5'-磷酸吡哆醛新型製劑及其製備方法

2023-11-12 00:53:17 2

專利名稱：：5'-磷酸吡哆醛新型製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及5'-磷酸吡哆醛的藥物製劑及其製備方法。
背景技術：
：5'-磷酸吡哆醛可用於多種疾病如高血壓、腦血管疾病、心血管疾病和糖尿病的治療和預防。參見例如第6,051,587、6,417,204、6，548，519、6,586,414、6,605,612、6,667,315、6,780,997、6,677,356、6,489,348和6,043,259號美國專利。5'-磷酸吡哆醛有多種劑量的市售製劑。但目前可用的補充劑(supplement)通常釋放出較低劑量的5'-磷酸吡哆醛，對於高血壓、腦血管疾病、心血管疾病和糖尿病的治療該劑量太低。因此，為了獲得適當的治療水平，通常需要每天多次服用所述補充劑。本發明提供新型的口服藥物組合物，與現有技術製劑相比，所述組合物能夠釋放出數量增加的5'-磷酸吡哆醛。本發明還提供新型的藥物組合物，克服了與攝入高劑量5'-磷酸吡哆醛相關的胃腸道副作用。
發明內容在一個實施方案中，適用於口服給藥的5'-磷酸吡哆醛藥物製劑，當依照美國藥典溶出試驗，在標準溶出裝置中，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中，在37t:和75rpm下進行測定時，其包含如下溶出特性(a)在15分鐘時超過約30%，(b)在30分鐘時超過約85%，(c)在45分鐘時超過約90。X，或者(d)在60分鐘時超過約95%。因此，體內口服攝入1560mg/kg的5'-磷酸吡哆醛藥物製劑實施方案時，可產生約1mg/L8mg/L的最大血漿水平(Cmax)。在一個實施方案中，所述藥物製劑包含(a)片芯，其中所述片芯包含5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽；(b)包裹片芯的粉衣層(sub-coat);以及(c)包裹所述粉衣層的腸溶衣。所述實施方案可以為任何適當的口服劑型如片劑或膠囊。在一個實施方案中，所述製劑包含至少50重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽。一個實施方案包括製備5'-磷酸吡哆醛藥物製劑實施方案的方法，其中所述製劑包含至少50重量％的5'-磷酸吡眵醛的預混合物。一個實施方案包括給藥能夠增加患者依從性的5'-磷酸吡哆醛藥物製劑實施方案的方法。圖1為流程圖，其顯示用於腸溶衣片劑生產的顆粒化的製劑的製備步驟。圖2為流程圖，其顯示用於腸溶衣片劑生產的半成品(semi-final)混合物製劑和最終壓片製劑和片劑片芯的製備步驟。圖3為流程圖，其顯示對片劑片芯包衣以提供腸溶衣片劑的步驟。圖4為線形圖，其顯示腸溶衣片劑溶出特性與片劑片芯溶出的比較。圖5為線形圖，其顯示腸溶衣片劑溶出特性與片劑片芯溶出的比較。圖6為線形圖，其顯示腸溶衣片劑溶出特性與片劑片芯溶出的比較。圖7為線形圖，其顯示腸溶衣片劑溶出特性與片劑片芯溶出的比較。圖8顯示了腸溶衣片劑的低、高和平均釋放百分比數值。具體實施方式定義術語"重量百分比(重量％)"係指特定化合物或賦形劑相對於由所述化合物或賦形劑組成的組合物的總重量的重量百分比。術語"重量體積百分比(％w/v)"係指特定化合物或賦形劑相對於由所述化合物或賦形劑組成的溶液的總體積的重量百分比。術語"顆粒"係指物質的狀態，其特徵在於以不連續的顆粒、小球、小珠或微粒存在，與它們的大小、形狀或形態無關。術語"復顆粒(multiparticulate)"在這裡使用時，意思係指多個不連續的，或者聚集的顆粒、小球、小珠、微粒或它們的混合物，與它們的形狀、大小或形態無關。術語"崩解劑"在這裡使用時，意思係指任何在固體劑型中使用以促使固體塊分裂成更小的、更易於分散或溶解的顆粒的物質。術語"粘合劑"在這裡使用時，意思係指任何有助於將片劑維持在一起的物質。"粘合劑"包括任何在片劑制顆粒過程中，用於引起粉末顆粒粘附的物質。術語"潤滑劑"在這裡使用時，意思係指任何在片劑製劑中使用以降低片劑壓片過程中摩擦力的物質。術語"潤滑劑"還包括所有允許壓制的片劑從壓片機中完全退出的物質。術語"助流劑"在這裡使用時，意思係指任何在片劑製劑中使用以降低壓片過程中摩擦力的物質，或者任何用於促使粉末在壓片過程中流動的物質。術語"抗粘著劑"在這裡使用時，意思係指在生產過程中防止片劑製劑成分與壓片機衝、模粘連的任何物質。術語"賦形劑"在這裡使用時，意思係指與活性藥物混合來生產藥物劑型的任何惰性物質。術語"著色劑"在這裡使用時，意思係指用於賦予藥物製劑(例如片劑)顏色的任何物質。術語"粉衣層"、"隔離層(sealcoat或sealingcoat)"在這裡使用時，係指任何保護性包衣，包括防潮的或耐溶劑的包衣。術語"腸溶衣"或"腸溶衣的"在這裡使用時，意思係指包裹在片劑上的任何包衣或殼，它們在胃中不崩解，但在腸中崩解並將藥物或活性成分釋放到腸內。使用如本發明的藥物組合物有助於增加患者的依從性。眾所周知，患者依從性與藥物攝入頻率之間存在著負相關性。處方藥物攝入頻率越高，患者依從性比率越低。同樣公知的是，當處方藥物難以給藥且藥物服用與身體不適有關時，患者依從性下降。由於組合物按每天1或2次的口服劑型來提供高劑量的5'-磷酸吡眵醛，且所述口服劑型大小易於吞服，故根據本發明的藥物組合物提高了患者的依從性。對高劑量的5'-磷酸吡哆醛耐受的限制性因素是胃腸道不適，其特徵主要為噁心和嘔吐。本發明提供新型的藥物組合物，其適用於高劑量5'-磷酸吡眵醛的口服給藥，且具有很小的胃腸道副作用。此外，通過控制所述製劑的釋放速率來控制藥物釋放，有助於在延長的時期內維持藥物在機體內的治療濃度。本發明提供的藥物組合物能夠釋放出高劑量的5'-磷酸吡哆醛。目前可利用的現有技術製劑通常每個劑型釋放多達50mg的5'-磷酸吡哆醛。相應地，為了實現所希望的5'-磷酸吡哆醛治療水平，現有技術製劑每天必須給藥23次或更多次。相反地，本發明藥物組合物含有高比例的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽。所述藥物組合物的單個劑型可以包含2501000mg的5'-磷酸吡哆醛。根據本發明的藥物組合物適用於每天給藥1次或2次。高比例的5'-磷酸吡哆醛或其鹽使得能夠以比現有技術製劑劑型小的劑型提供所述藥物組合物。因此，根據本發明的藥物組合物很容易給藥，特別適用於那些難以吞服大片劑或膠囊的患者。製劑本發明包含適用於口服給藥的5'-磷酸吡哆醛藥物製劑，當在標準溶出裝置中，按照美國藥典溶出試驗，在37'C、pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液和75rpm下進行測定時，其包含如下溶出特徵(a)在15分鐘時超過約30%，(b)在30分鐘時超過約85%，(c)在45分鐘時超過約90%，或者(d)在60分鐘時超過約95%。另外，體內口服攝入1560mg/kg的5'-磷酸吡卩多醛藥物製劑實施方案可產生約1mg/L8mg/L的最大血漿水平(Cmax)。本發明藥物組合物的包衣的實施方案的結構完整性受胃中酸性條件的影響很小。因此，根據美國藥典溶出試驗，在0.1NHC1中，在37'C和75rpm下，所述藥物組合物的實施方案可具有在120分鐘時溶出小於或等於10%的溶出特性。根據本發明的藥物組合物提供改善的5'-磷酸吡眵醛生物利用度。體內口服攝入1560mg/kg的組合^/可以產生約1約8mg/L的5'-磷酸吡哆醛最大血漿水平(Cmax)。優選地，體內口服攝入1560mg/kg的組合物在給藥後2小時至給藥後24小時期間產生約0.1約2mg/L的平均血漿水平。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含約66.3重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽，約21.6重量％的微晶纖維素，約4.0%的交聯羧甲基纖維素鈉，約4.7重量％的聚維酮，約2.0%的滑石粉，約0.5重量％的膠態二氧化矽，以及約1.0重量％的硬脂酸鎂。