具有高折射率的聚合組合物的製作方法

2023-05-31 20:42:46

專利名稱：具有高折射率的聚合組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有高折射率的聚合組合物在眼科學中的用途以及所述聚 合物的製備方法。
背景技術：
根據本發明，提供具有高折射率的聚合組合物，其特別適合用於眼植
入物。特別地，人工晶狀體(IOL)、角膜植入物、人工角膜等被認為是眼植 入物。人工晶狀體早已被知。它們用外科術植入眼中，取代眼睛的天然晶 狀體，以恢復被混濁或受損晶狀體困擾的病人的視力。如果天然晶狀體例 如在事故中被損害了，和如果晶狀體由於白內障而混濁了，這是普遍的情 形，那麼天然晶狀體必須被換掉。
人工晶狀體可以由硬或軟的聚合物製得。硬聚合物的優點是它們機械 性穩定並且易於加工。然而，它們難以應用。人工晶狀體通常在劃開一外 科切口後被推入眼中。因此，理想的是晶狀體是柔軟的，從而切口可以保 持得儘可能小。如果用於晶狀體的聚合物太有彈性而晶狀體可以被摺疊， 或者如果材料太柔軟而其可以被巻曲，切口可以甚至更小。這是有利的和 理想的，從而最小化對眼睛的損害，並且可以更快地癒合。
軟的晶狀體可以很好地被嵌入，但是它們常常缺少形狀穩定性。另 外，人工晶狀體必須具有如下的彈性， 一方面，它們可以被摺疊在一起或 巻曲，但另一方面，在嵌入後，它們恢復原來的形狀並還保持該形狀。用 於人工晶狀體的材料不能過分柔軟並且還不具有記憶效應。因此，適於人 工晶狀體的聚合物必須結合這相互矛盾性能的組合。
對於待嵌入眼中的聚合物的另一關鍵要求是具有足夠高的折射率。具 有預定幾何形狀的光學透鏡的作用相應地越大，折射率與周圍介質的差別也越大。因此，製備透鏡的材料的折射率越高，透鏡可以相應地越薄。己
知的材料通常具有在1.45-1.56範圍內的折射率，從而使得由這些材料製備 的人工晶狀體必須相對較厚。然而，晶狀體越厚，其越難以被嵌入。因 此，具有大於1.60的折射率(按體積測量)的透明聚合物是理想的。
適於製備眼植入物的聚合物的另一條件是透明性。合適的聚合物必須 具有高度的光透明性，其中通過加入合適的成分，特定波長範圍的光可以 被過濾掉。
玻璃化轉變溫度也是需要考慮的參數。其在任何情形下必須低於37 。C，從而晶狀體在人體溫度下可以被處理。在低於15'C的範圍內的玻璃化 轉變溫度被認為是合適的，低於l(TC的溫度被認為是理想的。
丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯已長期被用於製備人工晶狀體和眼植入物， 由於它們具有好的相容性。然而，需要指出通常利用的單體的均聚物具有 不足的強度性能並且它們的折射率通常太低。因此，已嘗試通過共聚合提 高這些性能。在這方面已經有非常多的不同方案。
為了提高折射能力，已提出可以使用帶苯基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸 酯。疏水的和親水的組分的組合也已經被用於賦予材料有利的性能。因 此，例如EP 0 898 972公開了用於軟人工晶狀體的材料，其通過與芳香族 (甲基)丙烯酸酯、垸基(甲基)丙烯酸酯和可交聯的單體聚合親水性單體而獲 得。親水性單體例如可以是(甲基)丙烯醯胺，芳香族(甲基)丙烯酸酯例如可 以是苯基氧乙基丙烯酸酯。通過烷基(甲基)丙烯酸酯提高了材料的彈性。
在EP 0 667 966中也提出了帶芳基的丙烯酸酯，其中，帶芳基的組分 與一種或兩種其它不帶芳基的組分組合。EP 0 774 983也描述了由帶芳基 的丙烯醯基單體和第二親水性的尤其是帶羥基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯 製得的共聚物。為了製備具有高折射率的聚合物，EP 0 485 197提出共聚 合至少兩種單體，即芳基丙烯酸酯和丙烯醯基甲基丙烯酸酯。第三單體用 於交聯聚合物。
EP 1 077 952公開了一種聚合組合物，其中與丙烯醯胺組合使用特定 的苯並三嗪單體以提高性能。
對於在現有技術中提及的所有聚合物所共同的是它們由至少三種單體製得，以獲得折射率和機械性能的最優結合。
在良好的機械性能和高折射率的結合方面，已知的材料沒有令人滿意的。
因此，本發明的目的是提供結合了優異的機械性能和高折射率，優選
大於1.56的聚合組合物。本發明的另一目的是提供一方面具有彈性以使得 可以被摺疊和巻曲而另一方面具有強度使得在眼中的機械性能穩定的聚合 物材料。本發明的還一目的是提供生物相容的並可以容易製備的材料。
根據本發明，使用由以下物質製得的聚合組合物如下通式的至少一
種主要單體a):
其中，X可以是0或NR、 Y可以分別是O、 S或NR、
R是具有l-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的烴殘基，
