無需參考電極的電化學電勢感測的製作方法

2023-05-28 04:40:46 4

專利名稱：無需參考電極的電化學電勢感測的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種電化學傳感器，用於確定分析物中的帶電顆粒濃度，涉及一種包 括這種傳感器的半導體器件，涉及一種包括這種傳感器的RFID標籤，以及涉及一種用於確 定分析物中的帶電顆粒濃度的方法。
背景技術：
pH值是每一種(水)溶液的積分參數。PH值描述了溶液是鹼性或酸性的程度。 在較寬的範圍內，可以將PH值很好地近似為pH =-log[H+]，其中[H+]表示溶液中以mol/L 為單位的氫離子濃度。測量酸溶液的PH值在工業界和實驗室中是常規作業，用於工藝控制 和分析。然而，如果PH測量單元(傳感器加上電子設備)變得足夠廉價，pH值測量可以引 起更寬範圍應用的注意。例如，PH測量在供應鏈中監測檢測(液體)易腐爛物的質量具有 較大的潛力，甚至對於客戶自己本身有很大的潛力。可以將用於測量離子濃度(具體地PH 值)的實驗技術劃分為兩類，非電化學方法，例如光學(示蹤染料)、催化劑和聚合物膨脹體 (凝膠體)，以及電化學方法。電化學方法廣泛用於工業和實驗室的許多應用。電化學離子 濃度傳感器依賴於電勢原理，即他們測量固/液界面或隔膜兩端的電勢P，所述電勢是待確 定的離子濃度的函數。爐可以根據能斯脫等式(Nernst equation)爐=W7(叫/ )來 計算，其中k是波爾茲曼常數，T是K氏絕對溫度，q是基本電荷，η是離子電荷(例如，對於 H30\ Na+n = 1，對於Ca2+n = 2，以及ai、 是隔膜/界面兩側的活動性。將隔膜/界面(1和2)兩側的離子濃度按照活動性表示為％ = fi*Ci，其中&表 示相應的活動性係數(對於稀釋電解液，fi = 1)，以及Ci表示相應的離子濃度。根據能斯 脫等式，電極電勢是如果保持隔膜/界面一側的活動性恆定，在所述隔膜/界面另一側的離 子活動性的對數函數。依賴於由「a」描述的離子類型，所述傳感器對於H3O+離子、Na+離子、 Ca2+離子等敏感。所有主要的pH(離子)測量電極根據上述原理工作，包括眾所周知的玻璃電極 (已經開發了分別對於pH、pNa、pK等敏感的不同玻璃成分)、銻電極、ISFET(離子敏感場效 應電晶體)和EIS電容器(電解液絕緣體半導體電容器，這裡平帶(flat-band)電壓是電 解液的pH/pNa/pK/等的函數。為了測量電勢差(即電壓)，需要參考電極；對於ISFETS和EIS器件，參考電極也 限定了電解液電勢以設置工作點或者進行這種測量。參考電極相對於電解液電勢的電勢必 須保持恆定，而與電解液成分無關。除了標準氫電極之外，Ag/AgCl電極是最公知參考電極。 Ag/AgCl電極由與良好定義的電解液(通常是3mol/L的KCl)接觸的氯化銀線。分析物和 電解液之間的電流接觸經由圖案來建立，例如來自於玻璃或陶瓷的多孔玻璃料。在操作期 間，電解液必須連續地流出參考電極進入分析物。其他參考電極(例如氯化亞汞(基於汞) 或T1/T1C1電極)用於特定應用，例如在升高的溫度。它們的原理與Ag/AgCl電極的相同， 特別是關於經由圖案實現的液體電解液和接觸的使用。已知電化學傳感器的問題是它們要求參考電極，以便根據所測量的電勢(差)來確定帶電顆粒濃度。使用參考電極、特別是使用精確的參考電極包含例如下述的多種難 題-在參考電極中通過所述圖案的電解液外流是必不可少的。這意味著需要定期對 電解液進行整流。此外，壓力條件必須使得確保外流，即分析物中的壓力不能高於參考電極 中的壓力(否則，分析物進入參考電極並且改變其電勢，這就是所謂的參考電極中毒)；-參考電極中圖案的堵塞引起測量誤差(依賴於應用，需要定期的清潔)；-大多數參考電極具有相當大的尺寸，使得難以/不可能將它們集成到微型化的 器件中。存在一些微型參考電極，但是它們具有有限的壽命(因為不能重新填充參考電解 液)；-參考電極具有有限的溫度範圍，例如對於較高的溫度必須使用T1/T1C1電極；以 及-一些參考電極可能會對於其他環境參數起反應，例如Ag/AgCl電極中的銀是光 敏的。甚至偽參考電極也存在一些缺陷，例如-複雜(昂貴)的集成、腐蝕性、界面洩露、食品和生物兼容性問題。

發明內容
本發明的目的是提供一種用於確定帶電顆粒濃度的電化學傳感器，所述電化學傳 感器不要求傳統的參考電極或偽參考電極。本發明由獨立權利要求限定。從屬權利要求限定了有利的實施例。在第一方面，本發明涉及一種電化學傳感器，用於確定分析物中的帶電顆粒濃度， 所述傳感器包括-第一電極，其上設置有第一離子敏感電介質，所述第一電極配置用於經由第一 離子敏感電介質接觸所述分析物，以獲得所述第一離子敏感電介質和分析物之間的第一界-第二電極，其上設置有第二離子敏感電介質，所述第二電極配置用於經由所述第 二離子敏感電介質接觸所述分析物，以獲得所述第二離子敏感電介質和分析物之間的第二 界面；以及-控制裝置，用於在所述第一界面和所述第二界面的溫度差的至少兩個不同的值 下測量所述第一電極和所述第二電極之間的電勢差，以獲得表面電勢對界面溫度曲線的至 少兩個測量點。根據本發明的電化學傳感器的這些特徵的效果可以如下理解。在電化學傳感器 中，在測量電極的表面發生感興趣的反應。感興趣的是控制所述測量電極的表面與溶液之 間界面兩端的電勢降。然而，如果不在溶液中放置另一個電極，將不可能控制或者測量這種 表面電勢。因此，必須考慮兩種電勢，任一個這種電勢都不能獨立地測量。在根據現有技術 已知的電化學傳感器中參考電極為什麼必須產生相當精確的參考電壓的原因在於如果不 這樣的話，就不能夠根據能斯託等式確定帶電顆粒濃度，即必須知道表面電勢的絕對值。發明人已經認識到了也可以按照不同的方式來確定帶電顆粒濃度，即可以根據表 面電勢對溫度的曲線來確定帶電顆粒濃度，並且具體地根據該曲線的斜率來確定。為了這麼做，所述電化學傳感器包括其上設置了第一離子敏感電介質的第一電極。所述第一電極 配置用於經由所述第一離子敏感電介質接觸所述分析物，以獲得所述第一離子敏感電介質 和分析物之間的第一界面。所述電化學傳感器還包括其上設置了第二離子敏感電介質的第 二電極。所述第二電極配置用於經由所述第二離子敏感電介質接觸所述分析物，以獲得所 述第二離子敏感電介質和分析物之間的第二界面。所述電化學傳感器還包括控制裝置，用 於在所述第一界面和第二界面之間溫度差的至少兩個不同的值下測量所述第一電極和第 二電極之間的電勢差，以獲得表面電勢對界面溫度曲線的至少兩個測量點。所述電化學傳感器使得能夠如下實現分析物中帶電顆粒濃度的確定。首先，所述 控制裝置確保所述第一電極和分析物之間界面的溫度差達到第一值。隨後，可以「讀出」所 述第一電極和第二電極以給出與所述第一溫度差相對應的電勢差。對於與所述第一溫度差 不同的至少一個第二溫度差，隨後重複這兩個步驟，給出了表面電勢對溫度曲線的至少兩 個測量點的總數，並且使得能夠確定相應的斜率。一旦已經確定了所述斜率，可以根據斜率 計算相應的帶電顆粒濃度。在所述曲線中的至少兩個測量點的相應電勢的絕對值依賴於由參考電極所限定 的分析物的絕對電勢。然而，在根據本發明的電化學傳感器中，並不要求所述參考電勢是已 知的或者精確確定的，也不要求其不會隨著帶電顆粒濃度而變化，因為所述帶電顆粒濃度 是由所述曲線的斜率確定的。此外，在根據本發明的電化學傳感器中，甚至不要求利用參考 電極設置分析物的DC電勢。在現有技術的解決方案中，利用參考電極設置分析物的DC電 勢閉合了測量「迴路」，並且進而限定了參考電極和測量電極之間的DC電勢差。在根據本發 明的電化學傳感器中，使用電容器就足以閉合測量信號路徑。在工作時，該信號路徑包括-由第一電極、第一離子敏感電介質和分析物限定的第一電容；-由第二電極、第二離子敏感電介質和分析物限定的第二電容；-由所述第一和第二電極的相應離子敏感電介質之間的分析物限定的電阻；以及連接在所述第一電極和第二電極之間用於測量所述電勢差的電壓或電流測量裝 置的輸入阻抗。發明人已經認識到利用具有第二離子敏感電介質的第二電極閉合了信號路徑，所 述第二離子敏感電介質與分析物一起形成了電容。在本發明中這就足夠了，因為電勢差通 過溫度而改變，並且因此產生了瞬時電壓。為了測量所述瞬時電壓，不需要建立閉合的DC 迴路。因此也不再需要參考電極(具有或不具有參考電解液)來設置分析物的DC電勢。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述控制裝置包括溫度設置裝置，配置用於 將所述第一界面和所述第二界面之間的溫度差設置為所述至少兩個不同的值。提供這種溫 度設置裝置是實現測量電極和分析物之間的至少兩個不同溫度下的電勢差測量的第一種 方式，以獲得所述曲線的至少兩個測量點。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述溫度設置裝置包括加熱和/或冷卻裝 置，所述裝置配置用於設置第一界面的溫度。該實施例有利地提供了所述第一界面和所述 第二界面之間的溫度差。這種溫度設置可以通過加熱和/或冷卻來實現。該實施例的特徵 在於保持所述第二界面的溫度恆定，這進而獲得了第二電極的某種參考電容(電容參考)。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述溫度設置裝置包括電阻加熱器，其中通 過控制流過所述加熱器的電流來設置溫度。根據本發明的傳感器的優勢在於不需要知曉測量表面電勢的溫度的絕對值。為了獲得所述曲線中的斜率信息，只要求知曉溫度改變。