一種磺胺米隆外用製劑及其製備方法
2023-07-03 13:47:06
專利名稱：一種磺胺米隆外用製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑，涉及抗微生物的外用製劑，尤其涉及一種磺胺米隆的外用無菌製劑及其製備方法。
背景技術：
燒傷為平、戰時常見外傷。平時燒傷發生率約為外科住院病人的3-5％。在現代戰爭條件下，隨著燃燒武器的發展和廣泛應用，燒傷的發生率越來越高。在常規武器的條件下，根據近幾次戰爭的統計，燒傷的發生率一般在3～16％。如果發生核武器戰爭，燒傷的發生率不但大大增加，而且會在短時間內成批發生。根據第二次世界大戰期間的統計，美國在日本廣島，長崎投下的兩顆原子彈，每顆原子彈爆炸燒傷約5萬人，燒傷發生率約60～80％。因此，做好平、戰時燒傷的防治工作是很重要的。
磺胺米隆(sulfamylon，SML)又名甲磺滅膿，是對位氨甲基磺胺藥物，因此其抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風桿菌有效。能迅速滲入創面及焦痂中，並能促進創面上皮生長癒合及提高植皮成活率。適用於燒傷和大面積創傷後感染。
患者使用5％磺胺米隆溶液4小時後，80％的藥物進入燒傷組織。使用醋酸磺胺米隆軟膏和溶液，燒傷組織的最高藥物濃度分別在給藥後2小時和4小時，兩者的最高濃度相似。醋酸磺胺米隆吸收後很快轉化為沒有活性的代謝產物，該代謝產物由腎臟清除。
單劑量口服醋酸磺胺米隆5％溶液2000mg/kg，沒有引起老鼠的死亡和臨床毒性症狀，安全性好。
綜上所述，磺胺米隆鹽具有起效較快，消除快，且使用較安全的特點，臨床用於燒傷和大面積創傷後感染，抗菌譜較廣。為此開發這樣一個外用無菌製劑，對燒傷、大面積創傷病人的治療是很有必要的。
發明內容
本發明的目的是提供一種磺胺米隆外用無菌製劑，是由磺胺米隆鹽和/或藥學上可接受的輔料組成的固體製劑，製劑中含有效成分84.75％～100％的磺胺米隆鹽(重量百分比)。
所用的磺胺米隆鹽為藥學上可接受的酸根，如鹽酸鹽，醋酸鹽，優選醋酸鹽。所用的輔料為氯化鈉、甘露醇、葡萄糖或乳糖等，優選氯化鈉。
本發明的另一個目的是提供磺胺米隆外用無菌製劑的製備方法，通過以下方案實現1.通過無菌凍幹技術方案實現(1)容器中加注射用水至全量的60％，加磺胺米隆鹽和輔料，加熱至80℃，攪拌使溶；(2)加0.1％活性炭，保溫30分鐘；(3)砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測；(4)0.22μm膜除菌過濾，灌裝；(5)按設定的凍幹曲線進行凍幹，壓塞；(6)軋蓋，印字，入庫。
2.通過散劑分裝滅菌技術方案實現(1)磺胺米隆鹽粉碎後過150目篩，稱取處方量待用(以幹品計)；(2)輔料經粉碎，過150目篩，稱取處方量待用；(3)將以上兩種粉末充分混和；(4)包裝；(5)滅菌至無菌。
3.通過無菌分裝技術方案實現(1)磺胺米隆鹽按溶媒結晶為無菌原料；在100級潔淨度下粉碎後過150目篩，稱取處方量待用(以幹品計)；(2)在100級潔淨度下輔料經粉碎後，過150目篩，稱取處方量待用；(3)在100級潔淨度下將以上兩種粉末充分混和；(4)在100級潔淨度下包裝；本發明的磺胺米隆外用無菌製劑，臨用前用無菌水溶解後配製成5％的溶液再使用。可以用噴霧的方法均勻的噴在傷患處，亦可以在傷患處覆以適當大小的消毒雙層脫脂紗布，用藥液充分均勻浸溼紗布(以藥液不溢出為準)，適當包紮即可。每6～8小時換一次紗布，重新浸溼。
本發明的有益之處是本發明採用固體製劑，與液體製劑相比，儲存和運輸方便，同時避免了水溶液狀態下引起的藥物不穩定；與軟膏劑相比，製劑配製後的溶液能穿透創面及焦痂組織，抗菌效果更徹底，同時可以保持創面的清潔，利於後繼的醫療處理。另外，用於燒傷或嚴重創傷的製劑必須是無菌的，凍幹製劑或散劑較易符合無菌要求。
圖1為實施例1的冷凍乾燥曲線。
具體實施例方式
本發明結合實施例作進一步的說明。
