一種具有磁熱效應的納米藥物載體、製備方法及應用的製作方法

2023-07-01 11:25:46 4

一種具有磁熱效應的納米藥物載體、製備方法及應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種具有磁熱效應的納米藥物載體，該納米藥物載體的顆粒粒徑為50～200納米，包括介孔氧化矽顆粒和嵌入在介孔氧化矽顆粒內部的Fe3O4納米顆粒，介孔氧化矽顆粒的介孔孔徑為2～10納米，介孔孔道從內核向外呈放射狀；Fe3O4納米顆粒的粒徑15～20納米。本發明還提供了該納米藥物載體的製備方法及該納米藥物載體在負載抗癌藥物中的應用。本發明所提供納米藥物載體藥物儲藏量高，能夠顯著提高抗癌藥物高效輸送效率，使腫瘤治療的療效顯著增加，同時，能夠實現藥物化療協同磁熱療的癌症治療。
【專利說明】一種具有磁熱效應的納米藥物載體、製備方法及應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種具有磁熱效應的納米藥物載體、該納米藥物載體的製備方法及該 納米藥物載體的應用，屬於醫藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 目前，全世界癌症發病率呈急劇上升趨勢，國內外臨床治療癌症的方法主要是外 科手術、放射治療、熱療和藥物化療。藥物化療是癌症治療中的常用手段，但是許多化療藥 物選擇性差，難以特異性的到達癌細胞，不僅會降低藥物的療效，對許多正常細胞也有較大 的殺傷作用。
[0003] 為了提高癌症的治療效果，目前一般採用結合療法，將不同的癌症治療方法同時 應用於同一腫瘤部位，而藥物化療和熱療的結合是其中重要途徑之一。
[0004] 熱療作為一種有效的癌症治療方法已經被廣泛接受。醫學研究表明，由於腫瘤細 胞是滅氧細胞，對熱敏感性比正常細胞或組織強，當溫度在43°c以上並持續一定時間後，腫 瘤細胞就會受阻，解體，以至死亡。然而人體正常細胞或組織在體溫升高的情況下，由於機 體的調節作用，保證在體溫升高時，甚至在達到43°C以上時，組織損傷不大，且能夠修復。而 且相關的研究結果證實，熱療能夠促進阿黴素、順鉬等抗癌藥物進入腫瘤細胞並誘發腫瘤 細胞凋亡，從而明顯提高藥物化療效果。目前臨床上使用的熱療主要分為全身熱療和局部 灌注熱療，其中局部灌注熱療的副作用較輕。磁熱療是局部灌注熱療的典型代表，被認為是 癌症治療中幾乎沒有副作用的治療手段。磁性納米顆粒置於交變磁場時，由於其辭職損耗 和奈爾鬆弛等機制而產生熱。當磁性納米顆粒分布於腫瘤細胞或組織中，通過控制顆粒本 身的磁性能以及交變磁場的加熱參數，可以加大腫瘤細胞或組織與周圍正常細胞或組織的 溫差，大幅度提高癌症的治療效果，並且減輕其治療過程中因正常細胞或組織過熱而引起 併發症。因此，設計製備兼具藥物化療和磁熱療協同作用的磁性納米顆粒系統用於癌症治 療，將有助於提1?癌症的治療效果。
[0005] 介孔氧化矽是一種新型的納米多孔材料，由於其高的比表面積和孔容、均一可調 的介孔孔道，可以高含量儲藏抗癌藥物；介孔氧化矽納米顆粒具有無毒性，生物相容性，熱 化學穩定性、能夠被各種細胞攝取並且一定尺寸範圍內的介孔顆粒可以從內涵體逃逸進入 細胞質；介孔氧化矽納米顆粒孔道表面豐富的Si-ΟΗ基團使得其易於各種功能基團、配體 等修飾，實現藥物緩控釋、靶向輸送等特性。因此，介孔氧化矽納米顆粒複合磁性納米顆粒 可以實現抗癌藥物的高效輸送協同磁熱作用，但是，關於磁性介孔納米複合顆粒載體用於 藥物輸送協同磁熱療的研究才剛剛起步，如何設計製備磁性介孔納米複合顆粒載體成為獲 得抗癌藥物高效輸送協同磁熱療的關鍵。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的是提供一種具有磁熱效應的納米藥物載體、製備方法及應用，以同 時滿足藥物化療和磁熱療功能。