因 為在具有特定溫度和恆定熱損耗的環境中(即熱平衡環境中)，通過電阻加熱器的相應電 流值(或者在脈衝電流的情況下相應的電流佔空比)將與所述界面處的分析物的預定恆穩 態溫度相對應，所以該實施例是非常有利的。表述不同的是，所述電流控制界面溫度相對於 環境溫度的透査，這給出了用於確定帶電顆粒濃度所要求的信息。不要求用於確定絕對界 面溫度的附加溫度傳感器。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述溫度傳感器還包括用於確定電阻加熱器 功耗的裝置，並且從而用於確定所述測量電極和分析物之間界面的溫度。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述溫度設置裝置包括用於加熱和/或冷卻 的另外設備，所述設備配置用於設置第二界面的溫度。該實施例的特徵在於界面溫度的分 離控制，進而更加精確並且容易地控制所述溫度差。同樣，可以所述溫度可以更加迅速地穩 定下來，從而改善了測量速度。在根據本發明的傳感器的實施例中，將半導體層設置在第一電極和第一離子敏感 電介質之間。所述半導體層將所述結構變成電解液絕緣體半導體(EIS)結構。該實施的 傳感器例包括相對簡單但是非常有效的EIS基傳感器，用於執行根據本發明的帶電顆粒測 量。該實施例的傳感器可以容易地集成到半導體器件中。該傳感器不需要參考電極的事實 進一步改進了傳感器的小型化。在EIS基傳感器中，EIS電容器的平帶電壓產生了關於電解 液的PH/離子濃度信息。這是通過C-V(電容-電壓)測量或者利用恆定電容方法來確定 的。這兩種方法都要求用於調製分析物電勢的電極進行電容測量的電極。本發明的發明人 認識到在本發明中，這種分析物電勢調製可以通過下文中描述的第二電極(電容參考)來 實現。再次，利用EIS疊層下面的加熱器來調製電介質/電解液界面處的溫度。溫度改變 影響了表面電勢，引起所述平帶電壓中的改變。因此，經由所述平帶電壓間接地測量了表面 電勢。根據本發明的傳感器的實施例還包括變換器，用於測量所述電勢差。集成的變換 器不但可以進行電勢差的測量，而且也可以有效地閉合信號路徑。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述變換器包括差分放大器，所述差分放大 器的輸入與所述第一電極和所述第二電極相連；或者電晶體，所述電晶體的柵極與所述第 一電極相連以及所述電晶體的源極與所述第二電極相連。這兩種變換器類型可以容易地集 成到半導體器件中。當使用電晶體作為變換器時，這種電晶體和第一電極一起形成了所謂 的擴展柵極場效應電晶體(EGFET)。在電晶體作為變換器的情況下，其源極(因此第二電 極)可以與例如公共地相連。在根據本發明的傳感器的實施例中，還包括具有輸入、輸入和控制柵極的開關元 件，其中所述開關元件配置用於接收輸入上的DC偏置電壓、並且其輸出與第一電極相連， 所述開關元件通過控制信號控制，並且配置用於在執行測量之前，將所述DC偏置電壓從其 輸入臨時地轉移到第一電極。具體地，當使用電晶體作為變換器時，根據該實施例優選地是 預先設置所述電晶體的柵極電壓。必須注意的是，如果不是電晶體的工作點，將不能正確地 限定電晶體的DC電勢。優選地，只在進行測量之前進行這種預先設置，因為電荷可以從柵 極洩露，這影響了變換器的工作點。根據本發明的傳感器的實施例包括具有另外的輸入、另外的輸出和另外的控制柵極的另外開關元件，其中所述另外的開關元件配置用於接收所述另外的輸入上的另外的DC 偏置電壓，並且利用另外的輸出與所述第二電極相連，並且其中所述另外的開關元件通過 另外的控制信號控制，並且配置用於在執行測試之前將所述另外的DC偏置電壓從其輸入 轉移至第二電極。其中設置了兩個電極的該實施例遵循與前述實施例相同的優勢。具體地， 這在(與兩個電極都相連的)差分放大器作為變換器的情況下是有用的。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述控制裝置包括控制器，所述控制器與第 一電極相連，並且配置用於發起在所述至少兩個不同值下對於所述第一電極和所述第二電 極之間電勢差的測量，以獲得表面電勢對界面溫度曲線的至少兩個測量點。提供這樣的控 制器就是用於使得能夠實現所述測量電極與分析物之間界面的至少兩個不同溫度處的表 面電勢測量的第二種方式，以獲得所述曲線的至少兩個測量點。在分析物的溫度隨時間不 恆定時(即由於外部影響)該實施例是有利的。在這種情況下所要求的是控制器發起在由 所述溫度傳感器測量的兩個不同溫度值處的表面電勢的測量。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述控制器包括用於測量所述溫度差的至少 兩個不同值的溫度傳感器，其中所述控制器還配置用於發起在所述溫度差的所需值處對表 面電勢的測量。本發明的該實施例的特徵在於對於界面的相應溫度的更好控制，進而對於 溫度差的更好控制。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述控制器包括存儲裝置，用於存儲所述表 面電勢的各個測量值，並且可選擇地用於存儲所述第一界面和所述第二界面之間溫度差的 各個值。可以在任何時間讀出已經存儲在存儲裝置中的表面電勢(可選擇地與各個溫度或 溫度變化一起)，以便使得能夠實現帶電顆粒濃度的計算。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述控制器包括處理器單元，用於根據所述 曲線的至少兩個測量點來計算帶電顆粒濃度。當已經執行了測量時，該實施例便利地提供 了所述帶電顆粒濃度。無需手動進行這種計算。所述處理器單元可以是軟體控制的或者可 以是諸如門陣列之類的通用硬體。在根據本發明的傳感器的實施例中，至少所述第一離子敏感電介質還配置有包括 探針分子的探針分子層，所述探針分子例如是i)抗體；以及ii)DNA/RNA鏈，所述探針分 子層在工作時與分析物直接接觸，所述第一離子敏感電介質從而配置用於約束帶電目標分 子，從而使得能夠確定所述分析物中的帶電目標分子濃度。傳感器的該實施例包括分子傳 感器，使用與根據本發明的其他實施例相同的原理(在兩個不同的溫度進行測量)。這種生 物傳感器具有較寬的應用區域。在該實施例的變體中，所述探針分子直接設置在第一電極 上。在該實施例中，不要求第一離子敏感電介質。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述帶電目標分子是帶電生物分子。這裡存在用於分子或生物傳感器的多種應用，例如新藥開發、DNA序列測定、醫 院/醫生的疾病檢測(救護地點檢測)、腫瘤標定、家居用途(例如，葡萄糖)、安全(生物 戰劑)、法醫研究。這些領域中可能感興趣的相應生物分子是藥劑、DNA、病毒和病菌、腫瘤 標誌物、抗體等等。在根據本發明的傳感器的實施例中，所述傳感器配置用於確定分析物的氫離子濃 度，進而確定分析物的PH值。在本發明的第二方面，本發明涉及一種包括根據本發明的電化學傳感器的半導體器件。其中所述半導體器件包括半導體本體和至少一個互連層，其中所述第一電極和所述 第二電極位於所述至少一個互連層中，並且其中所述控制裝置位於所述半導體本體和/或 所述至少一個互連層中。本發明的巨大優勢在於可以將所述電化學傳感器集成到半導體器 件中。可以將在所述實施例中的所有上述特徵結合到相同的半導體器件中，包括溫度設置 裝置、控制裝置、控制器、溫度傳感器、數據處理裝置、存儲器等等。在第三方面，本發明涉及一種包括根據本發明的電化學傳感器的RFID-標籤。本 發明有利地應用於這一應用領域。在第四方面，本發明涉及一種用於確定分析物中帶電顆粒濃度的方法，所述方法 包括以下步驟-確定表面電勢對界面溫度曲線的至少兩個測量點，其中從所述第一離子敏感電 介質和分析物之間的第一界面和第二離子敏感電介質和分析物之間的第二界面之間的溫 度差來獲得所述界面溫度，並且從其上分別設置了所述第一離子敏感電介質和第二離子敏 感電介質的第一電極和第二電極之間的電勢差來獲得所述表面電勢；以及-根據所述曲線的至少兩個測量點的位置來計算所述帶電顆粒濃度。根據本發明方法的優勢和效果與所述電化學傳感器的相應實施例的優勢和效果 相同。發明人已經認識到在表面電勢對界面溫度曲線的斜率中隱含了顆粒濃度信息。所述 曲線的垂直移動對於所述斜率沒有任何影響。因此，由分析物的未定義DC電勢引起的任 何恆定電勢偏移對於所測量的斜率沒有影響，並且因此對於所確定的帶電顆粒濃度沒有影 響。如之前對於傳感器所解釋的，可以使用具有類似結構的兩個電極。不再需要參考電極。 不過，仍然可以添加參考電極以便限定分析物的DC電勢。在測量期間，在分析物的DC電勢 趨向於改變的情況下該實施例是有利的，即在至少兩個不同溫度的表面電勢的測量之間。在根據本發明的方法的實施例中，計算帶電顆粒濃度的步驟包括以下子步驟i) 從所述至少兩個測量點得出斜率；以及ii)根據所述斜率計算所述分析物中的帶電顆粒濃 度。在根據本發明方法的實施例中，在所述確定步驟中，確定了所述曲線的至少三個 測量點，並且其中計算所述帶電顆粒濃度的步驟包括以下子步驟i)使用所述曲線的至少 三個測量點來確定擬合直線；以及ii)根據所述擬合直線來計算所述帶電顆粒濃度。所述 方法的該實施例的優勢在於減小了測量噪聲和測量誤差。在根據本發明的方法的實施例中，計算所述帶電顆粒濃度的子步驟包括a)確定 所述擬合直線的斜率；以及b)根據所述斜率計算所述帶電顆粒濃度。