作為抗腫瘤劑的c10酯取代的紫杉烷的製作方法

2023-06-03 06:24:51

專利名稱：作為抗腫瘤劑的c10酯取代的紫杉烷的製作方法
背景技術：
本發明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤黴素III和紫杉醇，在生物學和化學領域都是人們所關注的課題。紫杉醇本身可用作癌症的化學治療劑，並具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2』R，3』S構型和下面的結構式 其中，Ac為乙醯基。
Colin等人在美國專利4,814,470中報導了具有活性明顯大於紫杉醇的一種特定的紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常稱作docetaxel，具有下面的結構式 儘管紫杉醇和docetaxel都是有用的化學治療劑，但它們的療效是有限度的，包括局限於特定類型的癌症的療效和當以不同劑量給藥時對受試者的毒性等。因此，需要研製具有更好的療效和較低的毒性的其它化學治療劑。
發明簡述因此，本發明的目的之一在於提供一種在作為抗腫瘤劑的療效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-10位具有除了甲酸酯，乙酸酯和雜原子取代的乙酸酯以外的酯取代基，在C-7位具有羥基取代基，且具有一定範圍的C-3′取代基。
簡明地說，因此，本發明涉及紫杉烷組合物，即涉及含有紫杉烷和藥學上可接受的載體的藥物組合物，並涉及給藥的方法。
本發明的其它目的和特徵將在本文後面分部分出現和指明。
優選實施方案的詳述在本發明的一個實施方案中，本發明的紫杉烷對應於結構式(1) 其中R2為醯氧基；R7為羥基；R9為羰基，羥基，或醯氧基；R10為R10aCOO-；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環，其中所述的烴基或取代的烴基在相對於R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環；
Ac為乙醯基；且R7，R9和R10獨立地具有α或β立體化學構型。
在一個實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯(R2aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨立為氫，烴基，取代的烴基或雜環。在優選的實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，其中R2a為芳基或雜芳基。在另一個優選的實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，其中R2a為取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在一個特別優選的實施方案中，R2為苯甲醯氧基。
儘管本發明的一個實施方案中R9為酮基，在其它的實施方案中R9可以具有α或β立體化學構型，優選β立體化學構型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-醯氧基。例如，當R9為醯氧基時，它可為酯(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯(R9aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b獨立為氫，烴基，取代的烴基和雜環。如果R9為酯(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。而且更優選R9為酯(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個實施方案中R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環狀)，丁基(直鏈，支鏈或環狀)，戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或己基(直鏈，支鏈或環狀)。在另一個實施方案中，R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環狀)，其中取代基選自雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，羰基，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在一個實施方案中，R10為R10aCOO-，其中R10a為(i)取代或未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)，例如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環狀)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可為烴基或本文中其它地方與取代的烴基定義相同的任何含有雜原子的取代基。在優選的實施方案中，R10a為乙基，直鏈，支鏈或環丙基，直鏈，支鏈或環丁基，直鏈，支鏈或環戊基，直鏈，支鏈或環己基，直鏈，支鏈或丙烯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一個實施方案中，R10a為取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的丙烯基(直鏈或支鏈)，取代的異丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基選自下面基團所組成的一組雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，羰基，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個環原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基。優選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環丙基，環丁基，環己基，異丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜芳基。優選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環狀)，丁基(直鏈，支鏈或環狀)，戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或己基(直鏈，支鏈或環狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環狀)或己烯基(直鏈，支鏈或環狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基選自雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在本發明的一個實施方案中，本發明的紫杉烷對應於下面的結構式(2) 其中，R7為羥基；R10為R10aCOO-；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或雜環，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；且X10為烴基，取代烴基，或雜環；且R10a為烴基，取代的烴基，或雜環，其中所述的烴基或取代的烴基在相對於R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；Bz為苯甲醯基；且Ac為乙醯基。