實施例1(1)、組成醋酸磺胺米隆125g氯化鈉 22.5g注射用水加至1000ml(2)、製備方法①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和氯化鈉，加熱至80℃，攪拌使溶；②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘；③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測；④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝；⑤、按設定的凍幹曲線進行凍幹，壓塞；⑥、軋蓋，印字，入庫。
(3)、凍幹工藝設備Lyo-4型冷凍乾燥機(上海東富龍科技有限公司)開啟凍幹箱，預冷至-40℃以下，放入樣品，使樣品迅速凍結至-40℃以下，並維持4hr左右。抽真空0.6小時，升溫0.5小時至6℃維持約20hr。繼續升溫15分鐘至30℃維持3hr。關閉冷凍乾燥機，樣品出箱，壓蓋，包裝，全過程約為27小時。凍幹曲線參見附圖1。
(4)、工藝的穩定性研究照上述處方及凍幹工藝，試製樣品一批，用於影響因素試驗、水溶液穩定性、凍融試驗等工藝穩定性研究。
①、影響因素試驗將樣品進行高溫(60℃)、高溼(RH92.5％)、強光(4000Lux)10天影響因素試驗，於第5天、10天取樣檢測。
考察指標性狀、水分、含量、有關物質、pH值、無菌。結果參見表1。
表1影響因素試驗結果
影響因素結果顯示本品在高溼和光照條件下，各項指標無明顯變化，高溫10天本品變為淡黃色，但是各項指標良好，說明本品在膠塞鋁蓋棕色西林瓶的包裝下穩定，初步定包裝為膠塞鋁蓋棕色西林瓶裝；貯藏為遮光，密閉保存。
②、水溶液穩定性本品使用時需用無菌注射用水稀釋至5％濃度，故存在稀釋後溶液的穩定性問題。為此，我們對本品5％水溶液分別在室溫放置72小時，於0、12、24、36、48、60、72、小時取樣檢測，考察的主要指標有pH值、有關物質、含量。結果參見表2。
表2水溶液穩定性結果
結果顯示本品5％水溶液在72小時內各項指標良好。
③、凍融試驗模擬考察本品在運輸和貯藏期間由於溫度變化而可能導致的本品質量發生變化，我們對樣品進行了凍融試驗研究，凍融試驗包括三次循環，每次循環在2～8℃兩天，然後在40℃加速條件下考察兩天。對pH值、有關物質、含量、無菌等指標進行了檢測，結果與試驗前樣品比較，參見表3。
表3凍融試驗結果
本品通過凍融試驗研究，各項指標穩定，基本可以確定本品在運輸和貯藏過程中由於溫度變化而導致產品質量發生變化的可能性不大。
實施例2(1)、組成醋酸磺胺米隆225g氯化鈉 25g250g(2)、製備方法①、醋酸磺胺米隆粉碎後過150目篩，稱取處方量待用(以幹品計)；②、氯化鈉經粉碎，過150目篩，稱取處方為待用；③、將以上兩種粉末充分混和；④、包裝；⑤、滅菌至無菌。
實施例3(1)、組成醋酸磺胺米隆1000g1000g(2)、製備方法①、醋酸磺胺米隆按溶媒結晶為無菌原料；在100級潔淨度下粉碎後過150目篩，稱取處方量待用(以幹品計)；②、在100級潔淨度下氯化鈉經粉碎後，過150目篩，稱取處方為待用；
③、在100級潔淨度下將以上兩種粉末充分混和；④、在100級潔淨度下包裝；實施例4(1)、組成鹽酸磺胺米隆225g甘露醇 25g加水至 1000ml(2)、製備方法①、容器中加注射用水至全量的60％，加鹽酸磺胺米隆和甘露醇，加熱至80℃，攪拌使溶。
②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘。
③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測。
④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝。
⑤、按設定的凍幹曲線進行凍幹，壓塞。
⑥、軋蓋，印字，入庫。
實施例5(1)、組成醋酸磺胺米隆225g乳糖25g250g①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和乳糖，加熱至80℃，攪拌使溶。
