一種治療肩周炎的外用中藥製劑及其製備方法

2023-05-31 03:46:46 2

專利名稱：：一種治療肩周炎的外用中藥製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療肩周炎的製劑及其製備方法，特別是涉及一種治療肩周炎的外用中藥製劑及其製備方法。技術背景肩關節周圍炎簡稱肩周炎，是指肩關節及其周圍軟組織退行性改變所引起的肌肉、肌腱、滑囊、關節囊等肩關節周圍軟組織的廣泛慢性炎症反應。其主要特點為肩部疼痛和肩關節活動愛限，是中老年人的常見病、多發病。本病好發於4050歲以上中、老年人。多為單側發病，左肩多於右肩，雙肩同時發病者約為8%。由於以50歲左右發病者居多，所以又稱五十肩。又因為患病後肩關節僵硬，功能活動受限，好像被凍結了一樣，故又稱之為凍結肩或肩凝症。肩關節周圍炎的主要發病原因是肩周圍軟組織退行性改變，感受風寒溼邪的侵襲，肩關節周圍的韌帶、肌腱等長期勞損，肩部外傷和肩部活動減少等。以上原因可引起肩關節周圍軟組織的急、慢性無菌性炎症反應，滲出、水腫，日久則肌腱、關節囊粘連，影響到關節的功能活動。肩關節周圍炎的臨床表現主要有肩部疼痛、壓痛，活動不便，有時夜間痛醒，睡覺時不能壓迫肩部，後期則表現為肩關節粘連，活動功能明顯受限。患者常不能背手、梳頭、穿衣、脫衣、洗臉等動作。目前有很多治療肩周炎的藥物和方法，中醫認為本病由肩部感受風寒所致，其治療根本還是以活血化瘀、行氣止痛為主。專利申請號為CN02127922.5的專利申請公開了一種肩周炎痛貼及其製備工藝，它是以木別子、威靈仙、乳香、沒藥、冰片為原料藥製備而成，但其療效並沒有得到驗證。吳昊峰在2003年又申請了專利申請號為ZL200310111099.4的肩周炎痛貼及其製備工藝的專利申請，並在2006年獲得了授權。正如該專利中所說的那樣，中藥藥物對於一些人群來講有用，而對於另外一些人來講效果又不明顯，所以需要提供更多種類的藥物以供患者選擇。
發明內容本發明提供了一種治療肩周炎的外用中藥製劑及其製備方法，該中藥製劑所用到的原料藥種類少，產品質量較易控制，原料藥經提取得到其有效成分使其更易吸收而發揮藥效，更好的提高本發明藥物的治療效果，從而提供一種能更加有效的治療肩周炎的外用中藥製劑。為了解決上述技術問題，本發明採用如下的技術方案按照重量份計算，本發明治療肩周炎的外用中藥製劑是由黃芩79份、威靈仙1113份、青風藤79份、乳香1214份、沒藥1214份、木鱉子79份、蓖麻子79份和麻油2025份製備而成。優選地，選用如下的重量份配比黃芩8份、威靈仙12份、青風藤8份、乳香13份、沒藥13份、木鱉子8份、蓖麻子8份和麻油21份。上述治療肩周炎的外用中藥製劑的製備方法按比例稱取取乳香和沒藥粉碎成細粉，混合均勻，得A品備用；取黃芩加水煎煮三次，合併三次煎煮液，濾過，濾渣棄去不用，濾液減壓濃縮至8(TC相對密度為1.201.25的清膏，得B品備用；取威靈仙和青風藤放入80IO(TC的麻油中，浸漬2.54小時後過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子和蓖麻子於8010(TC浸漬2.54小時後再次過濾，濾渣打漿製成油質漿狀物，得C品備用，濾液於80IO(TC條件下加入蜂蠟並使之熔化，然後加入A品、B品和C品攪拌均勻，冷至室溫後按常規製劑工藝製成各種外用劑型。本發明外用貼劑是這樣製備的取乳香和沒藥粉碎成粒度為100目的細粉，混合均勻，得A品備用；取黃芩斷為13釐米的小段，加水煎煮三次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，第三次加6倍量水煎煮1小時，合併三次煎煮液，濾過，濾渣棄去不用，濾液減壓濃縮至8(TC相對密度為1.201.25的清膏，得B品備用；取威靈仙和青風藤放入9(TC的麻油中，浸漬3小時後過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子和蓖麻子於90"C浸漬3小時後再次過濾，濾渣打漿製成油質漿狀物，得C品備用，濾液於9(TC條件下加入蜂蠟並使之熔化，然後加入A品、B品和C品攪拌均勻，冷至室溫後用製片機製成厚薄均勻的圓形膏片，置於醫用透氣膠帶內，製得外用貼劑。