在根據本發明的方法的實施例中，確定所述曲線的步驟包括以下子步驟-將所述溫度差設置為第一值；-確定所述電勢差的第一值，其中所述溫度差的第一值和所述電勢差的第一值一 起限定了所述曲線的測量點的相應第一測量點；-將所述溫度差設置為與所述第一值不同的第二值；以及-確定所述界面處的電勢差的第二值，其中所述溫度差的第二值和所述電勢差的 第二值一起限定了所述曲線的至少兩個測量點的相應第二測量點。所述方法的該實施例包括確定所述曲線的各種可能實現。在根據本發明的方法的實施例中，所述溫度差的第一值和所述溫度差的第二值之間的差比預定閾值小，優選地小於或等於10K，更優選地小於或等於5K。將所述第一和第二 測量之間的溫度差保持在確定的閾值範圍內確保減小了測量誤差，所述測量誤差是傳感器 的特定參數對於溫度依賴性的結果。這尤其應用於當靈敏度參數α的溫度依賴性未知時 的電介質傳感器層的情況。保持較小的溫度範圍也減小了功耗。分析物的PH值本身也是 溫度依賴的(例如，緩衝液具有溫度依賴的緩衝能力)。因此，如果必須知曉特定溫度下溶 液的PH值，測量過程不應該偏離這一溫度本身太多。這些溫度依賴參數之一是基於ISFET 測量電極的電介質的靈敏度，已知其參數是溫度依賴的。可以看作是可接受的測量誤差的 參數通常依賴於應用。在PH測量情況下，0. IpH的誤差對於大多數應用是可接受的。在根據本發明的方法的實施例中，確定所述曲線的至少兩個測量點的步驟是通過 確定表示電勢差的輸出量的相應值來實現的。依賴於所選擇的變換器類型，可以是輸出表 示表面電勢的量，即通過電晶體的電流、差分放大器的輸出、EIS器件的C-V曲線的偏移。需要注意的是，儘管在根據本發明的電化學傳感器中不再需要真實的參考電極， 真實的參考電極仍然可以應用於根據本發明的測量原理中(即，根據電勢對溫度曲線的斜 率來確定帶電顆粒濃度)。根據下文所述的實施例，本發明的這些和其他方面將是清楚明白的，並且參考下 文所述的實施例說明本發明的這些和其他方面。


在附圖中圖1示出了用於解釋根據現有技術已知的電勢測量原理的一些公式；圖2(a)至2(c)示出了根據現有技術已知的傳統電極和參考電極；圖3示出了用於解釋根據本發明的電勢測量原理的一些公式；圖4示出了對於不同的帶電顆粒濃度，幾個電勢差對界面溫度變化曲線的圖表；圖5(a)至5(d)示出了根據本發明實施例的電化學傳感器的四個實施例；圖6示出了當與分析物接觸時所述電化學傳感器的等效電路圖；圖7 (a)至7(d)示出了根據本發明其他實施例的四個不同傳感器-加熱器結構；圖8(a)至8(d)示出了根據本發明另一個實施例的電化學生物傳感器的製造和操 作原理。
具體實施例方式本發明提出了一種用於確定帶電顆粒濃度的新方法，即液體分析物中的離子和帶 電生物分子的濃度。在實施例中，所述方法涉及確定氫離子的濃度，進而確定PH值。所述 方法是基於兩個電極分析物界面的不同溫度差下的表面電勢測量。所述電化學傳感器包括 第一電極(具有第一離子敏感傳感器電介質)和第二電極(具有第二離子敏感度電介質)。 所述第一電極可以是ISFET、EGFET或EIS電容器的一部分。第二電極可以包括與第一電極 相同的層和材料，這相對於已知的電化學傳感器是關鍵優勢之一。根據表面電勢對溫度曲 線來計算所述帶電顆粒濃度，通過相應電極之間的至少兩個不同的溫度差下確定所述第一 電極和所述第二電極之間的電勢差來獲得所述曲線。因為在該曲線的斜率中「隱含」了所 述帶電顆粒濃度，甚至不要求知曉每一個相應電極的絕對溫度。只要求知曉溫度差。由於這種新的測量原理，不再需要公知常識的參考電極。從而也防止了與這些參考電極相關聯 的所有問題(例如電解液的維護和重填、大容量器件、溫度範圍限制等等)。此外，測量帶電 顆粒的這種新方法是一種動態的測量類型(調製所述溫度)，值得漂移最小化，並且減小了 對於頻繁校準的需求。考慮到上述因素，本發明提出了一種確定帶電顆粒濃度的方法、一種使用這種方 法實現確定帶電顆粒濃度的電化學傳感器、包括這種電化學傳感器的半導體器件和包括這 種電化學傳感器的RFID標籤。為了便於討論詳細的實施例，下文中定義了一些表達語。貫穿這些描述，術語「界面溫度」應該解釋為包括電極材料體積和分析物體積的界 面周圍體積內溫度。在電化學領域中，能斯託等式是可以用於確定電化學電池中的半個電池的平衡減 小電勢的等式(與其他信息結合使用)。半個電池是包含導電電極和由自然出現的亥姆霍茲雙層分離的周圍導電電解液 的結構。在這一層內的化學反應即刻將電極和電解液之間的電荷進行泵浦，結果是在所述 電極和電解液之間產生電勢。典型的反應包括電極中金屬原子的溶解並且作為正離子在 所述雙層兩端輸運，弓丨起所述電解液獲取淨正電荷而電極獲取淨負電荷。逐漸增加的電勢 差在所述雙層內產生強烈的電場，並且所述電勢的值增加，一直到所述場終止所述靜電荷 泵浦反應為止。按照類似的方式，所述能斯託等式也描述了電介質和電解液的界面處的表 面電勢、或者在任一側的電解液中具有不同離子濃度的隔膜兩端的表面電勢。貫穿這些描述，術語「參考電極」指的是具有穩定並且公知的電極電勢的電極。所 述電極電勢的較高可靠性通常是通過採用具有氧化還原反應的每一個參與者的恆定濃度 (緩衝或者飽和)的氧化還原系統來實現的。參考電極用於與待確定電勢的電極結合在一 起來建立電化學電池。每一個電極表示半個電池，要求兩個電極以完成所述電路並且測量 未知的電勢。貫穿這些描述，術語「偽參考電極」指的是不會維持恆定電勢的參考電極。通過定 義可知，偽參考電極不是一個真實的參考電極。然而，其電勢按照良好定義的方式依賴於條 件，如果所述條件是已知的，則可以計算所述電勢，並且可以將所述電極用於參考電勢。貫穿這些描述，術語「測量電極」看作是ISFET、EGFET或EIS電容器。貫穿這些描述，術語「帶電顆粒」指的是離子和帶電生物分子。貫穿這些描述，術語「互連層」應該看作是與「金屬化層」或「金屬層」的同義字。 這兩個術語可以互換地使用，並且應該解釋為包括導體(任意導電材料)的層、其中內置有 導體的絕緣層、以及通往下面層的任意通孔(=觸點)。這些術語對於半導體領域的普通技 術人員是眾所周知的。貫穿這些描述，術語「襯底」應該廣義地解釋。所述襯底可以包括具有諸如電晶體 和二極體之類元件的有源層，所述元件形成電路的部件。所述襯底還可以包括可以在一個 或多個互連層中布置的、並且還包含諸如電容器、電阻器和電感器之類的無源元件的元件 之間的互連。在附圖中，已經省略了這些元件以便於理解本發明。其中形成所述元件的有 源層也可以稱作半導體本體。所述半導體本體可以包括以下半導體材料和成分的任意一 種像矽(Si)、鍺(Ge)、矽鍺(SiGe)、砷化鎵(GaAs)和像磷化銦(InP)、硫化鎘(CdS)這類的其他III-V族化合物或其他II-VI族化合物、或者這些材料和成分的組合和半導體聚合 物。這些有源元件一起可以形成電路。在任一種情況下，經由互連層實現有源元件的連接。 這些互連層具有寄生電容，所述寄生電容由周圍材料的介電常數來限定。所述半導體本體 甚至可以包括與下面層的接觸(例如在有源區表面處的擴散區)。圖1示出了用於解釋根據現有技術已知的電勢測量原理的一些公式。在附圖的描 述中，將利用氫離子濃度(PH值)的測量來解釋主要原理。然而必須強調的是，本發明也可 應用於任意其他種類的帶電顆粒濃度，即Na+離子、K+離子、Ca2+離子等。所述pH值是每一種(水成)溶液的積分參數。其描述了溶液的鹼性或酸性程度。 在較寬的範圍內，PH值可以很好地近似為pH =-log[H+]，其中[H+]表示溶液中以mol/L為 單位的質子濃度。PH值測量是工業和實驗室中的常規任務，用於工藝控制和分析。然而，如 果所述PH測量單元(傳感器加上電子設備)變得足夠廉價，其也可以在更寬的應用範圍引 起注意。例如，在供應鏈或者設置消費者自己用於監測(液體)易腐爛物品質量的PH值測 量存在較大的潛力。可以將用於測量離子濃度(可以是PH測量的情況)的實驗技術劃分為 兩種類型非電化學方法，例如光學(示蹤染料)、催化劑和聚合物(凝膠體)的膨脹；和電 化學方法。電化學方法廣泛用於工業和實驗室的多種應用。電化學離子濃度傳感器依賴於 電勢測量原理，即它們測量固體/液體界面兩端的電勢^，所述電勢爐是待確定的離子濃度 的函數。可以根據圖1的公式(1)給出的能斯託等式來計算所述電勢識。在該公式中，k是 波爾茲曼常數，T是K氏溫度的絕對溫度，q是元電荷，以及η是離子電荷(例如對於Η30+、 Na+, η = 1 ；對於Ca2+，η = 2)。將隔膜/界面(1和2)兩側的離子濃度按照活動性表示為 Bi = fi*Ci，其中&表示相應的活動性係數(對於稀釋電解液，fi = 1)，以及Ci表示以mol/ L為單位的離子濃度。根據能斯脫等式，所述電極電勢是如果保持隔膜/界面一側的活動性 恆定，在所述隔膜/界面另一側的離子活動性的對數函數。依賴於由參數「a」描述的離子 類型，所述傳感器對於H3O+離子、Na+離子、Ca2+離子等敏感。圖2(a)至2(c)示出了根據現有技術已知的傳統電極和參考電極。所有的主要 PH-(離子)_測量電極根據上述原理工作，包括眾所周知的玻璃電極(已經研發了對於pH、 pNa、pK等敏感的不同玻璃成分)、銻電極、ISFET (離子敏感場效應電晶體)和EIS電容器 (電解液絕緣體半導體電容器，這裡所述平帶電壓是電解液的PH值的函數)。這種技術不 能夠測試電勢，但是可以測量電勢差。在任一種情況下，為了利用測量電極測量電勢差，需 要參考電極，其中通過測量電極電勢隊和參考電極電勢外^的差來產生所述電勢差(參加圖 1中的等式O))。在ISFET和EIS器件作為測量電極的情況下，也將參考電極用於設置工 作點以及用於閉合所述電學迴路。在現有技術中，參考電極電勢外^相對於電解液電勢必須 保持恆定,而與分析物成分無關。因此在現有技術中，所測量的是測量電極電勢此和參考電 極電勢外^之間的電勢差這由圖1中的等式(2)給出。在利用玻璃電極和傳統參考電極(具有參考液體)進行PH測量的情況下，可以由 圖1中的(3a)等式給出電勢差。在等式(3a)中，pHin代表玻璃電極中的電解液的pH值， pHout表示(需要確定的)分析物的pH值。實際上，公式(3)是玻璃電極內側和外側的兩 個表面電勢以及玻璃電極內部的引線與所述玻璃電極中的電解液的接觸電勢禮。和參考電 極電勢代<之和。然而在這種結構中，當兩個電極具有相同溫度時，這些項彼此抵消。在以 下公開中可以找到公式(3a)的推導和關於參考電極的更多信息
