一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物的製作方法

2023-06-14 03:47:11 1

專利名稱：：一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及以銀杏葉提取物和雙嘧達莫為主要原料的口服固體製劑，尤其是--種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服腸溶型製劑組合物及其製備方法。
背景技術：
：銀杏葉提取物中含有銀杏總黃酮苷(如槲皮素、山柰素、異鼠李素等)、銀杏內酯(主要是銀杏內酯A、B、C和白果內酯)，現代藥理研究表明，銀杏黃酮苷具有相當強的抗氧化作用，能清除生物體內剩餘的自由基阻止體內脂質過氧化，調節血管張力，保護毛細血管通透性，改善微循環及血流變，降低血液粘度，減輕有害物質的損害，保護神經細胞，營養腦細胞及其它器官的作用。銀杏內酯是一種血小板活化因子(PAF)拮抗劑。腦組織有PAF受體，心腦缺血時該受體增加，改善心腦循環、心腦代謝和保護血管內皮細胞。白果內酯(Bilobalid)它可用於治療神經病、腦病和脊髓病，其原理是改變神經纖維的髓鞘質層。保證髓鞘質完整性的重要性在於維持正常的神經功能(髓鞘質受損必然導致喪失神經正常連接性疾病狀態，直接或間接地引起原發和繼發性型症狀)。雙嘧達莫對血小板粘附性有明顯抑制作用，能抑制血小板粘附於受損血管壁，對冠狀動脈有擴張作用。雙嘧達莫可抑制血小板第一相聚集和第二相聚集，具有抗血栓形成作用。銀杏葉提取物與雙嘧達莫兩者合用起協同作用，具有血管調節作用，它擴張動脈血管、降低血管壁通透性、改善水腫。具有血液流變學的改善作用降低缺血粘度、抑制血小板和紅細胞的高聚集性、增加紅細胞的變形性。具有血管系統的調節作用減少心肌耗氧量、增強心肌細胞對缺血缺氧的耐受性。具有降低改善組織代謝穩定細胞膜、維持正常的細胞結構和功能。具有神經保護作用直接保護神經元，加強神經傳導、加快神經遞質的更新。臨床主要用於治療*腦血栓、腦血管痙攣、急慢性腦功能不全(老年性痴呆、中風後遺症、記憶力減退、注意力不集中)；*顱腦外傷後遺症；*缺血性心臟病(冠狀動脈供血不足、心絞痛、心肌梗塞)；*眩暈、突發性耳聾、耳鳴、聽力下降；*缺血性視網膜病變(糖尿病性視網膜病變、老年性黃斑變性)、雷射治療副反應；*外周血管疾病(雷諾氏徵、靜脈曲張、下肢動脈炎)。雙嘧達莫為黃色結晶性粉末；無臭；味微苦，在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在稀酸中易溶，在pH值為3.55.5的環境中較穩定。銀杏提取物為淡黃色粉末；無臭；易溶於水。主要有效組分為銀杏黃酮、銀杏內酯、銀杏多糖等有效成分，其中銀杏黃酮類化合物強酸下易氧化破壞；銀杏內酯類化合物強酸和鹼性條件已開環斷鍵生成有毒物質銀杏酚酸；銀杏提取物中總黃酮和內酯在pH值為4.55.8之間較穩定。將兩種極性差異較大的原料製成吸收度較好的口服製劑在製備工藝研究中有以下兒個關鍵耍考慮其一是，設法使雙嘧達莫水溶性增加，才能使之與銀杏提取物有很好的相容性；其二是，應儘量規避兩種原料質量下降的介質環境(氧化、酸解等)，以便銀杏達莫口服製劑有效成分達到最大吸收；其三是，製劑於較短的時間內恰當的部位釋放，也是相應製劑處方組成研究的關鍵；最後，恰當的加工工序是成型製劑的關鍵，同時有利於本類口服藥物生物利用度的提高。目前，國內市售相關製劑只有注射劑一種。雖然現有製劑對臨床心腦血管疾病有著十分重耍的作用和貢獻，但是由於其使用只能是臨用前稀配後再靜脈滴注，並且需要一日二次給藥，這會造成以預防為主患者的依從性較差，對以治療為主的患者也會增加繁瑣與痛苦的機會；同時還存在一些產品極性本身帶來的安全問題，難以保證臨床安全用藥；再者，注射劑治療成本較高，使廣大患者難以普及使用。綜上所述，科學找到一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組改制極其重要，對保證臨床充分安全、方便用藥也是十分必要的，對廣大心腦血管患者降低治療成本也有一定的促進意義。針對銀杏達莫現有製劑臨床應用不便、相關單方製劑生物利用度低等難點的解決，國內有數篇不同方法的相關專利申請。目前有關專利情況檢索諸見於，申請號200510114918.X，本發明所涉及的銀杏達莫滴丸，以銀杏總黃酮和雙嘧達莫為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成；中請號200410012154.9，組合物由發明銀杏葉提取物與雙嘧達莫組成，製備方法簡單；申請號03i3'2997.7，其特徵是由銀杏葉提取物和雙嘧達莫組成；申請號(.)3133968.9，組合物由包銀杏葉提取物(注射級)、雙嘧達莫組成；申請號200510(X)30恥.8，組合物由銀杏葉提取物和雙嘧達莫組成；中請號200510125674.5,組合物銀杏總黃酮醇苷，雙嘧達莫、銀杏總內酯組成；申請號200510005:302.9，組合物中還含有銀杏葉提取物、雙嘧達莫製備及相應製劑輔料。總之，經相關專利和現有技術文獻檢索結果顯示，均未見本發明相同的內容報導。