Ra是氫或甲基殘基，
Rb可以是氫、C,-Cs垸基殘基或Y-Ar3，
Re是氫；具有l-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基殘基；或芳基， Ar1、 A^和A一分別獨立地是通過鍵合或通過(-CH2)n連接至Y的芳 基，其中n可以是0、 K2或3，其中芳基可以取代有l-4個選自如下的 取代基Q-Q烷基、C,-Cr烷氧基、單-和雙取代的氨基，其中取代基可 以選自如上所述的殘基Re， b)交聯單體，和
C)任選存在地，用於調節如下性能的其它單體折射率、表面性能、
發明內容玻璃化轉變溫度、強度性能、UV吸收和/或著色，其中，以至少20重量 %，優選至少40重量％，特別優選至少60重量n/。的量包含主要單體a)。
優選地，用作單體a)的化合物是其中Ar分別代表具有0、 1或2個選 自垸基和烷氧基殘基的取代基的苯基殘基。
如下化合物特別優選地用作單體
出人意料地發現，根據本發明的材料特別適合用於眼中，因為其組合 了至今在組合中未獲得的有用性能。根據本發明的材料具有非常高的折射 率，使得可以製備滿足光學要求的非常薄的橫截面的眼植入物。而且，根 據本發明的聚合物可以用於生產具有優越的機械性能的人工晶狀體，從而 可以以非常精細的方式嵌入該人工晶狀體。所述聚合物還適合用於其它的 眼科設備如隱形眼鏡、人工角膜、角膜環或嵌體。通過單體的組合可以設 定各自最優的性能。根據本發明的聚合物材料由上述單體a)、 b)和任選存在的c)製得。交 聯單體-單體b)-必須使用以獲得足夠的形狀穩定性。聚合物主要由作為主 要單體的組分a)製得，其中至少20重量％，優選至少40重量％，特別優 選至少60重量％的單體由單體3)形成。其餘的通常是有助於實現特殊性能 的其它的較少量單體。
在優選的實施方式中，被稱為"均聚物"的聚合物材料基本上包括單 體a)，其中，如上所述，單體b)也用於交聯目的。
在此使用的術語"均聚物"是指其中單體a)佔主要比例的聚合物材 料，也即大於85%，特別優選大於90%的單體。
在另一優選的實施方式中，聚合物由單體組分a)、交聯劑b)和任選存 在的另一單體c)以及共聚合以獲得特定性能的其它的一定比例的單體d)形 成。用於共聚合的其它的單體d)代替了一部分單體a)並必須與用作單體a) 和b)的化合物相容。在一個實施方式中，另外加入的單體d)是其結構如式 I所示的單體，但是在芳基殘基上，至少是部分地被滷素，尤其是氟、碘 或溴原子取代。
其餘的材料是由交聯劑和任選存在的一種或多種其它選自UV光-吸收 化合物、藍光-吸收化合物、染料、改變特定性能的化合物等的組分形成。
然而，還可以共聚合通常用於眼植入物的材料的其它單體，這方面的 例子可以在指定的文獻中找到。
因此，本發明使用如下的聚合物材料，其適合用作可摺疊的IOL材 料，在一個實施方式中，其可以被聚合而基本上僅使用兩種單體-單體a)和 交聯劑b)。這降低或消除了諸如物理/化學不均勻性的困難。
在一個實施方式中，根據本發明的聚合組合物可以是基本上僅由單體 a)製得並與單體b)交聯的均聚物。然而，除了交聯單體之外，根據本發明 的聚合組合物還可以由其它的單體製得。在任何情形中，交聯單體是必須 的，其與單體a)和任選存在的其它單體共聚合。
根據本發明，術語"共聚物"也是指由根據本發明的兩種不同單體和 至少一種交聯劑聚合的材料或由根據本發明的至少一種單體、交聯劑和至 少一種其它的單體聚合的材料。根據本發明使用的聚合物可以是統計聚合物(statistische Polymere)以及 嵌段共聚物，其中根據本發明的單體的嵌段和其它單體的嵌段可以提供有 利的性能。
具有至少兩個可鍵合的官能團的這些化合物用作交聯單體。合適的官 能團的實例是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羥基和硫醇基。合適的 交聯化合物是二乙烯基苯、二硫代間苯二酚、雙酚A-甲基丙烯酸酯。根據 本發明，作為交聯單體，可以使用已知的化合物，以及具有多於一個不飽 和基團的終端烯鍵式不飽和的任何化合物。合適的交聯劑是本領域技術人 員已知的並且通常使用的單體也可以用於本發明的聚合物。已知交聯劑的 實例例如是如下的雙官能團化合物乙二醇二甲基丙烯酸酯；二乙二醇二 甲基丙烯酸酯；烯丙基甲基丙烯酸酯；丙烷-1,3-二醇二甲基丙烯酸酯；丙 烷-2，3-二醇二甲基丙烯酸酯；己垸-1,6-二醇二甲基丙烯酸酯；丁烷-l,4-二 醇二甲基丙烯酸酯；CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2CH20)n-C(=0)C(CH3)=CH2， 其中，n=l至50和CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2)tO-C(=0)C(CH3)=CH2，其中 t=3至20;和相應的丙烯酸酯。理想地，選擇交聯化合物的聚合度以使得 數均分子量是約400、約600，或最優選約1000。