②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘。
③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測。
④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝。
⑤、按設定的凍幹曲線進行凍幹，壓塞。
⑥、軋蓋，印字，入庫。
實施例6(1)、組成醋酸磺胺米隆225g葡萄糖 25g250g
①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和葡萄糖，加熱至80℃，攪拌使溶。
②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘。
③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測。
④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝。
⑤、按設定的凍幹曲線進行凍幹，壓塞。
⑥、軋蓋，印字，入庫。
實施例7 外用凍幹磺胺米隆皮膚刺激試驗摘要外用凍幹磺胺米隆溶液(50mg/ml)對家兔完整皮膚和破損皮膚經7天給藥無刺激性。
試驗目的觀察外用凍幹磺胺米隆對家兔完整皮膚和破損皮膚的刺激反應。
試驗材料動物家兔，紐西蘭種，雌雄兼用，體重1.6-2.1kg，購自浙江省實驗動物中心，動物合格證號SCXK(浙)2003-0002。
藥物外用凍幹磺胺米隆，白色凍乾粉，西林瓶封裝，規格0.5g/瓶，按實施例1製得，臨用時每瓶用1 0ml滅菌注射用水溶解；滅菌注射用水，國營張家港市製藥廠生產，批號051022。
試驗方法健康紐西蘭家兔6隻，2雌4雄，體重1.8-2.2kg，背部脊柱兩側各脫毛約50cm2(5cm×10cm)，24小時後，隨機分為2組，每組3隻(2雌1雄)，其中1組將去毛部位皮膚消毒後用針頭劃破(呈「#」字形)，至滲血為度，作為破損皮膚組，另1組為完整皮膚組；完整皮膚組與破損皮膚組均在左側脫毛區塗抹滅菌注射用水作為對照，右側分別塗抹外用凍幹磺胺米隆，給藥體積均為1ml，給藥次數為每日1次，連續7天；末次給藥後24小時溫水洗去藥物，觀察去除受試物後1、24、48和72小時塗抹部位紅斑、水腫等刺激反應發生情況並觀察其恢復過程，按「皮膚刺激反應評分標準」及「皮膚刺激強度評價標準」(表4、表5)進行刺激反應評分並評價受試藥物對皮膚的刺激強度。
表4皮膚刺激反應評分標準
表5皮膚刺激強度評價標準
試驗結果外用凍幹磺胺米隆在家兔完整和破損皮膚上連續塗抹用藥7天，停藥後各時段給藥部位皮膚均未見水腫紅斑等刺激反應現象，按上述標準評分均為0分，表明外用凍幹磺胺米隆對家兔皮膚無刺激性，結果見表6。
表6外用凍幹磺胺米隆皮膚刺激試驗評分結果(平均分值)
N＝3結論外用凍幹磺胺米隆溶液(50mg/ml)對家兔完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。
實施例8 外用凍幹磺胺米隆皮膚過敏試驗摘要外用凍幹磺胺米隆溶液(50mg/ml)對豚鼠皮膚不產生過敏反應。
試驗目的觀察外用凍幹磺胺米隆對豚鼠皮膚的過敏反應。
試驗材料動物DHA系豚鼠，雌雄各半，體重250-300g，購自無錫市惠山江南實驗動物場，動物許可證號SCXK(蘇)2004-0003。
藥物與試劑外用凍幹磺胺米隆，白色凍乾粉，西林瓶封裝，規格0.5g/瓶，由杭州茵諾邦醫藥科技有限公司生產提供，臨用時每瓶用10ml滅菌注射用水溶解；2.4-二硝基氯苯，上海試劑一廠生產，批號960801，臨用前以丙酮溶解並稀釋成1％作為致敏濃度，0.1％作為激發濃度；滅菌注射用水，國營張家港市製藥廠生產，批號051022。
