹽，優選硬脂醯富馬酸鈉；甘油山萮酸酯；及其混合物。
優選所述的薄膜包衣由單層組成，其重量佔微囊總重的1-50％且優選5-40％。
按照本發明的一個優選特徵，液相為含水的；甚至更優選它含有至少20％重量的水且優選至少50％重量的水。
本發明的混懸液有利地含有-30-95％重量且優選60-85％重量的液相(有利的是水)；-和5-70％重量且優選15-40％重量的微囊。
有利的是，活性成分(不包括阿莫西林)的溶劑液相(優選水)的量使得，以微囊中含有的活性成分總量為基準，來源於微囊的溶出的活性成分的比例小於或等於15％重量，且優選小於或等於5％重量。
在本發明的第一個實施方案中，在將微囊摻入液相後，用活性成分至少部分且優選完全飽和液相。
在該實施方案中，是微囊中含有的活性成分飽和液相。
在本發明的第二個實施方案中，在將微囊摻入所述液相前，用活性成分(不包括阿莫西林)通過未包衣的活性成分方式用活性成分至少部分且優選完全飽和液相。該實施方案對阿莫西林給藥的特別價值在於能夠將即刻釋放級分與改進釋放級分合併。
實際上，在將微囊導入混懸液前用活性成分飽和液相的用量使得微囊中含有的活性成分在飽和液相的過程中不起部分作用或實際上不起部分作用。微囊中含有的活性成分的擴散由此受到抑制或實際上受到抑制。
本發明的一個優選的特徵能夠使這種液體口服製劑完全有效，微囊具有的顆粒大小小於或等於1000微米、優選200-800微米且特別優選200-600微米。
將本發明的「顆粒大小」理解為指的是至少75％重量的微囊具有的直徑在所述篩尺寸之間。
此外，為了改善功效，用於微囊的包衣材料有利地佔包衣微囊總重的1-50％且優選5-40％。這種有利的特徵為所有的微囊因需要(因其尺寸小)而均具有大的比表面積。
為了控制活性成分的體內體外釋放，本發明優選對微囊使用屬於A或C族的薄膜包衣材料。
就對這種A族包衣組合物的更具體的定性和定量信息而言，可以參照歐洲專利EP-B-0 709 087，將組成該公開說明書的部分內容引入作為參考。
定義本發明的液體混懸液的另一種可能的形式在於使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質中和37℃下獲得體外釋放分布，使得在溶出試驗之前15分鐘中釋放的活性成分的比例PI≤15，優選PI≤5；在一定期限過程中釋放微囊中剩餘的活性成分，使得50％重量的AP的釋放時間(t1/2)如下定義(按小時計)0.5≤t1/2≤30優選0.5≤t1/2≤20，就體外溶出特性而言，本發明的混懸液的特徵在於-恰在微囊於溶劑(優選含水)相中得到混懸液後，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質中和37℃下獲得的起始體外釋放分布Pfi；-在微囊於溶劑(優選含水)相中得到混懸液後10天，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質中和37℃下獲得的體外釋放分布Pf10；上述兩種體外釋放分布相似。
按照下列文獻的建議比較釋放分布歐洲局藥物產品評價(EMEA)-人用藥評價部分-/專利藥物產品委員會(CPMP)-London，1999年7月29日，CPMP/QWP/604/96注意有關改進釋放產品質量的指導性意見A口服劑型；B經皮劑型-第I章(質量)-附件3相似因子f2，得到相似因子f2＞50的值且由此可以認為相似。
本發明混懸液的這些有利特性能夠沒有困難地口服給予高劑量的活性成分且不會損害活性成分的改進釋放和任選地緩釋的方式。
按照本發明另一個有利的物化特性，本發明液體混懸液的pH可以任選為酸性或中性。
向混懸液中加入至少一種流變改性劑可能十分有價值。特別地，它可以為一種或多種選擇的「粘性劑」-它們是製藥工業中常用的且尤其公開在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of pharmaceutical excipients)中，Am.Pharmaceutical Association，Arthur H.KIBBE，2000，ISBN0917330-96X.Europe.0-85369-381-1。可以提及的實例為-水溶性纖維素衍生物(羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)；-聚乙二醇類；-藻酸鹽及其衍生物；-角叉菜膠；-瓊脂；-明膠；-麥芽糖糊精；-聚葡萄糖；