Jean-Peter Ylen, Helsinki University of Technology, ControlEngineering Laboratory, Report 127, Espoo 2001 的「Measuring, modeling, and controlling the PH-value and the dynamic chemicalstate」 [REF1]。將該文獻全部結合在此作為參考。在利用ISFET測量電極和傳統參考電極進行pH測量的情況下，電勢差可以由圖1中的(3b)給出。在公式(3b)中，參數「pHpzc」代表ISFET測量電極的零電荷點(主要由 ISFET的電介質傳感器層限定的材料性質)，以及pHout代表(要確定的)分析物的pH值。 可以在以下公開中找到公式(3b)的推導和關於ISFET電極的更多信息P· Bergveld 在 Sensors and Actuators B 88(2008) 1—20 的"Thirtyyears of ISFET0L0GY. What happened in the past 30years and whatmay happen in the next 30years" [REF2]。將該文獻全部結合在此作為參考。除了標準氫電極之外，Ag/AgCl電極是最公知的參考電極。圖2(a)中示出了這種 參考電極RE。所述參考電極包括與良好限定的電解液20(通常是3mol/L的KCl)接觸的氯 化銀線10(Ag/AgCl)。經由圖案30 (玻璃或陶瓷多孔玻璃狀物質)建立與分析物的流電接 觸。在操作期間，電解液20必須連續地流出參考電極RE進入分析物。將例如氯化亞汞電 極(基於水銀)或T1/T1C1電極的其他參考電極用於例如在升高溫度下的特定應用。它們 的原理與Ag/AgCl電極的相同，具體地使用液體電解液20和經由圖案30的接觸。所述氯 化銀線10與接觸纜線40相連。圖2(b)示出了其中將參考電極RE與玻璃電極GE組合使用的測量裝置。將兩個 電極GE、RE均浸沒到分析物100中以有效工作。所述玻璃電極GE包括與具有良好限定的 PHin值的電解液20』(緩衝溶液)接觸的氯化銀線10(Ag/AgCl)。將所述電解液20』設置 在PH敏感玻璃隔膜31中，所述玻璃隔膜由專用玻璃產生。其厚度通常在50-200 μ m之間， 但是在非常強烈的溶液中進行測量時，其甚至可以是1mm。在浸沒到水中之後，所述玻璃電 極可以測量過程溶液100 (分析物)。在分析物100和玻璃表面之間產生電勢差，並且這種 差是H3O+離子活性的函數，因此也是分析物100的pH值的函數。所述氯化銀線10』與另 外的接觸纜線40，相連。所述纜線40和另外的纜線40，都與電壓計VM的輸入相連。所述 電壓計給出由圖1的公式(3a)給出的電勢差Δρ。可以在這種描述中給出的第一參考文獻 (REFl)中找到有關玻璃電極的更多信息。圖2(c)示出了其中與ISFET測量電極IE組合使用參考電極RE的測量裝置。將 電極IE、RE都浸沒到分析物中以有效工作。所述ISFET測量電極IE包括電晶體結構，所述 電晶體結構與傳統場效應電晶體(FET)非常類似。所述電晶體結構包括具有在襯底表面設 置的η型源極Src和η型漏極Drn的ρ型襯底5，所述η型源極和η型漏極限定了其間的 溝道區。將柵極電介質32設置在襯底5上，覆蓋源極Src、漏極Drn和溝道。可以替代地 使用P型電晶體。相對於傳統MOSFET的主要區別在於柵極電介質32與分析物100直接接 觸而不是與聚合物/金屬柵極觸點接觸。所述柵極電介質32是離子/pH敏感層(在示例 實施例中，其包括SiO2,但是也可以使用諸如Ta2O5之類的其他電介質)。所述電晶體用作 變換器，所述變換器將電勢差轉換為所述電晶體的源極Src和漏極Drn之間的電流。在所 述溝道區上面的電介質可以比其他地方的電介質更薄，以便增加ISFET的靈敏度(在電介 質層32處產生預定表面電勢的情況下，為了溝道的更好控制)。可以在這種描述中給出的 第二參考文件(REF2)中找到與ISFET有關的更多信息。將參考電極RE設置在分析物100中，以便建立用於ISFET的「工作點」(參考電勢)並且限定分析物電勢。可以將通過參考 電極RE設置的電勢看作是傳統場效應電晶體的柵極電壓\。在現有技術的pH測量中，極 為重要的是參考電極的電勢與分析物的成分無關。

圖3示出了用於解釋根據本發明的電勢測量原理的一些公式。本發明的實質特徵 在於(相同)分析物中在不同的溫度下執行電勢PH/離子測量。儘管利用現有技術的電勢 測量原理必須補償或者考慮溫度變化，本發明使用傳感器輸出的溫度依賴性來確定待測量 的量，例如溶液(或者如圖8中將討論的帶電生物分子濃度)的pH值或離子濃度。隨後討 論的論點涉及PH值，但是也可以應用於離子濃度或帶電生物分子濃度，那麼需要用pK來代 替ρΗ，並且必須考慮電荷個數η。在圖3的公式(4a)中重複了對於玻璃電極和傳統參考電極(具有參考液體)的 組合的電勢差等式，其中PHout表示輸出(分析物)處的pH值，以及pHin表示內部電解液 的PH值(InlO 2. 3)。發明人認識到可以不同地看待等式(4a)。根據該等式，利用由圖3 中的公式(4b)給出的直線的斜率πι，Δ供示出了對於T的線性依賴性。必須注意的是，除了 待測量的分析物的PH值pHout之外，該公式的所有參數都是已知或者固定的。遵循這種方 法，可以通過記錄不同溫度差的電勢差Δρ、確定Δ識-T曲線的斜率m、並且隨後使用圖3中 的公式(4c)來計算所述pH值，來獲得分析物的pH值。可選地，也可以通過按照不同方式 改變兩個電極-分析物界面的溫度以產生所述溫度差(代替只設置所述第一界面的溫度)， 來確定所述斜率。然後可以通過確定所述兩個電極之間的電勢差來確定表面電勢差△識。圖4示出了對於不同的帶電顆粒濃度，(測量電極和參考電極之間的)幾個電勢 差對界面溫度變化曲線的圖表。所述圖表示出了在溫度範圍0K-10K內對於各種pHout值 (pHin = 7)的Δρ-ΔΓ曲線。這些曲線與表面電勢對界面溫度曲線具有直接關係。曲線的 斜率使得可以得到不同PH值的明顯區別。四條曲線cl、c2、c3、c4分別示出了等於5、6、7 和8的pH值。哪一條曲線水平延伸依賴於參數「pHin」的值。原理上可以無需對傳感器進 行校準就能計算參數「pHout」，因為圖3的公式(4a)中的所有參數都是已知的。實際上，可 能仍然建議進行校準，因為系統部件的行為並非是理想的，並且有可能是溫度依賴的(例 如，電極接觸具有PHin的玻璃電極內部的參考電解液)。因為將與PH值(氫離子濃度)有關的信息轉換給Δρ-ΔΓ曲線的斜率而不是識的 絕對值(如同傳統電勢測量的情況那樣)，所述曲線的任何垂直偏移對於測量沒有影響。因 此，通過使用非精確參考電極或者偽參考電極引起的任何電勢偏移不會影響測量。偽參考 電極由浸沒在分析物(樣品溶液)中的簡單金屬線(例如Pt或Ag/AgCl)組成。偽參考電 極提供恆定的參考電勢，但是所述恆定的參考電勢通常是未知的，並且依賴於分析物的成 分(例如，其離子濃度)。在根據本發明的電化學傳感器中，根據不要求參考電極。甚至也不再要求偽參考 電極。代替地，可以使用第一電極和第二電極，所述第一電極、(類似的)第二電極與分析 物和測量設備一起閉合了電路，並且相應電極-分析物界面之間的(瞬時)溫度引起所述 電極之間的(瞬時)電勢差。為了精確測量，在特定的溫度，只需要確保在測量期間相應電 極的電勢本身保持恆定。例如，在只加熱第一界面的情況下，對於第一界面的溫度可以如下 給出T = TQ+a*U2/R*t，其中參數「TQ」表示t = Os時的溫度，「R」表示電阻加熱器的歐姆 阻抗，參數「U」表示所施加的電壓，以及參數「t」表示激活加熱器的時間。參數「a」包括所有其他系統參數，例如被加熱液體的體積及其熱容。用圖3的公式(4a)代替該公式中的溫 度，給出了電勢差Δ識作為時間t的函數。不需要知曉起始溫度Ttl的絕對值，因為其絕對值 只引起曲線的垂直偏移，而將PH值(pHout)轉換為斜率。所述系統(即利用限定pHout的 緩衝液測量曲線的斜率)的校準可能是必要的，以便確定參數「a」。此外，優選地，參數「a」 應該在校準和真實測量之間保持恆定，因為其直接反映斜率。同樣必須注意的是，所述第一 界面和所述第二界面之間的溫度差是直接根據溫度公式得出的，因為在該示例中沒有加熱 第二界面(不存在溫度變化)。
