噻唑基-二氫-吲唑的製作方法

2023-06-18 02:13:11 2

專利名稱：：噻唑基-二氫-吲唑的製作方法逸唑基-二氬,引唑本發明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氫-P引唑formulaseeoriginaldocumentpage19(I)其中基團R1、112和113各自具有權利要求與說明書中所給的含義，其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式，以及製備這些p塞唑基-二氪-卩引唑(thiazolyl-dihydro-indazole)的方法，及其作為藥物的用途。
背景技術：
：磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3-激酶)為脂質激酶的亞族，該脂質激酶催化磷酸根基團向至磷酸肌醇的肌醇環的3'-位置轉移。它們參與許多細胞過程，如細胞生長與分化過程、細胞骨骼改變的控制以及胞內轉運過程的調節(Vanhaesebroeck等人，AnnuRevBiochem,2001;70:535-602)。在許多腫瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌，在腫瘤類型中，例如結腸、乳房或肺臟的癌瘤，但特別是在自身免疫疾病中，例如節段性迴腸炎或類風溼性關節炎，或在心血管系統中，例如在心臟肥大的發生上，PI3-激酶可參與其中(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17):2147-52)。PI3-激酶調節劑可代表一種具有相對較少副作用的消炎治療的可能方法(Ward和Finan,CurrOpinPharmacol.2003年8月；3(4):426-34)。用於治療炎性疾病的PI3-激酶抑制劑是文獻上已知的。因此，WO03/072557公開了5-苯基噻唑衍生物，WO04/02卯557>開了增環的唑嘧咬類，以及WO04/007491公開了唑烷酮-乙烯基連結的苯衍生物。此外，兩份專利說明書WO04/052373和WO04/056820公開了苯並-惡溱與苯並"惡。秦-3-酮衍生物。本發明的目的是提供新化合物，由於其作為PI3-激酶調節劑的藥物活性，故其可於治療上用於治療炎性或過敏性疾病。這些疾病的實例包括炎性與過敏性呼吸道疾病、炎性與過敏性皮膚病、炎性眼睛疾病、鼻黏膜疾病、涉及自身免疫反應的炎性或過敏性疾病或腎臟發炎。發明詳述令人吃驚的是，現已發現上述問題通過式(I)化合物來解決，其中基團R1至R3各自具有本文中所給的含義。具體地，已經發現式(I)化合物用作PI3-激酶的抑制劑，特別是作為PI3-激酶Y的抑制劑。因此，根據本發明的化合物可用於例如治療呼吸道疾病。因此，本發明涉及通式(I)化合物N—N(I)其中R1表示氫、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-C畫e-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2或CO-NHR4;R2表示選自下列的基團C3-6-環烷基、CL4-烷基-C3-6-環烷基、C2-4-烯基-(:3.6-環烷基、02.4-炔基-(:3.6-環烷基、<:5.6-環烯基、c,.6烷基-<:5-6-環烯基、(:2.4-烯基《5-6-環烯基、C2-4-炔基-C5-6-環烯基、<:5.6-環炔基、d_6-烷基-Q-6-環炔基、C24-烯基-Cs-6-環炔基和C2-4-炔基-C5-6-環炔基，其任選被一或兩個CH3、F、OCH3、OH或NH2基團所取代；R3表示選自下列的基團Q-C"-芳基、Q-6-烷基-C6-Q4-芳基、<:2-6-烯基-C6-Ci4-芳基、C2-6塊基-C6-Ci4-芳基、C5-C10-雜芳基、Ci-i2畫坑基-C5隱Ci(r雜芳基、Cw2-烯基-C5-do-雜芳基、Cw2-炔基-C5-do-雜芳基、C3-6-環烷基、6-烷基-C3-6-環烷基、C2—4-烯基-C3-6-環烷基、(32-4-炔基-(:3.6-環烷基、C5-6-環烯基、d-6-烷基-Cs-6-環烯基、(:2_4-烯基-(:5.6-環烯基、C2.4-炔基-C5-6-環烯基、Cs-6-環炔基、(:-6-烷基-(:5.6-環炔基、(:2.4-烯基-€:5.6-環炔基-和C2-4-炔基-Cs-6-環炔基，其任選被基團rs以及至多三個基團R"斤取代；或任選被取代的下式基團formulaseeoriginaldocumentpage21其中n、m糹皮此獨立地表示1或2;R4表示任選被取代的選自下列的基團Q-4-烷基、Cw。-烯基、C2,炔基、C3-6-環烷基-CM-烷基、(:3.6-環烷基-(:3.1-烯基、C3-6-環烷基-Cwo-炔基、C6-C,4-芳基、C6-C,4-芳基-CM-烷基、CrCK)-雜芳基、C5-CKr雜芳基-CM-烷基-和卣代烷基；R5表示CONR8R9、NR8COR9、NR8r9、OR9及-Q—4-烷基-CONR8R9;R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或任選被取代的選自下列的基團O-d-r烷基、0-Q-4-烯基、0-C3-4-炔基、C,-3-烷基、<:2.6-烯基與C2.r炔基、C3.6-環烷基-CM-烷基、(33.6-環烷基-(:2-4-烯基、(33_6-環烷基《2_4-炔基、C5-6-環烯基-Cw烷基、(^5.6-環烯基-(:3-10-烯基、(:5.6-環烯基-(:2.4-炔基、cvd4-芳基-CM-烷基、<36-<:14-芳基-(:2.4-烯基、CVd4-芳基-C2-4-炔基、Crd-雜芳基-d-4-烷基、Crdo-雜芳基-(^2-4-烯基-和<:5-(:1-雜芳基-<:2.4-炔基，R7表示氫、COR9、CONR8R9，或選自下列的基團Cwo-烷基、C3,烯基、C3,炔基、C3-6-環烷基-CK烷基、C3-6-環烷基-C3.K)-烯基、C3-6-環烷基-C3.K)-炔基、c5-6-環烯基-d.4-烷基、C5—6-環烯基-Cw。-烯基、C5.6-環烯基-Cw。-炔基、CVQ4-芳基、Cwo-坑基-C6-Ci4畫方基、C2-l(r蜂基-C6陽C14-方基-、C2-l0-塊基-C6-Ci4-芳基、Crd。-雜芳基、Cw2-烷基-C5-do-雜芳基、Cw2-烯基-CrCK)-雜芳基-和Cw2-炔基-Crdo-雜芳基，其任選被基團R"和被基團R"取代；R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cw(r炔基、C3-6-環烷基-CM-烷基、C3-6-環烷基-C3.K)-烯基、Cw環烷基-C3.Kr炔基、C5-6-環烯基_(^1.4-烷基、(:5-6-環烯基-(:3.1-烯基、(:5_6-環烯基-(:3-1。-炔基、(:6-(:14-芳基-C!-4-坑基、C6-Ch-方基-C3-10""歸基隱與C6-Ci4-芳基-C3-i(t塊基、C5-Cur雜芳基、C5-do-雜芳基-CM-烷基、CrCnr雜芳基-CM-烯基、C5-C10""雜方基-C"4-塊基、Ci-4-貌基-0-C2-4-坑基、Cm-坑基-0-C4-6-蹄基-和d-4-烷基-0-C4-6-炔基-;R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、C3.12-烯基、Cw2-炔基、C3.6-環烷基-Cw2-烷基、C3-6-環烷基-Cw2-烯基、C3-6-環烷基-Cw炔基、C5_6-環烯基-d-4-烷基、C5-6-環烯基-C3,烯基、Cs-6-環烯基-C3-Kr炔基、C6-C14-芳基-Ci-i2-坑基、C6"Ci4-芳基-C3—12-婦基、C6-C4-芳基-C3-12""塊基、C6-Ci4-芳基、Ci隱i2畫坑基一C6匿Ci4-芳基、C2-l2-婦基-C6—Ci4—芳基、C2-l2-丈夾基-C6-Ci4一芳基、C5-d(r雜芳基、C5-do-雜芳基-Cw2-烷基、Crd。-雜芳基-Cw2-烯基、C5-d。-雜芳基-Cwr炔基、<:3.8-環烷基、Cs-8-環烯基、NR"R12-(^8-環烷基、NR"R^C5-r環烯基-和NRHR、C5.r環炔基，或表示任選被取代的C^-雜環烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR"基團，或RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示O、l或2;或服8119表示5-至6-元雜環基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"RU和NR"R"d-4-烷基中的基團所取代，或表示下式基團其中z、q、g、(U皮此獨立地表示l、2或3;R10表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw『烷基、Cwo-烯基、Cw(r炔基、C3.7-環烷基-d.K)-烷基、C3.7-環烷基-Cwo-烯基、C3-r環烷基-Cwo-炔基、C3.7-環烷基、Q-6-烷基-C3-7-環烷基、C2-4-烯基-Cw-環烷基、C2《炔基-C3.r環烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw(r烷基，R11、1112可相同或不同，表示氫，或任選被取代的選自下列的基團d.nr烷基、Cwo-烯基、Cwo-炔基、C3.6-環烷基-CM-烷基-和C3，6-環烷基，或R11與1112—起形成4-至7-元烷基鏈，其任選含有雜原子；R13表示F、Cl、Br、0H、CN、CF3、CHF2或d—4-烷基-0,R14表示NR"R"，或任選被取代的C3-8-雜環烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NRJG基團，或R"與R"—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式。優選的為式(I)化合物，其中R'與W至R"可具有所指定的含義，且R2表示選自下列的基團Cw-環烷基、C^-烷基-C3-6-環烷基-和02-4-烯基-<:3-6-環烷基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團所取代。也優選地為式(I)化合物，其中R1、RZ及P^至R"可具有所指定的含義，且R3表示選自下列的基團苯基和Cs-6-環烷基，其任選被基團R5以及至多三個基團W所取代，或任選被取代的下式基團formulaseeoriginaldocumentpage24其中n、m〗皮此獨立地表示1或2。也優選地為式(I)化合物，其中R^至R"與R"至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團d.ur烷基、C3.H)-烯基、C3.K)-炔基和Ci一4-坑基-0-C2-4-坑基,R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwr烷基、03.12-烯基、Cw2-炔基、C3.6-環烷基-Cw2-烷基、Q-d4-芳基、Cw烷基-C6-d4-芳基、Cw2-烯基《6-(:14-芳基、Cw炔基-C6-d4-芳基、C5-do-雜芳基、C5-Qo-雜芳基-Cw2-烷基、雜芳基-Cw2-烯基、雜芳基-Cw2-炔基、C3-r環烷基、C5.8-環烯基和NR"R人C3.8-環烷基，或表示任選被取代的C3-8-雜環烷基-(CH2)q-，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR^基團，或RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有0原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示O、l或2，或NR8^表示5-至6-元雜環基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"RU和NR"R^CM-烷基中的基團所取代，或表示下式基團formulaseeoriginaldocumentpage24其中z、q、g、d彼此獨立地表示l、2或3;也優選地為式(I)化合物，其中R至I^與R"至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Q.u)-烷基、CwQ-烯基、Cwo炔基和CM-烷基-0-Q-4-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C.『烷基、Cm-烯基、Cw2-炔基、C3-6-環烷基-Cw2-烷基、C6-Ci4-芳基、C"2-烷基-C6-C"-芳基、Cw烯基-C6-d4-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、CrQo-雜芳基、Cs-d。-雜芳基-d,烷基、C5-do-雜芳基-Cw2-烯基、C5-Cur雜芳基-C3.,2-炔基、C3.8-環烷基、Cs-8-環歸基和NRUR^Q-s-環烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage25R8與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或7和、"(A11)(A12)S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2;或NR8R9為任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團,formulaseeoriginaldocumentpage26其中z、q、g、cU皮此獨立地表示l、2或3。也優選地為式(I)化合物，其中Ri至RS與R"至RU可具有所指定的含義，且R7表示COR9或CONR8R9。也優選地為式(I)化合物，其中R'至RS與R至R"可具有所指定的含義，且R6可相同或不同，表示F、Cl、CF3,或任選被取代的基團0-C,-3-烷基或C!-3-坑基。也優選地為式(i)化合物，其中114至116與111至1112可具有所指定的含義，且R1表示CO-CH3、CO-CH2-R4,R2表示環丙基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團所取代，R3表示任選被取代的下式基團其中n、m^皮jt匕3蟲立i也^示1或2,R7表示氫、COR9或CONR8r9,R8表示氫或Cw。-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C3(環烷基與NR"R12-C3.8環烷基,或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，(A10)(A11)或服8119表示含有1至3個N-原子的5-至6-元雜環基團，其任選被選自R1G、NR"R"和NR"RUCM-烷基中的基團所取代。特別優選地為式(i)化合物，其中114至116與R"至RU可具有所指定的含義，且R1表示CO-CH3、CO-CH2-R4;27R2表示C3-6-環烷基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、0H或NH2中的基團所取代；r3表示選自下列的基團苯基和C5-6-環烷基，其任選被rs與至多三個W所取代，R5表示NR8R9、CONR8r9、nr8cor9或-CM-烷基-CONR8119，R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、CF3，或任選被取代的選自下列的基團0-d.3-烷基、Q.3-烷基、C3-6-環烷基-C卜4-烷基和Q-d4-芳基-CM-烷基，R8表示氬，或任選被取代的d.K)-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、C3—6-環烷基-Cw2-烷基、Q-C14-芳基、C1.12-烷基-C6-C14-芳基、C5-C1(^雜芳基、C5-C1-雜芳基-C1.12-烷基、C3—8-環烷基、C5.s-環烯基和NR"R^C3-8-環烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage28(A4)formulaseeoriginaldocumentpage28(A5)formulaseeoriginaldocumentpage28(A6)formulaseeoriginaldocumentpage28(A7)(A8)formulaseeoriginaldocumentpage28(A10)formulaseeoriginaldocumentpage28(A11)和formulaseeoriginaldocumentpage28(A12)RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2;服8119表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage29/和formulaseeoriginaldocumentpage29(B8)其中q、g、d^皮jH^蟲立i也^示1、2或3,表示氳，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3-7-環烷基-C,-K)-烷基、Cw-環烷基、d-6-烷基-C3.r環烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw。-烷基。在另一方面，本發明涉及式(I)化合物，其用作藥物。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療在其病理學中涉及(implicated)PI3-激酶活性的疾病，其中式(I)化合物的治療上有效劑量可賦予治療益處。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療氣道的炎性與過敏性疾病。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自下列的疾病慢性支氣管炎、因細菌或病毒感染或真菌或蠕蟲(helminths)所造成的支氣管炎、過敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哞喘(內因性或過^:性)、兒科哮喘、支氣管擴張、變應性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嚢性纖維化或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣肺、間質性肺病、肺泡炎、反應過度性氣道(hyperreactiveairways)、鼻息肉、肺水腫，各種原因的肺炎，例如輻射所引起的或因呼吸或感染所造成的肺炎，膠原性疾病(collagenoses),例如紅斑狼疳、全身性硬皮病、結節病和伯克病。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療皮膚的炎性與過敏性疾病。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自下列的疾病牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿(環狀毛髮脫落)、多皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風、皮疹(蕁麻疹)、紅斑狼瘡、毛嚢與表皮膿皮病(dollicularandsurfacepyodermy)、內源與夕卜源性痤痴(endogenousandexogenousacne)、酒渣鼻及其他炎性與過敏性或增生皮膚疾病。途。',J、"J、、本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自下列的疾病不同種類的結膜的結膜炎，例如因真菌或細菌感染所造成的結膜炎、過敏性結膜炎、刺激性結膜炎、因藥物所引起的結膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。本發明還涉及式(I)化合物在製備用於治療鼻黏膜疾病的藥物中的用途。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自下列的疾病過敏性鼻炎(allergicrhinitis),過敏性鼻竇炎(allergicsinustitis)和鼻息肉。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療涉及自身免疫反應的炎性或過敏性病症。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自下列的疾病節段性迴腸炎(Crohn，sdisease)、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發性硬化、類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、類風溼性脊推炎。本發明還涉及式(I)化合物在製備用於治療腎臟發炎的藥物中的用途。本發明還涉及式(I)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自下列的疾病腎小球腎炎、間質性腎炎和特發性腎病症候群。根據本發明特別重要的是含有式(I)化合物的藥物製劑。優選地為含有式(I)化合物的適於吸入給藥的藥物製劑。也優選地為含有式(I)化合物的適於口服給藥的藥物製劑。本發明還涉及通式(VI)化合物其中f與Y可具有所指定的含義，且R3，表示任選被取代的選自下列的基團4-PhCOOMe、4-PhN02和4-哌啶基、順式/反式-4-烷氧羰基環己基、4-曱氧羰基-曱基-苯基，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式。本發明還涉及通式(IX)化合物formulaseeoriginaldocumentpage31其中R2、！^及Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式。formulaseeoriginaldocumentpage32(VII)其中R2、W及Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式。所使用的術語與定義所謂烷基以及作為其他基團一部分的烷基是指支鏈和直鏈烷基，且其具有1至10個碳原子，優選地為1-6個，特別優選地為1-4個碳原子，是指例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。