發明內容本發明的目的在於克服已有銀杏達莫注射劑臨床靜脈給藥不便(靜脈注射，一日二次)以及相應單方口服製劑起效緩慢、生物利用度低、經胃腸道(強酸下)吸收會產生生物降解致某些有效成分遭破壞而影響療效的不足，進一步提高銀杏達莫口服製劑的質量穩定性和生物利用度。所得製劑不僅服用方便靈活，而且能在滿足治療要求的前提下，更好地發揮本藥兩成分的預防治療作用，為臨床上本類藥物的使用提供更安全、更多適當的口服固體製劑選擇，是一種生產可操作性更強、質量可控性更好、與靜脈製劑等效但安全性更好的藥物。本發明是通過以下技術方案實現的銀杏達莫口服製劑，其主藥為銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)和雙嘧達莫酸化物組成，銀杏葉提取物(已銀杏黃酮計)雙嘧達莫酸化物比例為1:1~5，優選為1:2.5，。本發明中雙噴達莫酸化物是指雙嘧達莫經適當的無機酸和有機酸處理後得到的質量穩定的有藥理活性的物質。這些酸包括鹽酸、硫酸、磷酸等常見無機酸以及乳酸、枸櫞酸、馬來酸、丙二酸等常見有機酸，優選枸櫞酸。本製劑處方中含有抗氧化劑，抗氧化劑包括維生素類、穀胱甘肽、葉酸等，優選葉酸。本製劑處方中還含有粘合劑、助流劑、崩解劑、填充劑等常用藥用輔料，本發明的製備方法為將處方量的銀杏提取物、雙嘧達莫酸化物、抗氧化劑、相應製劑成型時所必需的相關輔料，經過粉碎、混合、過篩、制粒、整粒，然後經過相應製劑的成型:r藝，即得對應的口服製劑。本發明所指口服製劑包括片劑(包括片、分散片、舌下含片、咀嚼片等片狀劑型)、膠囊劑、顆粒劑、膠丸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、口服液等。所指口服片劑、膠囊劑、顆粒劑還包括緩、控釋劑和腸溶劑，優選腸溶劑型。本發明具有下列優點本發明充分考慮了銀杏提取物和雙嘧達莫的質量穩定條件相關要求，所得成品製劑臨床療效因銀杏提取物和雙嘧達莫的協同作用而較各自單方口服製劑更顯著，即等效服用量明顯減少而保證臨床用藥更安全，並且較己有相關研究報導的銀杏達莫口服製劑具有更高的生物利用度和質量穩定性。同時所得製劑不僅服用方便靈活、便於運輸和貯存，而且能在滿足治療要求的前提下，更好地發揮本藥兩成分的預防治療作用，為臨床上本類藥物的使用提供更安全、更多適當的口服固體製劑選擇。可方便地適用於預防和治療缺血性心腦血管疾病，如冠心病、血栓栓塞性疾病，藥效顯著。具體實施方式實施例1劑型膠囊劑取銀杏葉提取物40g，葉酸0.96g過80目篩，混合均勻，再按等量遞增法加入鹽酸雙嘧達莫25.2g，澱粉250g，微晶纖維素180g，充分混合；加入適量的20%的乙醇制軟材，20S篩制粒，在5(TC乾燥2小時，18目篩整粒，測定中間體含量，合格後，裝膠囊，包裝，製得1000粒膠囊。實施例2劑型片劑取銀杏葉提取物40g(按銀杏總黃酮計9.6g)，葉酸0.96g過80目篩，混合均勻，再按等量遞增法加入枸櫞酸雙嘧達莫35.5g，澱粉350g，蔗糖60g，充分混合.，加入適量的15%的乙醇制軟材，20目篩制粒，加5g硬脂酸鎂混勻，測定中間體含量，壓片，包衣，製得1000片。實施例3劑型顆粒劑取銀杏葉提取物40g(按銀杏總黃酮計9.6g)，葉酸0.96g過80目篩，混合均勻，再按等量遞增法加入鹽酸雙嘧達莫25.2g，澱粉210g，糊精30g，蔗糖40g，充分混合；加入適量的20%的乙醇制軟材，20目篩制粒，在5(TC乾燥1.5小時，18目篩整粒，製得350g顆粒。實施例4劑型滴丸劑先將銀杏葉提取物40g(按銀杏總黃酮計9.6g)，葉酸0.96g，鹽酸雙嘧達莫30.5g混合均勻，加入到熔融的586g聚乙二醇6000中，快速攪拌至混合均勻，滴制，冷卻，洗丸，即得1000粒滴丸。實施例5劑荊口服液取銀杏葉提取物40g(按銀杏總黃酮計9.6g)，葉酸O.