[0007] 為了實現上述目的，本發明所採用的技術方案是：
[0008] -種具有磁熱效應的納米藥物載體，其特徵在於：納米藥物載體的顆粒粒徑為 50?200納米，包括介孔氧化娃顆粒和嵌入在介孔氧化娃顆粒內部的Fe 304納米顆粒，介孔 氧化矽顆粒的介孔孔徑為2?10納米，介孔孔道從內核向外呈放射狀；Fe 304納米顆粒的粒 徑15?20納米。
[0009] 另外，本發明所涉及的具有磁熱效應的納米藥物載體還可以具有這樣的特徵：介 孔氧化矽顆粒的外表面和介孔孔道的孔道表面修飾有氨基、羧基、巰基和環氧丙氧中的任 意一種或至少兩種。
[0010] 並且，本發明還提供了製備上述具有磁熱效應的納米藥物載體的方法，包括包括 以下四步：
[0011] 步驟一，將FeCl3 ·6Η20和FeCl2 ·4Η20溶於水後加入濃鹽酸，滴加氫氧化鈉水溶液 調節ΡΗ值為12?13,室溫攪拌1?4h，產生黑色沉澱，其中，FeCl 3 · 6H20、FeCl2 · 4Η20和 氯化氫的摩爾比為1:1:0. 052 ;
[0012] 步驟二，採用磁鐵塊收集黑色沉澱，依次用水和乙醇洗滌該黑色沉澱，真空乾燥， 得到Fe 304納米顆粒；
[0013] 步驟三，將Fe304納米顆粒分散在水中，得到Fe 304納米顆粒溶液，將十六烷基對甲 苯磺酸酯和三乙醇胺加入Fe30 4納米顆粒溶液中，加熱至70?90°C攪拌1小時，將正矽酸 乙酯快速加入並繼續攪拌1?4小時得到棕褐色膠體，其中，Fe 304納米顆粒、十六烷基對 甲苯磺酸酯、三乙醇胺和正矽酸乙酯的摩爾比為1?100:50?80:200?600:400?600 ;
[0014] 步驟四，採用磁鐵塊收集收集棕褐色膠體，得到棕褐色膠體顆粒，依次用去離子水 和乙醇洗滌棕褐色膠體顆粒，真空乾燥，煅燒，得到納米藥物載體。
[0015] 另外，上述製備上述具有磁熱效應的納米藥物載體的方法還可以具有這樣的特 徵：將納米藥物載體和矽烷偶聯劑以1?3毫摩爾矽烷偶聯劑/1克磁性介孔納米複合顆粒 的比例加入到無水乙醇中，在隔絕空氣的條件下攪拌24?48小時，並用無水乙醇洗滌後真 空乾燥，得到介孔氧化矽顆粒的外表面和介孔孔道的孔道表面修飾有氨基、羧基、巰基和環 氧丙氧中的任意一種或至少兩種的納米藥物載體，
[0016] 娃燒偶聯劑為Y _氛丙基二甲氧基娃燒、Y _氛丙基二乙氧基娃燒、Ν_β (氛乙 基）-Υ -氨丙基三甲氧基矽烷、Ν- β (氨乙基）-γ -氨丙基三乙氧基矽烷、氨乙基氨乙基氨 丙基三甲氧基矽烷、氨乙基氨乙基氨丙基三乙氧基矽烷、Υ-羧丙基三乙氧基矽烷、 Υ-巰 丙基三甲氧基矽烷、Υ-(2, 3-環氧丙氧）丙基三甲氧基矽烷、甲基三甲氧基矽烷中的任意 一種或至少兩種的混合物。
[0017] 並且，本發明還提供了上述具有磁熱效應的納米藥物載體在負載抗癌藥物中的應 用。
[0018] 與【背景技術】相比，本發明的技術方案的優點和積極效果如下：
[0019] 1.能夠顯著提高抗癌藥物高效輸送效率
[0020] 本發明所提供的具有磁熱效應的納米藥物載體細胞攝取率高，特異性強，輸送效 率好。
[0021] 2.藥物儲藏量高
[0022] 本發明所提供的具有磁熱效應的納米藥物載體介孔孔徑為2?10納米，適合化療 藥物在介孔孔道儲藏，與【背景技術】相比，化療藥物儲藏量顯著提高，並且，儲藏的藥物在體 內也易於釋放。