除非另有說明，否則上文術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，包括所有可能的異構形式。例如，術語丙基包括兩種異構基團，正丙基與異丙基、術語丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、術語戊基包括異戊基、新戊基等。於上文所提及的烷基中，除非另有指明，否則一或多個氫原子可被其他基團置換。例如，這些烷基可被卣原子氟、氯、溴或碘取代。優選取代基氟或氯。烷基的所有氫原子也可能被置換。除非另有說明，否則所謂烷基橋是指支鏈和直鏈雙連接(double-bonded)烷基，且其具有4至7個碳原子，例如亞正丁基、異亞丁基、亞仲丁基及亞叔丁基、亞戊基、亞異戊基、亞新戊基等橋基。特別優選的為亞正丁基或亞正戊基橋基。於上文所提及的烷基橋中，1至2個C原子任選被一或多個選自氧或硫中的雜原子置換。烯基(包括作為其他基團的一部分的烯基)的實例為支鏈和直鏈烯基，且其具有2至10個碳原子，優選地為2-6個碳原子，特別優選地為2-3個碳原子，條件是其具有至少一個雙鍵。實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有說明，否則上文的術語丙烯基、丁烯基等包括所有可能的異構形式。例如，術語丁烯包括正丁烯基、1-曱基丙烯基、2-曱基丙烯基、1,1-二曱基乙烯基、1,2-二曱基乙烯基等。於上文所提及的烯基中，除非另有說明，否則一或多個氫原子任選被其他基團置換。例如，這些烯基可被卣原子氟、氯、溴或碘取代。優選取代基氟與氯。烯基的所有氫原子任選被置換。炔基(包括作為其他基團的一部分的炔基)的實例為支鏈和直鏈炔基，且其具有2至10個碳原子，條件是其具有至少一個叄鍵，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，優選地為乙炔基或丙炔基。優選地為具有2至4個碳原子的炔基。實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所討論基團的所有可能異構形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基與2-丙炔基，丁炔基包括l-、2-及3-丁炔基、l-甲基-l-丙炔基、1_曱基_2_丙炔基等。於上文所提及的炔基中，除非另有說明，否則一或多個氫原子任選被其他基團取代。例如，這些炔基可被卣原子氟、氯、澆或碘取代。優選取代基氟與氯。炔基的所有氫原子任選被置換。所謂環烷基(包括作為其他基團的一部分的環烷基)是指具有3-8個碳原子的飽和環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，優選地為環丙基、環戊基或環己基，同時各上文所述的環烷基任選帶有一或多個取代基，或可被稠合至苯環。此外，環烷基可形成除了單環體系以外的雙環、橋環或螺環體系。所謂環烯基(包括作為其他基團的一部分的環烯基)是指具有5至8，優選地為5或6個碳原子的環狀烴基，且其含有一或兩個雙鍵。其實例包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環辛烯基或環辛二烯基。此外，環烯基可形成除了單環體系以外的雙環、橋環或螺環體系。所謂環炔基(包括作為其他基團的一部分的環炔基)是指具有5至8，優選地為5或6個碳原子的環狀烴基，且其含有一或兩個叄鍵。其實例包括環戊炔基、環戊二炔基、環己炔基、環己二炔基、環庚炔基、環庚二炔基、環辛炔基或環辛二炔基。此外，環炔基可形成除了單環體系以外的雙環、橋環或螺環體系。所謂面代烷基(包括作為其他基團的一部分的卣代烷基)是指具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈烷基，且其中一或多個氫原子被選自氟、氯或溴中的卣原子置換，優選地為氟與氯。所謂術語"d-4-卣代烷基"是指具有1至4個碳原子的相應支鏈和直鏈烷基，且其中一或多個氫原子如上述被置換。優選cm-滷代烷基。其實例包括CH2F、CHF2、CF3。術語芳基表示芳香環體系，且其具有6至14個碳原子，優選地為6或10個碳原子，例如苯基或萘基，優選地為苯基，除非另有說明，否則其可具有例如一或多個取代基。所謂雜環烷基，除非在定義中另有說明，否則是指5-、6-或7-元飽和或不飽和的單-或雙環雜環，其中至多四個C原子可被一或多個選自氧、氮或石克中的雜原子置換，例如四氫呋喃、四氫呋喃酮、y-丁內酯、a-吡喃、y-吡喃、二氧戊環、四氫吡喃、二w惡烷、二氫噻吩、硫戊環(thiolan)、二硫戊環(dithiolan)、。比咯啉、p比咯烷、p比峻啉、他峻烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、噠。秦、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氮雜環庚烷、嗜t秦、四氫-嗜口秦基、異參唑、吡唑烷，優選地為吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氫-喝嗪基，其中雜環基團任選被取代。此環可經由碳原子，或若可取則經由氮原子，連結至分子。除非另有指出，否則雜環可具有酮基。其實例包括5-10-元雙環雜環的實例包括吡咯並吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、異p引咮、口引峻、嘌呤、喹啉、異會啉、苯並咪唾、苯並吹喃、苯並吡喃、苯並p塞唑、苯並p塞唑、苯並異p塞峻、吡咬並嘧咬、喋啶、嘧咬並嘧咬、34雜芳基的實例包括5-10-元單-或雙環雜芳基環，其中至多三個C原子可被一或多個選自氧、氮或硫中的雜原子置換，同時這些可含有許多共軛雙鍵，從而形成芳香體系。上文所述的各雜環也任選被稠合至苯環。優選地為苯並咪唑。除非另有說明，否則雜芳基環可例如帶有一或多個取代基。此環可經過碳原子，或若存在時則經過氮原子，連結至分子。下文是為五-或六-元雜環芳香基團的實例5-10-元雙環雜芳基環的實例包括吡咯並吡咯、"引咪、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並咪唑、苯並呋喃、苯並吡喃、苯並p塞唑、苯並異p塞唑、吡咬並嘧咬、喋啶、嘧咬並嘧咬。所謂術語雜環螺環("螺環")是指5-10員螺環，其任選含有一、二或三個選自氧、硫及氮中的雜原子，同時此環可經由碳原子，或若存在時則經由氮原子，連接至分子。除非另有說明，否則螺環可具酮基。實例包括除非另有說明，否則所謂術語"任選被取代"，在本發明範圍內是指上文所提及的基團，任選地被低級分子(lower-molecular)基團取代。認為化學上有意義的低級分子基團的實例為包含1-200個原子的基團。此種基團優選對化合物的藥理學功效不具有負面作用。例如，這些基團可包括直鏈或支鏈碳鏈，任選被雜原子插入，任選被雜原子、環或其他常用官能團取代。由碳原子和任選雜原子組成的芳香或非芳香環體系，其可進一步被官能團取代。由碳原子和任選雜原子組成的許多芳香或非芳香環體系，其可通過一或多個碳鏈連結，任選被雜原子插入，任選被雜原子或其他常用官能團取代。術語卣素通常表示氟、氯、溴或碘。根據本發明的化合物可以個別光學異構體、個別對映異構體的混合物、非對映異構體或外消旋體的形式，以互變異構體的形式，以及以游離鹼，或與藥理學上可接受酸形成相應酸加成鹽-例如與氫卣酸(例如氬氯酸或氫溴酸)或有機酸(例如草酸、富馬酸、二甘醇酸或曱磺酸)形成的酸加成鹽形式存在。其中在取代基的結構式的一側使用連字號"-"的時候，應理解此連字號為相對於分子的其餘部分的連結點。取代基替換相應的基團R2、R6等。若沒有連字號應用於取代基的結構式的一側，則與分子的其餘部分的連結點可以很清楚地從結構式本身的信息判斷出來。取代基R1可表示選自下列的基團氫、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2和CO-NHR4，優選地為CO-CH3與CO-CHrR4。取代基Ri特別優選的是CO-CH3。取代基R"可表示選自下列的基團C3-6-環烷基、CL4-烷基-C3-6-環烷基、C2(烯基-C3-6-環烷基、C2-4-炔基-C3-6-環烷基、(:3_6-環烯基、(^_6-烷基-(:3-6-環烯基、C2-4-烯基-Cs-6-環烯基、C2-4-炔基-Cy環烯基、Cs-6-環炔基、C^-烷基-(:5.6-環炔基、(:24-烯基《5-6-環炔基和(:2.4-炔基-<:5_6-環炔基；優選地為C3，6-環烷基、d.6烷基-C3-6-環烷基-和C2.4-烯基-C^-環烷基-;特別優選地為C3-6-環烷基，特別優選地為環丙基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團取代。取代基R3可表示選自下列的基團Q-d4-芳基、C!-6-烷基-C6-d4-芳基、C2-6-烯基-C6-C,4-芳基、C2_6炔基-C6-C!4-芳基、C5-Cur雜芳基、Cw2-烷基-Q-CK)-雜芳基、Cw2-烯基-C5-Cur雜芳基、Cw2-炔基-C5-d(r雜芳基、C3-6-環烷基、d-6-烷基-C3-6-環烷基、C2(烯基-C3-6-環烷基、C2-4-炔基-Q-6-環烷基、Cs-6-環烯基、CL6-烷基-C5-6-環烯基、C2(烯基-Cs-6-環烯基、(32-4-炔基-(:5-6-環烯基、C、6-環炔基、Cw-烷基-Cs-6-環炔基、C2(烯基-C5-6-環炔基-和C2-4-36炔基-C5-6-環炔基，優選地為CVd4-芳基與C3-6-環烷基，優選地為苯基與C5-Q-環烷基，特別優選地為苯基，其任選被一個基團W以及至多三個基團R"所取代；R3可優選表示任選被取代的下式基團其中n、m4皮此獨立地表示1或2。取代基W可表示任選被取代的選自下列的基團CM-烷基、C2.H)-烯基、C2.,。-炔基、C3.6-環烷基-CM-烷基、(:3_6-環烷基-(:3_1-烯基、(:3-6-環烷基《3_10-炔基、C6-C,4-芳基、C6-d4-芳基-d-4-烷基、CVd(r雜芳基、Cs-Ct(r雜芳基-CM-烷基-和面代烷基，優選地為C廣C3-烷基、C6-Ci4-芳基-Cw-烷基-和面代烷基，特別優選地為曱基、乙基、正丙基、異-丙基、環-丙基(c-propyl)、苯基、-CH2-環丙基、-CH2-苯基和CF3。取代基R5可表示選自下列的基團CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9和-CM-烷基-CONR8R9;優選地為CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9和-CH2-CONR8R9。取代基R6，可相同或不同，可表示選自下列的基團F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或任選被取代的選自下列的基團O-Cw-烷基、0-C3_4-烯基、0-C3-4-炔基、Cw-烷基、C2-6-烯基與Cw-炔基、C3-6-環烷基-d-4-烷基、C3-6-環烷基-C2-4-烯基、C3-6-環烷基-C2-4-炔基、C3-6-環烯基-CM-烷基、C3_6-環烯基-C3-CK)-烯基、(:3_6-環烯基-(:2.4-炔基、cvQ4-芳基-Q-4-烷基、c6-c14-芳基-C2—4-烯基、(:6《14-芳基-(:2.4-炔基、C5-do-雜芳基-CM-烷基、C5-do-雜芳基-C2-4-烯基-和C5-C,o-雜芳基-C24-炔基，優選地為F、Cl、Br、Cw-烷基、OH、CN、陽O-C,隱r烷基、C2—3-烯基、C2.r炔基、CF3和CHF2，特別優選地為F、Cl、Br和CF"或任選被取代的選自下列的基團O-C,.r烷基、d.r烷基、C3-6-環烷基-CM-烷基-和C6-C14-芳基-CM-烷基，優選地為F、Cl、CF3，或任選被取代的基團O-d-r烷基或d.3-烷基。取代基R可表示選自氫、COI^和CONRSl^中的基團，或選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cwo-炔基、C3-6-環烷基-CM-烷基、(:3.6-環烷基《3.1-烯基、C3-6-環烷基-Cw。-炔基、C3.6-環烯基-d.4-烷基、(^3_6-環烯基-C3—ltr一&、C3—%^"l-C3_io—*AI、Gg—Gi4-*l、Ci_io—^<I-Cg—Ci4-*|、C2i烯基-C6-d4-芳基、C2.Kr炔基-Q-d4-芳基、C5-C,Q-雜芳基、Cw2-烷基-Cs-CKr雜芳基、Cw2-烯基-C5-Q-雜芳基-和Cw2-炔基-C5-CKr雜芳基，其任選被基團R"且被基團R"取代。R7，可相同或不同，優選可表示氪、COR9或conr8r9,特別優選地為0)119和conr8r9。取代基R8可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3_10-烯基、Cw。-炔基、C3-6-環烷基-d-4-烷基、C3-6-環烷基-C3,烯基、C3-6-環烷基-C3—1-炔基、C3-6-環烯基-CM-烷基、C3-6-環烯基-Cw。-烯基、C3-6-環烯基-Cwo-炔基、(VQ4-芳基-d(烷基、C6-d4-芳基-Cw『烯基-與CVd4-芳基-Cwo-炔基、C5-d『雜芳基、Crd(r雜芳基-CM-烷基、Crd(r雜芳基-CM-烯基、Crd-雜芳基-CM-炔基、d-4-烷基-0-C2(烷基、CM-烷基-0-C4-6-烯基-和CM-烷基-0-C4-6-炔基-。RS優選可表示氬，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cw(r烯基、Cw(r炔基和d.4-烷基-0-C2.4-烷基，特別優選地為氫或Cw-烷基。取代基R9可表示選自氫或任選被取代的選自下列的基團Cw2-垸基、C3—12-烯基、Cw2-炔基、C3-6-環烷基-Cw2-烷基、C3-6-環烷基-Cw2-烯基、C3-6-環烷基-Cw2-炔基、C3-6-環烯基-CM-烷基、C3-6-環烯基-C3-K)-烯基、<33-6-環烯基-C3i炔基、C6-C『芳基-Cw2-烷基、C6-C,4-芳基-Cw2-烯基、CVd4-芳基-Cw2-炔基、CVC!4-芳基、Cw2-烷基-C6-C『芳基、Cw2-烯基-CVd4-芳基、C2—,2-炔基一C6-d4-芳基、C5-do-雜芳基、CVd(r雜芳基-Cw2-烷基、C5-C10-雜芳基《3-12-烯基、C5-Cur雜芳基-Cw2-炔基、C3-r環烷基、C5-8-環烯基、艦"1112《3.8-環烷基、NRUR^Q-8-環烯基-和NR"R'2-Cs-8-環炔基，或任選被取代的(:3.8-雜環烷基-(012、基團，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR"基團。W優選可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、Cw2-烯基、(:3.12-炔基、C3-6-環坑基-Ci-l2一坑基、C6一Ci4—芳基、Ci.i2-坑基誦C6一Ci4陽芳基、C2-12-歸基-C6-Ci4一芳基、Cw2-炔基-C6-C『芳基、Crd-雜芳基、C5-Cur雜芳基-C"2-烷基、Crd。-雜芳基-Cw2-烯基、Crd(r雜芳基-Cw2-炔基、C^-環烷基、(:3_8-環烯基和NR"R^-C3-8-環烷基，或任選被取代的。3.8-雜環烷基-(012、-,在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR"基團。R"尤選可表示氬或任選被取代的選自下列的基團C"2-烷基、Cw2-烯基、(:3_12-炔基、C3-6-環烷基-Cm-烷基、cvc!4-芳基、Cw2-烷基-Q-d4-芳基、(:2-12-烯基-(:6-(:14-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、C5-Q『雜芳基、C5-d。-雜芳基-Cw2-烷基、C5-d『雜芳基-Cw2-烯基、Crd(r雜芳基-Cw2-炔基、Cs-8-環烷基、C3-r環烯基和NR"R"-C3-8-環烷基，特別優選地為C"2-烷基、Cw2-烯基、Cw2-炔基、C^-環烷基-Cw2-烷基、CVd4-芳基、Cw2-烷基-CVC"-芳基、Cw2-烯基-C6-C,4-芳基、C2-12-炔基_C6-C14-芳基、C3-8-環烷基、C3-8-環烯基和NR"R^-C3.8-環烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage39取代基W與R"可一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2，或NRSRS表示5-至6-元雜環基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"RU和NRHRUCL4-烷基中的基團取代，或表示以下基團formulaseeoriginaldocumentpage40R10,其中z、q、g、d^皮jt匕3蟲立J4^示1、2或3。優選地118與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2;或服8119表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，(B4)formulaseeoriginaldocumentpage40和formulaseeoriginaldocumentpage40其中z、q、g、d彼此獨立地表示l、2或3。取代基111可表示選自氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cw。-炔基、C3.r環烷基-Cwo-烷基、C3-7-環烷基-Cw。-烯基、C3.7-環烷基-C3,炔基、Cw-環烷基、d-6-烷基-C3.7-環烷基、C2-4-烯基-C3.7-環烷基、<^2-4-炔基-(:3-7-環烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw。-烷基。優選地R"可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3.7-環烷基-Cwo-烷基、C3.7-環烷基、CL6-烷基-C3.7-環烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw-烷基。取代基R11、R12，可相同或不同，可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基和Cwo-炔基、(33.6-環烷基《1.4-烷基-和(33.6-環烷基，優選地為Cwo-烷基、Q.K)-烯基、C5.6-環烷基-CM-烷基-和C5—6-環烷基，或R11與R"—起形成4-至7-元，優選地為5-至6-元烷基鏈，其任選地含有雜原子。取代基R'3可表示F、Cl、Br、0H、CN、CF3、CHF2或CM-烷基-O。取代基R"可表示NR"R^或任選被取代的C3-r雜環烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR"基團，優選地為任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage42取代基1113與R"可一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，優選地為5至6員烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p表示0、l或2;優選地為0或2。製備方法通式(I)化合物可根據下列合成流程圖(圖l-4)製備，其中通式(I)的取代基各自具有上文所提及的含義。這些方法是為了用來說明本發明，而不是將其限制於該內容。圖1:Y.VI或la基團R"可具有上文所給的含義。R3，可表示任選被取代的選自下列的基團4-PhCOOMe、4-PhN02和4-哌啶基、順式/反式-4-烷氧羰基環己基和4-甲氧羰基-曱基-苯基。Y可表示C廣C4-烷基或-S-Q-Cr烷基，優選地為甲基或乙基。根據圖1，式n化合物與式m化合物反應得到式iv化合物。然後，式IV化合物與式V化合物反應，並環化，形成式VI或Ia化合物。formulaseeoriginaldocumentpage44基團r2、r6、118及119均可具有上文所予的含義。根據圖2a，式VIa化合物與鹼金屬氫氧化物，優選LiOH反應，獲得式vii化合物。然後，式vn化合物與式vm化合物反應，獲得式Ib化合物。formulaseeoriginaldocumentpage45formulaseeoriginaldocumentpage46基團R2、R6、RS及W各自可具有上文所給的含義。根據圖3，式VIb化合物用H2/PdC在硝基處還原，獲得式IX化合物。然後，式IX化合物與式Vin化合物反應，獲得式Ic或Id化合物。formulaseeoriginaldocumentpage48基團R2、R6、RS及R"可具有上文所給的含義。根據圖4，式VIc化合物反應，獲得式Ie、If或Ig化合物。新的通式(I)化合物可以以類似下述實施例的方式製備。下述實施例是用來說明本發明，而不是對其進行限制。試劑的合成1)式III化合物1.1)咪唑-l-基-環丙基-曱酮(III.l)formulaseeoriginaldocumentpage48在室溫下，將75克(046摩爾)CDI與30.0克(0,35摩爾)環丙烷羧酸攪拌20小時。然後，將反應混合物用200毫升氯化鈉溶液洗滌兩次，乾燥有機相，並在真空下除去溶劑。產量45.5克(96%)。1.2)環戊基-咪唑-l-基-曱酮(IIL2)將17.70克(155.07毫摩爾)環戊烷羧酸置於350毫升二氯曱烷中，分批添加30.00克(181.00毫摩爾)CDI。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後冷卻至0。C,並添加一些冰。將混合物攪拌0.1小時，接著以半飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。產量25.00克(98%)。下列化合物是以類似方式製備1.3)咪唑-1-基-(1-甲基-環丙基)-曱酮(III.3)使用10.50克(0.105摩爾)1-曱基環丙基羧酸與2100克(0.D6摩爾)CDI。產量16.10克(94%)。1.4)環丁基-咪唑-i-基-曱酮(in,4)NIII.2NIII.449使用20.00克(200毫摩爾)環丁烷羧酸與37.00克(224毫摩爾)CDI。產量29.10克(97%)。2)式V化合物2.1)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯(V.1)將31.99克(0.172摩爾)4-氨基-3-氯苯曱酸曱酯懸浮於160毫升濃鹽酸中，並冷卻至-l(TC。在-5。C下，滴加11.98克(0.174摩爾)亞硝酸鈉與，毫升水的溶液。