然而，如果將下式II的化合物用作交聯劑，則可以獲得特別好的性
其中，各自兩端分別帶有終端不飽和的基團，其中Y可以代表O或 S， Ar是芳香族的，尤其是苯基殘基，其可以被選自如下的0或1-4個取 代基所取代CVC5垸基殘基、CrC5垸氧基殘基和滷素，其中，n可以是 1-4的整數，優選是1或2，其中W和RS是鍵或(CH2)m殘基，其中m是 1、 2或3。
特別優選地，將如下化合物用作交聯劑formula see original document page 12發現當使用根據本發明的單體a)時，製得具有折射率遠高於1.55的聚 合物。折射率可以是高達1.6或更高。在特別優選的實施方式中，使用其 中Y代表硫的單體。這些單體製得具有折射率高於1.6的聚合物。
通常，僅將一種交聯單體用於本發明的聚合物。然而，可以使用各種 交聯劑的組合。例如，可以使用式II的各種單體的混合物或式II的單體與 一種或多種通常交聯劑的混合物。
通常，交聯組分的總量至少是0.1重量％，並取決於剩餘組分的性質 和濃度以及理想的物理性能，其可以是不高於20重量％的範圍。交聯組分 的濃度的優選範圍是0.1至15重量％。如果交聯劑的量過低，會不利地影 響聚合物的彈性性能。另一方面，如果交聯組分的比例超過20重量％，聚 合物會太脆而不能用於預定用途。
由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯製得的疏水聚合物可能是粘性的。在用作 眼植入物，特別是IOL方面，該粘性是不利的，當將植入物巻曲或摺疊 時，表面彼此粘附從而不易於分離。為了影響根據本發明的聚合組合物的 表面性能，可以加入與單體a)類似的另一單體d)，但其帶有至少一個氟原 子或全氟基團作為取代基。氟取代基可以鍵合至芳基殘基或可能地鍵合至 烷基組分。在一個優選實施方式中，所用的氟化單體是結構上與主要單體 相同的單體，但是具有滷素或氟原子作為取代基。所述組合是有利的，因為單體彼此相容，並且獲得均一的材料。如果使用滷化的單體，其比例相
對於所有單體的量應該不高於10重量％。 3-8%的範圍是優選的。
如果發生粘性的問題，在優選的實施方式中，或者一部分主要單體 a)、或者一部分共聚合單體d)、或者一部分的單體a)和單體d)可以以氟化 的形式共聚合。
還有用的是使用一部分以碘化或溴化形式的式I的單體。碘化和溴化 的化合物增加由其聚合的材料的折射率並因此是有利的。
滷化單體的比例，優選地氟化單體，如果存在，相對於所有聚合物組 分的重量在0.05-10重量％的範圍。優選地，包括0.1-3重量％的滷化單 體。如果滷化單體的比例過高，折射率過度受到影響。另一方面，具有過 低的量，對表面性能的影響太低而不能察覺。取決於所使用的主要單體， 本領域技術人員通過一些常規實驗可以調整滷化單體的性質和量。
作為用於根據本發明的聚合物材料的另外的成分，可以提及的是聚合 物體系中已知的成分，如引發劑、染料等等。通常，將所有的添加劑聚合 在聚合物中，並不單獨加入，從而化合物不會滲出。
通常，通過加入至待聚合的材料中的引發劑來開始聚合。通過熱可活 化的化合物和通過光可活化的化合物均可以用於根據本發明的組合物。因 為在眼科領域中使用的聚合物通常包括UV吸收劑，所以不優選使用UV 引發劑。因此，優選使用對於本領域技術人員已知的藍光引發劑或通過IR 束或熱可活化的化合物。
優選的熱引發劑例如是具有過氧殘基的化合物，如叔丁基(過氧基-2-乙基)己酸酯和二(叔丁基環己基)過氧基二碳酸酯，其經常用於人工晶狀體 的聚合。合適的光引發劑是通常使用的那些，如偶氮化合物，例如 MAIB，氧化膦化合物如苯甲醯基氧化膦，特別是2,4，6-三甲基苯甲醯基二 苯基氧化膦。以已知的量加入引發劑，例如在常規的實施方式中以5重量 %或更少的量。
通常加入UV吸收劑至聚合物，該UV吸收劑用於眼中以保護眼睛不 受來自UV輻射的損害。通常選擇苯三唑化合物來實現該目的。已知的反 應性UV吸收劑例如是2-(2，-羥基-3，-甲代烯丙基-5，-甲基苯基)苯三唑。UV吸收劑通常以0.1-5重量％的量存在。
上述任選存在的另外的組分的性質和量取決於最終眼科植入物的理想 性能。優選地，選擇其成分和比例使得本發明的聚合物具有理想的光學和 機械性能，使得本發明的材料特別適合用於眼中。
晶狀體材料優選具有乾燥狀態的折射率至少為1.60。如果聚合較高比 例的含硫單體得到根據本發明的材料，可以實現大於1.60的值，這是特別 優選的。
對於給定的光學直徑，由低於1.50折射率的材料製得的光學製品比由 更高折射率的材料製得的相同折射能力的光學製品厚。光學元件越薄，相 應地將植入物引入眼中的切口越小。