本發明配方選用黃芩、威靈仙、青風藤、乳香、沒藥、木鱉子、蓖麻子和麻油進行組合，將這些藥物組合在一起使各藥物協同增效，共奏活血化瘀、行氣止痛之功效，從而有效治療肩關節周圍炎所致的肩部疼痛、壓痛、活動受限等症。本發明選用黃芩是因為黃芩味苦，性寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經，清熱燥溼，瀉火解毒，止血，安胎，用於溼溫、暑溫胸悶嘔惡，溼熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動不安。威靈仙味辛、鹹，性溫，歸膀胱經，祛風除溼，通絡止痛，用於風溼痺痛，肢體麻木，筋脈拘攣，屈伸不利，骨哽咽喉。青風藤味苦、辛，性平，歸肝、脾經，祛風溼，通經絡，利小便，用於風溼痺痛，關節腫脹，麻痺瘙癢。乳香味辛、苦，性溫，活血止痛，用於心腹諸痛，筋脈拘攣，跌打損傷，瘡癰腫痛；外用消腫生肌。沒藥味苦，辛，性平，入肝、脾、心、腎經，散血去瘀，消腫定痛，用於治跌打損傷、金瘡、筋骨、心腹諸痛、症瘕、經閉、癰疽腫痛、痔漏、目障。木鱉子，味苦微甘，性溫，有毒，入肝、脾、胃經，散結，祛毒，治癰腫、疔瘡、瘰癧、痔瘡、無名腫毒、癬瘡，風溼痺痛，筋脈拘攣。蓖麻子味甘辛，性平，有小毒，入大腸經，消腫拔毒，瀉下通滯，治癰疽腫毒，瘰癧，喉痺，疥癩癬瘡，水腫腹滿，大便燥結。麻油性味甘、涼，具有潤腸通便、解毒生肌之功效，臨床還用麻油來煎熬膏藥，有生肌肉、止疼痛、消癰腫、補皮裂的作用，外用作為軟膏及硬膏基質。為了確保本發明藥物的有效性和用藥安全，申請人進行了有效性、安全性等動物實驗。一、主要藥效學研究1、材料來源1.1藥膏的製備取乳香和沒藥粉碎成粒度為100目的細粉，將其混合均勻，得A品備用；取黃芩斷為2釐米的小段，加水煎煮三次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，第三次加6倍量水煎煮1小時，合併三次煎煮液，用300目濾布濾過，濾渣棄去不用，所得濾液減壓濃縮至8(TC相對密度為1.201.25的清膏，清膏為B品備用；取威靈仙和青風藤粉碎為最粗粉，放入9(TC的麻油中，浸漬3小時後用100目不鏽鋼篩網過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入搗碎的木鱉子和蓖麻子於9(TC浸漬3小時後再次過濾，濾渣(浸漬後的木鱉子和蓖麻子)送入打漿機內打漿並經100目不鏽鋼篩網過濾製成油質漿狀物，油質漿狀物為C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟於9(TC條件下使之熔於藥油中，然後加入A品、B品和C品後攪拌均勻，冷至室溫後即得膏塊，通過壓片機壓製成圓形外用膏片。1.2實驗動物來源Wister大鼠，雌雄各半，體重160士10g，購自中國醫學科學院實驗動物研究中心，合格證號SCXK11-00-0006。昆明種小鼠，雌雄各半，體重21士lg，由北京維通利華試驗動物技術研究所提供，許可證號SCXK(京)-2002-0003;家兔，雌雄各半，體重2.2士0.2kg，購自北京市海澱通利實驗動物養殖場，動物合格證號SCXK(京)2000-0018。2、劑量設計60kg人一日用量為2.3g藥膏，貝1」0.04g/kg/d，按人與動物等效劑量折算，試驗中大鼠用量為O.4、0.2、0.1g/kg/d、小鼠為O.8、0.4、0.2g/kg/d、兔為O.36、0.18、0.09g/kg/d，均分別相當於人用量的2倍、等倍及l/2倍。各劑量組均採用藥膏按等體積不等濃度皮膚塗抹給藥。藥物用賦形劑(麻油)調製成同體積。賦形劑麻油的劑量採用調製小劑量時所採用的量。