例如，在紫杉烷對應於結構(2)的該優選的實施方案中，R10a為取代或未取代的乙基，丙基或丁基，更優選取代或未取代的乙基或丙基，還更優選取代或未取代的乙基，特別優選未取代的乙基。當R10a為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜環，更優選取代或未取代的烯基，苯基或雜環，還更優選取代或未取代的苯基或雜環，特別優選雜環例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。當R10a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環，更優選苯基。可選擇的，當R10a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環，更優選苯基，或X5為-COOX10，其中X10為烷基，優選叔丁基。因此，在更優選的實施方案中，對應於結構(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環烷基，烯基，苯基或雜環，更優選取代或未取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更優選未取代的異丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a為未取代的乙基或丙基，更優選乙基。
因此，在對應於結構(1)或(2)的紫杉烷的優選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，其中R10a為乙基。在該實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，或雜環，更優選雜環，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優選為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為酮基，且R14為氫；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為酮基，且R14為羥基；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為醯氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為醯氧基，且R14為氫。在每個可替換的實施方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10各自可以具有β立體化學構型，R7和R10各自可以具有α立體化學構型，當R10具有β立體化學構型時R7可具有α立體化學構型，或當R10具有α立體化學構型時R7可具有β立體化學構型。
同樣，在紫杉烷對應於結構1或2的優選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，其中R10a為丙基。在此實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，苯基，取代苯基例如對硝基苯基，或雜環，更優選雜環，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優選為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為酮基，且R14為羥基；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為醯氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲醯基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲醯基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲醯基，R9為醯氧基，且R14為氫。在每個可替換的實施方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10各自可以具有β立體化學構型，R7和R10各自可以具有α立體化學構型，當R10具有β立體化學構型時R7可具有α立體化學構型，或當R10具有α立體化學構型時R7可具有β立體化學構型。
具有通式1的紫杉烷可通過下面方法得到，即用具有紫杉烷的四環母核和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內醯胺形成在C-13位具有β-醯氨基酯取代基的化合物(詳見Holton美國專利5,466,834)，而後除去羥基保護基。所述β-內醯胺具有下面的結構式(3) 其中P2為羥基保護基，X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結構式(4) 其中M為金屬或銨，P7為羥基保護基，且R10如前面所定義。
醇鹽4可由10-去乙醯基漿果赤黴素III(或其衍生物)通過下面方法製備，即選擇保護C(7)羥基，而後酯化C(10)羥基，而後用金屬氨化物處理。在本發明的一個實施方案中，10-去乙醯基漿果赤黴素III的C(7)位羥基被甲矽烷基選擇性保護，例如，Denis等人(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)所述的方法。通常，矽烷化劑可以單獨或與催化量的鹼例如鹼金屬鹼結合使用。
可替換的，紫杉烷的C(10)羥基可在沒有鹼的情況下被選擇性醯化，例如，如Holton等人在PCT專利申請WO99/09021中所述的方法。用於對紫杉烷的C(10)羥基選擇性醯化的醯化劑包括取代或未取代的烷基或芳基酸酐。儘管對許多醯化劑來說紫杉烷的C(10)羥基基團的醯化將在足夠的速率下進行，人們發現在反應混合物中含有路易斯酸時將提高反應速率。優選的路易斯酸包括氯化鋅，氯化錫，三氯化鈰，氯化亞銅，三氯化鑭，三氯化鏑，和三氯化鐿。當醯化劑為酸酐時特別優選氯化鋅或三氯化鈰。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替換的取代基的10-去乙醯基漿果赤黴素III的衍生物及其製備方法在現有技術中是已知的。在C(2)位具有醯氧基取代基而並非苯甲醯氧基的紫杉烷衍生物可如下製備，例如，如Holton等人在美國專利5,728,725中所述，或Kingston等人在美國專利6,002,023中所述。在C(9)位具有醯氧基或羥基取代基代替酮基的紫杉烷可如下製備，例如，如Holton等人在美國專利6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國專利5,352,806中所述。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然產生的14-羥基-10-去乙醯基漿果赤黴素III製備。
製備和拆分β-內醯胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-內醯胺可按照Holton在美國專利5,430,160中的方法製備，得到的β-內醯胺對映體混合物可通過使用例如Patel在美國專利5,879,929和Patel在美國專利5,567,614中所述的脂肪酶或酶立體選擇性水解而拆分，或使用例如PCT申請No.00/41204中所述的肝勻漿進行拆分。在優選的實施方案中，β-內醯胺為在C(4)位被呋喃基取代的β-內醯胺，可通過下面的反應路線所示的方法製備 其中Ac為乙醯基，NEt3為三乙胺，CAN為硝酸銨高鈰，且p-TsOH為對甲苯磺酸。牛肝拆分可如下進行，例如，通過將對映體β-內醯胺混合物與牛肝懸浮液(例如如下製備，向攪拌器中加入20g冷凍的牛肝，而後加入pH8的緩衝液，使總體積為1升)混合進行拆分。
本發明式1化合物在抑制哺乳動物包括人類的腫瘤生長方面是有效的，優選以包含抗腫瘤有效量的本發明化合物與至少一種藥學或藥理學可接受的載體相結合的藥物組合物的形式給藥。載體也是現有技術已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，為藥學上惰性的，可給予適當的稠度或構成到組合物中且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質。載體為「藥學或藥理學上可接受的」，只要當其向哺乳動物或人給藥時不會造成有害的，過敏性的或其它事與願違的的反應，就是適宜的。