可以使用5'-磷酸吡哆酸或其藥物學可接受的鹽來製備本發明的藥物組合物。一水和無水形式的5'-磷酸吡哆醛均適用於本發明藥物組合物的製備。5'-磷酸吡哆醛能夠以與藥物學可相容的反離子所成的鹽的形式提供，例如但不限於檸檬酸鹽、酒石酸鹽、硫酸氫鹽等。所述藥物學可相容的鹽可與多種酸一起形成，所述酸包括但不限於鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。與相應的游離鹼性形式相比，所述鹽形式更傾向於溶於含水的或其他質子溶劑中。優選地，藥物組合物包含粒徑約0.100mm的微晶纖維素，例如但不限於AvicelPH102。聚維酮優選地具有2733的K值。在一個優選的實施方案中，聚維酮為PVPK30。根據本發明的藥物組合物可進一步包含其他藥物學可接受的載體、分散劑和賦形劑。適當的賦形劑包括填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，或者纖維素製品如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，禾n/或聚乙烯吡咯烷酮。崩解劑可以包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或者它們的鹽如藻酸鈉。藥物組合物還可以包括適當的固體或凝膠相載體或賦形劑。這種載體或賦形劑的例子包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠，以及聚合物如聚乙二醇。其他的賦形劑可以包括抗粘著劑如滑石粉、膠態二氧化矽、二氧化鈦、方解石、微晶纖維素、硬脂酸金屬鹽和硫酸鋇。所述組合物還可以包括制顆粒粘合劑，例如但不限於藻酸。在本發明一個實施方案中，藥物組合物包含(a)片芯，其中所述片芯包含5'-磷酸吡卩多醛或其藥物學可接受的鹽；(b)包裹片芯的粉衣層；以及(C)包裹粉衣層的腸溶衣。任選地，所述藥物組合物進一步包含包裹腸溶衣的裝飾性彩色包衣。在本發明另一個實施方案中，片芯包含5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、滑石粉、膠態二氧化矽和硬脂酸鎂。粉衣層(或隔離層)和腸溶衣確保包含5'-磷酸吡哆醛的片芯能夠完好無損地通過胃，然後選擇性地在腸道吸收。腸溶衣是pH依賴性的，與胃的酸性環境相比，優選地在腸的相對鹼性的環境中呈現出不穩定性。粉衣層或隔離層為片芯提供了額外的保護，以保證片芯在胃中的崩解最小化。隔離層和腸溶衣為本領域技術人員所熟知。只要優選地將5'-磷酸吡哆醛片芯的溶出限制在腸道中，任何適當的隔離層和腸溶衣的組合均可以用於如本發明的藥物組合物的製備。粉衣層或隔離層保護片劑成分免受水性腸溶衣分散體中水的影響，以保證劑型的穩定性。粉衣層包含樹脂，如蟲膠、玉米蛋白等，並通過所熟知的方法應用於劑型中。用於包糖衣程序中的粉衣層通常由樹脂如蟲膠、玉米蛋白、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯的醇溶液(約1030%的固體)組成。蟲膠優選地以包含聚乙烯吡咯烷酮的蟲膠基製劑形式使用。其他適當的聚合物溶液，如OpadryIR-7000White或者甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與甲基丙烯酸酯的共聚物(Eudragit),也可以作為粉衣層使用。用於製備藥物學腸溶衣的材料已被人們所熟知。其中最為常用的是pH敏感材料，它們在胃pH下相對地不能溶解和滲透，但在小腸和結腸pH下更容易溶解和滲透。所有按照所希望的方式來改進活性成分釋放的包衣材料均可以使用。具體地，適用於實施本發明的包衣材料包括但不限於聚合物包衣材料，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、trimaletate乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸銨鹽如Eudragit⑧RS和RL、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物如Eudragit⑧S和L、聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基醋酸酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、蟲膠；水凝膠和凝膠形成物質，如羧基乙烯基聚合物、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、明膠、澱粉、交聯度低至可促使水吸收及聚合物骨架溶脹的基於纖維素的交聯聚合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯澱粉、微晶纖維素、殼多糖、氨基丙烯酸(arninoacryl)-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS-PM)、普魯蘭多糖(pullulan)、膠原蛋白、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、陰離子和陽離子水凝膠、含有低醋酸酯殘留的聚乙烯醇、瓊脂和羧甲基纖維素的可溶脹混合物、馬來酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯的共聚物、果膠，多糖如瓊脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、褐藻膠和瓜爾膠、聚丙烯醯胺、聚氧乙烯、聚葡聚糖二酯(diestersofpolyglucan)、交聯聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯垸酮、葡萄糖酸澱粉鈉(sodiumstarchglucolate);親水性聚合物如多糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、聚氧乙烯、甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、醋酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、膠原蛋白、澱粉、麥芽糊精、普魯蘭多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、脂肪酸甘油酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如Eudragit⑧)、其他丙烯酸衍生物、脫水山梨醇酯、天然樹膠、卵磷脂、果膠、藻酸鹽、藻酸氨(ammoniaalginate)、藻酸鈉、鈣、鉀、藻酸丙二醇酯、瓊脂，以及樹膠如阿拉伯膠、刺梧桐膠、角豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、瓜爾膠、黃原膠、硬葡聚糖以及它們的混合物(mixtures和blends)。可調節包衣的厚度來提供所希望的延遲特性。大體上，較厚的包衣對腐蝕的抵抗力更高，從而產生更長的延遲。在本發明一個實施方案中，粉衣層為OpadryIR-7000White(Colorcon，WestPoint，PA)，佔總組合物的約2.0重量％約5.0重量%。腸溶衣優選地為Acryl-EZEWhite(Colorcon)，佔總組合物的約1014%，更優選地為約10%。彩色包衣優選為OpadryFx藍色(Colorcon)，佔總組合物的約1.0重量％約3.0重量％，更優選地為約1.5重量％。在本發明一個優選的實施方案中，粉衣層或隔離層為OpadrylIR-7000White,佔總組合物的約3.0重量％，腸溶衣優選為Acryl-EZEWhite,佔總組合物的約10.0重量％。藥物組合物包衣實施方案的吸收優選地局限在腸中。藥物組合物選擇性地和有效地溶於相對呈鹼性環境的腸中。