根據本發明所用的聚合物通過使用單體a)和b)具有有利的機械性能。 特別地，所述聚合物使得由其製得的眼植入物在被摺疊或巻曲時通常不會 破裂、分裂或斷裂。
根據本發明，上述聚合組合物用於眼科領域。出人意料地，上述聚合 物組合了用於眼科應用所必需的性能，如低或沒有毒性，合適的機械性能 如合適的彈性和高折射率。因此，聚合組合物可以在許多情形中用於眼科 領域中的任何眼科設備。特別適合用作植入物，特別是角膜植入物或 IOL，以及隱形眼鏡、人工角膜、角膜環或角膜嵌體等的形式。
由本發明的材料製成的人工晶狀體可以以本身已知的方法製得，其結 構取決於它們是否被巻曲或摺疊以得到小的橫截面從而可以適合通過相對 小的切口。例如人工晶狀體可以是一片或多片結構，具有光學和觸覺部 分。光學部分是用作晶狀體的部分。觸覺部分固定於光學部分並將光學部 分保持在眼中的正確位置。光學部分和一種或多種觸覺部分可以由相同的 聚合物形成或可以包括不同的材料。在多片IOL的情形中，單獨地製備光 學部分和一種或多種觸覺部分，然後將觸覺部分固定至光學部分。在一片 晶狀休的情形中，光學部分和觸覺部分由聚合物形成。光學部分和觸覺部 分的成形和加工以本領域技術人員已知的方法進行。
疏水和親水聚合組合物均可以由根據本發明的單體製備。如果希望得 到疏水聚合物，可以將單體a)加工為均聚物或與其它的疏水共聚單體加工。如果希望得到親水聚合物材料，可以與親水性單體如具有羥基的丙烯
酸酯或甲基丙烯酸酯一起共聚合根據本發明的單體a)。
對於聚合物的加工性能重要的另一參數是玻璃化轉變溫度。玻璃化轉 變溫度影響材料的彈性。如果玻璃化轉變溫度非常高，材料在體溫和室溫 下較脆，如果玻璃化轉變溫度非常低，材料在常溫下幾乎不能被加工。因 此，對於眼植入物的使用，聚合物具有Tg為15'C或更低，優選1(TC或更 低是理想的，因為在此情形下，獲得的聚合物可以被很好地加工並且在體 溫下可以保持彈性性能。為了給由上述單體製得的聚合物賦予最優的玻璃 化轉變溫度，優選加入將玻璃化轉變溫度設為理想範圍的單體。適於該目 的的單體對於本領域技術人員是已知的，因此，合適的單體及其使用量可 以通過一些常規實驗確定。
根據本發明的眼植入物還可以通過加入聚合物領域已知的納米顏料進 一步改善。由DE 101 29 787可知，將光學組分加入用於眼植入物的材料 中。所用的光學組分基本上是具有比周圍材料更高折射率的透明填料，其 粒徑使得在組分材料中基本不會發生光散射。光學清晰或透明的填料具有 高的電子密度，從而實現增加的折射率。通過難以溶解的具有高正電荷的 氧化物，例如重金屬，特別是鉛和鉍化合物可以獲得高的電子密度。這些 重金屬化合物例如以晶體和特別地以納米結晶沉積的形式，例如矽酸鹽、 鍺酸鹽、鋁酸鹽或鈦酸鹽。這些重金屬固定地集成於晶體基質中並在眼睛 的生物介質中不溶出。因此，填料不會不利地影響透明組分材料或植入材 料的生物相容性，其中填料以細分布顆粒，特別是以納米顆粒的形式分 布。優選使用的填料是金紅石。該填料是生物相容的。其是惰性的並且難 以溶解，熱穩定並且因此能經受熱壓。其還可以以相對大量獲得。填料可 以以納米晶體的形式沉積，並因此技術上以在組分材料中不會導致光散射 的粒徑製得。
當在折射率n=1.5的丙烯酸酯中使用20體積°/。的金紅石作為填料時， 丙烯酸酯的折射率可以被填料提高至1.78。以此方式，可以以2-3.5的倍 數增加眼植入物和周圍含水體液的有效折射率差。這使得可以例如製備降 低厚度和改善可摺疊性的人工晶狀體。在優選的實施方式中，將不高於20重量％和優選5-15重量％的如上 所述的納米顆粒加入至待加工以得到IOL的聚合物。
本發明的另一目的是提供根據本發明的聚合組合物的製備方法。丙烯 酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物的製備方法是已知的。特別地，對於眼植入物 的製備可以考慮本體聚合和乳液聚合，優選乳液聚合。
在優選實施方式中，使用引發劑I將單體轉化為預聚物，並儘可能地 使不含殘餘單體含量。然後在引發劑II存在下，任選地加入影響特定性能 的單體將預聚物轉化為最終的聚合物。引發劑I和II可以相同或不同，取 決於所用單體的性質和聚合物的理想性能。優選地，引發劑I和II是相同 的。該類方法實現了非常低的殘留單體含量，這對於預定的用途是有利 的。
而且，通過使用兩步法提供均勻的材料，其中在第一步中製備預聚 物，然後用單體交聯劑進一步聚合。材料的均勻性是用作眼植入物的重要 參數。聚合物中的非均勻區域導致光學缺陷，這對於眼植入物是不可接受 的。
根據本發明，提供組合有良好的機械性能和高的折射率的聚合組合 物。這些聚合物可以通過通常的方法以簡單的方式製得。
根據本發明的聚合組合物特別適用於角膜移植物和人工晶狀體。因 此，本發明的主題還使用如上所述的聚合組合物作為角膜植入物或IOL。
