吡唑衍生物及其製備方法和藥用組合物的製作方法

2023-06-16 17:51:36 1

專利名稱：吡唑衍生物及其製備方法和藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽。
更具體地說，本發明涉及新的具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽;該吡唑衍生物的製備方法;包含該吡唑衍生物的藥用組合物以及用以防治人或動物的炎症、各種疼痛、膠原蛋白病、自身免疫症、各種免疫性疾病和血栓形成的方法。更具體地說，是用以防治下述疾病的方法關節和肌肉的炎症和疼痛[例如類風溼性關節炎，類風溼性脊椎炎，骨關節炎、痛風性關節炎等]，皮膚炎症[例如;曬斑、溼疹等]，炎性眼疾[例如結膜炎等]，包括炎症的肺部疾病[例如哮喘，支氣管炎，養鴿病，農民肺病等]，伴有炎症的胃腸道疾病[例如口瘡性潰瘍，Chrohn病，萎縮性胃炎，各種形式胃炎，潰瘍性結腸炎，膜腔病，節段性迴腸炎，過敏性腸綜合症等]，齦炎，手述或受傷後炎症、疼痛和腫脹，伴有炎症的發熱、疼痛和其它症狀，尤其是有脂氧合酶和環氧酶產物因子的炎症，全身性紅斑狼瘡，硬皮症，多肌炎，結節性動脈周炎，風溼熱，斯耶格倫綜合症，貝切特綜合症，甲狀腺炎，Ⅰ型糖尿病，腎病綜合症，再生障礙性貧血，重症肌無力，葡萄膜接觸性皮炎，牛皮癬，川崎病，類肉瘤病，霍奇森病等。此外，本發明化合物可期望用作因高血糖和高血脂引起心血管或腦血管疾病的治療和/或預防劑。
本發明的目的之一是提供新的具有抗炎、止痛和抗血栓形式活性的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽。
本發明的目的之二是提供所述吡唑衍生物及其鹽的製備方法。
本發明的目的之三是提供包括所述吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥用組合物。
本發明的日的之四是提供用所述吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽治療和/或預防炎症、各種疼痛和上述其它疾病的方法。
某些具有抗炎和止痛療效的吡唑衍生物是公知的，例如可參見加拿大專利1130808號和歐洲專利公開272704號，293220號。
本發明提供以通式[Ⅰ]表示的新的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽，所述式[Ⅰ]如下
式中R1是可被選自下述取代基取代的芳基低級烷基、滷素、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、羥基、低級烷基磺醯氧基、硝基、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基;或是雜環基;
R2是氫;被氨基、低級烷基氨基、滷素或醯氧基取代的甲基;醯基;醯基氨基;氰基;滷素;低級烷硫基;低級烷基亞磺醯基;或雜環基;
R3是被低級烷基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、滷素、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基、低級烷基(醯基)氨基、低級烷氧基、氰基、羥基或醯基取代的芳基;或可被低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的雜環基;
其前提是當R2是羧基、酯化的羧基或三(滷代)甲基時，
則R3是被低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基、低級烷基(醯基)氨基、羥基或醯基取代的芳基;或被低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的雜環基;或R1是被選自下述取代基取代的芳基低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、羥基、低級烷基磺醯氧基、硝基、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基;或是雜環基。
本發明化合物[Ⅰ]或其鹽可用下述方法製備。
方法1
式中R1，R2和R3的定義同前，R3a 是芳基或雜環基，可各自被低級烷硫基取代，R3b 是芳基或雜環基，可各自被低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代，R2a 是酯化過的羧基，R2b 是可被選自下述取代基取代的氨基甲醯基;低級烷基、芳基、環(低級)烷基和羥基;或含氮的雜環羰基;
R2c 是可被低級烷基取代的氨基甲醯基，R2d 是可被低級烷基取代的氨基甲基，R4是低級烷基，R1a 是可被選自下述取代基取代的芳基低級烷基、滷素、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、羥基、低級烷基磺醯氧基、硝基、低級烷基氨基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基;或是雜環基;
R1b 是被低級烷硫基取代的芳基，R1c 是被低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的芳基，R1d 是被硝基取代的芳基，R1e 是被氨基取代的芳基，R1f 是可被選自下述取代基取代的芳基低級烷基、滷素、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯氧基、硝基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基;或是雜環基，R2e 是醯基氨基，R1g 是被氨基或醯基氨基取代的芳基，R1h 是被低級烷基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R3c 是被氨基取代的芳基，R3d 是被醯基氨基取代的芳基，