將於140毫升鹽酸中的170.98克(0.759摩爾)氯化錫(II)滴加至所形成的溶液中。形成濃的沉澱物。使反應混合物冷凍過夜。解凍後，用IO摩爾濃度氫氧化鈉溶液使此懸浮液呈鹼性。添加二氯曱烷後，產物溶解，並與有機相一起分離出。後者用水洗滌，乾燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。產量18.3克(53%)。下列化合物是以類似方式製備2.2)(3-氯-4-肼基苯基)-乙酸曱酯(V.2)使用於30毫升鹽酸中的5.00克(25毫摩爾)(4-氨基-3-氯苯基)-乙酸曱酯、80毫升濃鹽酸、1.90克(28毫摩爾)亞硝酸鈉及22.60克(100毫摩爾)氯化錫(II)-二水合物。產量2.33克(43%)。2.3)2-氯-4-肼基苯曱酸甲酯(V.3)使用於250毫升濃鹽酸中的49.08克(0.221摩爾)4-氨基-2-氯-苯曱酸曱酯鹽酸鹽、250毫升濃鹽酸、18.23克(0.264摩爾)亞硝酸鈉及199.12克(0.883摩爾)氯化錫(II)-二水合物。自異丙醇結晶後的產量24.7克(56%)。2.4)4-肼基-2-甲氧基-苯曱酸曱酯(V4)將25.00克(0.138摩爾)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸曱酯懸浮於124毫升濃鹽酸中，並冷卻至2。C。緩慢滴加11.42克(0.166摩爾)亞硝酸鈉在124毫升水中的溶液，然後，將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。配置60.45克(0.318摩爾)焦亞硫酸鈉在248毫升水中的溶液(用氫氧化鈉調節至pH6,5),並緩慢滴加已冷卻的重氮溶液。pH值保持在6.3與6.5之間。將反應混合物在攪拌下回流4小時，接著添加至260毫升濃鹽酸中，並在環境溫度下放置16小時。然後，使溶液呈鹼性，並用四氫呋喃與乙酸乙酯萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物自異丙醇結晶，於是沉澱出其鹽酸鹽。產量9.72克(30%)。2.5)2-氯-4-硝基-苯基-肼鹽酸鹽(V.5)將25.00克(0.140摩爾)2-氯-4-硝基-氟苯與7.00克(0.M0摩爾)肼水合物置於45毫升l-曱基-2-吡咯烷酮中，並將混合物在65。C下攪拌3.5小時。冷卻後，將反應混合物與水混合，將所形成的沉澱物抽濾。將該用水潤溼的結晶自異丙醇重結晶，以其鹽酸鹽沉澱出來。產量11.4克(36%)。2.6)2.6.1)4-(叔丁氧羰基-亞肼基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯將10.00克(50.19摩爾)BOC-哌啶酮與6.63克(50.19摩爾)BOC-肼和20克分子篩在250毫升正-己烷中一起在攪拌下回流4小時。然後將混合物蒸乾，殘餘物在乙腈中攪拌2小時，通過硅藻土抽濾，並蒸乾。產量8.00克(51%)。2.6.2)哌啶-4-基-肼(V.6)在環境溫度下，將8.00克(25.53毫摩爾)4-(叔丁氧羰基-亞肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在26.00毫升(26毫摩爾)硼烷-四氬呋喃絡合物(l摩爾濃度)中攪拌24小時，然後與4摩爾濃度鹽酸的二哺烷溶液混合，在環境溫度下攪拌24小時。使反應混合物在真空中濃縮，結晶，並抽濾。將粗產物與水混合，用氯化鈉飽和，且用四氫呋喃萃取。蒸乾水相，將殘餘物用四氫呋喃研製，過濾，並蒸乾。沉澱出其鹽酸鹽。產量4.30克(90%)。2.7)2.7.1)順式/反式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-環己烷羧酸乙酯將10.50克(61.69毫摩爾)4-氧代-環己基羧酸乙酯置於200毫升己烷中，添加8.15克(61.69毫摩爾)肼基曱酸叔丁酯。使混合物在攪拌下回流4小時，冷卻至環境溫度，且與70毫升(70毫摩爾)硼烷-四氫呋喃絡合物(l摩爾濃度)混合。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。然後添加5毫升水，並將混合物蒸乾。將殘餘物與乙酸乙酯混合，並添加硫酸鎂。將此懸浮液抽濾，濾液蒸發至幹。殘餘物在2.5升矽膠柱上通過層析分離(環己烷/乙酸乙酯)。產量6.97克(40%)順式-化合物與7.32克(42%)反式-化合物。2.7.2)順式4-肼基環己烷羧酸乙酯(V.7)將6.90克(24.10毫摩爾)順式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-環己烷羧酸乙酯溶於75毫升二嘈、烷中，添加50毫升鹽酸的二喁烷溶液(4摩爾濃度)。將反應混合物在40。C下攪拌16小時。冷卻後，添加乙醚，將沉澱物抽濾，用乙醚洗滌，並千燥。產量5.06克(94%)。2.8)反式-4-肼基環己烷羧酸乙酯(V.8)使用7,30克(25.49毫摩爾)反式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-環己烷羧酸乙酯。產量5.60克(99%)。3)式vm化合物3.1)順式-(4-吡咯烷-1-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯將10.00克(0.0467摩爾)順式-4-氨基環己烷氨基曱酸叔丁酯、12.10克(0.0560摩爾)1,4-二溴代丁烷及25.00克(0.250摩爾)碳酸氫鉀置於400毫升二甲基曱醯胺中，然後在環境溫度下攪拌24小時。然後蒸乾混合物，用乙醚與水萃取殘餘物。，將有機相干燥，並蒸發至千。使仍然不純的產物以鹽沉澱，自乙腈結晶，並再次釋出。產量6.0克(48%)。下列化合物是以類似方式製備3,2)3.2.1)順式-(4-哌啶-l-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯formulaseeoriginaldocumentpage54使用於450毫升二曱基曱醯胺中的10.00克(47毫摩爾)順式-4-氨基環己烷氨基曱酸叔丁酯、7.63毫升(56毫摩爾)1,5-二溴戊烷及23.36克(233.31毫摩爾)碳酸氫鉀。產量14.23克(100%)。下列化合物是以類似方式製備3.2.2)順式-4-哌啶-l-基-環己胺二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage54使用7.12克(25摩爾)順式-4-哌啶-l-基-環己基-氨基曱酸叔丁酯與201.54毫升(202毫摩爾)1摩爾濃度的鹽酸醚溶液。產量8.44克(100%)。3.3)3.3.1)曱基-(順式-4-吡咯烷-1-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯將4.00克(O.0149摩爾)(順式-4-吡咯烷-1-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯置於40毫升二曱基曱醯胺中，並添加0.660克(0.0165摩爾)氫化鈉(60%，於油中)。在已停止起泡後，添加2.32克(0.0163摩爾盧典曱烷，並將混合物在環境溫度下攪拌。用水洗滌反應混合物，並用乙酸乙酯萃取，將有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物作為草酸鹽沉澱出來。產量1.58克(38%)。3.3.2)曱基-(順式-4_吡咯烷-1-基-環己基)-胺將1.70克(6毫摩爾)曱基-(順式-4-吡咯烷-l-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯與20毫升三氟乙酸置於IOO毫升二氯曱烷中，然後在環境溫度下攪拌4小時。接著，將反應混合物蒸乾，殘餘物作為鹽沉澱出來。產量1.45克(94%)。3.4)順式-(4-環丙基曱基-曱基氨基-環己-1-基)-氨基曱酸叔丁酯在環境溫度下，將10克(46.6毫摩爾)順式-4-氨基環己烷氨基甲酸叔丁酯與3.5毫升(46.6毫摩爾)環丙基曱醛在500毫升二嚅烷中攪拌3小時。然後添加20.8克(93.3毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉，並繼續攪拌過夜，添加200毫升5%碳酸鍾溶液，並將混合物攪拌l小時。分離各相，並用二氯曱烷萃取水相。合併有機相，並用水萃取一次，接著乾燥，並蒸乾。將粗產物施加至矽膠上，並在矽膠柱上分離。合併合適的級分，蒸乾，且在500毫升二氯乙烷中與3.8毫升37%的曱醛水溶液混合，並在環境溫度下攪拌3小時。然後，添加10克(48毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉，並將混合物攪拌過夜。第二天，該混合物用5°/。碳酸鉀溶液萃取，分離各相，並將有機相用飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相千燥，並蒸乾。產量6.49克(40.3%)。3.5)3.5.1)乙基-(順式-4-吡咯烷-l-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯該鹼是從5.00克(0.0139摩爾)(順式-4-吡咯烷-l-基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯草酸鹽中釋出的。將0.600克(0.0150毫摩爾)氫化鈉(60%，於油中)置於15毫升二曱基乙醯胺中，並加熱至40。C。滴加該游離鹼於15毫升二曱基乙醯胺中的25。/。溶液。然後，將混合物加熱至55-60。C,並滴加其餘溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，並在環境溫度下攪拌1小時。冷卻至-l(TC後，添加1.20毫升(0.0M8摩爾)碘乙烷，接著，將混合物在環境溫度下攪拌16小時，將反應混合物與水混合，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。產量0.170克(4%)。3.5.2)乙基-(順式4-吡咯烷-l-基-環己基)-胺二鹽酸鹽將170毫克(0.573毫摩爾)乙基-(順式-4_吡咯烷-1-基-環己基)-氨基曱酸叔丁酯溶於5毫升的鹽酸的甲醇溶液(1.25摩爾濃度)中，並在環境溫度下攪拌16小時。在真空中蒸掉甲醇，將殘餘物與丙酮混合。將形成的沉澱抽濾，洗滌，並乾燥。產量100毫克(65%)。4.)'可製備下述化合物以供式(VIc)化合物的反應，從而獲得式(If)化合物:4.1)4丄1)l-環戊基-哌啶4-羧酸乙酯將22.90克(145.67毫摩爾)哌啶-4-羧酸乙酯與13.48克環-戊酮置於400毫升四氫呋喃中，添加0.750克對-曱苯磺酸與12.50毫升(218.50毫摩爾)冰乙酸。將反應混合物在環境溫度下攪拌0.5小時，然後分批添加42.25克(189.36毫摩爾)乙醯氧基硼氫化鈉。將混合物在環境溫度下攪拌16小時，接著蒸乾。殘餘物用二氯曱烷與碳酸鈉溶液萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。將水相調節至pH8，並用氯仿萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。將兩種物質合併。產量39.70克(100%)。4丄2)l-環戊基-哌啶-4-羧酸鹽酸鹽將30.00克(133.140毫摩爾)l-環戊基-哌啶-4-羧酸乙酯與150毫升濃鹽酸置於150毫升水中，然後於IO(TC下攪拌16小時。使反應混合物在真空中濃縮，在此期間形成沉澱。將其抽濾，並乾燥。產量12.1克(39%)。4.2)4.2.1)1-丙基-哌啶-4-羧酸乙酯將10.19克(64.82毫摩爾)哌啶-4-羧酸乙酯與4.80毫升(66.45毫摩爾)丙醛置於150毫升乙醇中，添加6.55亳升(64.84毫摩爾)硼烷-吡啶絡合物。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，然後蒸乾。殘餘物用二氯甲烷與水萃取,將有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。產量1.90克(15%)。4.2.2)l-丙基-口農梵-4-羧酸在環境溫度下，將1.90克(9.53毫摩爾)l-丙基-哌啶-4-羧酸乙酯與30.00毫升(30毫摩爾)1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液在10毫升曱醇中攪拌2小時。然後，將溶液用1摩爾濃度的鹽酸調節至pH6,並蒸乾。將殘餘物溶於曱醇中，通過矽膠過濾。蒸乾濾液，與曱醇一起攪拌。產量1.70克(100%)。可製備下述化合物以供式(IX)化合物的反應，從而獲得式(Id)化合物4.3)l-環戊基-哌啶-4-碳醯氯將65毫克(0.278毫摩爾)l-環戊基-哌啶-4-羧酸鹽酸鹽與100微升(1.38毫摩爾)亞硫醯二氯置於8毫升曱苯與50微升二曱基曱醯胺中，回流3小時，並攪拌。然後蒸乾混合物，與曱苯合併，並再次蒸乾。直接進一步反應。下列化合物是以類似方式製備:4.4)l-丙基-哌啶-4-碳醯氯58使用240毫克(L40毫摩爾)l-丙基-哌啶-4-羧酸與2毫升(27.57毫摩爾)亞好u醯二氯。產量270毫克(85%)。中間體化合物的合成5)式IV化合物5.1)N-(6-環丙基羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯並噻唑-2-基)-乙醯胺(IV.l)將34.0克(0.16摩爾)^(7-氧代_4，5,6，7-四氫苯並噻唑-2_基)-乙醯胺置於3.5升THF中，冷卻至-30。C，並在最高-20。C下，滴加500毫升1摩爾濃度的LHMDS溶液。添加結束後，將混合物在-30。C至-2(TC下攪拌4小時。然後在最高-20。C下，滴加溶於50毫升THF中的45.0克(0.33摩爾)咪唑-l-基-環丙基-曱酮。將混合物放置過夜以升溫至室溫，然後通入HC1氣體，直到達到pH3為止。將形成的黃色懸浮液添加至1500毫升磷酸鹽緩沖液中，分離出有機相，並將水相用乙酸乙酯萃取一次。有機相用MgS04乾燥，並在真空中蒸乾。油狀殘餘物結晶過夜，且添加一些乙腈後，將產物抽氣過液，並乾燥，產量33.2克(74%)。5.2)僕(6-環丁烷羰基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺(IV.2)formulaseeoriginaldocumentpage59將20.00克(93.22毫摩爾)N-(7-氧代-4，5,6，7-四氬-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺置於400毫升四氫呋喃中，並冷卻至-70。C。緩慢添加280毫升(280毫摩爾)鋰-雙-(三曱基曱矽烷基)-胺(LHMDS)，然後在-60至-7(TC下攪拌3小時。滴加於100毫升四氫呋喃中的18.00克(120毫摩爾)環丁基-咪唑-l-基-曱酮，在16小時內，使反應混合物升溫至環境溫度。接著在冷卻下使用4摩爾濃度的鹽酸二p惡烷溶液將其酸化，添加磷酸鹽緩沖液，將混合物用碳酸鈉溶液調節至pH6.5。添加乙酸乙酯與氯化鈉溶液後，萃取混合物。將有機相干燥，並蒸發至幹。13.30克(66%)。下列化合物是以類似方式製備5.3)N-[6-(l-曱基-環丙烷羰基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-苯並噻唑-2-基]-乙醯胺(IV.3)使用12.00克(57.07毫摩爾)>^-(7-氧代-4,5，6,7-四氬-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺、172毫升(172毫摩爾)LHMDS及16.10克(98.63毫摩爾)咪唑-l-基-(l-曱基-環丙基)-曱酮。產量24.70克(100%)。HPLC:方法B，！OM.59分鐘，MH+=2935.4)1^-(6-環戊烷羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺(IV.4)使用20.00克(93.22毫摩爾)1^-(7-氧代-4，5,6，7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺、280.00毫升(280.00毫摩爾)LHMDS及2S.00克(152,25毫摩爾)環戊基-咪唑-l-基-甲酮。產量21.56克(53%)。6)式VIa化合物6.1)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氬-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.1)將2.00克(0.00719摩爾)N-(6-環丙基羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氫苯並噻唑-2-基)-乙醯胺置於50毫升冰乙酸中，添加1.75克(0.00872摩爾)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯。將反應混合物在環境溫度下攪拌90小時。然後在真空下將水乙酸蒸乾，殘餘物用5%碳酸鉀溶液與乙酸乙酯萃取。將合併的有機相干燥，蒸發至幹，接著自乙腈中結晶。異構體的混合物通過層析分離。產量1.61克(51%)。下列化合物是以類似方式製備6.2)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氬-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-2-氯-苯曱酸曱酯(VIa.2)使用1.50克(0.539摩爾)N-[l-(2-氯苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3',4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺、30毫升水乙酸及1毫升濃鹽酸與1.20克(0.598毫摩爾)2-氯-4-肼基苯曱酸甲酯。產量1.22克(51%)。6.3)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-1-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯(VIa.3)使用4.00克(0.0144摩爾)N-(6-環丙基羰基-7-氧代-4，5,6,7-四氫苯並噻唑-2-基)-乙醯胺、3.40克(0.0146摩爾)4-肼基-2-曱氧基-苯曱酸曱酯。產量4.70克(75%)。6.4)4-[7-乙醯基氨基-3-(l-曱基-環丙基)-4,5-二氬-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[1,2-d]噻唑-1-基]-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.4)使用8J0克(20.83毫摩爾)]^-[6-(1-甲基-環丙烷羰基)-7-氧代-4,5，6，7-四氫-苯並噻唑-2-基]-乙醯胺、7.00克(34.89毫摩爾)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯及100毫升水乙酸。產量1.50克(16%),HPLC-MS:方法A,RTK3.22分鐘，MH+=457/459。6.5)4-[7-乙醯基氨基-3-環丁基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基]-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.5)使用13.30克(30毫摩爾)N-(6-環丁烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氬-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺、9.13克(45毫摩爾)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯及150毫升水乙酸。產量7.00克(51%),HPLC-MS:方法B,RT-2.15分鐘，MH+=457。7)式VIb化合物7.1)N-[l-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1,2-(1]噻唑-7-基]-乙醯胺(VIb.1)使用9.00克(0.0323摩爾)N-(6-環丙基羰基-7-氧代-4,5，6，7-四氫苯並噻唑-2_基)-乙醯胺、724克(0.0323摩爾)(2-氯-4_硝基-苯基)-肼鹽酸鹽及100毫升冰乙酸。產量10.24克(74。/o)。HPLC-MS:RT=3.09分鐘，MH+=429/431。8)式VII化合物8.1)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l，2-d]p塞唑-l-基)-3-氯-苯曱酸將1,60克(0.00361摩爾)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]笨並[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯甲酸曱酯置於40毫升四氫呋喃中，添加0.500克(0.0209摩爾)氫氧化鋰在5毫升水中的溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後用水乙酸酸化。在真空下蒸乾溶劑，將殘餘物與水混合。將所沉澱的結晶抽濾，並用水洗滌。產量1.51克(98%)。下列化合物是以類似方式製備8.2)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氬-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l，2-d〗噻唑-l-基)-2-氯-苯曱酸使用1.20克(0.00271摩爾)4-(7-乙醯基氨基-3_環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3'，4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-2-氯-苯甲酸曱酯與0.500克(0.0209摩爾)氫氧化鋰。產量1.12克(96%)。