含有本發明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規的方法製劑。適宜的製劑取決於所選擇的給藥途徑。本發明的組合物可以製成任何給藥途徑的製劑，只要靶組織適合該途徑。適宜的給藥途徑包括，但不限於，口服的，非腸道的(例如，靜脈內的，動脈內的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內的，眶內的，囊內的，脊柱內的，腹膜內的或胸骨內的)，局部的(鼻的，經皮的，眼內的)，膀胱內的，鞘內的，腸內的，肺的，淋巴內的，腔內的，陰道的，經尿道的，真皮內的，耳的，乳房內的，頰的，常位的，氣管內的，內損傷的，經皮的，內鏡檢查的，黏膜內的，舌下的，和腸內給藥。
用於本發明的組合物的藥學可接受的載體是本領域技術人員所熟知的，並根據下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度，穩定性，和目標的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病，失調或情況；受試者，其年齡，大小和總的條件；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領域普通技術人員很容易的確定。(見，例如，J.G.Nairn，在Remington’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內容在此引作參考)。
該組合物優選製成片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊，小膠囊，凝膠劑，微脂粒，粒劑，溶液，混懸劑，乳劑，糖漿，酏劑，錠劑，糖衣丸，糖錠，或其它任何可口服給藥的劑型。本發明中用於製備口服劑型的技術和組合物如下面的參考文獻所描述現代藥學7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage Forms；Tablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
本發明口服給藥的組合物包括在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發明的化合物。固體劑型的適宜載體包括糖，澱粉和其它常規物質，包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明膠，羧甲基纖維素，瓊脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，高嶺土，藻酸，阿拉伯膠，玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，糖精鈉，碳酸鎂，黃芪膠，微晶纖維素，二氧化矽膠體，交聯羧甲纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有包衣的，或根據已知技術包衣的，即可以延緩崩解和吸收。
本發明的抗腫瘤化合物也可以優選製成非腸道給藥的製劑，即製成經靜脈內的，動脈內的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內的，眶內的，囊內的，脊柱內的，腹膜內的或胸骨內的途徑的注射劑。用於非腸道給藥的本發明的組合物包括在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的抗腫瘤化合物。非腸道給藥的適宜劑型包括溶液，混懸液，分散體，乳劑或其它任何可非腸道給藥的劑型。用於製備非腸道給藥劑型的技術和組合物是現有技術已知的。
用於製備口服或非腸道給藥的液體劑型的適宜載體包括非水，藥學可接受的極性溶劑，例如油類，醇類，醯胺類，酯類，醚類，酮類，烴類和它們的混合物，也包括水，鹽水溶液，葡萄糖溶液(例如DW5)，電解質溶液，或任何其它含水的，藥學可接受的液體。
適宜的非水，藥學可接受的極性溶劑包括，但不限於，醇類(例如，α-丙三醇甲縮醛，β-丙三醇甲縮醛，1，3-丁二醇，具有2-30個碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氫化糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或硬脂醯基醇，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚亞烷基二醇(例如，聚亞丙基二醇，聚亞乙基二醇)，脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)；醯胺(例如，二甲基乙醯胺(DMA)，苯甲酸苄基酯DMA，二甲基甲醯胺，N-(β-羥乙基)-乳醯胺，N，N-二甲基乙醯胺-醯胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯類例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亞碸(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如單，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯，和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic60，聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，和聚山梨酯20，40，60或80(產自ICI Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚氧40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖的縮合物(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，四糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它們與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸，油酸，反油酸，芥酸，和亞油酸))，或甾族酯)；具有2-30個碳原子的烷基，芳基，或環醚(例如，乙醚，四氫呋喃，異山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇單乙基醚)；glycofurol(四氫化糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族，環脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環己烷，二氯甲烷，二氧雜環戊烷，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環丁碸，四氫噻吩碸，四亞甲基亞碸，甲苯，二甲亞碸(DMSO)，四亞甲基亞碸)；礦物，植物，動物，天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香烴為基礎的烴類，及精鍊石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如單，二，三甘油酯，動物油例如魚油，海生動物油，鯨蠟油，鱈-魚肝油，庸鰈魚肝油，角鯊烯，角鯊烷，及鯊魚肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個碳原子的烷基或芳基滷化物和可選擇的超過一個滷素取代基；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，鯡油酸，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚二醇酯(SolutolHS-15，產自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用於本發明的藥學可接受的溶劑是本領域技術人員所熟知的，並在下面的書中定義化學治療來源名冊(The ChemotherapySource Book)(Williams Wilkens出版)，藥學賦形劑手冊(TheHandbook of Pharmaceutical Excipients)，(美國藥學協會(AmericanPharmaceutical Association)，華盛頓，D.C.