3、方法和結果3.1、對家兔肩周炎模型的影響實驗方法取健康家兔，雌雄不拘，將動物按體重隨機分成6組空白對照組、模型對照組、陽性藥組、本發明藥膏大劑量組、中劑量組和小劑量組，每組8隻(空白對照組6隻)，雌雄各半，置於籠中常規飼養3天。取兔右側肩部外側脫毛，脫毛面積約為7X7cm2。除正常對照組外，家兔仰臥，後肢及左前肢固定，右前肢上臂于振蕩器固定連接。以2cm振幅，頻率160次/分平行搖動肩關節，每次連續l小時，然後用冰塊外敷家兔右肩部，當冰塊化盡，及時更換，每次持續0.5小時。此操作連續14天。造模1周後，給藥組動物右肩部皮膚開始塗抹給藥，空白對照組塗抹賦形劑(麻油)，模型對照組塗抹水，連續1周。給藥l周后將家兔處死，取右側肱二頭長肌腱，用組織剪剝離去附著的腱周組織，每條肌腱均在同一部位取材2小塊，稱溼重後，立即放入5倍體積的冰蒸餾水中孕洗12小時。一塊組織用於羥脯氨酸測定，另一塊用於DNA和蛋白質測定，同時耳緣靜脈採血測血液流變學相關指標。各項指標採用組間比較T檢驗進行統計學處理，結果見表l、表2。測定方法(1)羥脯氨酸含量測定方法參照羥脯氨酸測試盒(樣本鹼水解法)說明書.(2)DNA含量測定方法將冰蒸餾水孕洗的肌腱組織置於組織勻漿器中，加入0.05M檸檬酸鈉O.5ml，再加O.l麗aCl調PH為7.0，勻漿後3000轉/分離心，再用蒸餾水洗滌沉澱3次。向沉澱物加50X三氯乙酸3ml，混勻離心後取沉澱加3ml氯仿一甲醇(3:1)，離心後再加入50X三氯乙酸3ml於沉澱物中，加溫至9(TC，離心15分鐘，取上清液按紫外吸收法測定，在260nm波下測光密度值。公式為(OD260/U04)X稀釋液倍數〔[Ig/ml)DNA〔[i由)=-肌腱組織溼重(mg/ml)(3)蛋白質含量測定方法取DNA測定剩下的沉澱物，力叫.5NNaOH5ml，溶解後用紫外吸收法測定，波長為280nm，標準管用結晶牛血清白蛋白，根據光密度值計算，公式為蛋白質含量(yg/mg)=1.45O.D280—0.740.D260(4)血液流變學相關指標採用LG-R-80系列血液黏度測試儀和LG-B-190型細胞流變學測定儀測定。表1本發明藥營3撥兔肩周炎翻的^0向tableseeoriginaldocumentpage7與空白對照組比較抑P〈0.01ttP〈0.05單位ug/mg組織與模型對照組比較*P〈0.05**P〈0.01表l結果顯示本發明藥膏三個劑量組均可明顯降低家兔肩周炎模型肌腱組織中羥脯胺酸的含量；大劑量組可降低DNA含量；大、中劑量組可降低蛋白質含量，與模型對照組比較有顯著性差異(P〈0.05P〈0.01)。表2本發朋藥敦l家兔肩周炎模型血液流變的影響tableseeoriginaldocumentpage7表2結果顯示本發明藥膏所試三個劑量組對家兔肩周炎模型的全血黏度、血漿黏度、還原黏度無明顯影響。本發明藥膏大、中劑量組可明顯降低家兔肩周炎模型的血球壓積，與模型對照組比較有顯著性差異(P〈0.05)。本發明藥膏給藥三個劑量組聚集指數及聚集指數積分面積明顯降低，與模型對照組比較有顯著性差別(P〈0.01，P〈0.05)，說明本發明藥膏對家兔肩周炎模型的血液聚集性有明顯的抑制作用。本發明藥膏所試三個劑量組對家兔肩周炎模型血液的變形指數、變形指數積分面積無明顯影響。3.2、本發明藥膏對正常小鼠耳廓微循環的影響取健康昆明種小鼠50隻，隨機分為5組，空白對照組、陽性對照組(通絡祛痛膏)、本發明藥膏大、中、小劑量組。各組動物按2。/。戊巴比妥鈉4mg/kg腹腔注射麻醉後，顯微錄象系統下觀察右耳前面同一部位微循環情況。然後開始給藥，右耳背面塗抹藥物，空白對照組塗抹賦性劑(麻油)，每日1次，連續3天。第4天用溫水輕輕洗去殘留的藥膏後，立即再觀察右耳同一部位微循環變化情況。在監視器下放大150倍測量小動脈、小靜脈口徑。各項指標採用差值組間比較T檢驗進行統計學處理，見表3。表3本都月藥1^小SI5廓微循環的影卩向(小血管口徑及變化值)tableseeoriginaldocumentpage8與空白對照組比較*P〈0.05**P〈0.01單位cm表3結果顯示本發明藥膏三個劑量組可不同程度的擴張小鼠耳廓小動脈及小靜脈，其給藥前後動、靜脈口徑的變化值與對照組比較有顯著性差別(P〈0.05P〈0.01)。