[0023] 3.使腫瘤治療的療效顯著增加
[0024] 本發明所提供的具有磁熱效應的納米藥物載體具有磁熱療的功能，能夠促進阿黴 素、順鉬等化療藥物進入腫瘤細胞並誘發腫瘤細胞凋亡，明顯提高藥物化療效果。並且，該 藥物載體具有超順磁特性且飽和磁化強度在〇?20emu/g可調控，在外界交變磁場作用下 能在較短時間內控制其升溫範圍在43?50°C，還可以通過控制該納米藥物載體本身的磁 性以及交變磁場的加熱參數，加大腫瘤細胞或組織與周圍正常細胞或組織的溫差，誘發癌 細胞凋零，同時減輕治療過程中因正常細胞或組織過熱而引起併發症。
[0025] 4.能夠實現藥物化療協同磁熱療的癌症治療
[0026] 本發明以共沉澱法製備超順磁Fe304納米顆粒，以十六烷基對甲苯磺酸酯為結構 導向劑和正矽酸乙酯為矽源，通過溶膠凝膠自組裝過程複合Fe 304納米顆粒製備得到磁性 能可調控的磁性介孔納米複合顆粒載體；通過靜電作用或離子間作用高含量儲藏抗癌藥物 在介孔孔道，得到兼具抗癌藥物高效輸送和磁熱效應的納米藥物載體，可實現藥物化療協 同磁熱療的癌症治療方法。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 圖1為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體的透射電鏡（TEM)圖；
[0028] 圖2為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體的吸附-脫附等溫線及孔徑 分布曲線；
[0029] 圖3為實施例四製備的儲藏阿黴素藥物的磁性介孔納米複合顆粒輸送系統在 ρΗ7· 4和ρΗ5· 0條件下的阿黴素（D0X)釋放曲線；
[0030] 圖4為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體的細胞毒性結果；
[0031] 圖5為為實施例三所提供的RBITC修飾的納米藥物載體的Hela細胞攝取磁性介 孔納米複合顆粒的共聚焦螢光顯微鏡照片；以及
[0032] 圖6為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體在交變磁場作用下的磁熱 效應曲線。

【具體實施方式】
[0033] 以下結合附圖，對本發明所涉及的一種具有磁熱效應的納米藥物載體、製備方法 及其應用做進一步說明。
[0034] 〈實施例一〉
[0035] 本實施例所提供的納米藥物載體為包括介孔氧化矽顆粒和嵌入在介孔氧化矽顆 粒內部的Fe 304納米顆粒。該納米藥物載體製備方法包括以下步驟：
[0036] 步驟一：取FeCl3 · 6H20和FeCl2 · 4H20各19. 2毫摩爾，溶解在25毫升的去離子 水後加入〇. 85毫升的濃鹽酸（36-38% );然後將250毫升的1. 5摩爾/升的氫氧化鈉溶液 逐滴加入上述溶液中，並在室溫下以700轉/分鐘的攪拌速度攪拌1小時，產生黑色沉澱。
[0037] 步驟二：採用磁鐵塊收集黑色沉澱，將黑色沉澱用去離子水洗滌三次，再用乙醇洗 滌三次，最後在60°C下真空乾燥24小時，得到Fe 304納米顆粒。
[0038] 步驟三：取0. 4克Fe304納米顆粒超聲分散在36毫升超純水中，將0. 6836克十六 烷基對甲苯磺酸酯（CTAT)和4克的三乙醇胺（TEA)加入上述Fe304納米顆粒溶液中，並在 80°C下攪拌1小時；然後將5. 58毫升正矽酸乙酯（TE0S)快速加入並繼續攪拌2小時，得到 棕褐色膠體顆粒溶液；