根據現有技術已知的電勢測量是靜態測量，其依賴於動態熱平衡。靜態測量通常 受到溫度漂移，使得需要進行頻繁的校準。除了與校準相關聯的工作和成本，一些系統難以 進行校準，例如因為傳感器固定到容器/管道中並且如果校準的話需要從中移出，或者因 為所述系統根本不能夠訪問(易腐爛食物的監測、醫學應用)。漂移對於ISFET傳感器是特 別的問題。已經開發了各種算法和程序來預測漂移並且對測量進行校正(參見[REF2])。 此外，在使用新傳感器之前，必須使所述新傳感器保持平衡一段時間。本發明的測量原理 的優勢在於由於動態測量原理，利用本發明顯著地減小了漂移，增加了校準間隔和測量精 度。在以下公開中可以找到與漂移和計數器測量有關的更多信息S. Jamsba, IEEE Sensors，J. 4 (6)，795-80 1，2004 的"AnAnalytical Technique for Counteracting drift in Ion-SelectiveField effect Transistors(ISFETs) 」 [REF3]。將該文獻全部結合在此作為參考。根據本發明的新測量原理的另一個優勢在於噪聲減小。如果通過對不同溫度下 記錄的幾個識值進行直線擬合來確定Δρ-ΔΓ曲線的斜率，對噪聲和統計測量誤差進行了平 均。迄今為止，為了清楚起見，只示出和討論了基本原理和等式。在實際應用中，會稍 微複雜一些。這也依賴於所選擇的測量電極和參考電極的類型。在利用ISFET測量電極和參考電極進行ρΗ測量的情況下，由圖3的(5a)給出所 述電勢差，其中第一部分描述了電介質/分析物界面的表面電勢(產生與分析物的PH值有 關的信息)，其中參數pHpzc表示零電荷點，即其氧化物表面為電中性的分析物的ρΗ值，其 中參數pHout表示與所述電介質接觸的分析物的實際ρΗ值，其中參數「α 」表示溫度依賴 的敏感度參數，是對於特定ISFET傳感器電介質的特性。參數「 α 」位於O和1之間(在敏 感度等於1的情況下，所述傳感器具有最大敏感度)。按照與圖3的公式(4b)和(4c)類似 的方式可以從公式(5a)推導出公式(5b)和(5c)。已知將對於ISFET的參數「 α 」定義如圖3的公式(6)所定義的，其中參數(；表 示雙層電容(依賴於分析物中的離子濃度)，並且其中參數β s表示作為傳感器電介質材料 參數的表面緩衝能力。在前面已經解釋了其他參數。傳感器敏感度α的溫度依賴性可能會使測量方法變得稍微複雜。可以通過幾種 方式(或者其組合)來解決。1)使用具有高表面緩衝能力β s的傳感器電介質材料。這種措施使得敏感度α 的溫度依賴性最小化。這種方法的優勢在於無需修改就能應用上述測量原理。在優選實施 例中，所述傳感器電介質材料包括氧化鉭(Ta2O5),其具有非常高i3s的優點。2)在較小的溫度「窗口」(例如5K)執行不同溫度的測量。在該溫度窗口範圍內，可以假設所述敏感度α恆定。因此，敏感度α的較小變化導致相對較小的誤差並且可以 將其忽略。這第二種方法要求在相同的溫度進行校準和「實際」測量。否則，由於導致不同 斜率的上述溫度依賴性，誤差將增加。3)在傳感器校準期間確定Cs和i3s。利用一種參考溶液極性的單一校準就足夠 的。然而，必須對於幾個溫度測量所述電勢差爐，以允許將(電阻加熱器的)上述T(t)曲線 擬合為△識-Γ曲線，以獲得Cs和β s。這是一種最精確的方法，但是必須知曉絕對溫度。因 此要求用於確定所述絕對溫度的溫度傳感器。發明人已經認識到可以利用兩個測量電極進行pH測量。在這種測量設備中，可以 由圖3的等式(7a)給出電勢差，其中第一部分描述了第一電介質/分析物界面的表面電勢 (產生與分析物的PH值有關的信息)，其中參數pHpZCfe表示第一電極的零電荷點。參數 Tfe表示第一界面的溫度。參數pHout表示與所述第一電介質接觸的分析物的實際pH值。 參數「 α f/』表示作為特定傳感器電介質特性的第一測量電極的溫度依賴敏感度參數。等式 (7a)的第二部分描述了第二電介質/分析物界面的表面電勢(產生與分析物的PH值有關 的信息)，其中參數PHpzcse表示第二電極的零電荷點。參數Tse表示第二界面的溫度。與 所述等式的第一部分類似，參數PHout表示與所述第二電介質接觸的分析物的實際pH值。 參數「 α f/』表示作為特定傳感器電介質特性的第二測量電極的溫度依賴敏感度參數。當所 述第一電極和所述第二電極的參數相同時(自動成為它們是相同種類並且具有相同結構、 材料和尺寸的情況)，等式(7a)可以重寫為等式(7b),其清楚地示出了電勢差Δ識對於溫度 復Δ T的線性依賴性。可以按照不同的方式來實現用於測量pH或離子濃度的方法。在任一種情況下，要 求第一和第二電極(每一個電極均包括離子敏感傳感器電介質)。在工作時，第一電極形成 與分析物的第一界面，第二電極形成與分析物的第二界面。所述電極的至少一個必須配置 有小加熱器/冷卻器。這種加熱器結構使得能夠產生與分析物的各個界面之間的(可變) 溫度差。所述加熱器/冷卻器加熱/冷卻第一界面附近周圍的分析物。將不同溫度差下 (利用集成的傳感器測量或者根據熱能確定的溫度(差))的傳感器讀數(表示進行 存儲或者繪製。這提供了表面電勢對溫度曲線的測量點。然後根據上述的本發明方法從所 述曲線的斜率獲得帶電顆粒濃度。代替在加熱器/冷卻器近旁，也可以通過遙控裝置控制 所述分析物溫度並且通過流體系統(例如流到傳感器上的流動液體)將分析物溫度施加至 傳感器。如果在所述方法中沒有使用溫度傳感器，在後續加熱脈衝之間必須通過足夠的時 間，以允許將傳感器冷卻至初始(環境)溫度。如果只使用短加熱脈衝，熱學波將朝著電介 質/分析物界面傳播，導致瞬時溫度增加。電勢差(變換器輸出)的連續測量將導致最大 值，應該將所述值用於進一步的數據提取(當達到該值時，所述界面處的溫度在再次冷卻 之前是最高的)。為了增加測量精度，可以對所述曲線進行擬合以確定極值(考慮熱脈衝之 後界面處溫度的瞬時行為)。一種更簡單的方式是在所述極值周圍的間隔內的幾個值進行 平均。在該說明書中使用措辭「獲得表面電勢對溫度曲線的測量點」的地方，通常意味著 (第一電極和第二電極之間的)電勢差對(第一電極和第二電極之間的)溫差的測量點是 平均的。不過，因為在本發明中不要求知曉絕對溫度，而是只需要確定表面電勢對溫度曲線的斜率，所述表面電勢對溫度的曲線與所述第一曲線具有明確的關係，並且足以獲得所述 斜率。迄今為止，附圖的描述主要涉及根據本發明的確定分析物中帶電顆粒濃度的方 法。然而，本發明也涉及可以用於執行這種方法的電化學傳感器。已經討論了這種電化學 傳感器可以包括諸如ISFET、EGFET和EIS電容器之類的測量電極。因此在任何情況下，根 據本發明的電化學傳感器包括其上設置有第一離子敏感電介質的第一電極，其中所述第一 電極配置用於經由第一離子敏感電介質接觸分析物以獲得所述第一離子敏感電介質與分 析物之間的第一界面。所述電化學傳感器還包括其上設置有第二離子敏感電介質的第二電 極，其中所述第二電極配置用於經由所述第二離子敏感電介質接觸分析物以獲得所述第二 離子敏感電介質和分析物之間的第二界面。另外，根據本發明的電化學傳感器也包括至少 一個控制裝置，用於使得能夠在所述第一界面和所述第二界面的至少兩個不同值下測量所 述第一電極和所述第二電極之間的電勢差，以獲得表面電勢對界面溫度曲線的至少兩個測 量點。這種控制裝置可以是溫度設置裝置，配置用於在所述第一界面和所述第二界面之間 的溫度差設置為至少兩個不同值。可選地，這種控制裝置可以是控制器，其中所述控制器與 所述第一電極相連，並且配置用於在至少兩個不同值下發起對所述第一電極和所述第二電 極之間的電勢差的測量，以獲得表面電勢對界面溫度曲線的至少兩個測量點。其組合也是 可行的。用於電化學傳感器的小型化方案是特別引起注意的，因為其開啟了新的應用可能 性。這種小型化的示例是ISFET測量電極。這種ISFET測量電極的缺點在於利用現有技 術的測量原理，仍然要求精確的參考電極(具有參考電解液)，所述電極不易於小型化。在 迄今為止的現有技術中已經報導的小型化參考電極具有非常有限的壽命。本發明的主要優點是不再要求麻煩的參考電極。甚至不再去要求偽參考電極(基 本上是在工作時浸沒在分析物中並且與其電接觸的金屬觸點)。代替地，提供與第一電極類 似的第二電極，所述第二電極可以容易地集成到與第一電極相同的器件。因此，小型化變得 非常容易。不過，仍然可以將本發明的電化學傳感器與傳統參考電極或偽參考電極進行組 合。如已經描述過的，參考電極允許將分析物的DC-電勢設置為已知值，這在分析物的浮置 電勢在測量期間趨於偏移的情況下是有利的。根據本發明實施例的電化學傳感器的主要組成部分是-第一電極，覆蓋有合適的傳感器材料(依賴於應用是PH敏感或離子敏感)；-第二電極，覆蓋有合適的傳感器材料(依賴於應用是PH敏感或離子敏感)；-至少所述第一電極附近的加熱器/冷卻器；以及-變換器，用於將所述傳感器輸出(所述第一和第二電極之間的電勢擦)變換為電 信號進行進一步處理。此外，所述電化學傳感器可以包括用於數據處理和存儲、電源的電路。所述電化學 傳感器還可以包括電路塊，例如AD/DA轉換器、數位訊號處理器、存儲器和用於無線數據轉 移的RF單元。圖5(a)至5(d)示出了根據本發明實施例的電化學傳感器的四個實施例。圖5 (a) 示出了所謂的擴展柵極場效應電晶體(EGFET)。其包括具有源極Src、漏極Drn和柵極Gt 的傳統電晶體匪，即NMOS電晶體。所述電晶體匪的柵極Gt經由標準金屬互連「線」與第一電極Fe相連。在第一電極Fe上，提供了對於特定離子敏感的第一傳感器電介質Fsd。已 經按照簡化方式示例了這種傳感器，以便於理解本發明。所述電化學傳感器還包括第二電 極Se。在所述第二電極Se上，提供了對於特定離子(優選地是相同離子)敏感的第二傳感 器電介質Ssd。為了形成電容，所述第二電極Se配置用於在工作時只通過第二離子敏感電 介質Ssd接觸分析物。在工作時，所述第一離子敏感電介質形成與分析物的第一界面，並且 第二離子敏感電介質形成與分析物的第二界面。所述第二電極Se與固定電勢相連，例如地電勢。已經在第一電極Fe和第一傳感 器電介質Fsd附近，例如其下面設置了加熱器Htr (溫度設置裝置)。重要的是設置加熱器 Htr,使其與用於設置工作時所述第一傳感器電介質Fsd和分析物之間的第一界面的溫度 的第一電極Fe和第一傳感器電介質Fsd熱耦合。