3.3、對小鼠醋酸疼痛模型的影響取小鼠60隻，背部皮膚脫毛(面積為243cm2)，然後按體重隨機分為6組模型對照組、賦形劑組、陽性藥對照組、本發明藥膏大、中、小劑量組，各給藥組皮膚塗抹給藥，模型對照組塗抹水、賦形劑組塗抹賦形劑(麻油)，每日一次，連續4天，第4天塗抹後1小時，各動物腹腔注射O.5%的醋酸0.2ml/只，觀察20分鐘內各小鼠出現典型扭體的次數，結果採用組間比較t檢驗進行統計學處理，見表4。表4本發明藥膏對醋酸所致小鼠疼痛模型的影響tableseeoriginaldocumentpage9與模型對照組比較*P〈0.05**P〈0.01表4結果顯示注射醋酸後本發明藥膏三個劑量組小鼠的扭體數明顯少於模型對照組，與模型對照組比較有顯著性差別(P〈0.05P〈0.01)，說明本發明藥膏對醋酸所致小鼠疼痛有明顯的止痛作用。3.4、抗炎作用3.4.1、對大鼠棉球肉芽腫形成的影響取大鼠60隻，背部脫毛(面積為4X5cm2)。乙醚淺麻醉後無菌條件下背部剪一小切口，然後向兩側皮下植入20mg的滅菌棉球。術後隨機分組為6組，模型對照組、賦形劑組、陽性藥組、本發明藥膏大、中、小劑量組。手術當天開始背部脫毛處皮膚塗抹給藥，每天一次，連續7天，第8天先稱體重，藥後l小時將大鼠斷頭處死，剝離並取出棉球肉芽組織。於60'C烘箱內乾燥12小時後稱重，即為肉芽腫乾重，比較各組肉芽腫重量，同時取出大鼠的胸腺和脾臟測定臟器指數，結果採用組間比較t檢驗進行統計學處理，見表5。表5本發朋藥敦3大鼠棉球肉芽腫形成的割向tableseeoriginaldocumentpage10表5結果顯示本發明藥膏三個劑量組可明顯抑制大鼠棉球肉芽腫的形成，與模型對照組比較有顯著性差異(P〈0.05P〈0.01)。本發明藥膏三個劑量組對大鼠棉球肉芽腫實驗脾臟和胸腺臟器指數無明顯影響。3.4.2、對小鼠皮膚毛細血管通透性的影響取小鼠60隻，背部皮膚脫毛(面積為243cm2)，然後按體重隨機分為6組模型對照組、賦形劑組、陽性藥對照組、本發明藥膏大、中、小劑量組，各給藥組皮膚塗抹給藥，模型對照組塗抹水、賦形劑組塗抹賦形劑，每日一次，連續3天，第4天用溫水去除藥物後，各鼠尾靜脈注射O.5%伊文思蘭液體0.lml/10g，隨即皮膚上滴加二甲苯40ul，15分鐘後處死動物，取蘭染皮膚剪碎，放於蒸餾水丙酮(3:7)溶液2ml中，3000rpm離心15分鐘，取上清液于波長590nm處測定光密度值。結果採用組間比較t檢驗進行統計學處理，見表6。表6本發明藥膏對小鼠皮膚毛細血管通透性的影響tableseeoriginaldocumentpage10與模型對照組比較**P〈0.01表6結果顯示本發明藥膏大、中二個劑量組能顯著抑制二甲苯引起的小鼠皮膚毛細血管通透性的增高，與對照組比較有顯著性差異(P〈0.01)。結論本實驗從肩周炎形成的機理、血液流變學、改善微循環、炎症、止痛5個方面探討了本發明藥膏的藥效學作用，結果顯示本發明藥膏三個劑量組對家兔肩周炎模型肌腱組織中羥脯胺酸的含量、DNA含量及蛋白質含量均有不同程度的降低作用；可明顯降低肩周炎模型家兔血液的聚集性；擴張小鼠耳部小動、靜脈；對醋酸引發的小鼠疼痛有明顯的止痛作用；對小鼠皮膚毛細血管通透性有明顯抑制；對大鼠棉球性肉芽腫形成明顯抑制作用且不影響胸腺和脾臟指數。通過本實驗為本發明藥膏在臨床的進一步應用提供了實驗依據。二、急性毒性實驗1、材料來源1.1藥膏的製備如實驗一、主要藥效學研究中l.l藥膏的製備方法。1.2實驗動物來源紐西蘭家兔，體重2.02.5kg，一級，雌雄各半。由北京市海澱區通利實驗動物養殖場提供，合格證號為scxk(京)2000-0018。2、方法和結果2.1.動物皮膚的準備各動物於給藥前24小時背部脊柱兩側去毛(先用剪刀，然後用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時後檢査皮膚的情況是否正常。