[0039] 步驟四：採用磁鐵塊收集棕褐色膠體顆粒，分別用去離子水和乙醇多次洗滌棕褐 色膠體顆粒，然後在60°C下真空乾燥24小時，真空乾燥產物經過550°C煅燒7小時除去有 機模板，得到本實施例所所涉及的納米藥物載體。
[0040] 圖1為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體的透射電鏡（TEM)圖。
[0041] 取本實施例製備的納米藥物載體置於透射電鏡（TEM)下觀察，結果如圖1所示，本 實施例製備的納米藥物載體呈球形顆粒，顆粒粒徑為150納米左右，粒徑分布均勻，分散性 好，介孔孔道從內核向外呈放射狀分布。
[0042] 圖2為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體的氮氣吸附-脫附等溫線及 孔徑分布曲線。
[0043] 將本實施例製備的納米藥物載體進行氮氣吸附-脫附實驗，結果如圖2所示，為典 型的IV型曲線，表明該納米藥物載體具有介孔特徵。根據該等溫曲線，計算本實施例製備 的納米藥物載體的BET比表面積為538m 2/g，採用BJH方法計算得到介孔氧化矽顆粒的平均 介孔孔徑為3. 6納米。
[0044] 〈實施例二〉
[0045] 本實施例所提供的納米藥物載體為氨基修飾的納米藥物載體，採用的矽烷偶聯劑 為氨丙基二乙氧基娃燒，其製備方法為：
[0046] 取1克實施例一製備的納米藥物載體，超聲分散於無水乙醇得到懸浮液，然後將3 毫升Υ -氨丙基三乙氧基矽烷快速加入上述懸浮液，密封容器後在室溫下攪拌24小時，最 後用無水乙醇洗去未反應的Υ-氨丙基三乙氧基矽烷並真空乾燥得到氨基修飾的納米藥 物載體。
[0047] 該氨基修飾的納米藥物載體的顆粒粒徑為150納米左右，介孔氧化矽顆粒的平均 介孔孔徑為3. 2納米。
[0048] 另外，本實施例採用的矽烷偶聯劑為氨丙基三甲氧基矽烷，本發明的技術方 案所涉及的介孔氧化矽顆粒的外表面和介孔孔道的孔道表面修飾有氨基、羧基、巰基和環 氧丙氧中的任意一種或至少兩種的納米藥物載體可以採用其他矽烷偶聯劑製備，如氨 丙基二乙氧基娃燒、N-β (氨乙基）-γ -氨丙基二甲氧基娃燒、N-β (氨乙基）-γ -氨丙 基三乙氧基矽烷、氨乙基氨乙基氨丙基三甲氧基矽烷、氨乙基氨乙基氨丙基三乙氧基矽烷、 Υ _羧丙基二乙氧基娃燒、Υ _疏丙基二甲氧基娃燒、Υ _(2, 3-環氧丙氧）丙基二甲氧基娃 烷、甲基三甲氧基矽烷中的任意一種或至少兩種的混合物。
[0049] 〈實施例三〉
[0050] 本實施例所提供的納米藥物載體為RBITC修飾的納米藥物載體，用於在螢光顯微 鏡下觀察細胞攝取納米藥物載體。採用的矽烷偶聯劑為RBITC-APTES矽烷偶聯劑，其製備 方法為：
[0051] 取 15 毫克的羅丹明 Β 異硫氰酸酯（Rhodamine B isothiocyanate, RBITC)和 100 微升的Y -氨丙基三乙氧基矽烷加入5毫升無水乙醇，在密封容器並暗室條件下攪拌24小 時，得到羅丹明B修飾的矽烷偶聯劑（RBITC-APTES)。
[0052] 然後，取20毫克實施例一製備的納米藥物載體，分散於6毫升無水乙醇，並加入1 毫升RBITC-APTES矽烷偶聯劑，在密封容器並暗室條件下攪拌24小時。最後，將上述顆粒 溶液離心分離，無水乙醇洗滌多次除去未反應的RBITC-APTES矽烷偶聯劑，得到RBITC修飾 的納米藥物載體。