將加熱器只設置在第一電極Fe附近是在 所述界面之間產生溫度差的一種可能方式。在這一方面，許多種變體都是可能的。在圖7中 示出了這些變體的一部分。所述傳感器的電晶體NM具有浮置柵極，因為柵極Gt和第一電 極Fe之間的連接沒有與任何電壓源流電連接。代替地，所述連接由諸如柵極電介質、第一 傳感器電介質Fsd和互連電介質之類的絕緣體包圍。如前文所解釋的，在根據本發明的電 化學傳感器中，不再要求利用參考電極(或偽參考電極)設置分析物的DC電勢。代替地， 只要求設置變換器，即電晶體NM的工作點。在該實施例中，這是通過實現與柵極Gt相連用 於預設DC電勢的控制電晶體CT來實現的。這種控制電晶體CT只作為開關元件，在其輸入 上接收DC偏置電壓，其輸出與柵極相連，並且其控制輸入上由控制信號控制，用於將該DC 偏置電壓臨時轉移到柵極Gt。選擇所述DC偏置電壓，使得所述電晶體工作與其曲線的正確 工作點。必須注意的是，在其柵極上所接收的測量信號是(由溫度調製的)瞬時電壓而不 是DC電壓。與ISFET相比，圖5(a)的EGFET的主要優點是在晶片的頂部金屬層中實現了第一 電極Fe，並且因此「遠離」電晶體匪。這減小了諸如Na+之類的鹼性離子沾汙的風險。此 外，其還允許更加易於與標準CMOS工藝集成。在該實施例中，EGFET的電晶體部分作為上 述變換器。圖5(b)示出了具有兩個測量電極的結構，按照只具有一個加熱器的差分方式時 使用這兩個測量電極。該實施例將只討論其與圖5(a)實施例的區別。代替使用電晶體作 為變換器，將差分放大器DA用於測量第一電極Fe和第二電極Se之間的電勢差。將加熱器 只設置在第一電極Fe附近。所述第一電極Fe和所述第二電極Se與差分放大器DA的輸入 相連。該實施例可以如下使用。加熱/冷卻右側的傳感器，在兩個放大器輸入之間產生電 壓差。輸入之間的任意(恆定)偏移與測量無關，因為在由右側傳感器的加熱/冷卻產生 的「附加的」差中傳遞了測量信號。在圖5(a)和圖5(b)的實施例中，可以將第二電極Se和第二離子敏感電介質Ssd 一起看作是對於第一電極Fe和第一離子敏感電介質Fsd的電容參考CR。可以按照與圖 5(a)所示的相同方式向差分放大器的每一個輸入提供控制電晶體/開關元件。這種元件可 以用於預設輸入(以及進而電極)的DC電壓。圖5(c)示出了具有兩個測量電極的結構，所述兩個電極按照具有兩個加熱器的 差分方式使用。該實施例將只討論與圖5(b)中實施例的不同之處。主要區別在於該實施 例在每一個電極處均配置有加熱器，即控制兩個電極的溫度(但是不同地控制)，用於產生所要求的溫度差。該實施例可以如下使用。首先，在保持第二電極Se的溫度恆定的同時， 改變第一電極Fe的溫度(與只具有一個加熱器的簡單結構相同的操作)。在這種溫度變化 期間進行測量，即對於第一電極的不同溫度測量第一電極Fe和第二電極Se之間的電勢差， 提供電勢溫度曲線的測量點。這提供了第一斜率。然後，在保持第一電極Fe的溫度恆定的 同時，改變第二電極Se的溫度，進行相同的測量。這提供了第二斜率。然後對所獲得的兩 個斜率進行平均，這可以消除來源於單一傳感器加熱的任何系統測量誤差。因此，可以增加 測量精度。在該實施例中，更加難以表示電容參考，因為這兩個電極結構具有類似的功能。 可以討論的是，各個電極交替地分別作為參考和測量電極。可以按照與圖5(a)所示類似的 方式，為差分放大器的每一個輸入提供控制電晶體/開關元件。這種元件可以用於預設所 述輸入(進而是電極)的DC電壓。圖5(d)示出了所謂的電解液絕緣體半導體(EIS)結構。所述電解液絕緣體半導體 結構包括具有導電接觸層Cl (例如金屬焊盤、矽化物)的第一電極Fe，其上設置了矽層Si。 可選地，其可以是鍺層、矽鍺層、III-V族半導體化合物、II-VI族化合物或任意其他類型的 半導體化合物。在所述矽層Sl上提供了傳感器電介質Snsd。所述疊層與MOS(金屬氧化 物半導體)電容器類似。不同之處在於所述電介質/氧化物通過分析物而不是金屬接觸。 所述EIS電容器的平帶電壓產生了與分析物的pH值/離子濃度有關的信息。通過C-V(電 容電壓)測量或者利用恆定電容方法來確定這種信息。這兩種方法都至少要求參考電極和 用於調製所述分析物電勢的電極用於電容測量。然而在根據本發明的電化學傳感器的該實 施例中，不再要求這種參考電極。代替地，提供與前述實施例類似的電容參考CR。所述電 容參考Cr包括其上設置有第二離子敏感電介質Ssd的第二電極Se。為了形成電容，所述 第二電極Se配置用於在工作時只通過第二離子敏感電介質接觸所述分析物。如果洩露足 夠小，可以經由這一電容參考設置分析物電勢，這是經由連接在圖5 (d)的電容參考CR和地 之間的電壓源Vsrc來實現的(總的測量時間必須小於由洩露引起的DC電壓變化的時間常 數)。此外，經由相同的電容參考CR施加用於電容測量的AC調製。所述分析物的DC電勢 如下設置。當將電壓源Vsrc的電壓切換到不同電壓時，電容參考CR上的電壓改變，並且因 此改變分析物100的電勢(經由分析物連接的第一電容器Cfe和第二電容器Cse形成電容 分壓器)。然而，這只能應用於沒有任何洩露的理想條件下。在洩露的情況下，由於參考電 容的充電/放電，分析物100的DC電勢逐漸變化。重要的是在這種情況下，這種充電/放 電的時間常數必須比測量持續時間大得多。在EIS器件的情況下，經由參考電極改變(DC) 電壓，並且也施加(正弦)調製。再次，利用EIS疊層附近(例如其下)的加熱器Htr調製所述第一電介質Fsd/第 一界面處的溫度。溫度變化(也暗示著第一界面和第二界面之間的溫度差的變化)影響表 面電勢，所述表面電勢隨後引起平帶電壓中的偏移。因此，經由所述平帶電壓間接地測量了 表面電勢。在以下文獻中可以找到與電解液絕緣體半導體結構有關的更多信息Shoji Yoshida, Nobuyoshi Hara 禾口 Katsuhisa Sugimoto 在 Journal of The electrochemical Society,151(3)H53-H58 (2004)的"Development of a Wide Range pH Sensor based onElectroIyte-Insulator Semiconductor Structure withCorros ion-Resistant Al2O3-Ta2O5 and Al2O3-ZrO2 Double-Oxide ThinFiIms」 [REF4]，Mf 其全部內容結合在此作為參考。在以下文獻中可以找到與C-V測量有關的更多信息M.Klein 在 Sensors and Actuators Bl (1-6) :p354_356，Jan, 1990 的 「Characterization of Ion-sensitive Layer System with a C (V)Measurement Method Operat ing at Constant Capacitance」 [REF5]，將其全部內容結合在此作為參考。因為本發明的特定測量原理，涉及參考電極和校準的上述問題不再與根據本發明 的電化學傳感器有關(或者至少到了小得多的程度)。具體地，這裡描述的實施例可以容 易地小型化，並且集成到標準CMOS器件中。只需要對於標準處理方案進行微小的增加。此 外，畢竟這些修改都是在切割和封裝之前已經實現的傳統處理。圖6示出了當與分析物接觸時的電化學傳感器的等效電路圖。該等效電路圖對於 圖5(a)至圖5(c)所示的傳感器有效。將基於圖6的等效電路圖解釋本發明。所述等效電 路包括電極和變換器之間的信號路徑的相關部件。為了簡單起見，在所述等效電路中，忽略 了任何互連阻抗和其他寄生部件。虛線框內的部件「位於」分析物100之內，或者由分析物 100形成，例如分析物阻抗Rana。分析物阻抗Rana依賴於分析物中的帶電顆粒濃度、第一 電極和第二電極的尺寸，即其數量是擴展阻抗。所述第一電極和所述第一離子敏感電介質 和分析物100 —起形成第一電極電容Cfe。在第一離子敏感電介質和分析物100之間的第 一界面處產生的表面電勢變化可以表示為第一可變電壓源^Ve，即所產生的第一表面電勢的 可變分量(依賴於第一界面的溫度和分析物的PH值)。在所述第二離子敏感電介質和分析 物100之間的第二界面處產生的表面電勢變化表示為第二可變電壓源Pre，即所產生的第二 表面電勢的可變分量(依賴於第二界面的溫度和分析物的PH值)。變換器的輸入電容，在 該示例中是場效應晶體故，表示為連接在第一電容Cfe和地之間的柵極電容Cgt。本發明可以如下理解。在第一電極和第二電極具有實際相同的結構和相同溫度 的情況下，即沒有溫度差，在第一和第二界面層產生的表面電勢實際相同，如果各個第一 和第二界面的相應溫度彼此不同地改變，相應的表面電勢變得不同，即產生相應表面電勢 <Pfe、的相應可變分量。甚至更重要的，作為相應表面電勢、^se的不同可變分量之間的 差的結果，在變換器的柵極電容Cgt上產生測量信號Vs。因此，所述測量信號依賴於第一和 第二界面的相應溫度和分析物的PH值。對於只改變第一界面溫度(這意味著恆定)的情況下對圖6的等效電路的電學 行為進行了仿真。在這種結構中，第二電勢形成與分析物的上述電容參考。仿真示出了如 果第二電極的電容Cse比第一電極Cfe的電容大得多，柵極電容Cgt上的信號非常強(基 於等於第一電極的表面電勢的變化)。當利用第一電極上的第一表面電勢識力的10mV(幅度)變化執行所述仿真時，第二 電容Cse比第一電容Cfe大100倍，獲得了以下電壓幅度。-Vs (t) = 9. 