發明者已經確定，兩種絕然不同的崩解劑微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素一起使用時，可促使口服劑型崩解後的微粒在腸中的更加迅速崩解。使用約11.9重量％的微晶纖維素(優選AvicelPH102)和約2.0重量％的交聯羧甲基纖維素導致組合物的溶出更快且溶出速率更一致。在另一個實施方案中，本發明提供了可用於生產5'-磷酸吡哆醛口服劑型的預混合物。粉末化的5'-磷酸吡哆醛製劑具有較差的流動性。因此，很難以一致的方式製備5'-磷酸吡哆醛片劑。由於粉末化5'-磷酸吡哆醛不易均勻分散，因此在壓片前難以將5'-磷酸吡哆醛與其他成分(即賦形劑)均勻混合併制顆粒。當希望生產含有高濃度的5'-磷酸吡哆醛片劑時，必需將5'-磷酸吡哆醛製成顆粒，以改變其物理特性使其成為可以流動的物質。對壓片而言，良好的流動特性是必需的，因為粉末必須能夠流入片模孔中，在其中，粉末被衝壓成片劑。如果粉末不能均勻和快速地流動，則片劑重量難以控制。較差的流動特性還需要採用非常慢的壓片速度，這在商業應用中是不現實的。本發明的一個實施方案提供了可用於生產5'-磷酸吡眵醛口服劑型的預混合物，其包含至少約50重量％的5'-磷酸吡眵醛或其藥物學可接受的鹽。本發明一個具體的實施方案提供了可用於生產5'-磷酸吡哆醛口服劑型的預混合物，其包含約82.7重量％的5'-磷酸吡眵醛，約14.8重量％的微晶纖維素，以及約2.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。發明者已經確定，與單獨的粉末化5'-磷酸吡哆醛相比，預混合物的流動特徵使得在處理上以及在將活性成分與其他成分例如但不限於崩解劑、粘合劑、潤滑劑混合上的更加容易。可以通過在高速剪切混合器中，將5'-磷酸吡哆醛、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合來製備預混合物。在另一個的實施方案中，本發明提供了製備5'-磷酸吡哆醛腸溶衣的口服劑型的方法。所述方法包括首先將制顆粒粘合劑如聚維酮溶於純化水中以提供制顆粒溶液的步驟。在一個具體實施方案中，所述方法包括將約4.7重量％的聚維酮溶於純化水中以提供制顆粒溶液的第一步驟。聚維酮優選為K值在2730之間的聚維酮，更優選地為PVPK30。通過將約50重量％的5'-磷酸吡哆醛粉末或其藥物學可接受的鹽與崩解劑或崩解劑混合物如交聯羧甲基纖維素鈉一起混合，來製備含5'-磷酸吡哆酸的預混合物。在一個具體實施方案中，通過將約66.3重量％的5'-磷酸吡哆醛(或其藥物學可接受的鹽)粉末與約11.9重量％微晶纖維素和約2.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉一起混合，來製備含5'-磷酸吡哆醛的預混合物。所述微晶纖維素優選為粒徑約0.100mm的微晶纖維素，更優選地，所述微晶纖維素是AvicelPH102。優選地，所述預混合物通過高速剪切混合器來製備。高速剪切混合器的使用改了起始的攪拌和制顆粒。高速剪切混合器的使用明顯降低了採用其他類型混合物如螺條混合器所帶來的問題。具體地，與螺條混合器相比，高速剪切混合器沒有"死區(deadspots)",從而使得攪拌更加均勻。在制顆粒過程中使用高速剪切混合器提供了更好的控制和一致性。此外，與螺條混合器相比，高速剪切混合器在批次之間更易於清潔。相應地，採用高速剪切混合器明顯降低了批次之間汙染和變化的發生率。預混合物可以與制顆粒溶液一起混合來提供制顆粒的製劑。優選地，在預混合物正在混合時，通過向高速剪切混合器中噴霧制顆粒溶液來將制顆粒溶液與預混合物混合。在另外的優選的實施方案中，採用配有0.5"篩的錐形球磨機對溼法顆粒化的製劑整粒。然後採用溫度設定在60'C的流化床乾燥器，將所得顆粒化的製劑乾燥至含水量為約1.5%，其中的含水量通過乾燥失重(LOD)試驗測定。採用流化床乾燥器具有其他乾燥系統如熱風烤箱所不具備的優點。使用流化床乾燥器能使顆粒化的製劑乾燥得更快和更均勻。一旦顆粒化的製劑乾燥後，即可採用配有20目篩的搖擺式顆粒機對所述製劑整粒。在初期制顆粒步驟中使用更細的篩網可獲得更小的顆粒，這有助於顆粒在體內的崩解。此外，過篩還獲得具有一致粒徑大小的更加均勻的混合物顆粒。然後，在加入其他崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和抗粘著劑之前，用散布式攪拌器(diffosiveblender)攪拌經整粒的顆粒化的製劑。初步混合已乾燥和經整粒的顆粒，為通過LOD試驗或KarlFischer(KF)試驗來測定含水量提供方便的和均一的樣品。採用散布式攪拌器，將其他賦形劑，如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉和膠態二氧化矽混合來製備賦形劑製劑。在一個具體實施方案中，通過採用散布式攪拌器，將約9.7重量％的微晶纖維素、約2.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉、約2.0重量％的滑石粉和約0.5重量%的膠態二氧化矽混合來製備賦形劑製劑。膠態二氧化矽非常細且易形成附聚體。通過將膠態二氧化矽與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉一起混合，使膠態二氧化矽緻密，從而有助於過篩並防止重附聚。首先可將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉和膠態二氧化矽的混合物通過20目篩，然後用散布式攪拌器將它們徹底混合。然後用配有20目篩的搖擺式顆粒機，將所得賦形劑製劑再次整粒，以打碎所有的附聚體。然後可以用散布式攪拌器將已乾燥的、經整粒的和已混合的顆粒化的製劑與已整粒的賦形劑製劑一起混合，來提供半成品混合物製劑。在一個具體實施方案中，然後用散布式攪拌器將己乾燥的、經整粒的和已混合的顆粒化的製劑與經整粒的賦形劑製劑一起混合，來提供半成品混合物製劑。可以通過將潤滑劑如硬脂酸鎂過30目篩整粒。然後可以採用散布式攪拌器，將經整粒的潤滑劑和半成品混合物製劑一起混合來提供最終的混合物。應避免將潤滑劑和其他組合物組分過度混合。一般地，可將潤滑劑和半成品混合物製劑一起混合35分鐘來提供製劑，這樣可避免過度混合。過度混合潤滑劑所產生的口服劑型具有許多問題，包括溶出延遲等。於攪拌結束時加入硬脂酸鎂所生產的口服劑型具有優選的溶出特性。優選地，為避免發生過度混合，潤滑劑如硬脂酸鎂是最後加入藥物製劑中的組分。在一個具體實施方案中，通過將約1.0重量％的硬脂酸鎂過30目篩整粒。然後用散布式攪拌器將經整粒的硬脂酸鎂和半成品混合物製劑一起混合。通常將硬脂酸鎂和半成品混合物製劑一起混合35分鐘，以提供最終的壓片製劑。然後可以用本領域技術人員公知的常規方法和設備，將壓片製劑壓製成片芯。可以於片芯上施用粉衣層(或隔離層)來提供包有粉衣層的片芯(或封閉的片芯)。然後可以在包有粉衣層的片芯(封閉的片芯)上包腸溶衣。在一個優選的實施方案中，施用5重量％的Opadryl-IR-7000White分散體作為粉衣層或隔離層。然後於封閉的片芯上施用腸溶衣。優選地，施用15重量X的AcrylEZEWhite分散體作為腸溶衣。與其他腸溶衣系統如SuretericYAE-6-18107White相比，AcrylEZEWhite提供更為優越的腸溶衣特性。使用AcrylEZEWhite還具有許多優點，如與其他腸溶衣系統相比，它易於使用和處理。通過常規方法，可以使用側向通風開孔的包衣鍋或其他適合的設備來進行包衣。以下是本發明的具體實施方案-在本發明的一個實施方案中，根據美國藥典溶出試驗，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中，所述組合物具有在15分鐘時超過約30%的溶出特性。在本發明的一個實施方案中，根據美國藥典溶出試驗，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中，所述組合物具有在30分鐘時超過約85%的溶出特性。在本發明的一個實施方案中，根據美國藥典溶出試驗，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中，所述組合物具有在45分鐘時超過約90%的溶出特性。