，和大不列顛藥學會(The Pharmaceutical Society of Great Britain)，倫敦，英國，1968)，現代藥學(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker，公司，紐約，New York，1995)，治療學的藥理學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)；(Goodman』Gilman，McGraw Hill出版)，藥學劑型(Pharmaceutical DosageForms)，(H.Lieberman等人，編)(Marcel Dekker，Inc.，紐約NewYork，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(Mack出版，Easton，PA，1995)，美國藥典24(The United States Pharmacopeia 24)，國家藥品處方集19(TheNational Formulary 19)，(National出版，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產物中的用途，(Use ofNonaqueous Solvents in Parenteral Products)，藥學科學雜誌(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優選的溶劑包括那些已知的對抗腫瘤化合物穩定的物質，例如，富含甘油三酸酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯例如聚氧(polyoxyl)40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。商購的甘油三酸酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，weden)，Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，，California)，LiposynII 20％乳劑(20％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實驗室，Chicago』，Illino is)，LiposynIII 2％乳劑(2％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實驗室，Chicago，Illinois)，天然或合成甘油衍生物，含有以脂肪酸總含量的25％重量到100％重量的廿二碳六烯醯基(Dhasco(產自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro(產自Daito企業，Los Angeles，CA)，Soyacal，和Trayemulsion。乙醇是用於溶解抗腫瘤化合物形成溶液，乳劑等的優選溶劑。
用於製藥工業中已知的各種用途的另外的次要組分可包含在本發明的組合物中。這些組分將具有局部的傳遞性質，可提高抗腫瘤化合物在給藥位點的停留，保護組合物的穩定性，控制pH值，便於抗腫瘤化合物加工成製劑等。優選這些組分每種單獨出現小於組合物總重量的約15％，更優選小於總重量的約5％，特別優選小於組合物總重量的約0.5％。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在製劑領域所熟知的那樣，構成至多佔組合物總重量的90％。這樣的添加劑包括低溫保護劑以防止紫杉烷的再沉澱，表面活性，潤溼或乳化劑(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，吐溫Tween80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐藥(例如，苄醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉和對羥基苯甲酸酯)，用於調節pH值的試劑或緩衝劑(例如，酸，鹼，乙酸鈉，單月桂酸脫水山梨醇酯)，用於調節克分滲透壓濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，硬脂醯醇，瓜爾豆膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，流動助劑，不揮發的矽氧烷(例如，cyclomethicone)，粘土(例如，皂土)，粘合劑，膨脹劑，調味料，甜味劑，吸附劑，填料(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋液(例如，水，鹽水，電解質溶液)，粘結劑(例如，澱粉諸如玉米澱粉，小麥澱粉，稻米澱粉，或馬鈴著澱粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，崩解劑(例如，澱粉諸如玉米澱粉，小麥澱粉，稻米澱粉，馬鈴薯澱粉，或羧甲基澱粉，交聯聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸，或其鹽，例如藻酸鈉，交聯羧甲纖維素鈉或crospovidone)，潤滑劑(例如，二氧化矽，滑石，硬脂酸，或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如，濃縮的糖溶液，包括阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol凝膠，聚乙二醇或二氧化鈦)，及抗氧化劑(例如，偏亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優選的實施方案中，本發明的藥物組合物包含至少一種非水，藥學可接受的溶劑和具有在乙醇中至少約100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度的抗腫瘤化合物。儘管不想受到特別的理論的限制，可認為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關。抗腫瘤化合物也能夠在溶液中結晶出來。也就是說，可將結晶狀的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶於一種溶劑中形成溶液，而後，蒸發除去溶劑進行重結晶，而不會形成非晶形的抗腫瘤化合物。還優選抗腫瘤化合物在根據在工作實施例中所提出的方案測定時，具有至少小於paclitaxel 4，5，6，7，8，9，或10倍的ID50值(即，產生抑制50％菌落形成的藥物濃度)。
通過這些途徑給藥的劑型，根據例如患者的生理條件，給藥的目的是治療性的還是預防性的，以及其它專業技術人員已知的和可估計的因素，可以是連續的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術人員可以容易的確定本發明藥物組合物的給藥劑量和處方。可以認為抗腫瘤化合物的劑量是根據年齡，性別，健康情況，和處方的重量，即便要同時治療的疾病種類，治療的次數，及目標效果的性質來確定的。對任何模式的給藥，抗腫瘤化合物的實際用量，及到達在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地依據如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的障礙，所需的治療劑量，及其它對本領域技術人員能顯而易見的因素來確定。在本發明的上下文中，哺乳動物，特別是人類的給藥劑量必須足以使在一段合理的時間內可在哺乳動物中達到目標的治療療效。優選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經其它給藥途徑給藥，為當按照該給藥途徑給藥時可導致目標治療療效的任何劑量。優選口服給藥的組合物可通過如下方法製劑，即在一種或多種口服製劑的單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優選口服給藥的組合物的單劑量中包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優選為約25到約400mg/m2，還更優選約40到約300mg/m2，且更優選約50到約200mg/m2。優選非腸道給藥的組合物可通過如下方法製劑，即在一單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優選，在一種或多種非腸道製劑的單劑量中含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優選為約40到約400mg/m2，還更優選約60到約350mg/m2。但是，劑量可根據為達到預期的治療效果而需要的調整的劑量表加以改變。應該注意到在此所提供的有效的劑量範圍並不意於限制本發明和代表優選的劑量範圍。更優選的劑量將根據個別受試者調整，可由本領域普通技術人員不須過量的實驗就可知道和確定。