恥g混合均勻，加2000ml水，攪拌均勻，再按等量遞增法加入鹽酸雙嘧達莫25.2g,苯甲酸鈉10g，補水至lOOOOral,即得1000瓶口服液，10m1/實施例6劑荊軟膠囊劑將明膠:甘油水(1:(0.30.4):(0.7~1.4))混合均勻，製成膠板；將銀杏葉提取物40g(按銀杏總黃酮計9.6g),葉酸0.96g鹽酸雙嘧達莫25.2g混勻，置於膠板之間，鋼模壓製得1000粒軟膠囊。成品驗證如下1、主要指標檢測方法取連續三批樣品按SFDA頒布的銀杏達莫注射液標準進行主要指標檢測，結果見表1-6。tableseeoriginaldocumentpage6恥％110%標不量的銀杏總黃酮a)100.290%~110%100.5100.4表4顆粒劑成品檢測結果表指標名稱標準要求檢測結果K080401K080403K080405性狀淡黃色至黃淡黃色至黃淡黃色至黃淡黃色至黃褐色顆粒褐色顆粒褐色顆粒褐色顆粒水分(°/。)<2.0%0,961.211.14雙嘧達莫(%)標示量的90%~110%100.399.6399.81銀杏總黃酮(％)標示量的90%~110%100.699.3599.57表5口服液成品檢測結果表指標名稱標準要求檢測結果Kfy080401Kfy080403Kfy080405為淡黃色至為淡黃色至為淡黃色至為淡黃色至性狀棕黃色澄清棕黃色澄清棕黃色澄清棕黃色澄清溶液溶液溶液溶液雙嘧達莫(%)標示量的90%~110%98.3699.2598.46銀杏總黃酮(％)標示量的90%~110%98.2598.3298.77結論相關主要指標檢測結果符合標準規定。2、動物藥效學對比研究造模方法採用的是直流電刺激頸總動脈，致使血栓形成。具體試驗方案取Wistar大鼠50隻，按照體重隨機分為5組正常對照組、銀杏達莫注射液陽性組、本發明產品顆粒劑低、中、高劑量組，每組10隻，雌雄各半。各組大鼠以戊巴比妥鈉溶液(30mg/kg)腹腔注射麻醉，受試藥物組由口服給藥，陽性組由舌下靜脈注射受試藥物，正常組給與生理鹽水。分離右側頸總動脈，給藥30min後，採用體內血栓形成測定儀，記錄其堵塞時間(0T)，即血栓形成時間。計算給藥後的血栓形成時間延長率(％)。劑量設置陽性對照銀杏達莫注射液，每5ml(支)含銀杏總黃酮4.55.5rag、雙嘧達莫1.82.2mg，臨床用量成人，一次l(T25ml，一日2次，以每日最大劑量計算，即成人(50kg)lml/kg，按照大鼠劑量為人用劑量的6倍，折算大鼠劑量為6ml/kg。2005年版一部藥典中銀杏葉片的規格為9.6mg/片(以銀杏總黃酮計)，日服最大量為6片/次，7以銀杏提取物中銀杏總黃酮25%計算，劑量為240mg銀杏提取物/150mg雙嘧達莫/日，中劑量折算大鼠用量為28.8mg銀杏提取物/18mg雙嘧達莫/kg，低劑量為14.4mg銀杏提取物/9mg雙嘧達莫/kg，高劑量為57.6mg銀杏提取物/36mg雙嘧達莫/kg。指標的測定分離右側頸總動脈，給藥30min後，採用體內血栓形成測定儀，在其近端置刺激電極，遠端置測溫器，以2.0niA直流電刺激3min後，記錄其堵塞時間(OT)，即血栓形成時間。按下式計算給藥後的血栓形成時間延長率(％)。^vt,^、給藥組的血栓形成時間-正常對照組的血栓形成時間1An,延長率(％)=-正常對照組的血栓形成時間-X100%試驗結果試驗結果以均數士標準差(X士SD)表示，組間比較應用SPSSBase11.5正式版統計軟體，進行統計學分析。P<0.05為顯著性差異，P<0.01為非常顯著性差異，P〈0.001為極其顯著性差異。結果詳見表6。表6大鼠體內血栓形成時間的影響組別劑量血栓形成時間(s)延長率(％)正常對照組—905.8±76.9—陽性對照組6ml/kg1202.3±333.7*32.7低劑量組14.4rag銀杏提取物/9呢雙嘧達莫/kg1089.6±320.520.3中劑量組28.8mg銀杏提取物/18mg雙嘧達莫/kg1274.6±451.3*40.7高劑量組57.6mg銀杏提取物/36mg雙嘧達莫Zkg1433.8±289.『58.3與正常對照組比較*P<0.05,**P<0.01，*MP<0.001口服給藥後，高、中劑量組均可顯著延長大鼠體內血栓形成時間(P<0.05或P0.05)，但呈現延長趨勢。其延長率為20.3%,陽性組也可顯著延長大鼠體內血栓形成時間(P<0.05)，延長率為32.7%，與中劑量組比較作用相當。3、長期和急性毒性試驗選取本發明的顆粒劑產品進行長毒和急毒試驗。小鼠灌胃急性毒性試驗結果表明，LD5。2400mg銀杏提取物/1500mg雙嘧達莫酸化物/kg。