通過以下實施例進一步描述本發明，然而其不是限制性的。 用'H-和"C-NMR光譜儀檢測獲得的產品。使用INNOVA 500光譜儀 (Varianlnc)，在室溫(2rC)下以如下檢測頻率在該光譜儀上進行測量'H-NMR: 499.84 MHz， 13C-NMR: 125.69 MHz。並使用CD2CL^t1 CD30D作為溶劑。
實施例
實施例1 合成C化H20O2S2 Mol.gew.: 344.49 C. 66,24; H, 5,85: 0. 9,29: S. 18,62
反應方程式
(上述Mol.gew.是指分子量)
formula see original document page 17
(上述Mol.gew.是指分子量)
試劑
甲基丙烯醯氯氯化甲基鎂 實驗部分
(2-甲基丙烯酸-2-苯硫基-l-苯硫基甲基-乙基酯)
將1,3-二苯硫基-丙-2-醇與等摩爾比例(比例分別為0.03618 mol)的氯化 甲基鎂和甲基丙烯酸氯化物反應。
將1，3-二苯硫基-丙-2-醇(MW-276.42): (10 g=0.03618 mol)溶於預先在 Na/K上蒸餾的THF中。向該溶液中加入0.03618 mol的氯化甲基鎂 [Acros，在THF中22重量％的溶液](MW=74.79)=(2.71 g (相應於12.32 g 的22重量％溶液))。然後通過滴液漏鬥將該溶液緩慢加入至下述溶液在 約100 ml的THF中的0.03618 mol的甲基丙烯醯氯[97.0% (GC)] (MW=104.53)=(3.78 g (也即3.89 g的97.0%配製物》。該反應溶液並未顯著 發熱，冷卻不是必需的。該溶液保持清晰、略微發黃。在氮氣氣氛中室溫 下進行攪拌。通過DC檢測反應。然後將混合物在45-5(TC加熱約2小時。 在N2氣氛中室溫下攪拌過夜。在塗布有氧化鋁[Acros，氧化鋁，活化的， 鹼性]和海砂的G3玻璃料上過濾反應溶液，先用THF將反應溶液形成為糊 劑。然後在旋轉蒸發器上除去THF，然後用柱色譜進一步清洗產品。
實施例2 合成formula see original document page 18
(上述Mol.gew.是指分子量)反應方程式
formula see original document page 19C. 66.24: H. 5.85: 0. S.29: S. 18.62
(上述Mol.gew.是指分子量)
化學品
甲基丙烯醯氯(如上所述) 實驗部分
將1,3-二苯硫基-丙-2-醇與甲基丙烯醯氯反應。將如下試劑置於預先加 熱的具有冷凝器和N2入口的250 ml的三頸球形燒瓶中0.03 mol的甲基 丙烯醯氯(3.88 g， 97%)，約60 ml的不含抑制劑的預先蒸餾的作為溶劑的 THF。將8.29 g的1，3-二苯硫基-丙-2-醇(0.030 mol)和2.94 g的三乙胺 (0.030 mol) (99重量％)加入至滴液漏鬥。將來自滴液漏鬥的溶液緩慢滴入 三頸燒瓶中。由於反應不是放熱的，因此不需要冷卻。形成白色的沉澱物 (NEt3)HCl。在室溫下連續攪拌1.5小時，然後過濾所得沉澱物，約2.8 g (NEt3)HCl，在旋轉蒸發器上除去THF。得到黃色的粘性液體。粗收率為 14 g。為了清洗獲得的產品，將獲得的液體(14 g)溶於約50 ml的CH2C12 中，並用5M的NaHC03溶液振蕩。形成乳狀液，通過加入NaCl破乳。然後在Na2S04上進行乾燥，然後在旋轉蒸發器上進行濃縮，然後用混合油 泵。獲得的結果是黃色粘性液體，收率為約9 g，相應於理論產率0.0267 0101或89%。然後將產品用色譜法清洗。
C,9H2。02S2(分子量344.49)的'H-NMR，在CD2C12中
'H-NMR: 499.84 MHz，在CD2C12中 7.36-7.34 ppm (4 H， m， H3), 7.27-7.24 ppm (4 H, m, H2)， 7,19-7.17 ppm (2 H, m， HI), 5.90 ppm (1H, m， H9)， 5.48 ppm (IH, m, H9，), 5.12 ppm (1 H, m, H6)， 3.29 ppm (4 H， m, H5)， 1.80 ppm (3 H， m， H8)。
13C-NMR: 125.69 MHz，在CD2C12中 166.66 ppm (C7), 136.22 ppm (C4), 135,73 ppm (C8), 129.89 ppm (C3)， 129.28 ppm (C2)， 126.70 ppm (Cl)， 126.09 ppm (C9)， 72.17 ppm (C6)， 36.53 ppm (C5) 18.16 ppm (CIO)。
實施例3 合成
(上述Mol.gew.是指分子量)