破損皮膚組用砂紙輕擦至滲血為度。2.2.將家兔按上述設計分組，各給藥組在脫毛部位均勻塗抹藥物，空白對照組塗抹水，賦形劑組塗抹賦形劑。6小時一次，共塗抹2次，塗藥部位用一次性膠布固定。給藥24小時後用溫水洗去殘留的藥物。連續觀察7天。觀察指標①觀察記錄給藥後動物一般活動、皮膚毛髮、眼和黏膜的變化，皮膚所產生的刺激反應，按表7評分標準來判斷其刺激強度。②每天觀察呼吸、中樞神經系統、四肢活動等方面的中毒表現③每天記錄動物的體重。表7皮膚刺激反應評分標準tableseeoriginaldocumentpage122.3、試驗結果1)接受本發明藥膏的家兔在觀察期間，一般活動正常，皮毛有光澤，攝食、大小便正常。2)呼吸、中樞神經系統、四肢活動未表現出明顯急性毒性反應。3)觀察期內未發現家兔死亡4)局部皮膚所見對照組動物完整皮膚、破損皮膚均未見紅斑或水腫；本發明藥膏三個劑量組動物完整皮膚、破損皮膚均未見紅斑或水腫，結果見表85)各給藥組體重增長通過組間比較T檢驗進行統計學處理和空白對照組比較無顯著性差異，結果見表9。結論將本發明藥膏lg、2g、4g分別塗抹於家兔背部去毛後完整皮膚或破損皮膚，一日內2次給藥，動物的一般狀態、體重、皮膚毛髮、眼及黏膜、呼吸、中樞神經系統、四肢活動未表現出明顯急性毒性反應，對局部皮膚也無明顯刺激作用，因此認為本發明藥膏皮膚用藥是安全的。表8本發朗藥家兔皮膚急性毒性試驗(皮膚觀察)tableseeoriginaldocumentpage12表9本發明藥膏對家兔皮膚急性毒性試驗(體重觀察)tableseeoriginaldocumentpage13三、長期毒性實驗1、材料來源1.1藥膏的製備如實驗一、主要藥效學研究中l.l藥膏的製備方法。1.2實驗動物來源健康紐西蘭家兔，體重2.02.5kg，雌雄各半。雌雄分籠飼養，每籠2隻，自由取食及攝水。飼育在室溫2022。C的環境下。由北京通力試驗動物養殖場提供，動物合格證號SCXK(京)2000-0018。2、方法和結果2.1、試驗周期根據臨床試驗療程7天，長期毒性取其3倍以上，故定為連續給藥4周，停藥後恢復期2周。2.2、劑量及分組:tableseeoriginaldocumentpage134g藥膏10大劑量組大劑量組2g藥膏10中劑量組中劑量組1g藥膏10小劑量組小劑量組2.3、動物皮膚的準備各動物於給藥前24小時背部脊柱兩側去毛(先用剪刀，然後用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時後檢査皮膚的情況。破損皮膚組用砂紙輕擦至滲血為度。2.4、將家兔按上述設計分組，各組動物雌性各半，給藥組在脫毛部位均勻塗抹藥物，空白對照組塗抹水，賦形劑組塗抹賦形劑。每日一次，塗藥部位用一次性膠布固定，每次塗抹24小時後用溫水洗去殘留的藥物後再塗抹。連續4周，分別於停藥後和恢復期2周解剖動物2.5、觀察指標1)一般情況給藥期間，觀察記錄動物的精神、活動、毛髮、糞便等情況。2)每日觀察動物皮膚、黏膜的反應，按表7判斷皮膚的刺激反應強度和過敏程度。3)每周稱體重。4)外周血象測外周血象，作白細胞分類。5)生化指標測血清丙氨酸氨基轉換酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉換酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、鹼性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(T-CH0)、葡萄糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)。6)重要臟器重量指數。7)重要臟器病理組織學檢査。試驗結果採用組間比較T檢驗進行統計學處理2.6、試驗結果1)給藥期間，三個劑量組家兔一般活動、精神狀態、毛髮、糞便等均未見明顯異常。