在本發明的一個實施方案中，根據美國藥典溶出試驗，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中，所述組合物具有在60分鐘時超過約95%的溶出特性。在本發明的一個實施方案中，根據美國藥典溶出試驗，在0.1NHC1中，在37'C和75rpm下，所述組合物具有在120分鐘內最高10%的溶出特性。在本發明的一個實施方案中，體內口服攝入1560mg/kg組合物在攝入後2小時24小時之間，產生約1約8mg/L的5'-磷酸吡哆醛最大血漿水平(C皿)。在本發明的一個實施方案中，體內口服攝入1560mg/kg組合物在攝入後2小時24小時之間，產生約0.1約2mg/L的5'-磷酸吡哆醛平均血漿水平。在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含(a)片芯，其中所述片芯包含5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽；(b)包裹片芯的粉衣層；以及(c)包裹粉衣層的腸溶衣。在本發明的一個實施方案中，片芯進一步包含崩解劑或崩解劑的混合物。崩解劑可以是微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉或者它們的混合物。在本發明的一個實施方案中，片芯進一步包含制顆粒粘合劑。在本發明的另一個實施方案中，所述制顆粒粘合劑是K值為2733的聚維酮。在本發明的一個實施方案中，所述聚維酮是PVPK-30。在本發明的一個實施方案中，微晶纖維素具有約0.100mm的粒徑。在本發明的一個實施方案中，微晶纖維素是Avicd⑧PH102。在本發明的一個實施方案中，粉衣層或隔離層是Opadry-IR-7000White。在本發明的一個實施方案中，Opadry-IR-7000White的量為約3重量％。在本發明的一個實施方案中，腸溶衣是Acryl-EZEWhite。在本發明的一個實施方案中，Acryl-EZEWhite的量為約10重量％。在一個實施方案中，用於口服給藥的藥物組合物包含約65重量%75重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽，約20重量％約30重量％的微晶纖維素，約2.0重量％約4.0%的交聯羧甲基纖維素鈉，約3.0重量％約6.0重量％的聚維酮，約O.l重量％約4.0重量％的滑石粉，約0.1重量％約1.0重量％的膠態二氧化矽，以及約0.5重量％約1.5重量Q/^的硬脂酸鎂。在一個實施方案中，本發明提供了用於生產5'-磷酸吡眵醛口服劑型的預混合物，所述預混合物包含約66.3重量％的5'-磷酸吡眵醛。一個實施方案提供了製備5'-磷酸吡哆醛口服劑型的方法，其包括的步驟如下(a)將制顆粒粘合劑溶於純化水中，以提供制顆粒溶液；(b)將至少50重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽與崩解劑或崩解劑的混合物混合，以提供預混合物；(c)將預混合物與制顆粒溶液混合，以提供顆粒化的製劑；(d)將顆粒化的製劑充分乾燥；(e)將賦形劑與顆粒化的製劑混合，以提供半成品混合物製劑；(f)將半成品混合物製劑與潤滑劑混合，以提供最終的混合物製劑；(g)將最終的混合物製劑壓製成片芯；(h)於片芯上施用粉衣層，以提供包有粉衣層的片芯；以及(i)於包有粉衣層的片芯上施用腸溶衣。在一個實施方案中，本發明提供了製備5'-磷酸吡哆醛口服劑型的方法，其包含的步驟如下(a)將約3.0重量％約6.0重量％的聚維酮溶於純化水中以提供制顆粒溶液；(b)將約65重量％約75重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽與約8.0重量％約16.0重量％的微晶纖維素和約1.0重量％約3.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉混合，以提供預混合物；(c)將所述預混合物與所述制顆粒溶液混合以提供顆粒化的製劑；(d)將所述顆粒化的製劑充分乾燥；(e)將約7.0重量。％約14.0重量％微晶纖維素、約1.0重量％約3.0重量％交聯羧甲基纖維素鈉、約i.o重量％約4.0重量％滑石粉和約0.1重量％約1.0重量％膠態二氧化矽混合，以提供賦形劑製劑；(f)將所述顆粒化的製劑與所述賦形劑製劑混合以提供半成品混合物製劑；(g)將所述半成品混合物製劑與約0.5重量％約1.5重量％硬脂酸鎂混合以提供最終的壓片製劑；(h)將所述壓片製劑壓製成片芯；(i)於片芯上施用粉衣層以提供包有粉衣層的片芯；以及(j)於包有粉衣層片芯上施用腸溶衣，以及，任選地，(k)於包有腸溶衣的片劑上施用彩色包衣。在本發明一個實施方案中，所述粉衣層是約15%w/v的OpadryI-IR-7000White分散體，施用後使片劑片芯重量增加約2.0%約5.0%。在本發明一個實施方案中，所述腸溶衣是約20%w/v的Acryl-EZEWhite分散體，施用後使包有粉衣層的片劑片芯重量增加約8.0約14.0%。在本發明一個實施方案中，所述彩色包衣是7.5%w/v的OpadryBlueFx分散體，施用後使包有腸溶衣的片劑片芯重量增加約1.0約3.0%。在本發明一個實施方案中，採用高速剪切混合器將5'-磷酸吡咳醛、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素混合以提供預混合物。在本發明的一個實施方案中，在所述預混合物於所述高速剪切混合器中混合時，通過將所述制顆粒溶液噴霧到所述預混合物上來混合所述預混合物以及所述制顆粒溶液。在本發明一個實施方案中，所述方法還包括另外的步驟在步驟(C)之後和步驟(d)之前，將所述顆粒化的製劑通過配有0.5"篩網的錐形球磨機。在本發明一個實施方案中，採用入口溫度設為6CTC的流化床乾燥器乾燥所述顆粒化的製劑。在本發明一個實施方案中，所述方法包括另外的步驟在步驟(d)之後和步驟(e)之前，將所述顆粒化的製劑通過20目篩，然後在散布式攪拌器中混合所述顆粒化的製劑。在本發明一個實施方案中，所述方法包括另外的步驟採用小型散布式攪拌器混合所述預混合物製劑，然後將已混合的預混合物製劑通過20目篩。在本發明一個實施方案中，採用散布式攪拌器將所述顆粒化的製劑和預混合物製劑混合。在本發明一個實施方案中，所述方法包括在將半成品混合物製劑與硬脂酸鎂混合之前將硬脂酸鎂通過30目篩的另外的步驟。在本發明一個實施方案中，採用散布式攪拌器將所述半成品混合物製劑和硬脂酸鎂混合。根據5'-磷酸吡哆醛製劑實施方案的組合物可以加入到任何適當的有助於其釋放的劑型中。在這裡描述的單位片芯可以製備成顆粒。可以將所述復顆粒(multiparticulate)組合物填充入適當的膠囊如硬或軟膠囊中。或者，可以將所述復顆粒組合物(任選地與其他的賦形劑一起)壓製成小片劑，然後可填充入膠囊中。另一種適當的劑型是片劑，其中所述顆粒被壓製成片劑形式。由包含5'-磷酸吡哆醛的顆粒形成的組合物可進一步包括在快速溶出劑型中，如泡騰劑型或速溶(fast-melt)劑型。治療方法在另一個實施方案中，本發明進一步提供減少與口服給藥5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽有關的噁心和嘔吐的發生率的方法，所述方法包括以控釋、延遲釋放或者控釋和延遲釋放口服藥物組合物組合的方式來給藥有效量的5'-磷酸吡眵醛的步驟。控釋意思是指任何使活性物質從劑型中的釋放被改變成比速釋產品如常規吞服片劑或膠囊的釋放速率更慢的製劑技術。延遲釋放意思是指任何使活性物質從劑型中的釋放時間被改變成比常規速釋產品的釋放時間更晚的製劑技術。活性物質從延遲釋放製劑中的後繼釋放還可以按上述方式進行控制。這種控釋製劑優選地以如下方式配製，所述方式使得5'-磷酸吡哆醛主要在通過胃和小腸期間釋放，延遲釋放製劑優選地配製成避免活性物質在胃中釋放，而主要在通過小腸期間釋放。小腸可適宜地為十二指腸、迴腸或空腸。