反應方程式formula see original document page 21
(上述Mol.gew.是指分子量)
試劑 丙烯醯氯
實驗部分
使用具有冷凝器和N2入口的預先加熱的三頸燒瓶，將如上所述的 0.03 mol的丙烯醯氯(2.828 g, 96重量％)和50-100 ml的不含抑制劑的THF (預先蒸餾)作為溶劑置於燒瓶中。將8.29 g的1，3-二苯硫基丙-2-醇=0.030 mol和0.030 mol的三乙胺[99%] (4.1 ml)置於滴液漏鬥中。使溶液從滴液 漏鬥中緩慢滴出。由於反應不是放熱的，因此不需要冷卻。形成白色的沉 澱物(NEt3)HCl。室溫下再進行攪拌1.5小時，然後過濾沉澱物，在旋轉蒸 發器上除去THF。獲得黃色的粘性液體，收率約9.5g。為了清洗，將產品 溶於50 ml的不含抑制劑的THF中並在Alox玻璃料上過濾以除去可能的 抑制劑殘留物。在旋轉蒸發器上除去THF，然後用混合泵(1.5-1.5 mbars贈 去殘留的THF。獲得黃色的粘性液體，收率約6.8 g，其相應於理論收率 0.02067 mol或68.90/0。對於d9H2o02S2(分子量344.49)的"HNMR，在CD2C12中，7.33-7.37 ppm (4
H, m， H3), 7.24-7.29 ppm (4 H, m， H2)， 7.16-7.21 ppm (2 H， m, HI)
6.225 ppm (1 H, dd， 2J(7，,6) = 17.1 Hz, 2J(7，， 7) = 1.22 Hz, H7， (trans))
5.93 ppm (1 H， dd， 2J(6,7) = 10.5 Hz, 2J(6,7，) = 17.3 Hz, H6)
5.755 ppm (1 H, dd， 2J(7,6) = 10.4 Hz, 2J(7,7，) = 1.22 Hz, H7(cis))
5.13-5.15 ppm (1 H， m, H5)
3.27 ppm (4 H， m， H4).
實施例4 合成
反應方程式
(上述Mol.gew.是指分子量)
formula see original document page 22Mol.gew.: " 0.18 Mol.gew.: 128,90
C. 6S,16: H. 5.03:0.《79. S. 23,20
(上述Mol.gew.是指分子量)
苯硫酚「>98%11.3-二氯丙-2-醇「99%1
formula see original document page 23氫氧化鈉，99.998%的顆粒
實驗部分
首先將溶於100 ml甲醇中的0.05 mol的1,3-二氯丙-2-醇[99%] (6.449 g)在N2氣氛中加入至50 ml具有冷凝器、滴液漏鬥和N2入口的三頸燒瓶 中。將如下物質引入至滴液漏鬥中溶於50ml蒸餾水中的0.1 mol的苯硫 酚[98%], (11.018 g)與0.1 mol的NaOH;將該混合物緩慢滴入至1,3-二氯 丙-2-醇溶液中。加入2/3的該混合物後，所得物為白色沉澱物，並具有略 微粉紅的顏色，反應溶液的溫度增加。再加入50ml的甲醇，並在回流(70 。C)下加熱過夜。由DC檢測反應進度，其中CH2Cl2被用作運轉劑(running agent)，苯硫酚用作對比。第二天，反應溶液清晰、略微發灰並混有油狀 珠。反應時間在7(TC為約20小時。
首先，將溶液在旋轉蒸發器上濃縮，然後用CH2Cl2(約100ml三次) 振蕩並在Na2S04上乾燥。首先在旋轉蒸發器上進行濃縮，然後在混合油 泵(p-1.8-1.6 mbars, T二30。C)上進行。
特徵
1,3-二苯硫基-丙-2-醇13.63 g的黃色油狀液(0.0481 mol);相對於0.05 mol的1，3-二氯丙-2-醇的理論收率為98.6%;
^-NMR: 7.32-7,35 ppm (4 H， m， H3), 7.24-7.29 ppm (4 H, m, H2)， 7.17-7.21 ppm (2 H, m， Hl), 3,78-3.82 ppm (1 H， m， 2J(5,6) = 3.7 Hz， H6), 3.18-3.22 ppm (2H, dd， 2J(4,4，) = 13.9 Hz, 2J(4，5) = 4.9 Hz， H5), 3.01-3.05 ppm (2 H， dd,2j(4',4) = 13.7 Hz， 2J(4,，5) = 7.3 Hz, H5')， 2.71 ppm (1H， d， 'J(6，5) = 3.4 Hz，-OH)
13C-NMR: 125.69 MHz，在CD3OD中
137.51 ppm (C4), 130.50 ppm (C3), 130.02 ppm (C2)， 127.17 ppm (CI), 70.08 ppm (C6), 40.45 ppm (C5).