2)體重增長與空白對照組比較無明顯差異(表IO);表10本發朋藥膏對家兔長期毒注試驗體重的影響tableseeoriginaldocumentpage153)外周血象，包括紅細胞、白細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板、白細胞分類均在正常範圍內波動(表ll、12);表11本發明藥育對家兔長期毒性試驗血象的影響(藥後1個月)tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage174)生化指標包括ALT、AST、BUN、Crea、ALP、TP、ALB、T-CHO、GUJ、T-BIL均在正常範圍內波動(表13、14);表13本發明藥育對家兔長期毒性生化指標的影響(藥後l個月)tableseeoriginaldocumentpage18表14本發明藥育對家兔長期差性生化指標的影響(恢復期)tableseeoriginaldocumentpage195)重要臟器包括心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺、腦、子宮、卵巢、睪丸、副睪、前列腺的重量係數與空白對照組相比無顯著性差異(表15、16)。表15本發朗藥敦1家兔長期毒注髒識旨數的影響(藥後l個月)tableseeoriginaldocumentpage20表1S本都月藥t^家兔長期壽注髒謝旨數的影響(恢復期)tableseeoriginaldocumentpage216)完整皮膚的對照組和本發明藥膏三個劑量組給藥期間皮膚無明顯紅腫、脫屑等表現;破損皮膚的對照組和本發明藥膏三個劑量組給藥期間個別動物的皮膚輕微發紅，無明顯水腫，主要發生在皮膚用砂紙摩擦後，通常在2—3天後好轉，並非藥物引起(見表17、18)。7)各主要臟器肉眼檢査未見明顯腫大、充血、粘連、壞死等病理變化。用藥部位皮膚光滑，無紅腫，無斑丘疹、脫屑、粗糙、無色素沉著；8)病理組織學檢査，未發現有由於藥物引起的病理形態學方面的改變。結論本發明藥膏三個劑量組塗抹家兔完整皮膚和破損皮膚，連續1個月，對家兔體重、外周血象、十項生化指標、臟器指數及皮膚黏膜無明顯影響；家兔主要臟器無明顯由藥物引起的病理改變，說明本發明藥膏在所試劑量範圍內無明顯毒副反應，是比較安全的。表IT本發明藥昔家兔長期垂性試驗皮膚瞎況(芫整皮膚組)tableseeoriginaldocumentpage22表18本發明藥昔家兔長期垂性試驗皮膚瞎況(破損皮膚組)tableseeoriginaldocumentpage23四、家兔皮膚刺激實驗及豚鼠過敏實驗1、材料來源1.1藥膏的製備如實驗一、主要藥效學研究中l.l藥膏的製備方法。1.2實驗動物來源紐西蘭家兔，體重2.02.5kg，一級，雌雄各半。豚鼠，一級，體重250300g，均由北京市海澱區通利實驗動物養殖場提供，合格證號為scxk(京)2000-0018。2、方法和結果2.1、對家兔單次給藥皮膚刺激性試驗試驗方法動物皮膚的準備各動物於給藥前24小時背部脊柱兩側去毛(先用剪刀，然後用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時後檢査皮膚的情況。破損皮膚組用砂紙輕擦至滲血為度試驗採用同體左右側自身對比，分完整皮膚組及破損皮膚組。每組家兔8隻，去毛處左側塗本發明藥膏lg，右側塗賦性劑作為對照，塗抹部位用一次性膠布固定，每隻動物分籠飼養。塗抹24小時後用溫水洗去殘留藥物，分別記錄l、24、48、72小時塗抹部位皮膚情況。試驗結果觀察期間完整皮膚組和破損皮膚組動物對照側和給藥側均未見紅斑或水腫，結果見表19表19本發朋藥敦J家兔皮膚刺激試驗(単改給藥)tableseeoriginaldocumentpage242.2、對家兔多次給藥皮膚刺激性試驗試驗方法步驟同一次給藥。