-瓜爾膠、角豆、金合歡、黃原膠、gellan和其它樹膠；-聚乙烯醇；-聚維酮；-果膠；-矽膠；-天然和改性澱粉及其衍生物；-葡聚糖；-等。
另外合適的是將至少一種用於改進活性成分在溶劑(優選含水)液相中的溶解度的試劑導入混懸液，例如鹽、糖類、甘油等。實際上，就極易溶的活性成分而言，這些溶質可以限制活性成分從微囊中脫離，所述限制可以通過降低活性成分在含水相中的飽和濃度而實現。
就具有易於吞咽、穩定和適口的口服蓋倫劑型的所有品質的混懸液而言，有利的是它含有至少一種其它添加劑，該添加劑選自包括表面活性劑、著色劑、分散劑、防腐劑、味道改進劑、調味劑、增甜劑、抗氧化劑及其混合物在內的組。
可以提及的這些添加劑的實例為製藥工業中常用的且尤其公開在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of pharmaceutical excipients)中，Am.Pharmaceutical Association，Arthur H.KIBBE，2000，ISBN0917330-96X.Europe.0-85369-381-1；或就乳化劑而言，它們描述在EP-A-0 273 890第5頁第14-19行上；或就增稠劑而言，它們表示在EP-A-0 601 508第5頁第19-20行上。
用於製備本發明控釋混懸液的活性成分可以選自下列各種活性物質中的至少一種抗潰瘍藥、抗糖尿病藥、抗凝藥、抗血栓藥、降血脂藥、抗心律失常藥、血管舒張藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護藥、促生育藥、分娩誘導劑和抑制劑、避孕藥、抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗癌藥、消炎藥、止痛藥、抗癲癇藥、抗帕金森症候群藥、精神安定藥、催眠藥、抗焦慮藥、精神興奮劑、抗偏頭痛藥、抗抑鬱藥、鎮咳藥、抗組胺藥和抗過敏藥。
由於沒有限制的含義，所以更具體地說，本發明適用於必須以高劑量、例如500-1000毫克或更高劑量口服給藥的藥物活性成分且適用於兒科用混懸液。
所述的活性成分優選自下列化合物己酮可可鹼、哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、地爾硫、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、芬替酸、戊酸雌二醇、美託洛爾、舒必利、卡託普利、西咪替丁、齊多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛爾、沙丁胺醇、卡馬西平、雷尼替丁、伊那普利、辛伐他汀、氟西汀、阿替唑侖、法莫替丁、更昔洛韋、泛昔洛韋、螺內酯、5-氨基水楊酸、奎尼丁、培哚普利、嗎啡、噴他佐辛、二甲雙胍、對乙醯氨基酚、奧美拉唑、甲氧氯普胺、阿替洛爾、沙丁胺醇、嗎啡、維拉帕米、紅黴素、咖啡因、呋塞米、頭孢菌素類、孟魯司特、伐西洛韋、抗壞血酸鹽、地西泮、茶鹼、環丙沙星、萬古黴素、氨基糖苷類、青黴素類(不包括阿莫西林)及其混合物。
本發明的另一個方面涉及藥物，其特徵在於它包括如上述所定義活性成分的改進釋放微囊的混懸液。
更具體地說，本發明進一步涉及藥物，或更確切地說是蓋倫藥包，其特徵在於它包括用於製備如上述所定義的混懸液的試劑盒，所述的試劑盒包含-基本上幹形式的含有活性成分的微囊，一旦使固相和液相兩相接觸，其用於用活性成分飽和液相；-和/或基本上幹形式的含有對改進釋放而言恰為必需量的活性成分的微囊與即刻釋放的未包衣的活性成分之混合物，一旦活性成分的飽和劑量與液相接觸，未包衣的活性成分的劑量必須且足以使活性成分飽和液相；-和液相和/或用於其製備的至少部分組分；和/或用於製備所述混懸液的方案說明。