9mV(=變換器的柵極信號幅度)；以及-Vcse = 0.6 μ V(第二電容器Cse上的信號幅度(=參考電容器))。可以看出，所述第二電容器Cse上的信號幾乎可以忽略。因此，當只改變界面之一的溫度時，使其他界面儘可能大是有利的，以獲得較大的 電容(替代方案是使電介質層在各個電極上更薄，但是這將使得製造工藝更加困難)。由於諸如洩露之類的寄生效應，不能夠利用「電容參考」(第二電極)長時間控制分析物100的DC電勢。因此，應該只在實際測量之前設置所述變換器(擴展柵極FET等) 的工作點。為了使誤差最小化，測量時間(加熱以及變換器信號的讀出)必須比(由洩露 引起的、並且導致分析物電勢變化的)漂移快得多。在圖5(a的)電化學傳感器中，可以通過只在測量之前臨時激活(導通)控制晶 體管來對變換器的電壓浮置柵極進行預充電。為了進行這種處理，必須將預充電電壓放置 到控制電晶體的輸入(源極或漏極)，並且必須將控制電晶體CT的柵極電壓設置為高(在 η型電晶體的情況下)。在測量本身期間，控制電晶體必須截止，以便防止傳感器信號的分 流。在沒有控制電晶體(即浮置柵極)的結構中，可以通過如上所述預充電「電容參 考」來設置工作點。在這種情況下，「電容參考」(第二電極)不接地而是與電壓源相連。具 有諸如「柵極控制FET」之類的開關的類似結構也可以用於圖2的其他系統，用於設置變換 器的工作點(未示出)。圖7 (a)至7(d)示出了根據本發明其他實施例的四個不同傳感器加熱器結構。所 有的附圖都進行了簡化，具體地簡化了傳感器。對於所述傳感器，只示出了傳感器電極。在 圖7 (a)中，將所述傳感器Snsr設置為較大的焊盤，而將加熱器Htr設置在所述焊盤外圍的 周圍(相同平面內)。在圖7(b)中，將加熱器Htr按照曲折的形式設置在傳感器焊盤Snsr 下面。這種結構確保了所述傳感器更加均勻的溫度。在圖7(c)中，將所述傳感器Snsr設 置為曲折的結構，並且將加熱器Htr在相同的平面內按照河流方式設置為所述傳感器Snsr 兩側上的曲折結構。在圖7(d)中，將所述傳感器Snsr設置為曲折結構。將所述加熱器Htr 設置在傳感器Snsr下面，作為90°旋轉的曲折結構。所述加熱器Htr和傳感器Snsr的實 際結構可能會相當可觀地影響傳感器的溫度均勻性。本領域普通技術人員可以容易地提出 另外的傳感器Snsr和加熱器Htr。在任一種情況下，重要的是所述加熱器Htr (溫度設置裝 置)與所述傳感器熱耦合，用於使得能夠實現傳感器溫度的設置。製造方法圖5和圖7實施例的傳感器製造遵循標準CMOS處理方案。這就是對於變換器和 傳感器(以及加熱器)的大多數部分的情況。根據本發明的電化學傳感器的關鍵貢獻在於 可以將包括第二電極/電容參考的所有電極集成到器件本身，因為其具有與第一電極類似 的結構。如果我們考慮具有5個金屬層用於互連的CMOS工藝，可以將所述加熱器實現為金 屬4中的薄金屬線(電阻加熱器)以及金屬5中的電極(對於圖7(a)和7(c)的幾何形狀， 加熱器Htr和傳感器Snsr都可以在金屬5中實現)。金屬層通過層間電介質(ILD)分離。 為此使用標準的後段線工藝，例如(雙)大馬士革處理。依賴於實際的互連技術，鋁和銅是 最常用的金屬。唯一的非標準步驟是i)在金屬5的頂部上沉積離子敏感電介質；以及ii) 結合焊盤的開口。可以在切割和封裝之前作為最後處理步驟執行這兩個步驟。因此對於制 造方法的標準處理部分不要求任何變化。離子敏感電介質可以覆蓋整個表面(包括圖7(a) 和7(c)結構中的加熱器)，從而作為抵抗電解液的附加保護層。如果使用刻劃保護/鈍化 疊層，所述工藝步驟可以包含在傳感器電極和結合焊盤頂部上的刻劃保護(光刻、刻蝕) 的開口、傳感器電介質的均勻沉積、結合焊盤上的傳感器電介質的去除。為了改進保護，例如減小管腳孔，可以沉積不同電介質的疊層。通過與電解液接觸 的最後層來確定實際敏感度。
MM儘管在根據本發明的一些電化學傳感器的一些實施例中使用加熱器，總能耗仍然 較低，因為所加熱的體積非常小。如果我們考慮具有IOOOym2表面積的傳感器，總熱容是 約7. 4*10_9J/K。為了這種計算，進行如下假設-假設加熱器位於金屬4中；-假設對於金屬3和金屬5的熱傳播是相等的；-假設所加熱的疊層的總厚度是約3.5 μ m ；-使用鋁作為金屬；-使用氧化矽作為金屬內電介質和層間電介質；以及-電解液本身需要只在與電介質的界面處非常難以加熱。在具有IK溫度差的10個溫度處進行10次測量並且在其間(從平衡溫度開始) 冷卻下來要求與92pAh(lV時)相對應的總共3. 3*10_7J的總能量。這種能量如此之小，使 得其不會對於傳感器帶來任何限制，甚至對於利用小電池(容量在ImAh的範圍)供電的自 激傳感器標籤中的小型傳感器也不會帶來限制。低能耗對於迅速冷卻也是有益的。所加熱 的體積非常小(3500 μ m2)。這意味著小於1 μ L的分析物就足夠用作具有恆定溫度的「儲蓄 器」。這種儲存器用用於將傳感器在加熱脈衝之後冷卻至初始溫度。上述計算沒有考慮加 熱過程期間的耗散(熱傳導)。因此，利用實際設備實現特定溫度增加所需的能量可能比上 述數字更大。如在該描述中前面所描述的，本發明也可以應用於不同的應用領域，即分子傳感 器領域(生物傳感器)。圖8(a)至8(d)示出了根據本發明另一個實施例的電化學生物傳 感器的製造和操作原理。所述電化學生物傳感器在很大程度上與所述傳感器的上述實施例 類似。因此，只討論其與上述傳感器不同之處的生物傳感器。圖8 (a)示出了已經描述過的 (普通)傳感器。在該實施例中，已經將離子敏感電介質配置為覆蓋第一電極Fe和第二電 極Se的連續傳感器電介質層Snsd。在圖8(b)中，修改所述傳感器，用於將所述傳感器變 成生物傳感器。為了實現這種目的，向所述傳感器電介質Snsd的整個表面配置探針分子層 Pml0在工作時，所述探針分子層Pml與分析物直接接觸。塗覆所述探針分子層，使得所述 傳感器電介質配置用於約束分析物中的帶電目標分子。這使得能夠確定分析物中的帶電目 標分子濃度。圖8(c)和8(d)示出了生物傳感器的工作原理。在圖8(c)中，將所述傳感器 應用於其中具有生物分子Bm的分析物中。與探針分子層Pml的功能部分相匹配的生物分 子Bm約束至所述表面，並且改變了所述傳感器的表面電勢。在圖8(d)中，用測量溶液代替 所述分析物。這一步驟是可選的，其依賴於選擇如下所述的方法。所述測量溶液是不包含 任何生物分子但是使電路閉合的電解液。利用能夠約束在分析物中必須檢測的目標分子的探針分子使所述傳感器電介質 Snsd的表面起作用。所述其作用的表面可以包括固定的核酸，例如探針-cDNA或mRNA。當 (固定的)探針c-DNA或mRNA的核酸序列與(分析物中的)目標DNA的核酸序列互補時， 所述探針-cDNA或mRNA與所述DNA片段混成(hybridize)並且改變了傳感器表面電勢。通 過在傳感器表面上固定相應的抗體，可以類似地檢測蛋白質、激素和各種病原體。可以使用 連接體、自組織單層(SAM)、原位核酸合成等等來固定探針-DNA和抗體。在該實施例的變體 中，將所述探針分子直接設置在第一電極上。在所述實施例中，不要求離子敏感電介質。
生物傳感器的測量原理的核心與pH/離子測量的原理相同，即改變第一界面和第 二界面之間的溫度差，並且測量電勢差的任何改變，即從變換器輸出的電勢差。然而，由於 生物分子的不同「約束」機制(這種約束並非像對於PH/離子傳感器那樣可以自動反轉)， 必須遵循略微修正的方案。存在多種可能的方法，下面討論其中的兩種。方法1 作為第一步驟，執行校準步驟。在該步驟中，使用其成分已知的參考溶液來進行測 量。所述參考溶液是具有固定PH值和鹽濃度的電解液，以閉合所述電路，其中「測量」是在 至少兩個不同溫度下根據本發明的測量(確定至少兩個不同的電勢差)的平均。保存或者 存儲所獲得的數據。如果需要，可以在作為製造工藝一部分的製造環境中進行這一校準步
馬聚ο作為第二步驟，將所述分析物100施加至所述傳感器預定量的時間。在該時間段 期間，目標分子與探針分子層Pml形成化學鍵。作為第三步驟，衝洗所述傳感器的表面，在這種衝洗步驟中，原理上不包含目標分 子並且不會在衝洗期間去除成鍵的目標分子的任何溶液可以進行這種衝洗。作為第四步驟，在所述參考溶液中執行另一個測量(在至少兩個不同溫度差的測 量)。將這種測量結果與來自參考測量的結果進行比較。如果目標分子已經與探測分子層 Pml成鍵，那麼在衝洗期間它們將保持不變，第二測量的結果將與第一次不同。這種不同表 示分析物100中的目標分子的濃度。方法2更簡單的方法是在施加分析物100的期間恆定地測量，其中「測量」同樣是在至少 兩個不同溫度差下的平均測量。因為目標分子緩慢地與傳感器探針分子層Pml成鍵，所述 傳感器讀數逐漸變化。重要的是迅速地執行不同溫度差下的測量，使得每次「測量」的至少 兩次測量經歷近似相同的生物分子濃度。在分析物剛開始暴露之後的測量和一定暴露時間 之後的測量之間的差表示分析物100中目標分子的原始濃度。所述生物傳感器可以包括利用(通過噴墨測定等沉積的)不同探針分子功能化的 幾個傳感器(例如按照陣列形式)，以在單一的測量輪次中檢測不同的目標分子。根據本發明的熱電勢測量原理只允許檢測諸如離子之類的帶電顆粒，因為這些帶 電顆粒附著到傳感器表面上，並且改變了表面電勢(能斯託等式只應用於離子，PH是特定 的離子H30+、0H_)。因此，根據本發明的生物傳感器也可應用於帶電目標分子。例如，感興 趣的帶電目標分子是DNA。已知DNA可以充電，儘管這種電荷可以具有許多不同的值。與諸 如Na+離子之類的常規離子不同，生物分子上的電荷嚴重地依賴於其中溶解生物分子的分 析物的PH值，這使得這些帶電顆粒稍微有些更加特別。因此，本發明提出了一種用於確定分析物中帶電顆粒濃度的方法。仍然是電勢電 化學測量的這種方法採用測量電極的表面電勢的溫度依賴性。本發明還提出了一種電化學 傳感器和電化學傳感器系統，使得能夠確定分析物中帶電顆粒濃度。本發明也提出了各種 傳感器，所述傳感器可以用於確定帶電顆粒濃度，即EGFET和EIS電容器。本發明可以應用於多種應用領域，例如離子濃度傳感器，特別是pH傳感器。另外， 本發明可以應用於集成到自激(RFID)標籤的小型傳感器。本發明也可以應用於進行表面 改性的電勢傳感器，例如附著到傳感器表面的生物分子的檢測。