在液體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優選為每毫升組合物在約0.01mg到約10mg之間，更優選在每毫升約0.1mg到約7mg之間，更優選在每毫升約0.5mg到約5mg之間，更優選在每毫升約1.5mg到約4mg之間。通常相對低的濃度是優選的，因為在較低的濃度下抗腫瘤化合物更易溶解在溶液中。用於口服給藥的固體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優選在組合物總重量的約5％到約50％，更優選在約8％到約40％，且更優選在約10％到約30％。
在一個實施方案中，口服給藥的溶液是如下製劑的，將抗腫瘤化合物溶於任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當體積的溶液狀的載體，例如CremophorEL溶液，攪拌形成用以對患者口服給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可製成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的製劑，因為本領域中已知乙醇在口服製劑的某一濃度可導致不利的藥理學作用。
在另一實施方案中，口服給藥的粉末或片劑是如下製劑的，將抗腫瘤化合物溶於任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。該溶液優選在對其減壓乾燥時是可揮發的。在乾燥前向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。得到的溶液在真空中乾燥形成玻璃狀物質。該玻璃狀物質與粘合劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規的製片劑混合，加工成對患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到上述的液體載體中形成口服給藥的溶液，乳劑，混懸劑等。
非腸道給藥的乳劑是如下製劑的，將抗腫瘤化合物溶於任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當體積的乳劑狀的載體，例如LiposynII或LiposynIII乳劑，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可製成含有最少量的或不含乙醇或Cremophor溶液的製劑，因為本領域中已知其在非腸道製劑的某一濃度可導致不利的藥理學作用。
非腸道給藥的溶液是如下製劑的，將抗腫瘤化合物溶於任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當體積的溶液狀的載體，例如Cremophor溶液，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可製成含有最少量的或不含乙醇或Cremophor溶液的製劑，因為本領域中已知其在非腸道製劑的某一濃度可導致不利的藥理學作用。
如果需要，上述的口服或非腸道給藥的乳劑或溶液可以濃縮的形式包裝在IV包，小瓶或其它常規容器中，並可在使用前如現有技術已知的那樣用任何藥學上可接受的液體，如鹽水，稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。
定義術語「烴」和「烴基」在本文中是指僅由碳和氫元素構成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基。也包括為其它脂肪族或環狀的烴所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另有指示，這些部分優選含有1到20個碳原子。
「取代的烴基」部分是指被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括一個碳鏈原子為雜原子如氮，氧，矽，磷，硼，硫或滷原子取代的部分。這些取代基包括滷素，雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，醯基，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚。
術語「雜原子」指除了碳和氫以外的原子。
「雜取代的甲基」部分是指其中碳原子與至少一個雜原子，可選的與氫共價鍵合的甲基基團，雜原子為，例如氮，氧，矽，磷，硼，硫或滷原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧代，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚部分。
「雜取代的乙酸酯」部分是指其中甲基的碳原子與至少一個雜原子，可選的與氫共價鍵合的乙酸酯基團，雜原子為，例如氮，氧，矽，磷，硼，硫或滷原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧代，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚部分。
除非另有指示，這裡所描述的烷基優選為主鏈上具有1到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烷基。它們可為直鏈，或支鏈或環狀，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另有指示，這裡所描述的烯基優選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烯基。它們可為直鏈，或支鏈或環狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。
除非另有指示，這裡所描述的炔基優選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級炔基。它們可為直鏈，或支鏈，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。
術語「芳基」或「芳」在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的同素環狀的芳香基團，優選在環部分中含有6到12個碳的單環或雙環基團，例如苯基，聯苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯苯基，或取代的萘基。苯基或取代的苯基為優選的芳基。
術語「滷素」或「滷」在此單獨或作為其它基團的一部分是指氯，溴，氟和碘。
術語「雜環」或「雜環的」在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環或雙環，芳香或非芳香的至少在一個環中具有至少一個雜原子，且優選在每個環中有5或6個原子的基團。雜環基團優選在環中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其餘部分相鍵合。雜環的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，醯基，醯氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，滷素，醯氨基，氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚。