R1i 是被氨基取代的芳基，R1j 是被醯基氨基取代的芳基，R3e 是被氨基或醯基氨基取代的芳基，R3f 是被低級烷基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R1k 是被醯基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R1l 是被氨基或低級烷基氨基取代的芳基，R3g 是被醯基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R3h 是被氨基或低級烷基氨基取代的芳基，X 是滷素，R6是低級烷硫基。
在本說明書的上述和以下的描述中，包括在本發明範圍內的各種定義的適宜實例詳述如下。
「低級」一詞意指具有一至6個碳原子的基團(除非另有說明)。
適宜的「低級烷基」和術語「低級烷硫基」、「低級烷基磺醯基」、「低級烷基(醯基)氨基」、「低級烷基亞磺醯基」和「低級烷基磺醯氧基」中的低級烷基部分可以是直鏈或支鏈的基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中優選的是甲基。
適宜的「低級烷氧基」可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等，其中優選的是甲氧基。
適宜的「芳基」可以是苯基，萘基等，其中優選的是苯基。
R1的芳基可以被上述的1至5個取代基取代，R3的芳基可以被上述的1至5個取代基取代，其中，優選的取代基數為1至3個。
適宜的「雜環基」可包括含至少1個雜原子(例如氮原子，氧原子或硫原子)的飽和或不飽和、單環或多環的基團。
如此定義的「雜環基」的優選實例可以是含1至4個氮原子的不飽和的3至8元，更優選的為5或6元雜單環基團，例如吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶基N氧化物，二氫吡啶基，四氫吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，三唑基，四嗪基，四唑基等;
含1至4個氮原子的飽和的3至8元，更優選為5或6元雜單環基團，例如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等;
含1至5個氮原子的不飽和的稠合雜環基團，例如吲哚基，異吲哚基，中氮茚基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯並三唑基等;
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8元雜單環基團，例如噁唑基，異噁唑基，噁二唑基等;
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元雜單環基團，例如嗎啉代，斯德基等;
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的稠合雜環基團，例如苯並噁唑基，苯並噁二唑基等;
含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8元雜單環基團，例如噻唑基，異噻唑基，噻二唑基等;
含1至2個硫原子的不飽和的3至8元雜單環基團，例如噻嗯基等;
含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的稠合雜環基團，例如苯並噻唑基，苯並噻二唑基等;
含氧原子的不飽和的3至8元雜單環基團，例如呋喃基等;
含1至2個硫原子的不飽和的稠合雜環基團，例如苯並噻嗯基等;
含1至2個氧原子的不飽和的稠合雜環基團，例如苯並呋喃基等;
所述「雜環基」可被以上列舉的低級烷基取代，其中優選的是吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、四唑基、噻嗯基或吡啶基。
適宜的「環(低級)烷基」可以是環丙基，環丁基，環戊基，環己基等，其中優選的是環丙基。
適宜的「滷素」可以是氟，氯，溴和碘，其中優選的是氟。
適宜的「低級烷基氨基(低級)烷基」可以是單或二(低級烷基)氨基取代的低級烷基，例如甲基氨甲基，甲基氨乙基，甲基氨丙基，甲基氨己基，乙基氨甲基，乙基氨乙基，乙基氨丙基，乙基氨己基，二甲基氨甲基，二甲基氨乙基，二甲基氨丙基，二甲基氨己基，二乙基氨甲基，二乙基氨乙基，二乙基氨丙基，二乙基氨己基等。
適宜的「低級烷基氨基」和術語「低級烷基氨甲基」中的低級烷基氨基部分可以是單或二(低級)烷基氨基，例如甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基等。
適宜的「滷(低級)烷基」可以是氯甲基，氟甲基，溴甲基，二氟甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，2-氟乙基等。
適宜的「醯基」和術語「醯氧基」、「醯氨基」和「低級烷基(醯基)氨基」中的醯基部分可以是羧基;酯化的羧基;被選自下述取代基任意取代的氨基甲醯基低級烷基，環(低級)烷基，芳基和羥基;被低級烷氧基任意取代的低級鏈烷醯基;雜環羰基;低級烷基磺醯基等。