在一個優選的實施方案中，所述控釋或延遲釋放藥物組合物為根據本發明的藥物組合物，其包含約66.3重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽，約21.6重量％微晶纖維素，約4.0重量％交聯羧甲基纖維素鈉，約4.7重量％聚維酮，約2.0重量％滑石粉，約0.5重量％膠態二氧化矽和約1.0重量％硬脂酸鎂，其中所述組合物是片劑形式，其包含:(a)片芯，其中所述片芯包含5'-磷酸吡哆醛、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、滑石粉、膠態二氧化矽和硬脂酸鎂；(b)包裹片芯的粉衣層；以及(c)包裹所述粉衣層的腸溶衣。任何本發明的包衣藥物組合物均可用於減少與口服給藥5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽有關的噁心和嘔吐的發生率。通常以治療或預防特定的一種或多種適應症有效的量給予藥物組合物。應理解，可根據所述適應症、其嚴重性、給藥途徑、併發症等，通過用於各治療藥徵和適應症的標準方法來確定最佳劑量。治療學有效的劑量進一步係指足以引起與所述不適有關的症狀改善的化合物的量。本申請化合物的配製和給藥技術可參見MackPublishingCo.，Easton，Pa.最新版的"Remington'sPharmaceuticalSciences"。對於哺乳動物，尤其對於人類的給藥，可預期的活性物質的每日劑量水平將會是1001000mg，典型地為約500mg。無論如何，醫生可確定最適合某個體的準確劑量，並根據特定個體的年齡、體重和應答而加以改變。上述劑量對一般情況下的示例。當然，還可能存在應採用更高或更低劑量範圍的個別情況，而這種劑量範圍仍在本發明範圍之內。雖然本發明通過參考示例性實施方案來進行描述，但應了解本發明並不局限於這些精確的實施方案，並且可由本領域技術人員於其中做出各種改變和改進。所有這種改變和改進均被認為涵蓋於所附的權利要求範圍之內。實施例實施例l一5'-磷酸吡哆醛腸溶衣片製劑及其製備方法表1中列出了5'-磷酸吡哆醛腸溶衣片製劑的成分及相對量(每片265mg)。如表1所示，一個批次生產20,000片片劑。批次大小可通過成比例地增加或減少所述相對的量來放大或縮小。表l:5'-磷酸吡哆醛腸溶衣片製劑tableseeoriginaldocumentpage295'-磷酸吡哆醛腸溶衣片按如下3步驟法來製備(1)制顆粒階段，(2)壓片階段，以及(3)包衣相。圖13顯示了製備片劑所涉及的步驟。制顆粒和混合階段一通過將聚維酮K30溶於適量的純化水中來製備制顆粒溶液。在高速攪拌混合器中，通過將5'-磷酸吡哆醛與第一份量(firstamount)的微晶纖維素(AvicelPH102)和第一份量的交聯羧甲基纖維素鈉混合約2分鐘來製備5'-磷酸吡哆醛預混合物。在繼續混合預混合物時，將制顆粒溶液噴霧到混合器中。加入制顆粒方法所需的其餘的水。將所述預混合物與制顆粒溶液混合約5分鐘，以提供顆粒化的製劑。將所得顆粒通過配有0.5"篩的錐形球磨機(Comil)整粒。然後將經整粒的顆粒置於設定在6(TC下的流化床中乾燥，直至顆粒的LOD為約1.5%。採用配有20目篩的Frewitt搖擺式顆粒機對已乾燥的顆粒整粒。然後用散布式攪拌器將經整粒的顆粒攪拌約5分鐘。採用散布式攪拌器，將第二份量的微晶纖維素(AvicdPH102)、第二份量的交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉和膠態二氧化矽混合約2分鐘，以提供賦形劑製劑。將所述賦形劑製劑與已乾燥的、經整粒和混合的顆粒製劑合併，並於散布式攪拌器中混合約IO分鐘，以提供半成品混合物製劑。用30目篩對硬脂酸鎂整粒，然後用散布式攪拌器將其與半成品混合物製劑攪拌約5分鐘，以提供最終的壓片製劑。壓片階段一採用旋轉式壓片機和平紋的、11mm的、圓形的、標準的、凹入的壓片模具將所述壓片製劑壓製成片芯。包衣階段一通過將OpadrylY-IR-7000分散於適量的純化水中得到5%w/v分散體來製備隔離層。施用足量的OpadrylY-IR-7000分散體，使得所施用的OpadrylY-IR-7000的量相對於最終片劑總重為約3.1重量％。通過將Aciyl-EZEWhite分散於適量的純化水中獲得15^w/v的分散體來製備腸溶衣。施用足量的Acryl-EZEWhite,使得Acryl-EZEWhite的量相對於最終片劑總重為約10.2重量％。採用側向通風開孔的包衣鍋，首先用隔離層分散體為片劑片芯包衣。然後用腸溶衣分散體為片劑包衣。實施例2—5'-磷酸吡哆醛腸溶衣片和未包衣片劑片芯的溶出試驗5'-磷酸吡眵酸腸溶衣片和未包衣片劑片芯的溶出特性採用常規試驗方法測定。溶出試驗在配有自動取樣器、數字溫度計和計時器的VankdModelVanderkamp600(6桿)溶出裝置中進行。漿速設定在75rpm。取樣體積為10ml。根據美國藥典〈24〉的腸溶衣片方法B，實施2階段的溶出程序。在37t:下採用0.1NHC1進行120分鐘的酸階段試驗，然後在pH6.8和37'C下進行緩衝液階段試驗。觀察到腸溶衣片的溶出數據在以下規格限定之內在30分鐘時，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中溶出超過60%;在60分鐘時，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中溶出超過80°%;在120分鐘時，在0.1NHC1中溶出不超過10X圖47為線形圖，顯示腸溶衣片溶出特性與片劑片芯溶出的比較，表明當採用本發明的方法包衣時，片劑的溶出被延遲。圖4顯示了以低速施用制顆粒溶液("顆粒1")製備的腸溶衣片芯和片劑的溶出特性。在壓片前，將顆粒化的製劑乾燥至含水量為約1.5%。圖5顯示了以高速施用制顆粒溶液("顆粒2")製備的腸溶衣片芯和片劑的溶出特性。在壓片前，將顆粒化的製劑乾燥至含水量為約1.5%。圖6顯示了以中速施用制顆粒溶液("顆粒3")製備的腸溶衣片芯和片劑的溶出特性。在壓片前，將顆粒化的製劑乾燥至含水量為約1.0/b0圖7中比較了顆粒1、2和3各自的溶出特性。圖8顯示了顆粒1、2禾P3的低、高和平均釋放百分比數值。實施例3—5'-磷酸吡哆醛腸溶衣片的溶出試驗採用常規試驗方法測定250mg5'-磷酸吡哆醛腸溶衣片的溶出特性。採用美國藥典方法，在人工胃液(無胃蛋白酶)和人工腸液(無胰酶)中測定崩解時間。在人工胃液中，片劑在1小時後仍保持完好。在人工腸液中觀察到片劑在5:4614:52分鐘之間完全崩解。採用美國藥典和美國藥典腸溶衣片方法B測定溶出時間。溶出裝置的漿速設定在100rpm，採樣點設定在30和45分鐘。溶出緩衝液中的5'-磷酸吡哆醛濃度通過LCMS測定。觀察到腸溶衣片的溶出數據在以下規格限定之內在45分鐘時，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中的溶出超過80以及在120分鐘時，在0.1NHC1中的溶出不超過10X在0.1NHC1中，片劑在120分鐘後仍保持完好。在pH6.8緩衝液中，在30分鐘後，觀察到的溶出在91.5%93.3%之間。在pH6.8緩衝液中，在45分鐘後，觀察到的溶出在92.5%100%之間。實施例4一5，-磷酸吡哆醛腸溶衣片的安全性、耐受性和藥代動力學試驗實施單中心、1期、開放標籤試驗來評價5'-磷酸吡眵醛(p5p)腸溶衣片的安全性、耐受性和藥代動力學。受試者一每個試驗組由6名受試者(3名男性，3名女性)組成，包括男性或女性，吸菸者或不吸菸者，年齡218且255。能夠同意參加試驗。BMI219.0且〈30.0kg/m2。符合以下任一條款的受試者被排除在本試驗之外.-在給予試驗藥物之前4周內患有具有臨床意義的疾病。在給予試驗藥物之前4周內進行了具有臨床意義的外科手術。任何在藥物篩選期間發現的具有臨床意義的異常。任何被醫學助理研究者認為應將受試者排除在試驗之外的原因。被判斷具有臨床意義的異常實驗室檢查。在篩選時B肝、C肝或HIV檢查呈陽性。在篩選時ECG異常(具有臨床意義)或生命指徵異常(收縮壓低於100或高於140mmHg，舒張壓低於60或高於90mmHg，或者心率小於60或大於100bpm)。