8.3)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氬-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-2-曱氧基-苯曱酸使用4.70克(0.0108摩爾)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l,2-d]瘞唑-l-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯。產量4.38克(96%)。8.4)4-[7-乙醯基氨基-3-(l-曱基-環丙基)-4，5-二氫-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[1,2-d]噻唑-1-基]-3-氯-苯曱酸使用於15毫升二喝烷中的1.50克(3,28毫摩爾)4-[7-乙醯基氨基-3-(1-甲基-環丙基)-4，5-二氫-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基]-3-氯-苯曱酸曱酯與於1毫升水中的0.245克(10.23毫摩爾)氫氧化鋰。產量1.45克(100%)，HPLC-MS:方法B,RT=1.93分4中，MH+=443/45。8.5)4-(7-乙醯基氨基-3-環丁基-4,5-二氫-p比唑並[3，，4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯曱酸使用於100毫升二p惡烷中的6.70克(15摩爾)4-(7-乙醯基氨基-3-環丁基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1，2-(1]噻唑-1-基)-3-氯-苯曱酸曱酯與於10毫升水中的1.20克(49.10毫摩爾)氫氧化鋰。產量5.80克(89%)，HPLC畫MS:方法A,RT二3.0分4中，MH+=443。9)式IVc化合物9.1)N-(3-環丙基-l-哌啶-4-基-4,5-二氬-lH-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[l,2-d]漆唑-7-基)-乙醯胺(VIc.1)formulaseeoriginaldocumentpage66在50。C下，將6.12克(21.99毫摩爾)^(6-環丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺與4.30克(22.86毫摩爾)哌啶-4-基-肼在50毫升冰乙酸中攪拌48小時。然後蒸乾混合物，殘餘物自乙腈中結晶。產量3.00克(38%)。9.2)N-p-環丙基-l-[l-(哌啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-4,5-二氬-lH-吡唑並[3',4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-7-基)-乙醯胺(VIc.2)formulaseeoriginaldocumentpage66在環境溫度下，將1.00克(1.76毫摩爾)4_[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氳-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1,2-(^塞唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯與20毫升三氟乙酸在200毫升二氯曱烷中攪拌24小時。將反應混合物蒸乾，用氫氧化鈉溶液將殘餘物調節為鹼性。將沉澱抽濾，並乾燥。產量0.800克(97%)。10)其他中間體化合物的合成10.1)[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l,2-d]*唑-1-基)-3-氯苯基]-乙酸曱酯使用2.70克(IO毫摩爾)N-(6-環丙烷羰基-7-氧代-4,5，6,7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺、2.29克(ll毫摩爾)(3-氯-4-肼基-苯基)-乙酸曱酯及36毫升冰乙酸。產量2.71克(61%)。10.2)4-[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，，4，:3，4]笨並[l，2畫d]p塞唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在環境溫度下，將1.00克(2.80毫摩爾)N-(3-環丙基-l-哌啶-4-基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-7-基)-乙醯胺、0.700克(3.05毫摩爾)哌啶-l,4國二羧酸單-叔丁酯、0.980克(3.05毫摩爾)O-(lH陽苯並三唑畫l隱基)-N,N，N，，N，-四曱基脲鐨四氟硼酸鹽(TBTU)及3毫升三乙胺在100毫升二氯曱烷中攪拌24小時。然後用10%碳酸氫鉀萃取混合物，將有機相干燥，並蒸發至幹。使殘餘物自乙酸乙酯中結晶。產量1.00克(65%)。10.3)[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l,2-d]噢唑-l-基)-3-氯苯基]-乙酸使用於95毫升四氫呋喃中的2.70克(6毫摩爾)[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-乙酸曱酯與於10毫升水中的0.764克(31.91毫摩爾)氬氧化鋰。產量2.11克(61%)。10.4)順式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[1,2-d]p塞唑-l-基)-環己烷羧酸使用於10毫升四氫呋喃中的300毫克(0.700毫摩爾)順式-4-(7-乙醯基氨基—3-環丙基-4,5-二氫-p比唑並[3，,4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-環己烷羧酸乙酯與於2毫升水中的150毫克(6.26毫摩爾)氫氧化鋰。產量262毫克(94%)。10.5)反式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1》d]p塞唑-l-基)-環己烷羧酸使用於30毫升四氫呋喃中的500毫克(U7毫摩爾)反式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-環己烷羧酸乙酯與於10毫升水中的250毫克(10.44毫摩爾)氫氧化鋰。產量457毫克(98%)。10.6)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基-硼酸在氮氣和絕對無水條件下，將500毫克(0.979毫摩爾)N-[l-(2-氯-4-碘-苯基)-3-環丙基-4，5-二氬-lH-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺溶於3毫升四氫呋喃中，添加41.49毫克(1.00毫摩爾)氯化鋰。將該混合物冷卻至-3(TC,添加0.489毫升(0.979毫摩爾)異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(1摩爾濃度)與0.326毫升(0.979毫摩爾)曱基氯化鎂的四氫呋喃(3摩爾濃69度)。將反應混合物在-10。C下攪拌1.5小時。然後在-20。C下，滴加0.51毫升(4.89毫摩爾)硼酸三曱酯。將混合物在環境溫度下攪拌16小時，接著與2.5毫升鹽酸(2摩爾濃度)混合。將水添加至所形成的溶液中，在真空下蒸乾四氫呋喃。將所形成的沉澱物抽濾，並通過層析純化。使產物自乙酸乙酯/石油醚中結晶。產量192.6毫克(46%)。10.7)順式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1,2-d]瘞唑-l-基)-環己烷羧酸乙酯將3.00克(10.78毫摩爾)N-(6-環丙烷羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺置於IOO毫升冰乙酸中，添加2.70克(12.12亳摩爾)順式-4-肼基-環己烷羧酸乙酯，並將該混合物在80。C下攪拌72小時。然後，將其蒸乾，殘餘物用乙酸乙酯與半濃氨水萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化(RP-HPLC)。產量0.317克(7%),HPLC-MS:方法A，RT:3.06分鐘，MH+=429。10.8)反式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氪-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1,2-(1]遂唑-1-基)-環己烷羧酸乙酯在65。C下,將1.95克(7,01毫摩爾)N-(6-環丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氬-苯並嗥唑-2-基)-乙醯胺與1.60克(7.18毫摩爾)反式-4-肼基-環己烷羧酸乙酯在100毫升乙醇中攪拌144小時。然後，將反應混合物蒸乾，將殘餘物與乙酸乙酯混合。將不溶性物質抽濾，將濾液首先用水，接著用5°/。碳酸鉀溶液萃取。將有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。產量365毫克(12%)。式(I)化合物的合成使用下述HPLC-MS方法來表徵式(I)化合物WatersZMD,Alliance2690/2695HPLC，Waters2700自動進樣器，Waters996/2996二極體陣列檢測器(波長範圍210-400納米)。固定相(柱溫恆溫"。C):方法A:柱XTerra⑧，MSds2.5微米；4.6毫米x30毫米。方法B:柱MerckChromolithSpeedRODRP-18e，4.6毫米x50毫米。方法C:WatersZQ2000，Gilson215自動進樣器，HP1100HPLC+二極體陣列檢測器(波長範圍210-500納米)；柱乂丁60^@，MSC183.5微米；4.6毫米x50毫米。流動相Ll:含有0.10。/。TFA的水；L2:含有0.10%TFA的乙腈流速方法A:1.00毫升/分鐘方法B:2.00毫升/分鐘方法C:1.00毫升/分鐘時間(分鐘)％A%B0.09550.19553.12984.52985.0955在表A至G中，應當明白取代基的結構式中所使用的符號X2、X6等是71與該分子其餘部分的連結點。取代基置換其相應的基團R2、W等。實施例實施例1:N-[l-(2-氯-苯基)-3-環丙基-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唾_7-基]-乙醯胺將100毫克(0.359毫摩爾)N-(6-環丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-苯並噻唑-2-基)-乙醯胺置於5毫升水乙酸中，添加75毫克(0.419毫摩爾)鄰-氯苯基肼-鹽酸鹽，然後，將混合物在環境溫度下攪拌90小時。接著，將反應混合物與水混合，並結晶。將所沉澱的結晶抽濾，並自乙腈中重結晶。產量86毫克(62%)。HPLC-MS:方法C,RT=3.91分鐘，MH+=385。下列化合物是以類似方式製備表Atableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74實施例2:N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，,4,:3，4]苯並[1,2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺HZN將溶於150亳升冰乙酸中的10.24克(0.0238摩爾)N-[l-(2-氯4-賄基-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺置於70。C下。添加12.00克(0.215摩爾)鐵粉。將反應混合物在95。C下攪拌1.5小時，然後經硅藻土抽濾，並用水乙酸洗滌。用水稀釋濾液。將所形成的沉澱抽濾，用水洗滌，並乾燥。使產物通過層析純化。產量6.07克(64%)，HPLC-MS:方法A,RT-2.54分4中，MH+=399。下列化合物是以類似方法製備實施例3:N-[l-(4-氨基-3-氯-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[1,2-d]瘞唑-7-基]-乙醯胺使用3.92克(9.1毫摩爾)N-[l-(3-氯-4-硝基-苯基)-3-環丙基-4，5-二氫-m-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺與4.50克(80.5毫摩爾)鐵粉。產量3.6克(100%)，HPLC-MS:方法A,RT-3.99分鐘，MH+=399。N-[l-(2-氯-4-曱基氨基-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l，2-d]p塞唑-7-基]-乙醯胺在60。C下，將600毫克(1.50毫摩爾)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-111-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[1，2-^噻唑-7-基]-乙醯胺、50毫克(1.67毫摩爾)多聚甲醛、700毫克(3毫摩爾)乙醯氧基硼氫化鈉及130毫克(2毫摩爾)乙酸鈉在10毫升四氫呋喃中攪拌72小時。由於沒有反應完全，再添加5毫克的多聚曱醛、200毫克乙醯氧基硼氫化鈉及40毫克乙酸鈉，並將混合物在60。C下攪拌16小時。然後添加稀碳酸氬鈉溶液，並分離各相。用水洗滌有機相，乾燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。產量160毫克(26%),HPLC-MS:方法A,RT=2.73分鐘，MH+=414/16。4-《[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-p比唑並[3，，4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-1-基)-3-氯-苯基氨基]-曱基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯實施例4:實施例5:將500毫克(1,25毫摩爾)N-[l-(4-氨基-t氯-苯基)-3-環丙基4,S-二氫—1H-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]p塞唑-7-基]-乙醯胺、319.90毫克(1.50毫摩爾)l-Boc-4-哌咬曱醛、380.50毫克(1.75毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉及71.50微升(1.25毫摩爾)水乙酸置於8毫升二氯乙烷中，並在環境溫度好氮氣下攪拌16小時。然後將反應混合物與5%碳酸鉀溶液混合，分離出有機相。用二氯曱烷萃取水相。將合併的有機相干燥，並蒸發至幹。將殘餘物通過層析純化，合併適當的級分，蒸發至幹，且自乙酸乙酯/石油醚中沉澱。產量281.6毫克(38%)。下列化合物是以類似方式製備實施例6:4-([4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯基氨基]-曱基}-環己烷使用150毫克(0.375毫摩爾)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環丙基-4,5-二氬-1H-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺、50微升(0.42毫摩爾)環己基曱醛及117毫克(0.525毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉。產量93.3毫克(50%);HPLC-MS:方法C，RT-3.20分鐘，MH+=565。N-(l-(2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-7-基)-乙醯胺鹽酸鹽將281毫克(0.471毫摩爾)4-{[4-(7-乙'醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基氨基]-曱基p底啶-l-羧酸叔丁酯與72.50微升(0.941毫摩爾)三氟乙酸置於20毫升二氯曱烷中，然後，將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加少量磷酸鹽緩沖液後，將溶液在真空下蒸乾。將殘餘物與水混合，並使其呈鹼性。將水相用氯化鈉飽和，並用四氫呋喃萃取。將合併的有機相干燥，並蒸發至幹。沉澱出其鹽酸鹽。產量236毫克(94%)。HPLC-MS:方法C,RT二3.18分《t,MH+=497。N-(l-(2-氯-4-[(l-環戊基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基卜3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，，4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-7-基)-乙醯胺三氟乙酸鹽實施例7:實施例8:在環境溫度下，將128毫克(0.240毫摩爾)N-(l-(2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基}-3-環丙基-4,5-二氫-111-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[1，2-(1]噻唑-7-基)-乙醯胺鹽酸鹽、25.49微升(0.28S毫摩爾)環戊酮、7《93毫克(OJ36毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉及13.72微升(0.240毫摩爾)冰乙酸在6毫升二氯乙烷中攪拌48小時。將反應混合物與5%碳酸鉀溶液混合，並分離液相。水相用二氯曱烷萃取，將合併的有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物溶於乙腈、水及三氟乙酸中，並通過層析純化。產量40.10毫克(25%)。HPLC-MS:方法C，IQ^3.39分鐘，MH+=565。下列化合物是以類似方式製備實施例9:N-(l-(2-氯-4-[(l-曱基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1，2-d]噻唑-7-基》乙醯胺三氟乙酸鹽使用150毫克(0.240毫摩爾)N-(H2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基》-3-環丙基-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-7-基)-乙醯胺鹽酸鹽、47.5微升(0.6毫摩爾)曱醛(37%)及141.4毫克(0.64毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉。產量204毫克(92%);HPLC-MS:方法C,RT=3,22分鐘，MH+=511。實施例10:^(1-{2-氯-4-[(1-丙基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基}-3-環丙基-4,5-二氫-1^吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[1,2-(1]噻唑-7-基)-乙醯胺三氟乙酸鹽使用l50毫克(0.240毫摩爾)N-(l-(2-氯4-[(哌啶4-基曱基)-氨基]-苯基〉-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-7-基)-乙醯胺鹽酸鹽、26微升(0.36毫摩爾)丙醛及l34.7毫克(0.6毫摩爾)三乙醯氧基硼氫化鈉。產量103毫克(44%);HPLC-MS:方法C，RT-3.32分鐘，MH+=539。實施例11:l-環戊基-哌啶-4-羧酸[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯苯基]-醯胺79將100毫克(0.250毫摩爾)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環丙基-4，5-二氫-111-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[1,2-(1]噻唑-7-基)-乙醯胺、96微升(0.300毫摩爾)TBTU及100微升(0.721毫摩爾)三乙胺置於5毫升二氯甲烷中，並將混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。添加70.10毫克(0.278毫摩爾)l-環戊基-哌啶_4-碳醯氯，接著，將混合物在環境溫度下攪拌16小時。然後，將反應混合物用二氯曱烷稀釋，並用5%碳酸鉀溶液萃取。使用相分離柱分離各相，將水相用二氯曱烷再萃取一次。將合併的有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。合併相應的級分，並蒸乾。產物自乙酸乙酯/石油醚中結晶，接著再次通過層析純化(HPLC)，並凍幹。產量48.20毫克(28%);HPLC-MS:方法A，RT=2.53分鐘，MH+=579。實施例12:1-丙基-哌啶-4-羧酸[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3',4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-甲基-醯胺在環境溫度下，將50毫克(0.121毫摩爾)^[1-(2-氯-4-曱基氨基-苯基)-3-環丙基-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-7-基]-乙醯胺與60毫克(0.265毫摩爾)l-丙基-哌啶-4-碳醯氯在1.50毫升吡啶中攪拌16小時。然後，將反應混合物用二氯曱烷與稀釋碳酸鉀溶液萃取。將有機相用Extrelut蒸乾，接著通過層析純化。合併相應的級分，並蒸乾。殘餘物自乙酸乙酯/正-庚烷中結晶。產量25毫克(36%);HPLC-MS:方法A，RT=2.51分鐘，MH+=567/69。