酯化的羧基可以是取代的或未取代的低級烷氧基羰基[例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，己氧羰基，2-碘乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等]，取代的或未取代的芳氧基羰基[例如苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰基，2-萘氧基羰基等]，取代的或未取代的芳(低級)烷氧基羰基[例如苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，二苯甲氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基等]等。
低級鏈烷醯基可以是甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，新戊醯基，己醯基等。
「雜環羰基」中的雜環部分可以是「雜環基」所列舉的那些基團。
適宜的「雜環羰基」可以是含氮的雜環羰基，例如吡咯烷基羰基，咪唑烷基羰基，哌啶子基羰基，哌嗪基羰基，N-甲基哌嗪基羰基等，其中優選的是吡咯烷基羰基或N-甲基哌嗪基羰基。
適宜的「低級烷基磺醯基」可以是甲磺醯基，乙磺醯基，丙磺醯基等，其中優選的是甲磺醯基。
適宜的「低級亞磺醯基」可以是甲亞磺醯基，乙亞磺醯基，丙亞磺醯基等，其中優選的是甲亞磺醯基。
本發明化合物[Ⅰ]的適宜的藥學上可接受的鹽是常規無毒鹽，並包括酸加成鹽，例如無機酸加成鹽[如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等]，有機酸加成鹽[如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等];胺基酸鹽[如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，穀氨酸鹽等];金屬鹽，例如鹼金屬鹽[如鈉鹽，鉀鹽等]和鹼土金屬鹽[如鈣鹽，鎂鹽等]，銨鹽;有機鹼加成鹽[如三甲胺鹽，三乙胺鹽等]等。
本發明化合物[Ⅰ]的製備方法詳述如下。
方法1化合物[Ⅰa]或其鹽和/或化合物[Ⅰb]或其鹽可由化合物[Ⅱa]或其鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽反應而製得。
化合物[Ⅱa]和[Ⅲ]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
該反應通常在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如醇(甲醇，乙醇等)，二噁烷，四氫呋喃，乙酸或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，通常在加熱下進行反應。
方法2化合物[Ⅰc]或其鹽和/或化合物[Ⅰd]或其鹽可由化合物[Ⅱb]或其鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽反應而製得。
化合物[Ⅱb]和[Ⅲ]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
該反應基本上可按方法1的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法1。
方法3化合物[Ⅰe]或其鹽和/或化合物[Ⅰf]或其鹽可由化合物[Ⅱc]或其鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽反應而製得。
化合物[Ⅱc]和[Ⅲ]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
該反應基本上可按方法1的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法1。
方法4化合物[Ⅰh]或其鹽可由化合物[Ⅰg]或其鹽與氧化劑反應而製得。
適宜的氧化劑可以是過氧化氫，瓊斯試劑，過酸[如過乙酸，過苯酸，間氯過苯酸等]，鉻酸，高錳酸鉀，鹼金屬高碘酸鹽[如高碘酸鈉等]等。
該反應通常在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如乙酸，二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，氯仿，水，醇[如甲醇，乙醇等]，以及它們的混合物等。
該反應溫度並不嚴格，通常在冷卻至溫熱下進行反應。
在該反應中，當化合物[Ⅰg](具有被R1的低級烷硫基和/或R2的低級烷硫基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰh](具有被R1的低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基和/或R2的低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的芳基)。這些內容均包括在此反應範圍內。
方法5化合物[Ⅰj]和其鹽可由化合物[Ⅰi]或其鹽經脫酯化反應而製得。
該反應可按常規方法(例如水解，還原等)實施。
最好在鹼或包括路易斯酸的酸存在下實施該水解反應。適宜的鹼可包括無機鹼和有機鹼，例如鹼金屬[如鈉，鉀等]、鹼土金屬[如鎂，鈣等]，以及它們的氫氧化物、或其碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[如三甲胺，三乙胺等]，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]+-碳-7-烯等。適宜的酸可包括有機酸[如;甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等]，無機酸[如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸等]和路易斯酸[如三溴化硼等]。