術語「雜芳香的」在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，至少在一個環中具有至少一個雜原子，且優選在每個環中有5或6個原子的芳香基團。雜芳香基團優選在環中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其餘部分相鍵合。雜芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，醯基，醯氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，滷素，醯氨基，氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚。
術語「醯基」在此單獨或作為其它基團的一部分是指從有機酸的-COOH基團除去羥基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術語「醯氧基」在此單獨或作為其它基團的一部分是指通過一個氧連接鍵(-O-)成鍵的上述的醯基基團，例如，RC(O)O-其中R如上述的術語「醯基」中所定義。
除非另有指示，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級烴或取代的烴或取代的烴部分。
除非另有指示，在此所描述的氨基甲醯氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中胺上的一個或兩個氫可選擇的被烴基，取代的烴基或雜環部分所替代。
術語「羥基保護基」和「羥基保護基」是指可保護游離的羥基(「被保護的羥基」)的基團，該基團在採用保護作用的反應之後可不幹擾分子的殘餘部分而被除去。用於羥基的各種保護基及其合成可在下面書中找到，「有機合成中的保護基」(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)T.W.Greene著，John』Wiley and Sons出版，1981，或Fieser Fieser。羥基保護基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基甲矽烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲矽烷基，三烷基甲矽烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，「Ac」指乙醯基；「Bz」指苯甲醯基；″Et″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；「iPr」指異丙基；「tBu」和「t-Bu」指叔丁基；「R」指低級烷基，除非另有定義；「py」指吡啶或吡啶基；「TES」指三乙基甲矽烷基；「TMS」指三甲基甲矽烷基；「LAH」指氫化鋁鋰；「10-DAB」指10-去乙醯漿果赤黴素III；「氨基保護基」包括，但不限於氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；「被保護的羥基」指-OP其中P為羥基保護基團；「tBuOCO」和「BOC」指叔丁氧基羰基；「tAmOCO″指叔戊氧基羰基；「PhCO」表示苯基羰基；「2-FuCO」指2-呋喃基羰基；「2-ThCO」指2-噻吩基羰基；「2-PyCO」指2-吡啶基羰基；「3-PyCO」指3-吡啶基羰基；「4-PyCO」指4-吡啶基羰基；「C4H7CO」指丁烯基羰基；「EtOCO」指乙氧基羰基；「ibueCO」指異丁烯基羰基；「iBuCO」指異丁基羰基；「iBuOCO」指異丁氧基羰基；「iPrOCO」指異丙氧基羰基；「nPrOCO」指正丙氧基羰基；「nPrCO」指正丙基羰基；「tC3H5CO」指反式-丙烯基羰基；「ibue」指異丁烯基；「THF」指四氫呋喃；「DMAP」指4-二甲基氨基吡啶；「LHMDS」指六甲基二矽氮化鋰(LithiumHexamethylDiSilazanide)。
用下面的實施例舉例說明本發明。
實施例1 10-丙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素III在25℃下，在0.2克(0.367毫摩爾)10-去乙醯基漿果赤黴素III和0.272克(1.1毫摩爾)CeCl3於10毫升THF中的混合物中加入2.35毫升(18.36毫摩爾)丙酸酐。30分鐘後，將反應混合物用200毫升乙酸乙酯稀釋，然後用50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌三次。將有機萃取液用硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗品固體通過矽膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.199克(90％)固體狀10-丙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素III。 7-二甲基苯基甲矽烷基-10-丙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素III.
在-10℃及氮氣氛下，在0.200克(0.333毫摩爾)10-丙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素III於12毫升THF中形成的溶液中滴加0.668毫升(4.00毫摩爾)氯二甲基苯基甲矽烷和2.48毫升(30.64毫摩爾)吡啶。90分鐘後，將該混合物用100毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物稀釋。將該混合物用20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離有機層。將水層用30毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空濃縮。將粗品固體通過矽膠閃式柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.242克(99％)固體狀7-二甲基苯基甲矽烷基-10-丙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素III。 7-二甲基苯基甲矽烷基-2』-O-三乙基甲矽烷基-3』-去苯基-3』-(2-噻吩基)-10-丙醯基-10-去乙醯基紫杉醇。
在-45℃氮氣氛下，在0.400克(0.544毫摩爾)7-二甲基苯基甲矽烷基-10-丙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素III於5.5毫升THF中形成的溶液中加入0.681毫升(0.681毫摩爾)LHMDS於THF中形成的1M溶液。1小時後，慢慢加入0.317克(0.818毫摩爾)cis-N-苯甲醯基-3-三乙基甲矽烷氧基-4-(2-噻吩基)氮雜環丁-2-酮於3毫升THF中形成的溶液。將該混合物溫熱至0℃，3小時後，加入10毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空濃縮。將粗產品通過矽膠閃式柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.531克(87％)固體狀7-二甲基苯基甲矽烷基-2』-O-三乙基甲矽烷基-3』-去苯基-3』-(2-噻吩基)-10-丙醯基-10-去乙醯基紫杉醇。 3』-去苯基-3』-(2-噻吩基)-10-丙醯基-10-去乙醯基紫杉醇。
在0℃下，在0.521克(0.464毫摩爾)7-二甲基苯基甲矽烷基-2』-O-三乙基甲矽烷基-3』-去苯基-3』-(2-噻吩基)-10-丙醯基-10-去乙醯基紫杉醇於2毫升CH3CN和2毫升吡啶中形成的溶液中加入0.5毫升30％HF水溶液。3小時後，加入20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空濃縮。將粗產品通過矽膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.405克(100％)固體狀3』-去苯基-3』-(2-噻吩基)-10-丙醯基-10-去乙醯基紫杉醇。m.p.154-155℃；[α]D25＝-45.0(c 0.1 in CHCl3)；C46H51NO14S分析計算值C，63.22；H，5.88；實測值C，62.94；H，5.97.