[0053] 該RBITC修飾的納米藥物載體的顆粒粒徑為150納米左右，介孔氧化矽顆粒的平 均介孔孔徑為3. 1納米。
[0054] 〈實施例四〉
[0055] 取30毫克實施例一製備得到的納米藥物載體，分散於6毫升阿黴素藥物的PBS緩 衝溶液中（阿黴素濃度〇. 25毫克/毫升），上述混合液在避光的振蕩器室溫搖晃24小時後 離心分離，PBS緩衝液洗滌，最後得到儲藏阿黴素藥物的納米藥物載體輸送系統，4°C條件下 保存待用。
[0056] 測定得到阿黴素的儲藏量為45微克藥物/1毫克納米藥物載體。與相同實驗條件 下，傳統藥物載體對阿黴素的儲存量（30微克藥物/1毫克藥物載體）相比，實施例一提供 的納米藥物載體的儲藏量顯著增加。
[0057] 圖3為實施例四製備的儲藏阿黴素藥物的磁性介孔納米複合顆粒輸送系統在 ρΗ7· 4和ρΗ5· 0條件下的阿黴素（D0X)釋放曲線。
[0058] 將得到的阿黴素藥物輸送系統在pH值為7. 4和5. 0的緩衝液中，37°C下進行阿黴 素藥物的釋放實驗。釋放藥物濃度在Nan〇Dr〇p2000C超微量分光光度計上測定，實驗測定 前先測定阿黴素藥物在溶液中濃度與吸光度的標準曲線。
[0059] 結果如圖3所示，在ρΗ7· 4時，31小時內只有8%的D0X釋放出來；而在ρΗ5· 0時， 31小時的釋放達到近60%。說明輸送系統在進入細胞前很少釋放抗癌藥物，而進入細胞後 可以獲得抗癌藥物的較快釋放。
[0060] 〈實施例五〉
[0061] 圖4為實施例一製備的具有磁熱效應的納米藥物載體的細胞毒性結果。
[0062] 體外細胞毒性測定採用標準的Cell Counting Kit-8方法。宮頸癌細胞株Hela 細胞購買於美國InvivoGen並按供應商提供的方法進行培養。
[0063] 具體實驗過程如下：將實施例一製備的納米藥物載體分散於MEM培養液並配製成 濃度為1毫克/毫升，當Hela細胞播種在96孔板中（細胞密度5000個/孔）後，將納米 藥物載體懸浮液立刻加到96孔板，最終的納米藥物載體濃度分別達到25, 50, 75,100和200 微克/毫升，溶液體積為100微升。
[0064] 納米藥物載體懸浮液與細胞共培養24小時後，每孔中加入10微升的CCK-8溶液， 細胞繼續培養3小時後用酶標儀（MTP-880)測定450納米波長處的吸光度。納米藥物載體 懸浮液處理過的Hela細胞的活細胞與沒有納米藥物載體懸浮液處理的Hela細胞的活細胞 相比的百分數表示為細胞毒性。結果如圖4所示，實施例一製備的納米藥物載體在濃度達 到200微克/毫升仍然沒有細胞毒性。
[0065] 〈實施例六〉
[0066] 圖5為實施例三所提供的RBITC修飾的納米藥物載體的Hela細胞攝取結果說明 圖。
[0067] 將實施例三製備得到的RBITC修飾的納米藥物載體用於細胞攝取情況觀察。
[0068] 將1. 25 X 105個Hela細胞播種於一個35mm的玻璃底培養皿，培養24小時後將 RBITC修飾的磁性介孔納米複合顆粒加到培養皿，最終濃度為100毫克/毫升。細胞繼續 培養24小時，然後用PBS洗滌2次並用3. 7%的甲醛溶液固定細胞15分鐘，細胞核採用 H〇echst33342染色20分鐘。最後，細胞用萊卡SP5共聚焦螢光顯微鏡觀察細胞攝取RBITC 修飾的納米藥物載體的情況。
[0069] 結果如圖5所示，RBITC修飾的納米藥物載體能夠被Hela細胞內吞。說明RBITC 修飾的納米藥物載體為載體的輸送系統也能夠被細胞內吞，這樣藥物能夠在細胞內釋放， 大大提高藥物作用癌細胞的能力，也就是能夠實現細胞內輸送，大大提高輸送效率。