80下列化合物是以類似方式製備:表Btableseeoriginaldocumentpage81實施例13:4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[1,2-(1]噻唑-1-基)-3-氯^-曱基-N-(順式-4』比咯烷-1-基-環己基)-苯曱醯胺將80毫克(0.187毫摩爾)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3',4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯曱酸置於5毫升二氯曱烷中，添加70毫克(0.218毫摩爾)O-(lH-苯並三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲鐨四氟硼酸鹽與0.15毫升(1.08毫摩爾)三乙胺。將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，然後添加50毫克(0.196毫摩爾)甲基-(順式-4-吡咯烷-l-基-環己基)-胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，接著用二氯甲烷稀釋，並用5%碳酸鉀溶液萃取。使用相分離柱分離出有機相，並蒸發至幹。殘餘物自乙酸乙酯中結晶。產量70毫克(63%);HPLC-MS:方法A,RT=2.49分鐘，MH+=593/5。下列化合物是以類似方式製備表Ctableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87formulaseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89tableseeoriginaldocumentpage90tableseeoriginaldocumentpage91tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93tableseeoriginaldocumentpage94實施例cr2r6r16nr8r9(-r24)方法rt[分鐘]m+h73、,h、c3.4658774H、、c3.3957375、^"H、x16c3.3254576、^^H、x16c3.3555977H、c3.1857578、,Hc3.4359395tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99tableseeoriginaldocumentpage100tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106實施例cR2R6R16NRSR9(=R24)方法RT[分鐘]M+H145H、6'agA2.56593146、^^、、FHA2.7590147、,HA2.49579148、,HA2.59548149、,HF、x16A2.59576150、,HF、、A2.49579107tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113tableseeoriginaldocumentpage114tableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116tableseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118實施例cR2R6Rl6NR8R9(=R24)方法RT[分鐘]M+H217HHA2.68607218力HHA2.77621219HHA2.68607220xr^3H\A2.69621實施例14:2-[4_(7_乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[1，2-(1]噻唑-1-基)-3-氯苯基]-乙醯胺o119在環境溫度下，將50毫克(0.113毫摩爾)[4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-乙酸、55.80毫克(0.147毫摩爾)HATU及95.45微升(0.700毫摩爾)三乙胺在4毫升二氯曱烷中攪拌0.5小時，然後添加225.78微升(0.452毫摩爾)的2摩爾濃度的氨的乙醇溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。接著混合物用5%碳酸鉀溶液與二氯曱烷萃取，將有機相干燥，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化。產物自乙酸乙酯/石油醚中結晶。產量16.60毫克(33%);HPLC-MS:方法A，RT^2.57分4t,MH+=441。下列化合物是以類似方式製備:表D0(ID)tableseeoriginaldocumentpage120tableseeoriginaldocumentpage121在環境溫度下，將192毫克(0.448毫摩爾)4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基-硼酸與38.51微升(0.448毫摩爾)過氧化氫(35%)在4毫升水中攪拌16小時。然後，將產物抽濾，用水洗滌，並千燥。產量134.7毫克(75%);HPLC-MS:方法C,RT二3.58分鐘，MH+=401。實施例16:反式—4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，，4，:3，4]苯並[l,2-d]p塞唑-l-基)-環己烷羧酸(l-環戊基-哌啶-4-基)-醯胺將50毫克(0.125毫摩爾)反式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3,4]苯並[l,2-d]噻唑-l-基)-環己烷羧酸置於3毫升二曱基曱醯胺中，添加60毫克(0.158毫摩爾)HATU與100微升(0,588毫摩爾)二異丙基乙胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌0.25小時，然後添加35毫克(0.145毫摩爾)4-氨基-l-環戊基-哌啶二鹽酸鹽。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將懸浮液抽濾，沉澱用二曱基曱醯胺與水洗滌，並乾燥。產量56毫克(81%)。HPLC-MS:方法A，RT-2.40分鐘，MH+=551。下列化合物是以類似方式製備實施例17:順式—4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4,5-二氫-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l,2-d]噻唑-1-基)-環己烷羧酸(1-環戊基-哌啶-4-基)-醯胺formulaseeoriginaldocumentpage123將50毫克(0.125毫摩爾)順式-4-(7-乙醯基氨基-3-環丙基-4，5-二氫-吡唑並[3，,4，:3，4]苯並[l，2-d]噻唑-l-基)-環己烷羧酸置於3毫升二曱基曱醯胺中，添加60毫克(0.158毫摩爾)0-(7-氮苯並三唑-l-基)-N,N，N，，N，-四曱基脲錯六氟磷酸鹽(HATU)與100微升(0.588毫摩爾)二異丙基乙胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌0.25小時，然後添加35毫克(0,M5毫摩爾)4-氨基-l-環戊基-哌啶二鹽酸鹽。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。溶液用二氯甲烷與5%碳酸鉀溶液萃取。使用相分離柱分離出有機相，並蒸發至幹。殘餘物通過層析純化(半製備型RPHPLC)。合併相應的級分，並凍幹。74毫克(89%)。NMR:LG102885.HPLC-MS:方法A,RT-2.32分4中，MH+=551。下列化合物是以類似方式製備表Etableseeoriginaldocumentpage124tableseeoriginaldocumentpage125tableseeoriginaldocumentpage126tableseeoriginaldocumentpage127下列化合物是以類似方式製備:表Ftableseeoriginaldocumentpage129formulaseeoriginaldocumentpage130生物學測試實施例中例舉的式(I)化合物的特徵為對PI3-激酶的親和力，即在本試驗中其ICso值小於600納摩爾/升。為了測定化合物對PI3Ky的抑制活性，使用體外激酶測試。來自Sf9細胞(Spodoptemfrugiperda9)的G卩m-His與pl01-GST/pl01y的表達與純化已被公開(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。或者，使用下述方法來測定活性將10微升待測化合物置於96孔PVDF濾板(0.45pM)中，並用含有1-3納克PI3Ky與20-60納克G卩m-His的30微升脂質嚢泡(lipidvesicles)(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂醯乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂醯絲氨酸(7.5微克/孔)、鞘磷脂(0.7微克/孔)和磷脂醯膽鹼(3.2微克/孔))培養20分鐘。反應通過添加10微升反應緩衝液(40mMHepes，pH7.5,100mMNaCl，lmMEGTA,lmM(3-甘油磷酸酯，lmMDTT,7mMMgClz和0.1%BSA;l(iMATP和0.2pCi[Y-"P]-ATP)開始，並在環境溫度下培養120分鐘。反應溶液通過施加真空來抽濾，並用200微升PBS洗滌。當將板在50。C下乾燥後，添加50微升閃爍液體後，使用Top-Count測量裝置測定板中殘留的放射活性。適應症範圍現已發現式(I)化合物的特徵為在治療領域上的多種應用可能。由於其作為PI3-激酶調節劑的藥物活性，應特別指出的是優選使用根據本發明式(I)化合物的應用。通常而言，這些疾病是其中病理學涉及PI3-激酶的疾病，特別是炎性疾病和變應性疾病。應該特別指出的是炎性與變應性呼吸道疾病、胃腸道的炎性疾病、運動神經器官的炎性疾病、炎性與變應性皮膚病、炎性眼病、鼻黏膜疾病、涉及自身免疫反應的炎性或變應性疾病或腎炎。此治療可為徵狀性、適應性、治癒性或預防性。值得特別指出的呼吸道疾病為慢性和/或阻塞呼吸道疾病。根據本發明式l化合物，由於其藥理學性質，故可導致降低下列病症-組織損傷-氣道的炎症支氣管反應過度由於發炎所造成肺部變形的過程疾病的惡化(進展)。根據本發明的化合物特別優選用於製備藥物，該藥物用於治療慢性支氣管炎、急性支氣管炎、因細菌或病毒感染或真菌或蠕蟲所造成的支氣管炎、過敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(內因性或過敏性)、兒科孝喘、支氣管擴張、變應性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嚢性纖維化或粘液粘稠病、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣肺、間質性肺病，例如肺纖維變性、石綿沉著病與矽土沉著病及肺泡炎；反應過度性氣道、鼻息肉、肺水腫，例如毒性肺水腫與ARDS/IRDS,不同起源的肺炎，例如輻射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或傳染性肺炎，膠原性疾病，例如紅斑狼痴、全身性硬皮病、結節病或伯克病。式(I)化合物也適合用於治療皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿(環狀毛髮脫落)、多形滲出性紅斑(Stevens-Johnson症候群)、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風、皮滲(蕁麻滲)、紅斑狼瘡、毛嚢與表面膿皮病、內源與外源性痤瘡、酒渣鼻及其他炎性與過敏性或增生皮膚病。例如炎性腸疾病，例如節段性迴腸炎或潰瘍性結腸炎；關節炎類型的疾病，例如風溼性或銀屑病關節炎、骨關節炎、類風溼性脊推炎及其他關節炎症狀或多發性硬化。下列一般的發炎或過敏性疾病也可被指出，其可以含有式(I)化合物的藥劑治療■眼睛的炎症，例如不同種類的結膜的結膜炎，例如因被真菌或細菌感染所造成者、過敏性結膜炎、刺激性結膜炎、藥物所引起的結膜炎、角膜炎、葡萄膜炎-鼻黏膜疾病，例如過敏性鼻炎/竇炎或鼻息肉-炎性或過敏性症狀，例如系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎、腎臟發炎，例如腎'j、球腎炎、間質性腎炎或特發性腎病症候群。可以含有式(I)化合物的藥物，以其藥理學活性為基礎治療的其他疾病，包括毒性或敗血性休克症候群、動脈粥樣硬化、中耳感染(中耳炎)、心臟肥大、心臟機能不全、中風、缺血性再灌注損傷，或神經變性疾病，例如帕金森氏症或阿爾茲海默氏病。組合式(I)化合物可獨自使用或與式(I)的其他活性物質組合使用。若需要則式(I)化合物也可與W組合使用，其中W表示具藥理學活性的物質，且(例如)是選自(3模擬劑、抗膽鹼能劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，優選地為PI3-Y激酶抑制劑。此外，W的雙重或三重組合可與式(I)化合物並用。W的組合可為例如-W表示卩模擬劑、與選自抗膽鹼能劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質組合，-W表示抗膽鹼能劑、與選自卩模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質組合，-W表示皮質類固醇、與選自PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質組合，-W表示PDE4-抑制劑，與選自EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑中的活性物質組合，-W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑組合。作為(3模擬劑使用的化合物優選是選自沙丁胺醇、阿弗莫特羅、班布特羅、比託特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、異丙喘寧(metaproterenol)、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利託君、沙曱胺醇、沙美特羅、索特諾(soterenol)、沙風特羅(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、託魯特羅(tolubuterol)、淨特羅、CHF-1035、H0KU-81、KUL-1248及_3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)_千基_磺醯胺；-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮；_4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮；—1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；-1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯並嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯並P惡。秦-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯並嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並"惡螓-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇；-5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-211-1，4-苯並喝嗪-3-(4印-酮；-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯並[l，4;r惡嗪-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯並[l，4r惡溱-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯並[l，4r惡嗪-3-酮；-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[l，4]嗜嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯並[l，4]P惡嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯並[l，4]P惡嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯並[l,4]嗜嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯並[1,4]"惡嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-211-苯並[1,4]11惡嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基H-羥基-乙基}-6-羥基-411-笨並[1，4]喁。秦-3-酮；-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；任選地呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，及任選地呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，p模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸和對曱苯磺酸鹽。所使用的抗膽鹼能劑優選地為選自p塞託銨鹽，優選地為遂託溴銨，氧託銨鹽，優選地為氧託溴銨，氟託銨鹽，優選地為氟託溴銨，異丙託銨鹽，優選地為異丙託溴銨，格隆銨鹽，優選地為格隆溴銨，曲司銨鹽，優選地為曲司氯銨，託特羅定(tolterodine)中的化合物。於上文所提及的鹽中，陽離子為藥理學活性的成份。作為陰離子，上述所提及的鹽優選可含有氯離子、澆離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或對-曱苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、曱磺酸根或對-曱苯磺酸根是優選作為抗衡離子。在所有這些鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸鹽為特別優選。其他所指定的化合物為-2，2-二苯基丙酸託品醇(tropenol)酯曱基溴化物-2,2-二苯基丙酸萊菪品(scopine)酯曱基溴化物-2-氟-2,2-二苯基乙酸茛菪品酯曱基溴化物-2-氟-2,2-二苯基乙酸託品醇酯曱基溴化物-3，3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸託品醇酯曱基溴化物-3,3，,4,4，-四氟二苯乙醇酸荒菪品酯曱基溴化物-4,4，-二氟二苯基乙醇酸託品醇酯曱基溴化物-4，4，-二氟二笨基乙醇酸莨菪品酯曱基溴化物-3，3，-二氟二苯基乙醇酸託品醇酯曱基溴化物-3，3，-二氟二苯基乙醇酸茛菪品酯曱基溴化物-9-羥基-芴-9-羧酸託品醇酯甲基溴化物-9-氟-芴-9-羧酸託品醇酯曱基溴化物-9-羥基-藥-9-羧酸^菪品酯曱基溴化物-9-氟-芴-9-羧酸萊菪品酯甲基溴化物-9-曱基-芴-9-羧酸託品醇酯曱基溴化物-9-曱基-藥-9-羧酸萊菪品酯曱基溴化物-三苯乙醇酸環丙基託品酯曱基溴化物-2,2-二苯基丙酸環丙基託品酯曱基溴化物-9-羥基-沾噸-9-羧酸環丙基託品酯曱基溴化物-9-曱基-芴-9-羧酸環丙基託品酯曱基溴化物-9-甲基-坫噸-9-羧酸環丙基託品酯曱基溴化物-9-羥基-芴-9-羧酸環丙基託品酯甲基溴化物一4，4，-二氟二苯乙醇酸曱酯環丙基託品酯曱基溴化物-9-羥基-坫噸-9-羧酸託品醇酯曱基溴化物-9-羥基-坫噸-9-羧酸荒菪品酯曱基溴化物-9-曱基-坫噸-9-羧酸託品醇酯曱基溴化物-9-曱基-p佔噸-9-羧酸t菪品酯曱基溴化物-9-乙基-p佔噸-9-羧酸託品醇酯曱基溴化物-9-二氟曱基-沾噸-9-羧酸託品醇酯曱基溴化物-9-羥基曱基-坫噸-9-羧酸茛菪品酯甲基溴化物。作為皮質類固醇，優選是使用以下化合物，選自潑尼松龍、潑尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate),氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、地塞米松、|3-美塞松、地弗雜可(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及-(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll-羥基-16-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸氟曱酯，-(S)-6,9-二氟-ll-羥基-16-曱基-3-氧代-17-丙醯氧基-雄甾-l，4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，-本潑尼醇-二氯乙酸鹽任選地呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，及任選地呈其鹽與衍生物，其溶劑合物和/或水合物形式。任何對類固醇的指稱是包括指稱任何其可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇的可能鹽與衍生物的實施例可為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽或糠酸鹽。