3』-去苯基-3』-(2-噻吩基)-10-丙醯基-10-去乙醯基紫杉醇1H NMR數據(CDCl3)
實施例2除使用其他被適當地保護的β-內醯胺代替實施例1的β-內醯胺外，重複實施例1所述的步驟，製備具有結構式(13)的系列化合物，其中取代基組合如下表所示。
實施例3按照實施例1所述的方法及其他方法，可製備下列具有結構式14的特定的紫杉烷，其中R10如前限定，包括其中R10為R10aCOO-且R10a為(i)取代的或未取代的C2到C8烷基如乙基，或直鏈，支鏈或環狀丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基如丙烯基或直鏈，支鏈或環狀丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基如乙炔基或直鏈，支鏈或環狀丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基可以為本文其它部分為取代烴基定義的基團。在一個實施方案中，R10可以為R10aCOO-其中R10a為乙基，直鏈，支鏈或環狀丙基，直鏈或支鏈丙烯基，異丁烯基，呋喃基或噻吩基。
實施例4按照實施例1所述的方法及其他方法，可製備下列具有結構式15的特定的紫杉烷，其中R7為羥基，在系列各化合物(即，系列「A」到「K」各化合物)中R10如前定義，包括其中R10為R10aCOO-且R10a為(i)取代或未取代的，優選未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，優選未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環狀)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，優選未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，優選未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，優選未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。
在「A」系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7和R10各具有β立體化學構型。
在「B」系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構型。
在「C」系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R9a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構型。
在「D」和「E」系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7，R9(僅系列D)和R10各具有β立體化學構型。
在「F」系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構型。
在「G」系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構型。
在「H」系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構型。
在「I」系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構型。
在「J」系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構型。
在「K」系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團或其他基團。優選地，雜環為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構型。
X3，X5，R2，R9，R10各自的取代基可以是烴基或選自下列的含雜原子的取代基雜環基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，酮基，醯氧基，硝基，氨基，醯氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不含含磷的部分。

實施例5通過細胞集落形成測定測量體外細胞毒性將四百細胞(HCT116)置於含有2.7毫升培養基(含10％胎牛血清和100單位/毫升青黴素和100毫克/毫升鏈黴素的修飾McCoy’s 5a培養基)的60毫米Petri皿中。在37℃的CO2培養器中將這些細胞培養5小時，使其附著在Petri皿的底部。將實施例2確定的化合物在培養基中以最終濃度製備十份，然後將0.3毫升上述儲液加入培養皿中的2.7毫升培養基中。然後將細胞與藥物在37℃培養72小時。培養結束後，傾析含藥培養基，將培養皿用4毫升Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)衝洗，加入5毫升新鮮培養基，將培養皿再置於培養器中進行集落形成。培養7天後，使用集落計數器統計細胞集落。計算細胞的存活率，測定各試驗化合物的ID50值(使集落形成產生50％抑制的藥物濃度)。

實施例6口服溶液的製備溶液1將抗腫瘤化合物0499溶於乙醇形成每毫升溶液含106毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含53毫克化合物0499的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物0550溶於乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含70毫克化合物0550的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液3將抗腫瘤化合物0611溶於乙醇形成每毫升溶液含150毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含75毫克化合物0611的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液4將抗腫瘤化合物0748溶於乙醇形成每毫升溶液含266毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含133毫克化合物0748的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
權利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2為醯氧基；R7為羥基；R9為酮基，羥基，或醯氧基；R10為R10aCOO-；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環，其中所述的烴基或取代的烴基在相對於R10a是其取代基的碳原子而言的α和β位含有碳原子；R14為氫或羥基；X3為雜環或者取代的或非取代的烷基，烯基或炔基，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環；且Ac為乙醯基。
2.權利要求1的紫杉烷，其中R10a為取代或未取代的C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
3.權利要求2的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
4.權利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10，且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
5.權利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
6.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫。
7.權利要求6的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
8.權利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
9.權利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
10.權利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲醯氧基。
11.權利要求10的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
12.權利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
13.權利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
15.權利要求14的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
16.權利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
17.權利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
18.權利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲醯氧基且R9為酮基。
19.權利要求18的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
20.權利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
21.權利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
22.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲醯氧基。
23.權利要求22的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
24.權利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
25.權利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
26.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲醯氧基。
27.權利要求26的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
28.權利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
29.權利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
30.權利要求1的紫杉烷，其中R10a為C2-C8烷基。
31.權利要求30的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
32.權利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
33.權利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
34.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫。
35.權利要求34的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
36.權利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C3-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
37.權利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
38.權利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲醯氧基。
39.權利要求38的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
40.權利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
41.權利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
42.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
43.權利要求42的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
44.權利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
45.權利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
46.權利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲醯氧基且R9為酮基。
47.權利要求46的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
48.權利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
49.權利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
50.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲醯氧基。
51.權利要求50的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
52.權利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
53.權利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
54.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲醯氧基。
55.權利要求54的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
56.權利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
57.權利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
58.權利要求1的紫杉烷，其中R10a為乙基。
59.權利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
60.權利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
61.權利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