[0070] 〈實施例七〉
[0071] 圖6為實施例一中磁性介孔納米複合顆粒水溶液在交變磁場作用下的磁熱效應 曲線。
[0072] 將實施例一製備的納米藥物載體分散於去離子水中得到顆粒濃度為50毫克/毫 升，採用在DM100磁熱療效應分析儀（西班牙nanoscale biomagnetics公司）測定該納米 藥物載體的磁熱效應。當設置磁場強度為150Gauss，磁場頻率409kHz，顆粒溶液體積為1 毫升時，交變磁場作用560秒使得溶液溫度從18°C升溫至50°C，比吸收率（SAR)為9. 05W/ g°
[0073] 結果如圖6所不，1暈升的納米藥物載體溶液（50暈克/暈升）在交變磁場（磁場 強度150Gauss，磁場頻率409kHz)作用下快速升溫，能夠在560秒內從18°C升至50°C。說 明實施例一製備的納米藥物載體有很好的磁熱效應，能夠在較短時間內達到磁熱療的溫度 (磁熱療溫度一般在43?48°C )，有利於實際應用。
[0074] 與【背景技術】相比，上述實施例的所提供的納米藥物載體的優點和積極效果如下：
[0075] 1.能夠顯著提高抗癌藥物高效輸送效率
[0076] 細胞攝取實驗結果顯示，實施例三所提供的RBITC修飾的納米藥物載體能夠被 Hela細胞內吞。說明RBITC修飾的納米藥物載體為載體的輸送系統也能夠被細胞內吞，這 樣藥物能夠在細胞內釋放，從而提高抗癌藥物的輸送效率，並且，上述實施例所提供的納米 藥物載體細胞攝取率高，特異性強，輸送效率好。
[0077] 2.藥物儲藏量高
[0078] 上述實施例所提供的納米藥物載體介孔孔徑為3. 1?3. 6納米，適合化療藥物在 介孔孔道儲藏，與【背景技術】相比，化療藥物儲藏量顯著提高，並且，儲藏的藥物在體內也易 於釋放。
[0079] 3.使腫瘤治療的療效顯著增加
[0080] 上述實施例所提供的納米藥物載體由於具有Fe304，因此具有磁熱療的功能，能夠 促進阿黴素、順鉬等化療藥物進入腫瘤細胞並誘發腫瘤細胞凋亡，明顯提高藥物化療效果。 並且，該藥物載體具有超順磁特性且飽和磁化強度在0?20emu/g可調控，在外界交變磁場 作用下能在較短時間內控制其升溫範圍在43?50°C，還可以通過控制該納米藥物載體本 身的磁性以及交變磁場的加熱參數，加大腫瘤細胞或組織與周圍正常細胞或組織的溫差， 誘發癌細胞凋零，同時減輕治療過程中因正常細胞或組織過熱而引起併發症。
[0081] 4.能夠實現藥物化療協同磁熱療的癌症治療
[0082] 上述實施例以共沉澱法製備超順磁Fe304納米顆粒，以十六烷基對甲苯磺酸酯為 結構導向劑和正矽酸乙酯為矽源，通過溶膠凝膠自組裝過程複合Fe 304納米顆粒製備得到 磁性能可調控的磁性介孔納米複合顆粒載體；通過靜電作用或離子間作用高含量儲藏抗癌 藥物在介孔孔道，得到兼具抗癌藥物高效輸送和磁熱效應的納米藥物載體，可實現藥物化 療協同磁熱療的癌症治療方法。
[0083] 當然，本發明所涉及的一種具有磁熱效應的納米藥物載體、製備方法及其應用並 不僅僅限定於上述實施例一至七中的內容。以上內容僅為本發明構思下的基本說明，而依 據本發明的技術方案所作的任何等效變換，均屬於本發明的保護範圍。
[0084] 另外，上述實施例一製備的納米藥物載體的顆粒粒徑為150納米左右，介孔氧化 矽顆粒的平均介孔孔徑為3. 6納米；實施例二製備的氨基修飾的納米藥物載體的顆粒粒徑 為150納米左右，介孔氧化矽顆粒的平均介孔孔徑為3. 2納米；實施例三製備的RBITC修飾 的納米藥物載體的顆粒粒徑為150納米左右，介孔氧化矽顆粒的平均介孔孔徑為3. 1納米， 本發明所涉及的納米藥物載體的顆粒粒徑可以為50?200納米之間的任何數值，介孔氧化 矽顆粒的介孔孔徑可以為2?10納米之間的任何數值，Fe 304納米顆粒的粒徑可以為15? 20納米之間的任意數值。