本發明藥物的這種劑型能夠使患者易於製備穩定至少幾天，特別是就改進釋放而言形式的改進釋放的混懸液。由此可以確保患者擁有從治療觀點來看易於口服給藥且完全有效的藥物。
本領域技術人員可以通過可得到的微囊化技術製備構成本發明混懸液固相的微囊，主要技術概括在C.DUVERNEY和J.P.BENNOIT在1986年12月發表的文章「L』acualitèchimique」中。更確切地說，所述的技術通過薄膜包衣微囊化，從而得到相對於基質系統而言的獨立的「儲器」系統。
進一步的詳細內容可以參照上述引用的EP-B-0 953 359。
為了生產本發明微囊之基於活性成分(不包括阿莫西林)的芯，有利的是使用所需大小的活性成分顆粒作為原料。所述的顆粒可以為活性成分的晶體，其是純的，和/或已經在有少量至少一種常用粘合劑和/或用於改進AP固有溶解性的試劑存在的情況下，通過本領域中常用的技術、(例如成粒)進行了預處理。
藉助於下面的實施例可以從組成、特性和製備的觀點來更清楚地理解本發明，所給出的這些實施例僅用於解釋的目的，它們表示了本發明的變化形式和優點。
附圖描述●附

圖1表示實施例1的混懸液的起始溶出分布和儲存10天後的溶出分布，其中溶出％(D)為按小時計的時間(t)的函數。
●附圖2表示實施例2的混懸液的起始溶出分布和儲存19天後的溶出分布，其中溶出％(D)為按小時計的時間(t)的函數。
●附圖3表示實施例3的混懸液的起始溶出分布和儲存12天後的溶出分布，其中溶出％(D)為按小時計的時間(t)的函數。該混懸液中合併有29％的游離二甲雙胍與71％的包囊二甲雙胍。
實施例1阿昔洛韋微囊的製備將1000g阿昔洛韋和30g povidone幹混合5分鐘。用水使該混合物成粒。將顆粒在40℃下通風烘箱內乾燥且然後用500μm篩分級。選擇200-500μm的級分。
在Glatt GPC-G1空氣流化床設備中，用溶於60/40 w/w丙酮/異丙醇混合物的27.3g乙基纖維素、3.7g蓖麻油、3.7g硬脂酸鎂和2.9gpovidone給上述獲得的700g顆粒包衣。產物溫度40℃。
混懸液的製備將上述獲得的0.58g微囊放入pH 6.8的37ml磷酸鹽緩衝液中。
試驗將上述混懸液在室溫下儲存10天。10天後，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典分析該混懸液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質，900ml體積，37℃的溫度，以100rpm的葉片式攪拌，在252nm處進行UV檢測。
結果如附圖1中所示。
分布顯然相同相似因子f2大於50。微囊在含水混懸液中保持高度有效。
實施例2螺內酯微囊的製備步驟1顆粒首先在Glatt GPC-G1空氣流化床設備中將45g螺內酯、25g PEG40-氫化蓖麻油和30g聚維酮溶於水/丙酮/異丙醇混合物(5/57/38 w/w)。然後將該溶液噴在800g纖維素球(直徑300-500μm)上。
步驟2包衣在Glatt GPC-G1空氣流化床設備中用溶於丙酮/異丙醇混合物(60/40 w/w)的1.44g乙基纖維素、0.16g蓖麻油、0.64g伯洛沙姆188和0.96g聚維酮給50g上述獲得的顆粒包衣。
混懸液的製備將上述獲得的0.07g微囊放入pH 6.8的0.165ml磷酸鹽緩衝液中。
試驗將上述混懸液在室溫下儲存19天。19天後，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典分析該混懸液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質，1000ml體積，37℃的溫度，以100rpm的葉片式攪拌，在240nm處進行UV檢測。
結果如附圖2中所示。
分布顯然相同相似因子f2大於50。微囊在含水混懸液中保持極為有效。
實施例3二甲雙胍微囊的製備在Glatt GPC-G1空氣流化床設備中用溶於60/40 w/w丙酮/異丙醇混合物的192.4g乙基纖維素、26g蓖麻油、26g硬脂酸鎂和20.8gpovidone給上述獲得的740g二甲雙胍晶體(200-500μm級分)包衣。產物溫度40℃。