可使用的PDE4-抑制劑優選地為以下化合物，選自恩丙茶鹼、茶鹼、羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、託非米拉斯特(tofimilast)、樸馬吩林(pumafentrin)、利裡米拉特(lirimilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS畫613、CDP-840、D隱4418、PD-168787、T陽440、T-2585、V陽11294A、Cl畫1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及-N-(3,5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基曱氧基苯甲醯胺一(-)對-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l,2,3，4,4a,10b-六氫-8-曱氧基-2-曱基苯並[s][l，6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯曱醯胺-(R)-(+H-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-吡咯烷酮-3-(環戊基氧基-4-曱氧苯基H-(4-N，-[N-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮-順[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-曱氧苯基)環己烷-1-羧酸]-2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己烷-1-酮-順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-l-醇]_(R)-(+)-[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯_(S)-(-)-[4-(3-環戊基氧基-4-曱氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯-9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶-9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-911-吡唑並[3,4《]-1，2，4-三唑並[4，3-a]吡咬任選地呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且任選地呈其藥理學可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。根據本發明，|3模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的LTD4-拮抗劑優選地為以下化合物，選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、畫-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及-l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸-1-(((R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩並[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)環丙烷乙酸-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯並呋喃基]氧基曱基]苯基]乙酸任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且任選地呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。根據本發明，卩模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氬械酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及-對-曱苯磺酸鹽。所謂LTD-4拮抗劑任選能夠形成的鹽或衍生物，是指例如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽、磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、三曱基乙酸鹽或糠酸鹽。可使用的EGFR-抑制劑優選地為以下化合物，選自西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF、MablCR-62及_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯_1-基]氨基}_7—環丙基曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟笨基)氨基]-6-([4-(N，N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代J-丁烯-l-基]氨基}_7_環丙基曱氧基]-喹唑啉-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-U4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代—2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氳呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-環戊基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(]^^-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[!^(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^-(四氫吡喃-4-基)-:^-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}_7_((11)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l匿氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊基氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-環丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉_4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-(W-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-^丁烯-l-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基)-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-會唑啉—4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶；-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；-4-{[3-氯-4-(3-氟-千基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺酸基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉_4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(H-[N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氬呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]一6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基—P奎唑淋_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱磺酸基氨基-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7畫曱氧基-p奎唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4_[(3_氯_4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-。奎唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二曱基氨基)磺醯基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基氨基]-環己烷-l-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-壹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酸基氨基-乙氧基)-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基_壹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{化[(四氫吡喃-4-基)羰基]^-曱基-氨基}-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{1^[(嗎啉-4-基)羰基]-^曱基-氨基}-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺醯基氨基-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑淋一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹哇啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙醯基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-p套唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基—p奎哇淋-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-甲基-氨基卜環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-查哇啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-曱基氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-p奎哇淋-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[1^-(2-曱氧基-乙醯基)-^曱基-氨基]環己-1-基氧基}-7-曱氧基-會唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎淋-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-壹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，3)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶_4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-曱磺酸基-N-曱基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(1^乙醯基-:^曱基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱基氨基-環己-1-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-曱磺酸基-N-曱基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二曱基氨基-環己-l-基氧基)-7-曱氧基,奎唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹峻啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉任選地呈其外消旋體、對映.異構體、非對映異構體的形式，及任選地呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，p模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的多巴胺激動劑優選地為以下化合物，選自溴隱亭、卡麥角林、a-二氫麥角卡裡鹼、利蘇來得(lisuride)、培高利特、普拉克索、羅克吲哚、羅匹尼羅、他利克索、特麥角脲和維歐簡(viozan),任選地呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，及任選地呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式。根據本發明，(3模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、杵檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及-對-曱苯磺酸鹽。可使用的Hl-抗組胺藥優選地為以下化合物，選自依匹斯汀、西替利n秦、氮革斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二曱茚定、氯馬斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、苯吡拉明、氯苯沙明、乘暈寧、苯海拉明、異丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛溱，任選地呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且任選地呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，P模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氪溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的PAF-拮抗劑優選地為以下化合物，選自-4-(2-氯苯基)-9-曱基鄰陽(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩並-[3,2-fHl,2,4]三唑並[4,3-][l,4]二氮雜萆-6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-l-曱基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環-戊-[4,5]噻吩並-[3,2-f][l，2,4]三唑並[4,3-][l，4]二氮雜萆任選地呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且任選地呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，(3模擬劑的酸加成鹽優選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的PB-激酶-S-抑制劑優選地為選自以下中的化合物IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯苯基)-6,7-二曱氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基曱基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟_311-會唑啉-4_酮；2-(6-氨基嘌呤-0-基曱基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-311-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基口票呤-9-基曱基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹峻啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-聯苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9&嘌呤-6-基硫基甲基)-311-喹唑啉_4_酮；2-(6-氨基噪呤-9-基曱基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-聯苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二曱氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤—6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-會唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-苯並[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉_4_酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-噤呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羥基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6,7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-噤呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉_4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-異丙基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-3-氯-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-5-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-環丙基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-環丙基曱基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-311-#唑啉-4-酮；2-(6-氨基噪呤-9-基曱基)-3-環丙基曱基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；2-(2-氨基-9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3-環丙基曱基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；5-曱基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-噪呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-環戊基-5-曱基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-環戊基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-311-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯。比啶-3-基)—5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-曱基-4-[5-曱基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-環丙基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-環丙基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；5-甲基-3-(4-硝基千基)-2-(9H-。票呤-6-基硫基曱基"H-喹唑啉-4-酉同；3-環己基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-環己基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-環-己基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-(E-2-苯基環丙基)-2-(9H-嘌呤_6_基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-911-嘌呤-6-基氨基)曱基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-全唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉_4_酮；2_[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二曱基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2_爺氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；曱基6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氬-喹唑淋-2-基曱基]-2-(9H-嘌呤-6-基疏基)-乙醯胺；2-[l-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉_4-酮；5-曱基-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-鄰-曱苯基-311,奎唑啉畫4-酮；2-(6-二曱氨基。