在篩選訪視前l年內有明顯的酒精濫用史或藥物濫用史。在篩選訪視前6個月內經常飲酒(每周超過14個單位的酒精[1個單位=150mL葡萄酒，360mL啤酒，或者45mL45%的酒精])。在篩選訪視前3個月內使用過軟毒品(如大麻)或者在篩選訪視前l年內使用過硬毒品(如古柯鹼、苯環己哌啶[PCP]和快克(crack))或者在篩選時尿液藥檢呈陽性。對肝素、5'-磷酸吡哆醛、維生素B6、其他吡眵醇類物質或者其他相關藥物的過敏反應史。'在給予試驗藥物前30天內使用過任何已知可誘導或抑制肝藥代謝的藥物(誘導劑實例巴比妥酸鹽、卡巴西平、苯妥英、糖皮質激素、奧美拉唑；抑制劑實例抗抑鬱藥(SSRI)、西咪替丁、地爾硫卓、大環內酯類、咪唑類、精神抑制藥、維拉帕米、氟喹諾酮類、抗組胺藥)。在給予試驗藥物前30天內使用過研究藥物或參與過研究試驗。具有臨床意義的以下病史或者存在任何具有臨床意義的胃腸道病理(例如慢性腹瀉、炎性腸病)、遷延性(unresolved)胃腸道症狀(例如腹瀉、嘔吐)、肝或腎疾病，或者其他已知的幹擾藥物吸收、分布、代謝或排洩的病症。任何具有臨床意義的以下病史或者存在臨床意義的神經、內分泌、心血管、肺、血液、免疫、精神病或代謝疾病。在給予試驗藥物前14天內使用過處方藥物或者在給予試驗藥物前7天內使用過非處方藥物(包括天然食品增補劑、維生素、作為增補劑的大蒜)，沒有全身吸收的局部用產品或激素避孕藥除外。每天吸菸超過25支香菸。任何由醫學助理研究者認為可能顯示受試者不宜參加本試驗的食物過敏、不耐受、限制飲食或特定飲食。在給予試驗藥物前3個月內儲庫型注射或植入任何藥物(激素避孕藥除外)。在給藥前7天內捐獻血漿(500mL)。在給予試驗藥物前捐獻或損失的全血(在本試驗篩選程序期間抽取的血液體積除外)如下。在給藥前30天內50mL300mL全血，。在給藥前45天內301mL500mL全血，或者。在給藥前56天內超過500mL全血。母乳哺育的受試者。在篩選時尿液妊娠試驗陽性。在給予試驗藥物前14天內與任何未絕育男伴(即未通過輸精管切除術絕育至少6個月的男性)發生非保護性性交的具有生育能力的女性受試者。可接受的避孕方法有-。子宮內避孕裝置(在給予試驗藥物前至少4周放置)；。保險套或避孕膜+殺精子劑；。激素避孕藥(在給予試驗藥物前至少4周開始服用)。IIM—受試者被要求克制在給藥前至少2小時至給藥後6小時之間吸菸；在給藥前24小時至最後一個樣品採集後之間飲用含酒精的產口P口？在給藥前48小時至最後一個樣品採集後之間食用或飲用含黃嘌呤衍生物或黃嘌呤相關的化合物的食物或飲料；在給藥前7天至最後一個樣品採集後之間服用維生素和天然食品增補劑；在給藥前7天至最後一個樣品採集後之間食用葡萄柚產品。在給藥前48小時至最後一個試驗樣品採集後之間，受試者被要求避免食用或飲用含有高濃度維生素B6的食物或飲料。避免的食品和飲料包括大豆類產品、全麥和麥麩產品、香蕉、堅果、馬鈴薯、胡蘿蔔汁、梅幹汁、麥芽乳、魚和雞肝。未進行外科絕育手術的男性或配偶有生育能力的男性必須願意在試驗期間以及在最後一次試驗藥物給藥後14天內使用保險套外加殺精子劑，和/或確保他們的配偶在相同時期內使用有效的避孕措施。記錄下在整個限制期間吸的香菸數，以確保受試者在試驗期間(inhouse)每天吸菸不超過25支。具有生育能力的以及與未絕育的男性配偶發生性交的女性受試者，被要求在給予試驗藥物前直至給予最後一次試驗藥物後14天期間使用可接受的避孕方法。可接受的避孕方法見上。受試者篩選程序一在給予試驗藥物前28天內對受試者的人口統計學數據、醫療和藥物史、體格檢查、人體測量(例如高度、重量和身架)、ECG、生命指徵、血液學、生物化學、HIV、B肝和C肝、尿液分析、尿液藥檢和尿液妊娠試驗進行篩選。試驗藥物一5'-磷酸吡哆醛一水合物腸溶衣片，總劑量250mg(CanAmBioresearchInc.，力口拿大)。限制、訪視和給藥一在給藥前至少12小時至給藥後24.0小時抽取血液後之間，受試者的行動受限制。受試者將返回進行後續血液抽取。每名受試者用300mL水服用試驗藥物，檢査受試者口腔，以確保藥物被服用。伴隨藥物一除受試者因不良事件使用伴隨藥物外，試驗期間不允許使用伴隨藥物。除使用激素避孕藥和偶爾使用醋氨酚外，經有資格的研究者或醫生對任何伴隨藥物的使用逐個給予評價。血液樣品採集和處理一從每名受試者中抽取共19份血液樣品，用於P5P(5'-磷酸吡眵醛)、PAL(吡哆醛)和PA(4-吡哆酸)的定量。在給藥前10、1和0.25小時和給藥後1.00、2.00、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、7.00、8.00、10.00、12.00、14.00、24.00和36.00小時採集血液樣品於EDTA採血管中(每個採樣時間點採集10mL)。除非另有說明或者出於受試者安全性原因，當血液抽取與其他程序衝突時，優先抽取血液。如有可能，在給藥前至給藥後14小時(或更晚)之間的血液樣品通過死體積(dead-volume)靜脈內插管採集；如果不通過插管採集，則通過直接靜脈穿刺來採集血液樣品。從每組每名受試者中採集的包括採集用於入選資格和安全性目的在內的血液總體積不得超過237mL。只有在整個試驗的血液總體積被超過時，才報告血液體積偏離。尿液樣品採集和處理一為了進行P5P、PAL和PA的定量，在6個時期或時間間隔內採集尿液樣品在給藥前和給藥後0.004.00、4.008.00、8.0012.0、12.024.0和24.036.0小時。於給藥前2小時內收集給藥前樣品。受試者被要求在給藥前15分鐘內排空他們膀胱中的尿液以使他們在空膀胱狀態下開始下一個間隔，並在12.024.0小時間隔結束後15分鐘內排空他們膀胱中的尿液。對於給藥後24.036.0小時的時間間隔，向受試者提供尿液容器，要求他們收集所有他們在家中的尿液並記錄下收集尿液的時間。受試者接受如何正確收集和保存尿液樣品的指導。在預定的返回訪視日，他們被要求將所有尿液樣品帶回門診。在返回訪視(從所述間隔結束後的15分鐘內)期間的尿液也同樣被收集起來。受試者在兩個間隔交叉點(在IO分鐘內)排出的所有尿液被包括在前一份樣品內。記錄下所有受試者排出的但未被收集的尿液。食物和流體攝入一在給藥前至少10小時至給藥後至少4小時之間禁止進食。其後在適當時間為受試者提供經控制的飲食。在行動限制期間，所有飲食均控制維生素B6的含量。避免攝入具有高濃度維生素B6的食物和飲料(見上)。除了用於服用試驗藥物的水外，在給藥前2小時至給藥後2小時之間禁止飲水。在所有其餘時間可自由飲用水。受試者安全性一在整個試驗期間，通過監測受試者對試驗藥物和/或程序的不良事件來對受試者進行監控。在給藥前和給藥後約1、2、4、6、12小時測量受試者在坐姿時(除,出於安全性原因)的血壓、心率、呼吸速率和口腔溫度(當生命指徵測量與血液抽取時間相同時，只要有可能，優選安排它們在血液抽取前進行)。在給藥前和給藥後約1、2、4、6和12小時進行仰臥ECG(當ECG與血液抽取時間相同時，只要有可能，優選安排它們儘可能在血液採集後儘快進行)。出現以下情況時，至少重複測量一次生命指徵1)預定的收縮壓測量小於卯mmHg，或者高於140mmHg;2)預定的舒張壓測量小於50mmHg，或者高於90mmHg;3)預定的心率低於50bpm，或者高於100bpm;或者4)根據醫生的要求。醫生必須注意所有重複測量但仍超出上述正常範圍值的生命指徵測量值，以對結果的重要性作出評價，如有必要，並決定僅一步行動。在給藥前，進行血液學、生物化學、尿液分析、尿液藥檢和血清妊娠檢査。試驗後程序一在最後一個試驗日或者最晚在受試者最後參與試驗後的第14天，進行血液學、生物化學、尿液分析、體格檢查、生命指徵、ECG、尿妊娠試驗和不良事件監控。安全性和耐受性參數一通過評價不良事件、生命指徵、12導聯ECG、臨床實驗室參數和體格檢查來評價安全性和耐受性。不良事件以表格形式列出。