該反應通常在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如水，醇[如甲醇，乙醇等]，二氯甲烷，四氫呋喃，它們的混合物或其它任何溶劑。液體的鹼或酸還可用作溶劑。該反應溫度並不嚴格，通常在冷卻到溫熱下進行反應。
該反應最好用來消去酯部分，例如4-硝基苄基，2-碘乙基，2，2，2-三氯乙基等。用於消去反應的還原方法可包括化學還原和催化還原。
化學還原中所用的適宜的還原劑是金屬[如錫，鋅，鐵等]或金屬化合物[如氯化鉻，乙酸鉻等]，有機酸或無機酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等]的組合物。
催化還原中所用的適宜的催化劑是常規催化劑，例如鉑催化劑[如鉑片，海綿鉑，鉑黑，膠態鉑，氧化鉑，鉑絲等]，鈀催化劑[如;海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀-炭，膠態鈀，鈀-硫酸鋇，鈀-碳酸鋇等]，鎳催化劑[如還原鎳，氧化鎳，阮內鎳等]，鈷催化劑[如還原鈷，阮內鈷等]，鐵催化劑[如還原鐵，阮內鐵等]，銅催化劑[如還原銅，阮內銅，Ullman銅等]等。
該還原反應通常在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如水，醇[如甲醇，乙醇，丙醇等]，N，N-二甲基甲醯胺，或它們的混合物。此外，如果化學還原所採用的上述酸是液體，這些酸還可用作溶劑。催化還原所採用的適宜溶劑可以是上述溶劑和其它常用溶劑，例如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃等，或它們的混合物。
該還原反應的反應溫度並不嚴格，通常在冷卻至溫熱下進行反應。
在該反應中，當化合物[Ⅰi](具有被R1的低級烷氧基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰj](具有被R1的羥基取代的芳基)。這一內容也包括在此反應範圍內。
方法6化合物[Ⅰk]或其鹽可由化合物[Ⅰj]或其在羥基上的反應衍生物或其鹽與胺或甲醯胺和鹼金屬醇鹽反應而製得。
適宜的「胺」可以是氨，低級烷基胺，芳基胺，環(低級)烷基胺，低級烷基羥胺，胺基酸，含氮的雜環化合物等。
低級烷基胺可以是單或二(低級)烷基胺，例如甲胺，乙胺，丙胺，異丙胺，丁胺，異丁胺，戊胺，己胺，二甲胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，二異丙胺，二戊胺，二己胺等，其中優選的是甲胺或二甲胺。
芳基胺可以是苯胺，萘胺等。環(低級)烷基胺可以是環丙胺，環丁胺，環戊胺，環己胺等，其中優選的是環丙胺。
低級烷基羥胺可以是甲胲，乙胲，丙胲，丁胲，異丙胲等，其中優選的是甲胲。
胺基酸可以是甘氨酸，丙氨酸，β-丙氨酸，異亮氨酸，酪氨酸等，其中優選的是甘氨酸。
含氮的雜環化合物可以是含氮、或氮和硫、或氮和氧的飽和的5或6元雜環化合物，例如吡咯烷，咪唑烷，哌啶，哌嗪，N-(低級)烷基哌嗪[如N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪等]，嗎啉，硫代嗎啉等，其中優選的是吡咯烷或N-甲基哌嗪。
適宜的「鹼金屬醇鹽」可以是甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等。
在化合物[Ⅰj]羧基上適宜的反應衍生物可包括酯，醯基滷，酸酐等。反應衍生物的適宜實例可以是醯基滷[如醯基氯，醯基溴等];對稱酸酐;與1，1′-羰基二咪唑或酸的混合酸酐，所述酸，例如脂族酸[如乙酸，特戊酸等]，取代的磷酸[如二烷基磷酸，二苯基磷酸等];酯，例如低級烷基酯[如甲酯，乙酯，丙酯，己酯等]，取代的或未取代的芳(低級)烷基酯[如苄基酯，二苯甲基酯，對氯苄基酯等]，取代的或未取代的芳基酯[如苯酯，甲苯酯，4-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，五氯苯酯，萘酯等]或帶有N，N-二甲胲、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺或1-羥基-6-氯-1H-苯並三唑的酯等。
該反應通常在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如水，丙酮，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，氯化乙烯，四氯呋喃，甲醯胺，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲醯氨，吡啶或其它任何有機溶劑。在這些溶劑中，親水溶劑可用於與水的混合物中。
當反應中所用的化合物[Ⅰj]呈游離酸時，最好在常規的縮合劑存在下進行該反應，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺，N-環己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺，亞硫醯氯，草醯氯，低級烷氧基碳醯滷[如;氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等]，1-(對氯苯磺醯氧基)-6-氯-1H-苯並三唑等。該反應還可優選在常規鹼的存在下進行，例如三乙胺，吡啶，氫氧化鈉等。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
方法7化合物[Ⅰm]或其鹽可由化合物[Ⅰl]或其鹽與脫水劑反應而製得。