票呤-9-基曱基-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-曱基-6-氧代-l，6-二氬-噪呤-7-基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5_曱基-2-(2-曱基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉_4-酮；2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-l,3,5-三嗪-2-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(7-曱基-7H-噪呤-6-基硫基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1,2-二氫-嘧啶-4-基硫基曱基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基_2-"票呤-7-基曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-嗓呤-9-基曱基_3-鄰-曱苯基-3H-會唑啉-4-酮；5-曱基-2-(9-曱基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)_3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-311-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(5-曱基-[l,2，4]-三唑並[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-曱基硫基-9H-嗓呤-6—基硫基甲基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羥基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-111-咪唑-2-基硫基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-鄰-曱苯基-2-(H-[1,2，4]三唑-3-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-l，2，3-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-l,2,3-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基-甲基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基曱基)-5-曱基_3-鄰-曱苯基-3H-唾唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基—3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-曱基硫基-l,2，4-三唑-l-基曱基)_5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-l酮；2-(5-氨基_3-曱基硫基-1，2,4-三唑-1-基曱基)-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(6-曱基氨基-嘌呤-9-基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基曱基-)-5-曱基_3_鄰-曱笨基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(911-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-鄰-甲苯基-311-喹哇啉-4-酮；3-異丁基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑淋-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基卜乙醯胺；5-曱基-3-(E-2-曱基-環己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-曱基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-{2-[(2-二曱氨基乙基)曱氨基]苯基}-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-2-(911-噪呤-6-基硫基曱基)-311-唾唑啉_4-酮；3-千基-5-曱氧基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-苄氧基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-羥基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(l-(2-氨基-9H-噤呤—6-基氨基)乙基)-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-^[l-(9H-嘌呤_6-基氨基)丙基]-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(l-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-苄氧基-l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)_5_曱基_3-{2-(2-(l-曱基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基卜3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-(3-二曱氨基-丙氧基)-苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-5-曱基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-[l-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙醯胺；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉_4-酮；3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2,6-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3,5-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3&喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2,3-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-曱基-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-311-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-苯基-2-[(9H-噪呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-911-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3,5-二氟-苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-[(2-二乙氨基-乙基)-曱基-氨基]-苯基)-5-曱基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉_4_酮；5-氯-2-[(9^1-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[l-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-S同；及其藥學上可接受的鹽與溶劑合物。製劑根據本發明的化合物可通過口服、透皮、吸入、腸胃外或舌下途徑給藥。根據本發明的化合物在常規製劑中作為活性成份存在，常規製劑例如在基本上包含惰性藥物載體與有效劑量的活性物質的組合物中，例如片劑、包衣片劑、膠嚢、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、栓劑、透皮體系等。根據本發明化合物的有效劑量，對於口服給藥而言，在O.l與5000之間，優選在1與500之間，更優選在5-300毫克/劑之間，而對於靜脈內、皮下或肌內給藥，在0.001與50之間，優選在0.1與10毫克/劑之間。可吸入製劑的實施例包括可吸入粉末、含推進劑的計量的劑量的氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液。在本發明的範圍內，術語不含推進劑的可吸入溶液也包括濃縮液或無菌立即可用的可吸入溶液。對於通過吸入使用，優選4吏用粉劑、醇性或水性溶液。對於吸入而言，根據本發明，含有0.01至1.0,優選地為0.1至0.5%活性物質的溶液是合適的。也可使用根據本發明的化合物，作為供輸液的溶液，優選在生理鹽水或營養鹽水溶液中。使用，任選地也組合其他具藥理學活性的物質。合適的製劑包括例如片劑、膠嚢、栓劑、溶液、糖漿、乳劑或可分散粉劑。相應的片劑可通過例如將活性物質與已知賦形劑混合而獲得，該賦形劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸4丐或乳糖，崩解劑如玉米澱粉或褐藻酸，粘合劑如澱粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或用於延遲釋出的作用劑，例如羧曱基纖維素、纖維素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片劑也可包含數層。包衣片劑可因此通過以常用於片劑包衣的物質塗覆類似片劑所製成的核芯而製成，該物質例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達到延遲釋出或防止不相容性，核芯也可包含許多層。同樣地，片劑包衣可包含數層，以達到延遲釋出，可使用上文關於片劑所提及的賦形劑。含有根據本發明活性物質或其組合的糖漿，可另外含有增甜劑，例如糖精、環己氨基磺酸鹽、甘油或糖，以及矯味增強劑，例如矯味劑，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有懸浮助劑或增稠.劑，例如羧曱基纖維素鈉，潤溼劑，例如脂肪醇類與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑，例如對-羥基苯曱酸酯類。注射用溶液是以常規方式製備，例如通過添加防腐劑，例如對-羥基苯曱酸酯，或穩定劑，例如乙二胺四乙酸的鹼金屬鹽，且被轉移至注射小瓶或安瓿瓶中。含有一或多種活性物質或活性物質組合的膠囊可通過例如將活性物質與惰性載體例如乳糖或山梨醇混合，並將其填充至明膠膠嚢中而製成。合適的栓劑可通過例如與為此目的所提供的載體混合物而製成，例如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。獨自或與合適的生理學上可接受的賦形劑混合。若根據本發明的活性物質是與生理學上可接受的賦形劑混合而存在，則下述生理學上可接受的賦形劑可用以製備根據本發明的可吸入粉劑單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖與多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)，或這些賦形劑的混合物。優選的情況是，使用單-或二糖，同時優選使用乳糖或葡萄糖，特別的，但並非排外地，呈其水合物形式。對本發明的目的而言，乳糖為特別優選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優選的。在根據本發明可吸入粉劑的範圍內，賦形劑是具有最高平均粒子大小為至多250微米，優選是在10與150微米之間，最佳是在15與80微米之間。在一些情況中，似乎可適當地添加具有平均粒子大小為l至9微米的較細賦形劑部分至上文所述的賦形劑中。這些較」微細賦形劑也選自前文所列的可能賦形劑。最後，為了製備根據本發明的可吸入粉劑，將根據本發明的微粉化活性物質，優選具有平均粒子大小為0.5至IO微米，更佳為1至5微米，添加至賦形劑混合物中。通過研磨與微粉化，以及最後將各成份一起混合以製造根據本發明可吸入粉劑的方法，在現有技術中是已知的。根據本發明的可吸入粉劑可使用得知於現有技術的的吸入器給藥。或呈分散形式的根據本發明活性物質。可用於製備吸入氣溶膠的推進劑氣體得自於現有技術。合適的推進劑氣體選自烴類，例如正-丙烷、正丁烷或異丁烷，與卣代烴類，例如曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推進劑氣體可獨自或以互混物使用。特別優選的推進劑氣體為卣代烷烴衍生物，選自TG134a與TG227，及其混合物。含推進劑驅動的吸入氣溶膠也可含有其他成份，例如助溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調節劑。所有這些成份均是在本領域中已知的。上文所指出根據本發明的含推進劑驅動的吸入氣霧劑，可使用本領域中已知的吸入器給藥(MDI二計量的劑量吸入器)。另外，根據本發明的活性物質可以以不含推進劑的可吸入溶液與懸浮液形式給藥。所使用的溶劑可為水性或醇性，優選地為含乙醇溶液。溶劑可獨自為水，或水與乙醇的混合物。與水相比，乙醇的相對比例並不受限，但最高優選是高達70體積百分比，更特別是高達60體積百分比，而最佳為高達30體積百分比。體積的其餘部分是由水構成。含有根據本發明活性物質的溶液或懸浮液，使用合適的酸調節至pH值2至7，優選地為2至5。pH可使用選自無機或有機酸的酸來調節。特別合適的無機酸的實施例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別合適的有機酸的實施例包括抗壞血酸、杵檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸和/或丙酸等。優選無機酸為鹽酸與硫酸。也可使用已與活性物質之一形成酸加成鹽的酸。對於有機酸，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優選。若需要，可使用上述酸的混合物，特別是在酸具有其酸化性質以外的其他性質的情況中，例如作為矯味劑、抗氧化劑或絡合劑，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別優選的是使用鹽酸來調節pH。可在這些製劑中任選地省略添加作為穩定劑或絡合劑的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽(乙二胺四乙酸鈉)之一。其他具體實施例可含有此化合物或這些化合物。在優選的實施方案中，用乙二胺四乙酸鈉為基礎的含量低於100毫克/100毫升，優選低於50毫克/100毫升，更優選低於20毫克/100毫升。一lt而言，優選其中乙二胺四乙酸鈉的含量為0至10毫克/100毫升的可吸入〉容液。可將助溶劑和/或其他賦形劑添加至不含推進劑的可吸入溶液中。優選助溶劑為含有羥基或其他極性基團，例如醇-特別是異丙醇，二醇-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。就此而言，賦形劑與添加劑術語表示任何藥理學上可接受的物質，其並非活性物質，但其可與一種或多種活性物質一起調配於藥理學上合適的溶劑中，以改良活性物質製劑的定性性質。這些物質優選不具有藥理學作用，或關於所要的療法，沒有少許或至少沒有不想要的藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如表面活性劑，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨醇酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩定劑、絡合劑、抗氧化劑和/或防腐劑，其保證或延長最後完成的藥物製劑的存放期，矯味劑、維生素和/或其他本領域中已知的添加劑。添加劑也包括藥理學上可接受的鹽，例如氯化鈉，作為等滲劑。優選的賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，條件是其尚未被使用以調節pH值，維生素A、維生素E、生育酚，及存在於人類身體中的類似維生素與維生素原。防腐劑可用以保護製劑免於被病原汙染。合適的防腐劑為本領域已知的，特別是鯨蠟基吡錠《敏氯化物、苯扎氯銨或苯曱酸或苯甲酸鹽，例如苯曱酸鈉，以本領域中已知的濃度。上文所述的防腐劑優選是以至多50毫克/100毫升的濃度存在，更優選在5與20毫克/100毫升之間。優選的製劑，除了含有溶劑水與根據本發明的活性物質以外，僅含有笨扎氯銨與乙二胺四乙酸鈉。在另一優選的實施方案中，沒有乙二胺四乙酸鈉存在。治療上有效的日劑量為，每一成人在1與2000毫克之間，優選地為10-500毫克。下述實施例是用來說明本發明而不是對其進行範圍152藥物製劑的實施例A)片劑每片活性物質100毫克乳糖140毫克玉米澱粉240毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將微細研磨過的活性化合物、乳糖以及部分玉米澱粉相互混合。將混合物過篩，然後用聚乙烯基吡咯烷酮於水中的溶液溼潤，捏合，趁潮溼造粒，並乾燥。將此顆粒、其餘的玉米澱粉以及硬脂酸鎂過篩，並混合在一起。將混合物壓制，形成合適形狀與大小的片劑。B)片劑每片活性物質80毫克玉米澱粉190毫克乳糖55毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克羧曱基澱粉鈉23毫克硬脂酸鎂2亳克400毫克將微細研磨過的活性化合物、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素以及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，將混合物過篩，並與其餘的玉米澱粉和水一起加工以形成顆粒，使其乾燥並過篩。添加羧曱基澱粉鈉與硬脂酸鎂，並混合，將混合物壓制，形成合適大小的片劑。C)包衣片劑活性物質玉米澱粉乳糖每包衣片5毫克41.5毫克30毫克3毫克0.5毫克80毫克聚乙烯基吡咯烷酮硬脂酸鎂將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，並用水溼潤。將潮溼團塊擠壓經過1毫米網目大小的篩網，在約45。C下乾燥，然後將顆粒通過相同篩網。在硬脂酸鎂已被混合於其中之後，將直徑為6毫米的凸片劑核芯在製片機中壓制。將經如此製成的片劑核芯以已知方式，使用基本上包含糖與滑石的塗覆物包衣。最終製成的包衣片劑用蠟拋光。D)膠嚢每膠嚢活性物質50毫克玉米澱粉268.5毫克硬脂酸鎂1.5毫克將物質與玉米澱粉混合，並用水溼潤。將潮溼團塊過篩，並千燥。將無水顆粒過篩，並與硬脂酸鎂混合。將最終製成的混合物裝填至1號硬明膠膠嚢中。E)安瓿溶液將活性物質溶於水中，在其自身pH下，或任選地在pH5.5至6.5下,320毫克活性物質氯化鈉注射用水50毫克50毫克5毫升154添加氯化鈉，使其成為等滲溶液。將所獲得的溶液過濾除去熱原，並將濾液在無菌條件下轉移至安瓿瓶中，然後將其殺菌並通過熔封。這些安瓿瓶含有5毫克、25毫克和50毫克活性物質。F)栓劑活性物質50毫克固體脂肪1650毫克1700毫克將固體脂肪熔融。在4(TC下，將磨碎的活性物質均勻地分散。將其冷卻至38°C,並倒入稍微經冷卻的栓劑模具中。G)口服懸浮液活性物質50毫克羥乙基纖維素50毫克山梨酸5毫克山梨醇(70%)600毫克甘油200毫克調味劑15毫克加水至5毫升將蒸餾水加熱至70°C。在攪拌下，將羥乙基纖維素溶解於其中。在添加山梨醇溶液與甘油之後，將混合物冷卻至環境溫度。在環境溫度下，添加山梨酸、調味劑和物質。為了從懸浮液中排除空氣，將其在攪拌下抽真工。H)計量的劑量氣霧劑(懸浮液)活性物質三油酸山梨醇酯HFA134A:HFA2272:10.3重量％0.6重量％99.1重量％將懸浮液轉移至具有計量閥的常規氣霧劑容器中。優選每次噴霧遞送15550微升懸浮液。若需要，活性物質也可以較高劑量作為計量。I)計量的劑量氣霧劑(溶液)活性物質無水乙醇HCl水溶液0.01摩爾/升HFA134A0.3重量％20重量％2.0重量％77.7重量％溶液是以常規方式通過將單個成份混合在一起而製成。可吸入粉末活性物質80微克乳糖單水合物加至10毫克供吸入的粉末是以常規方式通過將單個成份混合在一起而製成。權利要求1.