混懸液的製備(29％的游離形式和71％的包囊形式)將上述獲得的50g微囊與15g二甲雙胍晶體和0.7g黃原酸膠在100ml玻璃燒瓶中進行幹混合。然後向該粉末混合物中加入34.3g純水。在手動攪拌後，得到混懸液，它極慢地產生沉降物。
混懸液中總二甲雙胍滴度為0.52g/ml。
穩定性試驗將上述混懸液在室溫下儲存12天。12天後，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典分析該混懸液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸鹽緩衝介質，900ml體積，37℃的溫度，以100rpm的葉片式攪拌，在232nm處進行UV檢測。
結果如附圖3中所示。
分布顯然相同相似因子f2大於50。微囊在含水混懸液中保持極為有效。
均勻性試驗手動攪拌上述混懸液且然後用刻度注射器取6份5ml的樣品。通過HPLC測定每份樣品中二甲雙胍的含量且如下所示
觀察到樣品極為均勻且對5ml樣品而言，劑量相當於2.60g的預測值。
由此可以給予該製劑而沒有超劑量或低於劑量的危險。
權利要求
1.微囊在含水液相中的混懸液，它使得至少一種不包括阿莫西林的活性成分改進釋放，且意在用於口服給藥，其特徵在於■它包含多個微囊，各自由含有至少一種不包括阿莫西林的活性成分的芯和薄膜包衣組成，所述的薄膜包衣●施加在所述芯上；●控制活性成分的改進釋放；●且具有相應於下列A、B和C三族之一的組成A族◆1A-至少一種不溶於胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的50-90％且優選50-80％；且由至少一種水不溶性纖維素衍生物組成；◆2A-至少一種含氮聚合物(P2)，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-25％且優選5-15％；且由至少一種聚丙烯醯胺和/或聚-N-乙烯基醯胺和/或聚-N-乙烯基內醯胺組成；◆3A-至少一種增塑劑，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-20％且優選4-15％；且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類和蓖麻油；◆4A-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，按乾重計，其含量佔包衣組合物總重的2-20％且優選4-15％，選自陰離子型表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可僅包括上述產品之一或上述產品的混合物；B族～1B-至少一種攜帶在中性pH下離子化的基團之親水性聚合物，優選自纖維素衍生物；～2B-至少一種不同於A的疏水性化合物；C族◆1C-至少一種不溶於胃腸道液體的成膜聚合物；◆2C-至少一種水溶性聚合物；◆3C-至少一種增塑劑；◆4C-任選地，至少一種表面活性劑/潤滑劑，優選自～陰離子型表面活性劑；～和/或非離子型表面活性劑；■且所述液相已被活性成分飽和，或通過接觸微囊而用活性成分變飽和。
2.權利要求1的混懸液，其特徵在於構成包衣組合物的A，B和C族選自如下A族◆1A-乙基纖維素和/或乙酸纖維素；◆2A-聚丙烯醯胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；◆3A-蓖麻油；◆4A-脂肪酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，優選硬脂酸和/或油酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂醯富馬酸鹽，優選硬脂醯富馬酸鈉；或甘油山萮酸酯；它們單獨或以混合物的形式使用；B族◆1B～纖維素乙酸酯-鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸酯；～(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物；～及其混合物；◆2B～氫化植物蠟；～甘油三酯類；～動物和植物脂肪(蜂蠟、巴西棕櫚蠟等)；～及其混合物。