連續塗抹給藥7天，停藥後觀察一周，除觀察並記錄每日的紅斑及水腫情況進行評分外，還觀察塗抹部位是否有色素沉著、出血點，皮膚粗糙等情況試驗結果完整皮膚組接受本發明藥膏的家兔在整個觀察期間對照側和給藥側均未見紅斑或水腫；破損皮膚組動物從給藥第5天開始對照側和給藥側在劃痕處可見輕度的發紅，停藥後逐日減輕，至停藥第7天觀察結束時所有動物均已恢復，提示此反應為機械擦傷皮膚後所引起的反應，與受試藥物無關；所有動物塗抹部位皮膚未見色素沉著，出血點、皮膚粗糙等現象。結果見表20表20本都月藥敦t家被膚刺激試驗(多l哈藥)tableseeoriginaldocumentpage252.3、本發明藥膏對豚鼠皮膚過敏試驗試驗方法皮膚準備各動物於給藥前24小時背部脊柱兩側去毛(先用剪刀，然後用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時後檢査皮膚的情況。分組將豚鼠按體重隨機分成3組，每組10隻，雌雄各半，第一組為本發明藥膏組，第二組為賦形劑對照組，第三組為致敏劑對照組。致敏接觸取受試物0.2g塗抹在豚鼠左側脫毛區，一次性膠布固定保持6小時。第7天、第14天再塗抹一次，共計3次，陽性致敏物組塗抹1%2，4一二硝基氯苯，賦形劑對照組在同等情況下塗抹賦形劑。激發接觸於末次給藥致敏後14天，將受試物0.2g塗抹豚鼠背部右側脫毛區，陽性對照用O.1%2，4一二硝基氯苯，6小時後去除藥物即刻觀察，然後於24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況，按表7評分標準及致敏發生率推斷致敏性，致敏發生率的計算為將出現皮膚紅斑、水腫或全身性過敏反應的動物例數(不論程度輕重)，除以受試動物總數，即致敏發生率。實驗結果1)實驗期間動物活動自如，大小便正常，無站立不穩，哮喘、休克等全身症狀。2)局部皮膚所見本發明藥膏和水對照組豚鼠均無一例發生皮膚過敏反應，而陽性對照藥2，4-二硝基氯苯組的10隻豚鼠出現不同程度的致敏，致敏率為100%，72小時基本恢復正常。結果見表21。3)對豚鼠皮膚過敏試驗體重無明顯影響，結果見表22。表21本發朗藥敦t豚鼠皮膚的過敏，tableseeoriginaldocumentpage26表22本發朋藥敦t腖鼠皮膚的過敏，(體重)tableseeoriginaldocumentpage26結論1)將本發明藥膏1g—次塗抹或多次塗抹家兔完整皮膚和破損皮膚後均不弓1起明顯的刺激作用。2)本發明藥膏塗抹於豚鼠皮膚後不引起明顯的過敏反應。與現有技術相比，本發明是以常見的天然動植物藥為原料組成，產品配方來源於苗醫世代相傳的秘方，經苗家特殊工藝精心製成。產品配方構成比較簡單，產品質量較易控制，原料藥經提取得到其有效成分使其更易吸收而發揮藥效，更好的提高本發明藥物的治療效果，從而提供一種能更加有效的治療肩周炎的外用中藥製劑。本發明中藥製劑的製備方法簡單，產品質量穩定，無毒副作用，無刺激性，非致敏性，臨床可長期使用，為患者提供了一種用藥成本低、療效好的治療肩周炎的外用藥物。具體實施方式實施例l:本發明外用貼劑的製備方法取乳香260g和沒藥260g粉碎成粒度為100目的細粉，將其混合均勻，得A品備用；取黃芩160g斷為2釐米的小段，加水煎煮三次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，第三次加6倍量水煎煮1小時，合併三次煎煮液，用300目濾布濾過，濾渣棄去不用，所得濾液減壓濃縮至8(TC相對密度為1.201.25的清膏，清膏為B品備用；取威靈仙240g和青風藤160g粉碎為最粗粉，放入9(TC的麻油中，浸漬3小時後用100目不鏽鋼篩網過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入搗碎的木鱉子160g和蓖麻子160g於9(TC浸漬3小時後再次過濾，濾渣(浸漬後的木鱉子和蓖麻子)送入打漿機內打漿並經100目不鏽鋼篩網過濾製成油質漿狀物，油質漿狀物為C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟(蜂蠟、A品、B品、C品和藥油的總重量為2300g)於9(TC條件下使之熔於藥油中，然後加入A品、B品和C品後攪拌均勻，冷至室溫後用製片機製成厚薄均勻的圓形膏片，置於醫用透氣膠帶內，分裝，即製得本發明的外用貼劑。