試驗方法健康DHA系豚鼠24隻，雌雄各半，體重250-300g，背部脊柱兩側各脫毛約3×3cm2，24小時後，隨機分為3組，每組8隻，雌雄各半，各組分別在左側脫毛區塗抹外用凍幹磺胺米隆、滅菌注射用水(空白對照組)以及1％的2.4-二硝基氯苯丙酮溶液(陽性對照組)，給藥體積均為0.2ml/只，給藥後6小時溫水洗去受試物；第7天和第14天同樣方法重複給藥1次；末次給藥後14天，各組分別在右側脫毛區塗抹外用凍幹磺胺米隆、滅菌注射用水(空白對照組)以及0.1％的2.4-二硝基氯苯丙酮溶液(陽性對照組)進行激發，給藥體積均為0.2ml/只；激發6小時後用溫水洗去受試物，立即觀察，然後於24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況，按表7評分標準(1)進行過敏反應症狀評分並計算平均值，按表8致敏率分類判斷致敏強度。
表7皮膚過敏反應評分標準
表8致敏率分類
試驗結果陽性對照組在給予2.4-二硝基氯苯激發給藥後6、24、48小時給藥部位皮膚均出現程度不同的紅斑或水腫，過敏反應發生率100％，過敏反應平均分值在激發後6小時最高，至72小時已基本恢復正常。外用凍幹磺胺米隆在激發給藥後6、24、48、72小時給藥部位皮膚均未出現紅斑或水腫，結果見表9、表10。
表9外用凍幹磺胺米隆皮膚過敏反應分值
注N＝8表10外用凍幹磺胺米隆皮膚過敏反應強度
結論外用凍幹磺胺米隆溶液(50mg/ml)對豚鼠皮膚不產生過敏反應。
權利要求
1.一種磺胺米隆外用無菌製劑，其特徵是該製劑為無菌的固體製劑，是由磺胺米隆鹽和/或藥學上可接受的輔料組成，其中含磺胺米隆鹽84.75％～100％。
2.根據權利要求1所述的磺胺米隆外用無菌製劑，其特徵是所述的磺胺米隆鹽為藥學上可接受的酸根，選用鹽酸鹽或醋酸鹽。
3.根據權利要求2所述的磺胺米隆外用無菌製劑，其特徵是磺胺米隆鹽選用醋酸鹽。
4.根據權利要求1所述的磺胺米隆外用無菌製劑，其特徵是製劑所用的輔料選用氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖中任一種。
5.根據權利要求4所述的磺胺米隆外用無菌製劑，其特徵是所用的輔料選用氯化鈉。
6.根據權利要求1-5任一所述的磺胺米隆外用無菌製劑的製備方法，其特徵是通過無菌凍幹技術方案實現(1)容器中加注射用水至全量的60％，加磺胺米隆鹽和輔料，加熱至80℃，攪拌使溶；(2)加0.1％活性炭，保溫30分鐘；(3)砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測；(4)0.22μm膜除菌過濾，灌裝；(5)按設定的凍幹曲線進行凍幹，壓塞；(6)軋蓋，印字，入庫。
7.根據權利要求1-5任一所述的磺胺米隆外用無菌製劑的製備方法，其特徵是通過散劑分裝滅菌技術方案實現(1)磺胺米隆鹽粉碎後過150目篩；(2)輔料經粉碎，過150目篩；(3)將以上兩種粉末充分混和；(4)包裝；(5)滅菌至無菌。
8.根據權利要求1-5任一所述的磺胺米隆外用無菌製劑的製備方法，其特徵是通過無菌分裝技術方案實現(1)磺胺米隆鹽按溶媒結晶為無菌原料；在100級潔淨度下粉碎後過150目篩；(2)在100級潔淨度下輔料經粉碎後，過150目篩；(3)在100級潔淨度下將以上兩種粉末充分混和；(4)在100級潔淨度下包裝。
9.權利要求1所述的磺胺米隆外用無菌製劑，其特徵是使用該製劑前用無菌水溶解後配製成5％的溶液再使用。
全文摘要
本發明提供一種磺胺米隆外用無菌製劑，是由磺胺米隆鹽和/或藥學上可接受的輔料組成的固體製劑，製劑中含磺胺米隆鹽84.75％～100％。製劑通過以下方法製備(1)通過無菌凍幹方法製備；或(2)通過散劑分裝滅菌方法製備；或(3)通過無菌分裝方法製備。本發明採用固體製劑，與液體製劑相比，儲存和運輸方便，同時避免了水溶液狀態下引起的藥物不穩定；與軟膏劑相比，製劑配製後的溶液能穿透創面及焦痂組織，抗菌效果更徹底，同時可以保持創面的清潔，利於後繼的醫療處理。另外，用於燒傷或嚴重創傷的製劑必須是無菌的，凍幹製劑或散劑較易符合無菌要求。
文檔編號A61K9/19GK1843363SQ200610050758
公開日2006年10月11日 申請日期2006年5月12日 優先權日2006年5月12日
發明者胡鋼亮, 徐洪明, 邵勝榮, 夏亞君, 鄭偉平, 王如偉, 呂慶中 申請人:胡鋼亮