藥代動力學參數—通過標準非房室法計算P5P、PAL和PA的以下藥代動力學參數-血漿樣品用於計算以下參數1)Cmax:觀察到的最大濃度2)Tmax:觀察到的達Cmax時間3)Kel:消除速率常數4)T,/2d:消除半衰期5)AUC。.t:從零時至最後非零濃度的濃度-時間曲線下面積6)AUCQ,nf:從零時至無窮大(外推)的濃度-時間曲線下面積7)AUCt/inf:AUQm與AUCo.inf的比8)Cl/F:總體清除率，由劑量/AUCo^f計算9)Vd/F:表觀分布體積，由劑量/(KdxAUCo-inf)計算10)MRT:平均滯留時間尿液樣品將用於計算以下參數1)累積尿液排洩(Ae似)。統計學分析一進行描述性統計學分析。基線校正由於P5P包含來自維生素B6攝入的內源性濃度，因此同時採用有基線校正和無基線校正來進行分析。對每名受試者用該名相同受試者在給藥前(給藥前10、1和0.25小時)取得的血漿樣品的平均結果來進行校正。如果在校正後得出負濃度結果，則將濃度設為等於零。結果一表1中列出了單次服用250mg劑量腸溶衣P5P後的P5P、PAL和PA的平均血槳和尿液濃度。表1一P5P及代謝物的血漿和尿液濃度tableseeoriginaldocumentpage38試驗期間報告的僅有的不良事件是一例在早上8:55時輕度嗜睡報告和一例在中午12:00時在尾骨區域輕度疼痛的報告。報告的不良事件的罕見度和輕度表明P5P在250mg劑量下是安全和可耐受的。6名患者中的2名在給藥當天報告不良事件(在7:00am口服250mg)。一名受試者在8:55am報告輕度的嗜睡，一名受試者在中午12:00報告在尾骨區域出現輕度疼痛。研究者認為瞌睡有可能與藥物治療有關，而認為在尾骨區域的疼痛與藥物無關。報告的不良事件的罕見度和輕度表明P-5-P在250mg口服劑量下是安全和可耐受的。權利要求1.一種適於口服給藥的5′-磷酸吡哆醛藥物製劑，當依照美國藥典溶出試驗，在標準溶出裝置中，在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液中，在37℃和75rpm下測量時，其包含如下溶出特性a)在15分鐘時超過約30％，b)在30分鐘時超過約85％，c)在45分鐘時超過約90％，或者d)在60分鐘時超過約95％。2.—種5'-磷酸吡咳醛藥物製劑，當依照美國藥典溶出試驗，在標準溶出裝置中，在0.1NHCl中在37t:和75rpm下測量時，其包含的溶出特性為在120分鐘內最高10。％。3.—種5-磷酸吡哆醛藥物製劑，其中體內口服攝入1560mg/kg產生約1約8mg/L的5'-磷酸吡哆醛最大血漿水平(Cmax)。4.如權利要求13中任一項的藥物製劑，其中片劑包含(a)片芯，其中所述片芯包含5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽；(b)包裹所述片芯的粉衣層；以及(c)包裹所述粉衣層的腸溶衣，以及任選地，(d)包裹腸溶衣的彩色包衣。5.如權利要求4的藥物製劑，其中所述片芯進一步包含崩解劑或崩解劑的混合物。6.如權利要求5的藥物製劑，其中所述崩解劑或崩解劑的混合物包含微晶纖維素。7.如權利要求6的藥物製劑，其中所述微晶纖維素具有約0.100mm的粒徑。8.如權利要求6或7的藥物製劑，其中所述微晶纖維素是AvicelPH102。9.如權利要求47中任一項的藥物製劑，其中所述片芯進一步包含聚維酮。10.如權利要求9的藥物製劑，其中所述聚維酮的K值在2733之間。11.如權利要求10的藥物製劑，其中所述聚維酮是PVPK30。12.如權利要求411中任一項的藥物製劑，其中所述粉衣層是Opadry-IR-7000White。13.如權利要求12的藥物製劑，其中所述Opadry-IR-7000White的量為約3重量％。14.如權利要求413中任一項的藥物製劑，其中所述腸溶衣是Acryl畫EZE衡te。15.如權利要求14的藥物製劑，其中Acryl-EZEWhite的量為約1012重量％。16.如權利要求15的藥物製劑，其中Acryl-EZEWhite的量為約10重量％。17.如權利要求416中任一項的藥物製劑，其中所述片芯進一步包含潤滑劑。18.如權利要求17的藥物製劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。19.如權利要求418中任一項的藥物製劑，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含交聯羧甲基纖維素鈉。20.如權利要求419中任一項的藥物製劑，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。21.如權利要求420中任一項的藥物製劑，其中所述片芯進一步包含滑石粉。22.如權利要求421中任一項的藥物製劑，其中所述片芯進一步包含膠態二氧化矽。23.如權利要求122中任一項的藥物製劑，其中所述製劑包含至少50重量％的5'-磷酸吡眵醛。24.如權利要求23的藥物製劑，其中所述製劑包含約60重量％約70重量％之間的5'-磷酸吡哆醛。25.如權利要求24的藥物製劑，其中所述製劑包含約66.3重量％的5'-磷酸吡眵酸。26.如權利要求4的藥物製劑，其包含約65重量％約75重量%的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽，約20重量％30重量％的微晶纖維素，約2.0重量％約4.0重量Q^的交聯羧甲基纖維素鈉，約3.0重量％約6.0重量％的聚維酮，約1.0重量％約4.0重量％滑石粉，約O.l重量％約1.0重量％的膠態二氧化矽，以及約0.5重量％約1.5重量％的硬脂酸鎂。27.如權利要求4的藥物製劑，其包含約66.3重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽，約21.6重量％的微晶纖維素，約4.0重量%的交聯羧甲基纖維素鈉，約4.7重量％的聚維酮，約2.0重量％的滑石粉，約0.5重量％的膠態二氧化矽，以及約1.0重量％的硬脂酸鎂。28.如權利要求427中任一項的藥物製劑，其中所述彩色包衣是OpadryBlueFx。29.如權利要求28的藥物製劑，其中所述OpadryBlueFx是約7.5w/v的OpadryBlueFx分散體。30.如權利要求28的藥物製劑，其中所述藥物組合物包含約1.03.0重量％的OpadryBlueFx。31.如權利要求3的藥物製劑，其中5-磷酸吡哆醛的C皿在約0.12mg/L之間。32.用於製備5'-磷酸吡哆醛口服劑型的預混合物，其包含至少約50重量％的5'-磷酸吡哆醛。33.如權利要求32的預混合物，其中所述預混合物進一步包含微晶纖維素。34.如權利要求32或33的預混合物，其中所述預混合物進一步包含交聯羧甲基纖維素鈉。35.如權利要求34的預混合物，其包含約82.7重量％的5'-磷酸吡哆醛，約14.8重量％的微晶纖維素，以及約2.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。36.如權利要求3335中任一項的預混合物，其中所述微晶纖維素具有約0.100mm的粒徑。37.如權利要求3336中任一項的預混合物，其中所述微晶纖維素是AvicelPH102。38.如權利要求3237中任一項的預混合物，其中所述預混合物進一步包含K值在2733之間的聚維酮。39.如權利要求38的預混合物，其中所述聚維酮是PVPK-30。40.—種製備5'-磷酸吡哆醛口服劑型的方法，其包括以下步驟a)將制顆粒粘合劑溶於純化水中，以提供制顆粒溶液；b)將至少50重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽與崩解劑或崩解劑混合物混合，以提供預混合物；c)將所述預混合物與所述制顆粒溶液混合以提供顆粒化的製劑；d)將所述顆粒化的製劑充分乾燥；e)將賦形劑與所述顆粒化的製劑混合，以提供半成品混合物製劑；f)將所述半成品混合物製劑與潤滑劑混合，以提供最終的混合物製劑；g)將所述最終的混合物製劑壓製成片芯；h)於片芯上施用粉衣層，以提供粉衣層的片芯；以及i)於粉衣層的片芯上施用腸溶衣。41.如權利要求40的方法，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含微晶纖維素。42.如權利要求41的方法，其中所述微晶纖維素具有約0.100mm的粒徑。43.