C族◆1C～水不溶性纖維素衍生物，特別優選乙基纖維素和/或纖維素乙酸酯；～丙烯酸衍生物；～聚乙酸乙烯酯類；～及其混合物；◆2C～水溶性纖維素衍生物；～聚丙烯醯胺類；～聚-N-乙烯基醯胺類；～聚-N-乙烯基內醯胺類；～聚乙烯醇類(PVA)；～聚氧乙烯類(POE)；～聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)(這類物質為優選)；～及其混合物；◆3C～甘油及其酯類，優選自乙醯化甘油酯類、甘油單硬脂酸酯、甘油三乙酸酯和甘油三丁酸酯；～鄰苯二甲酸酯類，優選自鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯；～檸檬酸酯類，優選自檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯；～癸二酸酯類，優選自癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯；～己二酸酯類；～壬二酸酯類；～苯甲酸酯類；～植物油；～富馬酸酯類，優選富馬酸二乙酯；～蘋果酸酯類，優選蘋果酸二乙酯；～草酸酯類，優選草酸二乙酯；～琥珀酸酯類，優選琥珀酸二丁酯；～丁酸酯類；～鯨蠟醇酯類；～水楊酸；～三醋精；～丙二酸酯類，優選丙二酸二乙酯；～角質素；～蓖麻油(特別優選)；～及其混合物；◆4C～脂肪酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，優選硬脂酸和/或油酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽；～聚乙氧基化油，優選聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯類；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂醯富馬酸鹽，優選硬脂醯富馬酸鈉；甘油山萮酸酯；及其混合物。
3.權利要求1或2的混懸液，其特徵在於所述的薄膜包衣由單層組成。
4.權利要求1的混懸液，其特徵在於它含有-30-95％重量且優選60-85％重量的液相(有利的是水)；-和5-70％重量且優選15-40％重量的微囊。
5.權利要求1的混懸液，其特徵在於活性成分的溶劑液相(優選水)的量使得，以微囊中含有的活性成分總重量為基準，來源於微囊的溶出的活性成分的比例小於或等於15％重量，且優選小於或等於5％重量。
6.權利要求1的混懸液，其特徵在於該液相用摻入液相中的微囊中的活性成分至少部分且優選完全飽和。
7.權利要求6的混懸液，其特徵在於活性成分的飽和是通過微囊中含有的活性成分來進行的。
8.權利要求1的混懸液，其特徵在於在將微囊摻入所述液相前，用未包衣的活性成分至少部分且優選完全飽和液相。
9.權利要求1-8中任意一項的混懸液，其特徵在於微囊具有的顆粒大小小於或等於1000微米，優選200-800微米，特別優選200-600微米。
10.權利要求1-9中任意一項的混懸液，其特徵在於薄膜包衣佔包衣微囊總重的1-50％，優選5-40％。
11.權利要求10的混懸液，其特徵在於使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH6.8的磷酸鹽緩衝介質和37℃的溫度下獲得的體外釋放分布如下，即在溶出試驗的前15分鐘中釋放的活性成分之比例PI≤15，優選PI≤5；在一定期限過程中釋放剩餘的活性成分，使得50％重量的AP的釋放時間(t1/2)如下定義(按小時計)0.5≤t1/2≤30，優選0.5≤t1/2≤20。