實施例5
合成
(上述Mol.gew.是指分子量)
反應方程式formula see original document page 24
(上述Mol.gew.是指分子量)
試劑
苯硫酚(如在實施例4中)2.3-二氯丙-1-醇「97.0% (GOl
氫氧化鈉，99.998%的顆粒 實驗部分
使用具有冷凝器、滴液漏鬥和N2入口的500 ml的三頸燒瓶，將溶於 100 ml的甲醇中的0.05 mol的2，3-二氯丙-1-醇[97% (GC) (6.449 g)]引入至 N2氣氛中。將溶於50 ml蒸餾水中的0.1 mol的苯硫酚[98%] (11.018 g)和溶 於50 ml蒸餾水中的0.1 mol的NaOH (4.0 g)加入至滴液漏鬥。將該溶液緩 慢滴入1，3-二氯丙-2-醇溶液中。所得物質為微紅色，反應溶液的溫度增 加。由DC檢測反應進度，其中使用CH2Cl2作為運轉劑，苯硫酚用作對 比。再加入50 ml的甲醇並在回流(7(TC)下加熱過夜。第二天，反應溶液 為清晰，略微發灰並混有油狀珠。反應時間在70'C下約20小時。
首先，將溶液在旋轉蒸發器上濃縮，然後用CH2Cl2(約100ml三次)振 蕩並在Na2S04上千燥。首先在旋轉蒸發器上進行濃縮，然後在混合油泵 上進行。
獲得的結果為12.85 g (0.0465 mol)的黃色油狀液體。其相當於對於 0.05 mol的2,3-二氯丙-1-醇的理論收率為93%。
特徵
用'H-NMR + "C-NMR在CDrOD中檢測產品。存在具有約80°/。該化 合物的對映異構體混合物和20%的丙-2-醇衍生物。 如下測定折射率r) = 1.6255/T = 25.3°C
實施例6 合成(上述Mol.gew.是指分子量)
反應方程式
formula see original document page 26
(上述Mol.gew.是指分子量)
試劑
苯-1.3-二硫醇，99% 4-乙烯基苄基氯，技術級9(P/。(GC)
實驗部分
使用具有冷凝器、滴液漏鬥和N2入口的250 ml的三頸燒瓶，將溶於 約30 ml水中的0.01 mol的1,3-二硫代苯[99%] (1.437 g)和0.02 mol的 NaOH (約0.8 g)引入至該燒瓶中。所得物為無色晶體沉澱。將混合物加熱至4(TC並加入80 ml的甲醇。 所得物為乳狀溶液。然後，加入0.02 mol的4-乙烯基苄基氯&90%] (3.0524g)，形成乳狀液。為了溶解剩餘部分的4-乙烯基苄基氯，再加入60 ml的甲醇。將混合物加熱至70°C,並在回流下保持過夜(約65°C)。反應 時間23小時後，將反應溶液過濾並用醚萃取(每次用80 ml，共三次)。然 後，首先用80 ml的1 N的NaOH振蕩結合的醚相，用水蒸餾，然後在硫 酸鈉上乾燥，並在旋轉蒸發器上濃縮(35°C， p=700-750 mbars)。
獲得1.S2 g的黃色油狀液。加入甲醇並加熱至66°C。在該情形下，幾 乎所有物質都溶解，黃色消失。然後進行熱過濾並略微加熱濾液。在該情 形下，立即沉澱無色針狀物。在G3玻璃料上進行抽吸移除，然後在混合 油泵(首先p=120 mbars，然後為0.12 mbar)上進行乾燥。收率為0.76 g (0.00203 mol)，相應於20.3%的理論值。
'H-NMR: 499.84 MHz，在CD2C12中
7.33 ppm (4H， d, 2J(4,5) = 8.1 Hz, H4), 7.22 ppm (4 H， d, 2J(5，4) = 8.1 Hz， H5)， 7.185-7.20 ppm (1 H, m, Hll), 7.01-7.16 ppm (3 H， m, 2 H9, 1 HIO)， 6.68 ppm (2 H， q, 2J(2，1,) = 11.0 Hz， 2J(2,1) = 17.6 Hz, H2)， 5.73 ppm (2 H， dd, 2J(U，)= 1.0 Hz， 2J(1,2)= 17.6 Hz, HI), 5.22 ppm (2 H， dd, 2J(1，,2) = 11.0 Hz， 2J(1，,1)= 1.0 Hz, Hl，)， 4.05 ppm (4 H， s, H7),
13C-NMR: 125.69畫z，在CD2C12中
C3 137.42 ppm, C6 137.25 ppm， C8 136.87 ppm, C2 136.58 ppm, Cll 130.23 ppm， CIO 129.33 ppm， C5 129.26 ppm, C9 127.59 ppm, C4 126.53 ppm， CI 113.93 ppm, C7 38,56 ppm.