14天觀察期結束，處死全部小鼠，屍體大體解剖未見異常。24隻Beagle犬按體重隨機分為銀杏達莫顆粒劑高劑量組(400mg銀杏提取物/250mg雙嘧達莫酸化物/kg)、中劑量組(320mg銀杏提取物/200mg雙嘧達莫酸化物/kg)、低劑量組(240呢銀杏提取物/150mg雙嘧達莫酸化物/kg)和生理鹽水對照組4組，每組6隻，雌雄各半。每周給藥6大，連續給藥13周。大體解剖，動物腦腔、胸腔、心包腔、腹腔、盆腔臟器位置、大小、形態無異常變化，也未見臟器組織粘液和粘連。組織病理組織學檢查，各劑量組均未查見毒性病理損傷和毒性靶器官，安全範圍較大。權利要求1、一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物，其特徵在於，主藥銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)與雙嘧達莫酸化物的重量比為1∶1~4，銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)與抗氧化劑的重量比5~20∶1。2、根據權利要求1的所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物，其特徵在於，銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)與雙嘧達莫酸化物的重量比為1:2~3，銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)與抗氧化劑的重量比5~15:1。3、根據權利要求1的所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物，其特徵在於，銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)與雙嘧達莫酸化物的重量比為1:2.5，銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)與抗氧化劑的重量比io-.i。4、根據權利要求1所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物，其特徵在於，雙嘧達莫酸化物是指雙嘧達莫經適當的無機酸和有機酸處理後得到的質量穩定的有藥理活性的物質。這些酸包括鹽酸、硫酸、磷酸等常見無機酸以及乳酸、枸櫞酸、馬來酸、丙二酸等常見有機酸，優選枸櫞酸。5、根據權利要求l所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物，所指抗氧化劑包括維生素類、穀胱甘肽、葉酸等，優選葉酸。6、根據權利要求1的所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑組合物，其特徵在於，製備方法為工藝為將處方量的銀杏提取物、雙嘧達莫酸化物、抗氧化劑、相應製劑成型時所必需的相關輔料，經過粉碎、混合、過篩、制粒，然後經過相應製劑的成型工藝，即可得對應的口服製劑。7、根據權利要求1至6任一要求所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑，其特徵在於，所指口服製劑包括片劑(包括片、分散片、舌下含片、咀嚼片等片狀劑型)、膠囊劑、顆粒劑、膠丸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、口服液等。8、根據權利要求7所述的一種與同類靜脈製劑等效的銀杏達莫口服製劑，所指口服片劑、膠囊劑、顆粒劑還包括緩、控釋劑和腸溶劑，優選腸溶劑型。全文摘要本發明提供一種與同類靜脈製劑臨床等效的銀杏達莫口服製劑組合物，所含兩種主藥銀杏葉提取物、雙嘧達莫酸化物的重量比為1∶1~4，除主藥外，還含有維生素類、穀胱甘肽、葉酸等作為抗氧化劑，還可進一步含有粘合劑、助流劑、崩解劑、填充劑等常用藥用輔料。所得製劑可以是片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸、軟膠囊、口服液等口服製劑。與市場現有製劑銀杏達莫注射液相比，本發明製劑的產品質量可控性、穩定性好，保存期長，臨床使用方便。文檔編號A61K47/42GK101590083SQ20081011340公開日2009年12月2日申請日期2008年5月29日優先權日2008年5月29日發明者英安,張慧英,張玲玲,華陳申請人:北京瑞伊人科技發展有限公司;安英