通式(I)化合物其中R1表示氫、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2、CO-NHR4；R2表示選自下列的基團C3-6-環烷基、C1-4-烷基-C3-6-環烷基、C2-4-烯基-C3-6-環烷基、C2-4-炔基-C3-6-環烷基、C5-6-環烯基、C1-6烷基-C5-6-環烯基、C2-4-烯基-C5-6-環烯基、C2-4-炔基-C5-6-環烯基、C5-6-環炔基、C1-6-烷基-C5-6-環炔基、C2-4-烯基-C5-6-環炔基和C2-4-炔基-C5-6-環炔基，其任選被一或兩個基團CH3、F、OCH3、OH或NH2所取代；R3表示選自下列的基團C6-C14-芳基、C1-6-烷基-C6-C14-芳基、C2-6-烯基-C6-C14-芳基、C2-6炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C1-12-烷基-C5-C10-雜芳基、C3-12-烯基-C5-C10-雜芳基、C3-12-炔基-C5-C10-雜芳基、C3-6-環烷基、C1-6-烷基-C3-6-環烷基、C2-4-烯基-C3-6-環烷基、C2-4-炔基-C3-6-環烷基、C5-6-環烯基、C1-6-烷基-C5-6-環烯基、C2-4-烯基-C5-6-環烯基、C2-4-炔基-C5-6-環烯基、C5-6-環炔基、C1-6-烷基-C5-6-環炔基、C2-4-烯基-C5-6-環炔基-和C2-4-炔基-C5-6-環炔基，其任選被基團R5以及至多三個基團R6所取代；或表示任選被取代的下式基團其中n、m彼此獨立地表示1或2；R4表示任選被取代的選自下列的基團C1-4-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-6-環烷基-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C3-10-烯基、C3-6-環烷基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C5-C10-雜芳基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烷基-和滷代烷基；R5表示CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9、-C1-4-烷基-CONR8R9；R6其可相同或不同，表示F、C1、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或表示任選被取代的選自下列的基團-O-C1-3-烷基、-O-C3-4-烯基、-O-C3-4-炔基、C1-3-烷基、C2-6-烯基與C2-3-炔基、C3-6-環烷基-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C2-4-烯基、C3-6-環烷基-C2-4-炔基、C5-6-環烯基-C1-4-烷基、C5-6-環烯基-C3-10-烯基、C5-6-環烯基-C2-4-炔基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C6-C14-芳基-C2-4-烯基-、C6-C14-芳基-C2-4-炔基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烷基、C5-C10-雜芳基-C2-4-烯基-和C5-C10-雜芳基-C2-4-炔基；R7表示氫、COR9、CONR8R9，或選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-環烷基-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C3-10-烯基、C3-6-環烷基-C3-10-炔基、C5-6-環烯基-C1-4-烷基、C5-6-環烯基-C3-10-烯基、C5-6-環烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基、C1-10-烷基-C6-C14-芳基、C2-10-烯基-C6-C14-芳基、C2-10-炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C1-12-烷基-C5-C10-雜芳基、C3-12-烯基-C5-C10-雜芳基-和C3-12-炔基-C5-C10-雜芳基，其任選被基團R14和被基團R13取代；R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-環烷基-C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C3-10-烯基、C3-6-環烷基-C3-10-炔基、C5-6-環烯基-C1-4-烷基、C5-6-環烯基-C3-10-烯基、C5-6-環烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C6-C14-芳基-C3-10-烯基-與C6-C14-芳基-C3-10-炔基、C5-C10-雜芳基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烯基、C5-C10-雜芳基-C1-4-炔基、C1-4-烷基-O-C2-4-烷基、C1-4-烷基-O-C4-6-烯基-和C1-4-烷基-O-C4-6-炔基-；R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-12-烷基、C3-12-烯基、C3-12-炔基、C3-6-環烷基-C1-12-烷基、C3-6-環烷基-C3-12-烯基、C3-6-環烷基-C3-12-炔基、C5-6-環烯基-C1-4-烷基、C5-6-環烯基-C3-10-烯基、C5-6-環烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基-C1-12-烷基、C6-C14-芳基-C3-12-烯基、C6-C14-芳基-C3-12-炔基、C6-C14-芳基、C1-12-烷基-C6-C14-芳基、C2-12-烯基-C6-C14-芳基、C2-12-炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C5-C10-雜芳基-C1-12-烷基、C5-C10-雜芳基-C3-12-烯基、C5-C10-雜芳基-C3-12-炔基、C3-8-環烷基、C5-8-環烯基、NR11R12-C3-8-環烷基、NR11R12-C5-8-環烯基-和NR11R12-C5-8-環炔基，或表示任選被取代的C3-8-雜環烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR10基團，或R8與R9一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、1或2；或NR8R9表示5-至6-元雜環基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R10、NR11R12和NR11R12C1-4-烷基中的基團所取代，或表示下式基團其中z、q、g、d彼此獨立地表示1、2或3；R10表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-7-環烷基-C1-10-烷基、C3-7-環烷基-C3-10-烯基、C3-7-環烷基-C3-10-炔基、C3-7-環烷基、C1-6-烷基-C3-7-環烷基、C2-4-烯基-C3-7-環烷基、C2-4-炔基-C3-7-環烷基、四氫吡喃基和(NR4)2CH-C1-10-烷基，R11、R12可相同或不同，表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-環烷基-C1-4-烷基-和C3-6-環烷基，或R11與R12一起形成任選含有雜原子的4-至7-元烷基鏈；R13表示F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2或C1-4-烷基-O-，R14表示NR11R12，或任選被取代的C3-8-雜環烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR10基團，或R13與R14一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式。2.根據權利要求1所述的化合物，其中W與RS至R"可具有所指定的含義，且R2表示任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團取代的選自下列的基團C3-6-環烷基、d-6-烷基-Cw環烷基-和C2-4-烯基-C3-6-環烷基。3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1、W與W至R"可具有所指定的含義，且R3表示選自下列的基團苯基和C^-環烷基，其任選被基團R5以及至多三個基團W所取代，或表示任選被取代的下式基團formulaseeoriginaldocumentpage5，其中n、m4皮it匕獨立地表示1或2。4.根據權利要求1-3中之一項所述的化合物，其中E^至R與R^至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、C3.H)-炔基和Ci-4""貌基-o-C2-4-坑基;R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、Cwr烯基、Cw2-炔基、C3.6-環烷基-Cw2-烷基、C6-C!4-芳基、Cw2-烷基-C6-C,4-芳基、Cw2-烯基-C6-Q4-芳基、C2.,2-炔基-CVCw-芳基、Crd(r雜芳基、C5-do-雜芳基-Cw2-烷基、C5-d。-雜芳基-Cw2-烯基、Crd(T雜芳基-Cw2-炔基、C3-8-環烷基、(:5.8-環烯基和NR"R人C3-8-環烷基，或表示任選被取代的C3(雜環烷基-(CH2)q-，在該3-至8-元雜環基團中含有至少一個NR^基團，或RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示O、1或2,或NRSr"表示5-至6-元雜環基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"R^和NR"RUd-4-烷基中的基團所取代，或表示下式基團formulaseeoriginaldocumentpage6其中z、q、g、(U皮此獨立地表示l、2或3;5.根據權利要求1-4中之一項所述的化合物，其中R!至R與R"至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cn烷基、Cwo-烯基、Cwo炔基和d《烷基-0-C"4-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、Cw2-烯基、Cw2-炔基、C3-6-環烷基-CM2-烷基、C6-C,4-芳基、Cw2-烷基-Q-d4-芳基、C^2-烯基-C6-d4-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、C5-C，Q-雜芳基、Cs-d(r雜芳基-Cn烷基、C5-C,。-雜芳基-Cw烯基、Cs-d(T雜芳基-Cw2-炔基、C3-8-環烷基、05.8-環烯基和NR"R^C3-r環烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，(A5)(A6)(A7)(A8)(A9)(A10)(A11)(A12)或R8與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、1或2;或NRS^表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，其中z、q、g、d彼此獨立地表示l、2或3。6.根據權利要求1-5中之一項所述的化合物，其中Ri至RS與RW至R^可具有所指定的含義，且R7表示COR9或CONR8r9。7.根據權利要求1-6中之一項所述的化合物，其中W至rS與r至r"可具有所指定的含義，且R6可相同或不同，表示F、Cl、CF3，或任選被取代的基團-O-Cw-烷基或Ci-3-坑基。8.根據權利要求1-7中之一項所述的化合物，其中114至116與111至1112可具有所指定的含義，且R1表示CO-CH3、CO-CHrR4;R2表示環丙基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團所取代；R3表示任選被取代的下式基團其中n、m彼此獨立地表示1或2;R7表示氫、COR9或CONR8r9，R8表示氫或Cw。-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團(:3.8-環烷基和nr"r12《3—8環烷基,或表示任選被取代的選自通式(a1)至(a12)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage9(A5)formulaseeoriginaldocumentpage9(A10)(A11)或NR8r"表示5-至6-元雜環基團，其含有1至3個n-原子，任選被選自r1NR"R。和NR"RUd,烷基中的基團所取代。9.根據權利要求l-7所述的化合物，其中114至116與111至1112可具有所指定的含義，且r1表示co-CH3、co-chrr4,r2表示<:3.6-環烷基，其任選被一或兩個選自ch3中的基團所取代；R3表示選自下列的基團苯基和Cs-6-環烷基，其任選被一個RS與至多三個RS所取代，R5表示NR8R9、CONRSr9、nr8c0r9或-CM扁烷基-C0NR8R9，formulaseeoriginaldocumentpage9R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、CF3，或任選被取代的選自下列的基團-O-Cw-烷基、C!.3-烷基、C^環烷基-CM-烷基-和CVd4-芳基-CM-烷基，R8表示氫，或任選被取代的Cwo-烷基，R9表示氬，或任選被取代的選自下列的基團Cwr烷基、Q-6-環烷基-Cw2-烷基、(:6-(:14-芳基、(:1.12-烷基-(:6-(:14-芳基、(:5-(:10-雜芳基、(:5-(:1-雜芳基《1_12-烷基、Q(環烷基、C5-r環烯基和NR"R^-C3-8-環烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，(A5)(A6)(A7)(A8)(A9)formulaseeoriginaldocumentpage10(A11)和formulaseeoriginaldocumentpage10(A12)RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q;f皮此獨立地表示0、1或2;NRS^表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，formulaseeoriginaldocumentpage11其中z、q、g、dj皮jt匕3蟲立i也表示1、2或3，R1G表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3-7-環烷基-d.K)-烷基、C3-7-環烷基、d-6-烷基-C3.7-環烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw(r烷基。10.根據權利要求1-9中之一項所述的化合物，其用作藥物。11.根據權利要求1-9中之一項所述的化合物在製備用於治療在其病理學中涉及PI3-激酶活性的疾病的藥物中的用途，其中治療有效量的式(I)化合物可提供治療益處。12.根據權利要求11所述的用途，其特徵在於其為氣道的炎性與過壽文-性疾病。13.根據權利要求11或12所述的用途，其特徵在於所述疾病選自慢性支氣管炎、急性支氣管炎、因細菌或病毒感染或真菌或蠕蟲所引起的支氣管炎、過敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘(內因性或過敏性)、兒科哮喘、支氣管擴張、變應性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嚢性纖維化或粘液粘稠病、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質性肺病、肺泡炎、反應過度性氣道、鼻息肉、肺水腫,各種原因的肺炎，例如輻射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或傳染性肺炎,膠原性疾病，例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、結節病和伯克病。14.根據權利要求U所述的用途，其特徵在於其涉及皮膚的炎性與過壽文'f生疾病。formulaseeoriginaldocumentpage11和formulaseeoriginaldocumentpage1115.根據權利要求11或14所述的用途，其特徵在於其涉及選自下列的疾病牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿(環狀毛髮脫落)、多形滲出性紅斑(Stevens-Johnson症候群)、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風、皮瘮(蕁麻滲)、紅斑狼瘉、毛嚢與表皮膿皮病、內源與外源性痤瘡、酒淦鼻及其他炎性與過敏性或增生性皮膚病。16.根據權利要求11所述的用途，其特徵在於其涉及眼睛的炎症。17.根據權利要求11或16所述的用途，其特徵在於其涉及選自下列的疾病不同種類的結膜發炎(結膜炎)，例如因真菌或細菌感染所引起的結膜炎、變應性結膜炎、刺激性結膜炎、因藥物所引起的結膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。18.根據權利要求11所述的用途，其特徵在於其涉及鼻黏膜疾病。19.根據權利要求11或18所述的用途，其特徵在於其涉及選自過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎和鼻息肉。20.根據權利要求11所述的用途，其特徵在於其涉及涉及自身免疫反應的炎性或過敏性症狀。21.根據權利要求11或20所述的用途，其特徵在於其涉及選自下列的疾病節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發性硬化、類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、類風溼性脊推炎。22.根據權利要求11所述的用途，其特徵在於其涉及腎臟發炎。23.根據權利要求11或22所述的用途，其特徵在於其涉及選自下列的疾病腎小球腎炎、間質性腎炎和特發性腎病症候群。24.藥物製劑，其包含根據權利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物。25.根據權利要求24所述的包含根據權利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物的藥物製劑，其適於吸入給藥。26.根據權利要求24所述的包含根據權利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物的藥物製劑，其適於口服給藥。27.藥物組合，其除了含有一項或多項根據權利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物以外，含有一種或多種化合物作為其他活性物質，其選自(3模擬劑、抗膽鹼能劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，或其雙重或三重組合。28.—種製備通式(I)化合物的方法,formulaseeoriginaldocumentpage13基團W可具有所指定的含義，R3，表示任選被取代的基團，所述基團選自下列的基團4-PhCOOMe、4-PhN02、4-哌啶基、順式/反式-4-烷氧羰基環己基和4-甲氧羰基-甲基-苯基,且Y=C-C4-烷基或-S-CrCr烷基，其特徵在於(a)式(ii)化合物與式(ni)化合物反應其中W可具有所指定的含義，和(b)將步驟(a)所形成的式(IV)化合物與式(V)化合物反應，並環化，得到式(VI)化合物，H/N、(V)其中R3，可具有所指定的含義。29.—種製備通式(Ib)化合物的方法(lb)其中R2、R6、RS和W可具有所指定的含義，G表示苯基或環己基，且X表示0或1,其特徵在於(a)式(VIa)化合物與鹼金屬氫氧化物反應，形成式(VII)化合物formulaseeoriginaldocumentpage15(Via)其中R2、W及Y可具有所指定的含義，formulaseeoriginaldocumentpage15(VII)和(b)將步驟(a)所形成的式(vn)化合物與式(vin)化合物反應，形成式(ib)化合物，其中R8與W可具有所指定的含義。30.—種製備通式(Ic)或(Id)化合物的方法其中R2、R6、R8、W和Y可具有所指定的含義，其特徵在於(a)將式(VIb)化合物還原，形成式(IX)化合物formulaseeoriginaldocumentpage16(IX)和將步驟(a)所形成的式(IX)化合物通過還原胺化反應，形成式(Ic)或(Id)化合物。31.—種製備通式(Ie)、(If)或(Ig)化合物的方法其中R2、R7、R8、RS和Y可具有所指定的含義，其特徵在於式(VIc)化合物通過還原胺化反應，形成式(Ie)、(If)或(Ig)化合物(vie)32.通式(VI)化合物N—N其中R2、R3，和Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式。33.通式(IX)化合物H2N(1X〉其中R2、W和Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式。34.通式(VII)化合物(VII)其中R2、W和Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽的形式。全文摘要本發明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氫-吲唑，其中基團R1、R2及R3各自如權利要求與說明書中所定義，它們的互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物，以及任選地為其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式，以及製備這些噻唑基-二氫-吲唑的方法，及其作為藥物的用途。文檔編號C07D513/04GK101466717SQ200780021166公開日2009年6月24日申請日期2007年3月27日優先權日2006年4月6日發明者亞歷山大·波奇,克勞斯·厄爾布,克裡斯託夫·霍恩科,安妮·T·喬爾根森,尤多·梅爾,史蒂芬·布雷特費爾德,史蒂芬·朔伊勒,特裡克西·布蘭德爾,英戈·普拉格斯特,麥可·皮珀,馬賽厄斯·格勞爾特,馬賽厄斯·霍夫曼申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司