實施例7
將實施例1的1.0 g的單體與0.2%的Irgarcure 2022混合，並填充在通 過厚度為0.9 mm的間隔器分離的兩個矽烷化的目標載體之間。在N2氣氛 中用"Super Actinic"牌的UV燈(Lampe TL-D15W/03，入腿=420 nm,照射距 離18 cm)進行光聚合2小時。通過加入3%的乙二醇二甲基丙烯酸酯實現 聚合物的交聯。
權利要求
1、聚合組合物用於眼科器件的用途，所述聚合組合物通過聚合以下物質獲得如下通式的至少一種主要單體a)其中，X可以是O或NRc，Y可以分別是O、S或NRc，R是具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的烴殘基，Ra是氫或甲基殘基，Rb可以是氫、C1-C5烷基殘基或Y-Ar3，Rc是氫；具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基殘基；或芳基，Ar1、Ar2和Ar3分別獨立地是通過鍵合或通過(-CH2)n連接至Y的芳基，其中n可以是0、1、2或3，其中芳基可以取代有1-4個選自如下的取代基C1-C5烷基、C1-C5-烷氧基、單-和雙取代的氨基，其中取代基可以選自如上所述的殘基Rc，b)交聯單體，和c)任選存在地，用於調節如下性能的其它單體折射率、表面性能、玻璃化轉變溫度、強度性能、UV吸收和/或著色。
2、 如權利要求1所述的聚合組合物的用途，其中在單體a)中，Y代 表S。
3、 如權利要求1或2所述的聚合組合物的用途，其中將如下化合物中的一種或它們的混合物用作單體a):
4、 如前述權利要求之一所述的用途，其中將POEMA或HEMA用作 單體c)。
5、 如前述權利要求之一所述的聚合組合物，其特徵在於將如下通式 II的化合物用作交聯單體其中在兩端均帶有分別終端不飽和的基團，其中Y可以代表O或S， Ar是芳香族的，尤其是苯基殘基，其可以被0或l-4個選自如下的取代基取代C廣C5垸基殘基、C,-Cs垸氧基殘基和滷素，其中n可以是1-4的整 數並優選是1或2，其中W和W是鍵或(CH2)m殘基，其中m是1、 2或 3。
6、如前述權利要求之一的用途，其特徵在於將如下化合物之一用作交聯單體
7、 如前述權利要求之一的用途，其特徵在於單體a)以至少30重量％ 的比例存在。
8、 如前述權利要求之一的用途，其特徵在於所述聚合物的折射率為 1.60或更大。
9、 如權利要求l-8之一所述的聚合組合物的用途，其用作眼植入物、 特別是角膜植入物。
10、 如權利要求1-9之一所述的用途，其特徵在於將所述組合物用於 隱形眼鏡、人工角膜、角膜環或嵌體、或IOL。
11、 前述權利要求之一所述的聚合組合物的製備方法，其特徵在於在引發劑I存在下，由單體a)和任選存在的單體b)製備預聚物，將交聯單體 c)、任選存在的另外的單體和引發劑II加入至所述預聚物，聚合所得混合 物。
12、 如權利要求11所述的方法，其特徵在於在步驟1和步驟2中使用 的引發劑是相同的。
13、 如權利要求11或12所述的方法，其特徵在於所述引發劑是光可 活化的引發劑。
全文摘要
本發明公開了具有高折射率的聚合物用於眼科產品的用途及其製備方法。
文檔編號C08F220/00GK101316873SQ200680044925
公開日2008年12月3日 申請日期2006年12月1日 優先權日2005年12月1日
發明者A·拉舍夫斯基, E·格爾尼茲, E·溫特, J·施託斯貝格, 沃爾夫岡·米勒-利爾海姆 申請人:科羅尼斯有限公司