12.權利要求1-11中任意一項的混懸液，其特徵在於-恰在微囊於溶劑(優選含水)相中混懸後，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH6.8的磷酸鹽緩衝介質中和37℃的溫度下獲得的起始體外釋放分布Pfi；-在微囊於溶劑(優選含水)相中混懸後10天，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH6.8的磷酸鹽緩衝介質中和37℃的溫度下獲得的體外釋放分布Pf10；上述兩種體外釋放分布相似。
13.權利要求1-12中任意一項的混懸液，其特徵在於其pH為酸性或中性均可。
14.權利要求1-13中任意一項的混懸液，其特徵在於它包括至少一種流變改性劑。
15.權利要求1-14中任意一項的混懸液，其特徵在於它包括至少一種用於改變活性成分在溶劑(優選含水)液相中的溶解度的試劑。
16.權利要求1-15中任意一項的混懸液，其特徵在於它含有至少一種添加劑，該添加劑選自表面活性劑、著色劑、分散劑、防腐劑、味道改進劑、調味劑、增甜劑、抗氧化劑及其混合物。
17.權利要求1-16中任意一項的混懸液，其特徵在於所述的活性成分屬於下列活性物質族中的至少一種抗潰瘍藥、抗糖尿病藥、抗凝藥、抗血栓藥、降血脂藥、抗心律失常藥、血管舒張藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護藥、促生育藥、分娩誘導劑和抑制劑、避孕藥、抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗癌藥、消炎藥、止痛藥、抗癲癇藥、抗帕金森症候群藥、精神安定藥、催眠藥、抗焦慮藥、精神興奮劑、抗偏頭痛藥、抗抑鬱藥、鎮咳藥、抗組胺藥和抗過敏藥。
18.權利要求17的混懸液，其特徵在於所述的AP選自下列化合物己酮可可鹼、哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、地爾硫、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、芬替酸、戊酸雌二醇、美託洛爾、舒必利、卡託普利、西咪替丁、齊多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛爾、沙丁胺醇、卡馬西平、雷尼替丁、伊那普利、辛伐他汀、氟西汀、阿替唑侖、法莫替丁、更昔洛韋、泛昔洛韋、螺內酯、5-氨基水楊酸、奎尼丁、培哚普利、嗎啡、噴他佐辛、二甲雙胍、對乙醯氨基酚、奧美拉唑、甲氧氯普胺、阿替洛爾、沙丁胺醇、嗎啡、維拉帕米、紅黴素、咖啡因、呋塞米、頭孢菌素類、孟魯司特、伐西洛韋、抗壞血酸鹽、地西泮、茶鹼、環丙沙星、萬古黴素、氨基糖苷類、不包括阿莫西林的青黴素類及其混合物。
19.藥物，其特徵在於它包含權利要求1-18中任意一項的混懸液。
20.藥物，其特徵在於它包含用於製備權利要求1-18中任意一項的混懸液的試劑盒，所述的試劑盒包含-基本上幹形式的含有活性成分的微囊，一旦使固相和液相兩相接觸，則用於以所含的活性成分飽和液相；-和/或基本上幹形式的含有對改進釋放而言恰為必需量的活性成分的微囊與即刻釋放的未包衣的活性成分的混合物，其中一旦活性成分的飽和劑量與液相接觸，未包衣的活性成分的劑量必須且足以用活性成分飽和液相；-和液相和/或用於其製備的至少部分組分；和/或用於製備所述混懸液的方案說明。
全文摘要
本發明涉及口服給藥用液體藥物製劑，其具有不包括阿莫西林的活性成分之改進釋放，所述的製劑由活性成分的包衣顆粒(微囊)的混懸液組成。本發明設計了構成混懸液分散相的微囊，以使活性成分能夠按照在該液體混懸液儲存期內保持不變的分布改進釋放。為了該目的，本發明者提出了選擇對微囊而言特定的包衣組合物，該包衣組合物由至少四種成分組成，以使這些待在水中儲存的微囊不會改變其活性成分改進釋放的特性，所述液相進一步用活性成分飽和。
文檔編號A61K31/43GK1652755SQ03810528
公開日2005年8月10日 申請日期2003年4月7日 優先權日2002年4月9日
發明者C·卡斯坦, F·圭姆比爾特奧, R·梅魯克斯 申請人:弗拉梅技術公司