62.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫。
63.權利要求62的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
64.權利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
65.權利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
66.權利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲醯氧基。
67.權利要求66的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
68.權利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
69.權利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
70.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
71.權利要求70的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
72.權利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
73.權利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲醯氧基且R9為酮基。
75.權利要求74的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
76.權利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
77.權利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
78.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，且R2為苯甲醯氧基。
79.權利要求78的紫杉烷，其中X2為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
80.權利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
81.權利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
82.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲醯氧基。
83.權利要求82的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
84.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
85.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
86.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
87.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
88.權利要求86的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
89.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基。
90.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基。
91.權利要求86的紫杉烷，其中X3為環烷基。
92.一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲醯氧基；R7為羥基；R10為R10aCOO-；X3為取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，或雜環，其中烷基含有至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環；且R10a為烴基，取代的烴基，或雜環，其中所述的烴基或取代的烴基在相對於R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；且Ac為乙醯基。
93.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
94.權利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
95.權利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
96.權利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
97.權利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
98.權利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
99.權利要求93的紫杉烷，其中X3為環烷基。
100.權利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
101.權利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
102.權利要求93的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
103.權利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
104.權利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
105.權利要求92的紫杉烷，其中R10a為乙基或丙基。
106.權利要求105的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
107.權利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
108.權利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
109.權利要求105的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
110.權利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
111.權利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
112.權利要求105的紫杉烷，其中X3為環烷基。
113.權利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
114.權利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
115.權利要求105的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
116.權利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
117.權利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
118.權利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
119.權利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
120.權利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
121.權利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
122.權利要求92的紫杉烷，其中X3為烷基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
123.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
124.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
125.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
126.權利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
127.權利要求92的紫杉烷，其中X3為環烷基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
128.一種藥物組合物，它包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
129.權利要求128的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
130.權利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
131.權利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
132.權利要求128的藥物組合物，其中R10a為乙基或丙基。
133.權利要求132的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
134.權利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
135.權利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
136.權利要求129的藥物組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
137.權利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
138.權利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
139.權利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
140.權利要求129的藥物組合物，其中X3為烷基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
141.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
142.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
143.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
144.權利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
145.權利要求129的藥物組合物，其中X3為環烷基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
146.一種藥物組合物，它包含權利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
147.一種藥物組合物，它包含權利要求96的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
148.一種口服給藥的組合物，它包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
149.權利要求148的組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
150.權利要求149的組合物，其中R10a為乙基或丙基。
151.權利要求150的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
152.權利要求150的組合物，其中R14為氫，R2為苯甲醯氧基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10，其中X10為叔丁基。
153.權利要求152的組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
154.權利要求152的組合物，其中X3為苯基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
155.權利要求152的組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
156.權利要求155的組合物，其中X3為呋喃基。
157.權利要求152的組合物，其中X3為苯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基。
158.一種抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括口服給藥包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
159.權利要求158的方法，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
160.權利要求159的方法，其中R10a為乙基或丙基。
161.權利要求160的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
162.權利要求161的方法，其中R14為氫，且R2為苯甲醯氧基。
163.權利要求162的方法，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
164.權利要求162的方法，其中X3為苯基；R10a為乙基；且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
165.權利要求162的方法，其中X3為呋喃基或噻吩基；R10a為乙基；且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
166.權利要求165的方法，其中X3為呋喃基。
167.權利要求162的方法，其中X3為苯基；R10a為乙基；且X5為-COX10且X10為苯基。
全文摘要
具有C(10)位酯取代基,C(7)位羥基取代基和一系列C(2),C(9),C(14),和側鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號A61K31/381GK1380882SQ01800568
公開日2002年11月20日 申請日期2001年2月2日 優先權日2000年2月2日
發明者R·A·霍爾頓 申請人:佛羅裡達州立大學研究基金有限公司