根據本發明的傳感器和方法的各種變體也是可能的，並且不會脫離所附權利要求 的範圍。例如，這些變體涉及材料選擇、層厚度、傳感器部件的空間結構等等。同樣，在根據 本發明方法的實施例的用於確定帶電顆粒濃度的方法中，多種更改是可能的。這些更改都 落在本領域普通技術人員的常規程序範圍之內，並且不會背離這裡所公開的本發明概念。 最重要的變體是-傳感器電介質可以包括以下材料像Si02、Ta205、SiN、Ti02、Hf02、Al203和類似材 料。-也可以使用非電介質傳感器材料，例如銻和其他金屬，例如(polyaniline)、 聚吡咯(polypyrrole)、線型聚乙烯亞胺(Iinearpolyethylenimine)、線型聚丙基亞胺 (linear polypropylenimine)和類似材料。這些材料可以或者與傳感器電極直接接觸，或 者與其間的電介質直接接觸。_可以在所述傳感器附近實現溫度傳感器，以精確地確定傳感器材料(電介質)和 分析物之間界面處的溫度。例如，可以利用傳感器焊盤周圍的附加薄金屬線(與圖6(a)的 焊盤周圍的加熱器結構類似)來實現電熱調節器。-可以在單一的晶片上實現配置用於不同分析物的幾種傳感器，例如pH值和Na+ 離子濃度。-可以使用電感加熱器來代替電阻加熱器。-可以按照恆定功率模式(其中調節激活時間)或者在恆定激活時間模式(其中 調節功率)操作所述加熱器。-所述傳感器電容與變換器的輸入電容(例如電晶體的柵極電容、運算放大器的 輸入電容)一起形成了電容分壓器。為了改善傳感器的信號，可以增加所述傳感器電容(優 選地，所述傳感器電容應該大於變換器的輸入電容)。可以通過使傳感器面積更大、或者通 過使傳感器電介質層更薄來增加所述電容。-可以使用帕爾帖元件作為冷卻器(溫度設置裝置)。-所述傳感器電介質可以 配置有離子交換樹脂或者可以與離子交互樹脂互換。離子交換樹脂是基於專用的有機聚合 體隔膜，其包含特定的離子交換物質(樹脂)。這是一種最廣泛使用類型的離子專用電極。 專用樹脂的使用允許準備對於幾十種不同離子的選擇性電極，單原子或多原子的。它們也 是最廣泛使用的具有陰離子選擇性的電極。然而，這些電極具有較低的化學和物理耐久性 和「存活時間」。示例是基於纈氨黴素(valinomycin)作為離子交換劑的鉀選擇性電極。應該注意的是上述實施例說明而不是限制本發明，並且本領域普通技術人員在不 脫離所附權利要求範圍的情況下能夠設計許多替代實施例。在權利要求中，括號中放置的 任何參考符號不應該解釋為限制權利要求。動詞「包括」的使用及其近義詞不排除存在除了 權利要求中所述元件或步驟的存在。元件前的冠詞「一個」不排除存在多個這種元件。本 發明可以通過包括幾個分立元件的硬體以及通過適當編程的計算機來實現。在枚舉了幾種 裝置的設備權利要求中，可以通過一個相同條目的硬體來實現這些裝置中的幾個。唯一的 事實在於在相互不同的從屬權利要求中使用的特定措施並不表示不能有利地使用這些措 施的組合。貫穿附圖，類似或相應的附圖用相同的參考數字或標號來表示。
權利要求
1.一種電化學傳感器，用於確定分析物(100)中的帶電顆粒濃度，所述傳感器包括-第一電極0^)，其上設置有第一離子敏感電介質(Fsd)，所述第一電極(Fe)配置用於經由第一離子敏感電介質(Fsd)接觸所述分析物(100)，以獲得所述第一離子敏感電介質 (Fsd)和分析物(100)之間的第一界面；-第二電極( )，其上設置有第二離子敏感電介質(Ssd)，所述第二電極(Se)配置用於 經由所述第二離子敏感電介質接觸所述分析物(100)，以獲得所述第二離子敏感電 介質(kd)和分析物(100)之間的第二界面；以及控制裝置，用於在所述第一界面和所述第二界面的溫度差的至少兩個不同的值下測量 所述第一電極(Fe)和所述第二電極(Se)之間的電勢差，以獲得表面電勢對界面溫度曲線 (cUc2.c3.c4)的至少兩個測量點。
2.根據權利要求1所述的電化學傳感器，其中所述控制裝置包括溫度設置裝置(Htr)， 配置用於將所述第一界面和所述第二界面之間的溫度差設置為所述至少兩個不同的值。
3.根據權利要求1或2所述的電化學傳感器，其中將半導體層(Si)設置在第一電極 (Fe)和第一離子敏感電介質(Fsd)之間。
4.根據任一前述權利要求所述的電化學傳感器，還包括變換器，用於測量所述電勢差。
5.根據權利要求4所述的電化學傳感器，其中所述變換器包括差分放大器(DA)，所述 差分放大器的輸入與所述第一電極(Fe)和所述第二電極(Se)相連；或者電晶體(NM)，所 述電晶體的柵極與所述第一電極(Fe)相連以及所述電晶體的源極與所述第二電極(Se)相 連。
6.根據任一前述權利要求所述的電化學傳感器，其中所述控制裝置包括控制器，所述 控制器與所述第一電極(Fe)相連，並且配置用於發起在所述至少兩個不同的值下對所述 第一電極(Fe)和所述第二電極(Se)之間電勢差的測量，以獲得表面電勢對界面溫度曲線 (cUc2.c3.c4)的至少兩個測量點。
7.根據權利要求6所述的電化學傳感器，其中所述控制器包括用於測量所述溫度差的 至少兩個不同的值的溫度傳感器，其中所述控制器還配置用於發起在所述溫度差的所需值 下對表面電勢的測量。
8.根據權利要求6或7所述的電化學傳感器，其中所述控制器包括存儲裝置，用於存儲 所述表面電勢的各個測量值，並且可選擇地用於存儲所述第一界面和所述第二界面之間溫 度差的各個值。
9.根據權利要求6、7或8所述的電化學傳感器，其中所述控制器包括處理器單元，用於 根據所述曲線(cl、c2、c3、c4)的至少兩個測量點來計算所述帶電顆粒濃度。
10.根據任一前述權利要求所述的電化學傳感器，其中至少所述第一離子敏感電介質 (Fsd)還配置有包括探針分子的探針分子層(Riil)，所述探針分子例如是i)抗體；以及ii) DNA/RNA鏈，所述探針分子層(Pml)在工作時與分析物(100)直接接觸，所述第一離子敏感 電介質(Fsd)從而配置用於約束帶電目標分子(Bm)，從而使得能夠確定所述分析物(100) 中的帶電目標分子濃度。
11.一種半導體器件，包括任一前述權利要求所述的電化學傳感器，其中所述半導體器 件包括半導體本體和至少一個互連層，其中所述第一電極(Fe)和所述第二電極(Se)位於 所述至少一個互連層中，並且其中所述控制裝置位於所述半導體本體和/或所述至少一個互連層中。
12.—種RFID標籤，包括根據權利要求1至10中任一項所述的電化學傳感器。
13.一種用於確定分析物(100)中帶電顆粒濃度的方法，所述方法包括以下步驟 -確定表面電勢對界面溫度曲線(cl、c2、c3、c4)的至少兩個測量點，其中根據所述第一離子敏感電介質(Fsd)和分析物(100)之間的第一界面和第二離子敏感電介質(kd)和 分析物(100)之間的第二界面之間的溫度差來獲得所述界面溫度，並且根據其上分別設置 了所述第一離子敏感電介質(Fsd)和第二離子敏感電介質(kd)的第一電極(Fe)和第二 電極(Se)之間的電勢差來獲得所述表面電勢；以及-根據所述曲線(cl、c2、c3、c4)的至少兩個測量點的位置來計算所述帶電顆粒濃度。
14.根據權利要求13所述的方法，其中確定所述曲線(cl、c2、c3、c4)的步驟包括以下 子步驟-將所述溫度差設置為第一值；-確定所述電勢差的第一值，其中所述溫度差的第一值和所述電勢差的第一值一起限 定了所述曲線(cl、c2、c3、c4)的測量點的相應第一測量點； -將所述溫度差設置為與所述第一值不同的第二值；以及-確定所述界面處的電勢差的第二值，其中所述溫度差的第二值和所述電勢差的第二 值一起限定了所述曲線(cl、c2、c3、c4)的至少兩個測量點的相應第二測量點。
全文摘要
本發明涉及一種用於確定分析物(100)中帶電顆粒濃度的方法，所述方法包括以下步驟i)確定表面電勢對界面溫度曲線(c1、c2、c3、c4)的至少兩個測量點，其中從所述第一離子敏感電介質(Fsd)和分析物(100)之間的第一界面和第二離子敏感電介質(Ssd)和分析物(100)之間的第二界面之間的溫度差來獲得所述界面溫度，並且從其上分別設置了所述第一離子敏感電介質(Fsd)和第二離子敏感電介質(Ssd)的第一電極(Fe)和第二電極(Se)之間的電勢差來獲得所述表面電勢；以及ii)根據所述曲線(c1、c2、c3、c4)的至少兩個測量點的位置來計算所述帶電顆粒濃度。仍然是電勢電化學測量方法的這種方法使用了分析物中的離子敏感電介質的表面電勢的溫度依賴性。本發明還提出了一種電化學傳感器，用於確定分析物中的帶電顆粒濃度。本發明還提出了可以用於確定帶電顆粒濃度的各種傳感器，即EGFET和EIS電容器。
文檔編號G01N27/414GK102132154SQ200980133183
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月24日 優先權日2008年8月25日
發明者吉爾貝託·庫拉託拉, 尤裡·V·波諾瑪廖夫, 馬蒂亞斯·梅茲 申請人:Nxp股份有限公司