[0085] 另外，上述實施例二提供了氨基修飾的納米藥物載體，實施例三提供了 RBITC修 飾的納米藥物載體，本發明所涉及的納米藥物載體的介孔氧化矽顆粒的外表面和所述介孔 孔道的孔道表面可以修飾有氨基、羧基、巰基和環氧丙氧中的任意一種或至少兩種。
【權利要求】
1. 一種具有磁熱效應的納米藥物載體，其特徵在於： 所述納米藥物載體的顆粒粒徑為50?200納米，包括介孔氧化矽顆粒和嵌入在所述介 孔氧化娃顆粒內部的Fe304納米顆粒， 所述介孔氧化矽顆粒的介孔孔徑為2?10納米，介孔孔道從內核向外呈放射狀；所述 Fe304納米顆粒的粒徑15?20納米。
2. 根據權利要求1所述的具有磁熱效應的納米藥物載體，其特徵在於： 所述介孔氧化矽顆粒的外表面和所述介孔孔道的孔道表面修飾有氨基、羧基、巰基和 環氧丙氧中的任意一種或至少兩種。
3. 製備如權利要求1或2所述的具有磁熱效應的納米藥物載體的方法，其特徵在於，包 括以下四步： 步驟一，將FeCl3 · 6H20和FeCl2 · 4H20溶於水後加入濃鹽酸，滴加氫氧化鈉水溶液調節 PH值為12?13,室溫攪拌1?4h，產生黑色沉澱，其中，所述FeCl3.6H20、所述FeCl 2.4H20 和氯化氫的摩爾比為1:1:0. 052 ; 步驟二，採用磁鐵塊收集所述黑色沉澱，依次用水和乙醇洗滌該黑色沉澱，真空乾燥， 得到所述Fe304納米顆粒； 步驟三，將所述Fe304納米顆粒分散在水中，得到Fe304納米顆粒溶液，將十六烷基對 甲苯磺酸酯和三乙醇胺加入所述Fe304納米顆粒溶液中，加熱至70?90°C攪拌1小時，將 正矽酸乙酯快速加入並繼續攪拌1?4小時得到棕褐色膠體，其中，所述Fe 304納米顆粒、 所述十六烷基對甲苯磺酸酯、所述三乙醇胺和所述正矽酸乙酯的摩爾比為1?100:50? 80:200 ?600:400 ?600 ; 步驟四，採用磁鐵塊收集收集所述棕褐色膠體，得到棕褐色膠體顆粒，依次用去離子水 和乙醇洗滌所述棕褐色膠體顆粒，真空乾燥，煅燒，得到所述納米藥物載體。
4. 根據權利要求3所述的製備具有磁熱效應的納米藥物載體的方法，其特徵在於，還 包括以下步驟： 將所述納米藥物載體和矽烷偶聯劑以1?3毫摩爾矽烷偶聯劑/1克磁性介孔納米復 合顆粒的比例加入到無水乙醇中，在隔絕空氣的條件下攪拌24?48小時，並用無水乙醇洗 滌後真空乾燥，得到介孔氧化矽顆粒的外表面和介孔孔道的孔道表面修飾有氨基、羧基、巰 基和環氧丙氧中的任意一種或至少兩種的納米藥物載體， 所述娃燒偶聯劑為氨丙基二甲氧基娃燒、氨丙基二乙氧基娃燒、N-β (氨乙 基）-Υ -氨丙基三甲氧基矽烷、Ν- β (氨乙基）-γ -氨丙基三乙氧基矽烷、氨乙基氨乙基氨 丙基三甲氧基矽烷、氨乙基氨乙基氨丙基三乙氧基矽烷、Υ-羧丙基三乙氧基矽烷、 Υ-巰 丙基三甲氧基矽烷、Υ-(2, 3-環氧丙氧）丙基三甲氧基矽烷、甲基三甲氧基矽烷中的任意 一種或至少兩種的混合物。
5. 權利要求1或2所述的具有磁熱效應的納米藥物載體在負載抗癌藥物中的應用。
【文檔編號】B82Y5/00GK104083765SQ201410328356
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月10日 優先權日:2014年7月10日
【發明者】朱鈺方, 陶翠蓮 申請人:上海理工大學