性狀本品為黑色圓形膏片，油潤細膩，無飛邊缺口，氣微香。功能主治活血化瘀、行氣止痛。用於肩關節周圍炎所致的肩部疼痛、壓痛、活動受限等症。用法用量外用，傷處洗淨擦乾，將鐵膏與隔離紙分開，然後對準痛處貼牢，24小時換藥膏一次，7天為一療程。注意事項過敏者慎用，孕婦忌用，禁止內服。規格2.3g/片。儲藏密封，置乾燥處。有效期暫定24個月。實施例2:本發明外用膏藥的製備方法取乳香240g和沒藥240g粉碎成細粉，混合均勻，得A品備用；取黃芩140g斷為l釐米的小段，加水煎煮三次，每次煎煮l小時，加水量以沒過藥材為宜，合併三次煎煮液，濾過，濾渣棄去不用，濾液減壓濃縮至8(TC相對密度為1.201.25的清膏，得B品備用；取威靈仙260g和青風藤180g放入8(TC的麻油500g中，浸漬4小時後過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子和蓖麻子於8(TC浸漬4小時後再次過濾，濾渣打漿製成油質漿狀物，得C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟(蜂蠟、A品、B品、C品和藥油的總重量為2300g)於8(TC條件下使之熔於藥油中，然後加入A品、B品和C品攪拌均勻，冷至室溫後按常規製劑工藝製成膏劑實施例3:本發明外用貼劑的製備方法取乳香280g和沒藥280g粉碎成粒度為100目的細粉，將其混合均勻，得A品備用；取黃芩180g斷為3釐米的小段，加水煎煮三次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，第三次加6倍量水煎煮1小時，合併三次煎煮液，用300目濾布濾過，濾渣棄去不用，所得濾液減壓濃縮至8(TC相對密度為1.201.25的清膏，清膏為B品備用；取威靈仙220g和青風藤140g粉碎為最粗粉，放入10(TC的麻油400g中，浸漬2.5小時後用100目不鏽鋼篩網過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入搗碎的木鱉子140g和蓖麻子140g於10(TC浸漬2.5小時後再次過濾，濾渣(浸漬後的木鱉子和蓖麻子)送入打漿機內打漿並經100目不鏽鋼篩網過濾製成油質漿狀物，油質漿狀物為C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟(蜂蠟、A品、B品、C品和藥油的總重量為2300g)於10(TC條件下使之熔於藥油中，然後加入A品、B品和C品後攪拌均勻，冷至室溫後用製片機製成厚薄均勻的圓形膏片，置於醫用透氣膠帶內，分裝，即製得本發明的外用貼劑。權利要求1.一種治療肩周炎的外用中藥製劑，其特徵在於按照重量份計算，它是由黃芩7～9份、威靈仙11～13份、青風藤7～9份、乳香12～14份、沒藥12～14份、木鱉子7～9份、蓖麻子7～9份和麻油20～25份製備而成。全文摘要本發明提供了一種治療肩周炎的外用中藥製劑及其製備方法，它是由黃芩、威靈仙、青風藤、乳香、沒藥、木鱉子、蓖麻子和麻油製備而成。將黃芩經水煎煮提取濃縮得清膏。威靈仙和青風藤用麻油先浸漬，所得的藥油再浸漬木鱉子和蓖麻子，浸漬後的木鱉子和蓖麻子打成漿狀物，而所得的藥油加入蜂蠟使之熔化。乳香和沒藥粉碎成細粉，然後將細粉、清膏、漿狀物和藥油混合均勻，按照常規製劑工藝製成各種劑型。與現有技術相比，本發明以常見的中草藥為原料，且所用到的原料藥種類少，產品質量較易控制，原料藥經提取得到其有效成分使其更易吸收而發揮藥效，為患者提供了一種用藥成本低、療效好的治療肩周炎的外用藥物。文檔編號A61K36/716GK101156903SQ20071020191公開日2008年4月9日申請日期2007年9月29日優先權日2007年9月29日發明者何宗祥,張和明申請人:貴州心意藥業有限責任公司