如權利要求41或42的方法，其中所述微晶纖維素是AvicelPH102。44.如權利要求4043中任一項的方法，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含交聯羧甲基纖維素鈉。45.如權利要求44的方法，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。46.如權利要求45的方法，其中所述預混合物包含約8.0重量％約20重量％的微晶纖維素和約1.0重量％約4.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。47.如權利要求4046中任一項的方法，其中所述制顆粒粘合劑包含K值在2733之間的聚維酮。48.如權利要求4047中任一項的方法，其中所述制顆粒粘合劑包含約4.7重量％的聚維酮。49.如權利要求47或48的方法，其中所述聚維酮是PVPK-30。50.如權利要求4049中任一項的方法，其中所述隔離層是約15%w/v的OpadryI-IR-7000White分散體。51.如權利要求4050中任"項的方法，其中所述腸溶衣是約20%w/v的Aciyl-EZEWhite分散體。52.如權利要求4551中任一項的方法，其中用高速剪切混合器混合所述5'-磷酸吡哆醛、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素，以提供預混合物。53.如權利要求52的方法，其中所述預混合物和制顆粒溶液通過將所述制顆粒溶液在所述預混合物於高速剪切混合器中被混合時噴霧到所述預混合物上來進行混合。54.如權利要求4053中任一項的方法，其在步驟(c)之後和步驟(d)之前進一步包括將所述顆粒化的製劑通過配有0.5"篩的錐形球磨機的步驟。55.如權利要求4054中任一項的方法，其中所述顆粒化的製劑採用6(TC的流化床乾燥器來乾燥。56.如權利要求4055中任一項的方法，其在步驟(d)之後和步驟(e)之前進一步包括將所述顆粒化的製劑通過20目篩，然後在散布式攪拌器中混合所述顆粒化的製劑的步驟。57.如權利要求4056中任一項的方法，其進一步包括用小型散布式攪拌器將所述預混合物混合，然後將混合的預混合物通過20目篩的步驟。58.如權利要求4057中任一項的方法，其中所述顆粒化的製劑和預混合物採用散布式攪拌器混合，以製備半成品混合物製劑。59.如權利要求4058中任一項的方法，其在將潤滑劑與半成品混合物製劑混合之前進一步包括將潤滑劑通過30目篩的步驟。60.如權利要求4059中任一項的方法，其中所述半成品混合物製劑和潤滑劑採用散布式攪拌器混合。61.如權利要求4060中任一項的方法，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。62.如權利要求4061中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含膠態二氧化矽。63.如權利要求4062中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含約0.5重量％的膠態二氧化矽。64.如權利要求4063中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含滑石粉。65.如權利要求4064中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含約2重量％的滑石粉。66.如權利要求4065中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含崩解劑或崩解劑混合物。67.如權利要求66的方法，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含微晶纖維素。68.如權利要求66的方法，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含交聯羧甲基纖維素鈉。69.如權利要求66的方法，其中所述崩解劑或崩解劑混合物包含微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。70.如權利要求4069中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含約8.0重量重量％約20重量％的微晶纖維素和約1.0重量％約4.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。71.如權利要求4070中任一項的方法，其中步驟(e)的賦形劑包含約8.0重量重量％約12.0重量％的微晶纖維素，約1.0重量重量%約4.0重量°%的交聯羧甲基纖維素鈉，約1.0重量重量Q/^約4.0重量％的滑石粉，以及約0.1重量重量％約1.0重量％的膠態二氧化矽。72.如權利要求4071中任一項的方法，其中所述5'-磷酸吡哆酲或其藥物學可接受的鹽在約60重量重量％約70重量％之間。73.如權利要求4072中任一項的方法，其中所述5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽為約66.3重量％。74.如權利要求4073中任一項的方法，其中所述步驟包括a)將約4.7重量％的聚維酮溶於純化水中，以提供制顆粒溶液；b)將約66.3重量％的5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽與約11.9重量％的微晶纖維素和約2.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉混合，以提供預混合物；c)將所述預混合物與所述制顆粒溶液混合以提供顆粒化的製劑；d)將所述顆粒化的製劑充分乾燥；e)將約9.7重量％的微晶纖維素、約2.0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉、約2.0重量％的滑石粉以及約0.5重量％的膠態二氧化矽混合，以提供預混合物製劑；f)將所述顆粒化的製劑和所述預混合物製劑混合，以提供半成品混合物製劑；g)將所述半成品混合物製劑與約1.0重量％的硬脂酸鎂混合，以提供壓片製劑；h)將所述壓片製劑壓製成片心；i)於片心上施用粉衣層以提供粉衣層的片心；以及j)於粉衣層的片心上施用腸溶衣。75.—種降低與口服給藥5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽相關的噁心和嘔吐的發生率的方法，其包括給藥有效量的如權利要求131中任一項的藥物組合物的步驟。76.如權利要求131中任一項的藥物組合物在減少與口服給藥5'-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽有關的噁心和嘔吐的發生率中的應用。77.—種增加需要用5-磷酸吡哆醛治療的患者的依從性的方法，其包括給藥有效量的如權利要求134中任一項的藥物組合物。78.如權利要求131中任一項的藥物組合物在提高需要使用5-磷酸批眵醛治療的患者的依從性中的應用。全文摘要本發明提供一種適於口服給藥的5′-磷酸吡哆醛藥物製劑，當依照美國藥典溶出試驗，在標準溶出裝置中，在37℃和在pH6.8的0.05M磷酸鹽緩衝液在75rpm下測量時，所述5′-磷酸吡哆醛藥物製劑的溶出特性包括以下(a)在15分鐘時超過約30％，(b)在30分鐘時超過約85％，(c)在45分鐘時超過約90％，或者(d)在60分鐘時超過約95％。此外，體內口服攝入15～60mg/kg的5′-磷酸吡哆醛藥物製劑能夠產生約1mg/mL～8mg/mL的最大血漿水平(Cmax)。本發明提供的藥物製劑包括(a)片芯，其中所述片芯包含5′-磷酸吡哆醛或其藥物學可接受的鹽；(b)包裹片芯的粉衣層；以及(c)包裹粉衣層的腸溶衣。文檔編號A61K47/12GK101111251SQ200580047302公開日2008年1月23日申請日期2005年11月28日優先權日2004年11月26日發明者A·弗裡森,J·卡特申請人:麥迪丘爾國際公司