適宜的脫水劑可以是磷化合物[如五氧化二磷，五氯化磷，磷醯氯等]，亞硫醯氯，酸酐[如乙酐等]，碳醯氯，芳基磺醯氯[如苯磺醯氯，對甲苯磺醯氯等]，甲磺醯氯，氨基磺酸，氨基磺酸銨，N，N′-二環己基碳化二亞胺，低級烷氧基碳醯滷[如氯甲酸乙酯等]等。
該反應通常在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如乙腈，二氯甲烷，氯化乙烯，苯，N，N-二甲基甲醯胺，吡啶或其它任何有機溶劑。
此外，如果上述脫水劑呈液體，它們還可用作溶劑。
反應溫度並不嚴格，最好在溫熱或加熱下進行該反應。
在該反應中，當採用甲磺醯氯作為脫水劑和化合物[Ⅰl](具有被R1的羥基取代的芳基和/或被R3的氨基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰm](具有被R1的甲磺醯氧基取代的芳基和/或被R3的甲磺醯氨基取代的芳基)。這些內容也包括在本反應範圍內。
方法8化合物[Ⅰo]或其鹽可由化合物[Ⅰn]或其鹽與還原劑反應而製得。
適宜的還原劑可以是乙硼烷，氫化鋁鋰等。
該反應通常在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如二乙醚，四氫呋喃或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
方法9化合物[Ⅰp]可通過下述方法製備(1)首先使化合物[Ⅰj]或其羥基上的反應衍生物或其鹽與化合物[Ⅰv]反應，然後(2)使生成的產物進行水解反應。
在化合物[Ⅰj]羧基上適宜的反應衍生物可以是醯基滷[如醯基氯，醯基溴等]等。
第一步反應最好在鹼存在下進行，所述鹼，例如鹼金屬[如鋰，鈉，鉀等]，鹼土金屬[如鈣，鎂等]，鹼金屬氫化物[如氫化鈉等]，鹼土金屬氫化物[如;氫化鈣等]，鹼金屬醇鹽[如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等]，鹼土金屬醇鹽[如甲醇鎂，乙醇鎂等]等。
該反應通常在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如二乙醚，四氫呋喃，二噁烷等。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
在這一反應中，可以製得式[Ⅰz]化合物或其鹽。式[Ⅰz]如下
式中R1，R3和R4的定義同前。
再將化合物[Ⅰz]或其鹽水解，得到化合物[Ⅰp]或其鹽。
最好在酸存在下進行水解。
適宜的酸可以是上述方法5所列舉的那些酸。
這一水解反應的方式和反應條件可參照上述方法5。
方法10化合物[Ⅰq]或其鹽可由化合物[Ⅰp]或其鹽與化合物[Ⅴ]反應而製得。
該反應最好在鉈(Ⅲ)鹽[如硝酸鉈(Ⅲ)等]等存在下進行。
通常，該反應在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如二噁烷，四氫呋喃或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，最好在室溫或溫熱至加熱下進行該反應。
方法11化合物[Ⅰr]或其鹽可由化合物[Ⅵa]或其鹽與亞硝酸化合物反應而製得。
化合物[Ⅵa]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
適宜的亞硝酸化合物可以是鹼金屬亞硝酸鹽[如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等]，亞硝酸烷基酯[如亞硝酸叔丁基酯等]等。
通常，在氯化銅、次磷酸等存在下實施該反應。
該反應通常在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如;二噁烷，四氫呋喃，乙腈或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
方法12化合物[Ⅰt]或其鹽可由化合物[Ⅰs]或其鹽與氧化劑反應而製得。
該反應基本上可按方法4的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件[如溶劑，反應溫度等]均可參照方法4。
在該反應中，如果化合物[Ⅰs](具有各自被R3的低級烷硫基取代的R2的低級烷硫基和/或芳基或雜環基)用作起始化合物時，就可按這些反應條件製得化合物[Ⅰt](具有各自被R3的低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的R2的低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基和/或芳基或雜環基)。這些內容均包括在此反應範圍內。
方法13化合物[Ⅰv]或其鹽可由還原化合物[Ⅰn]或其鹽而製得。
該反應可包括化學還原和催化還原，並且按常規方法實施。
化學還原所採用的適宜的還原劑是金屬[如錫，鋅，鐵等]，這類金屬和/或金屬化合物[如氯化鉻，乙酸鉻等]的複合物和有機酸或無機酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等]，這類金屬和/或金屬化合物和鹼[如氨，氯化銨，氫氧化鈉等]的複合物，金屬氫化物化合物，例如氫化鋁化合物[如氫化鋁鋰，氫化鋁鈉，氫化鋁，氫化三甲氧基鋁鋰，氫化三叔丁氧基鋁鋰等]，氫硼化物化合物[如氫硼化鈉，氫硼化鋰，氰基氫硼化鈉，氫硼化四甲基銨，硼烷，乙硼烷等]，磷化合物[如三氯化磷，三溴化磷，三苯膦，三乙膦等]等。
催化還原所採用的適宜的催化劑是常規催化劑，例如鉑催化劑[如鉑片，海綿鉑，鉑黑，膠態鉑，氧化鉑，鉑絲等]，鈀催化劑[如;海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀-炭，膠態鈀，鈀-硫酸鋇，鈀-碳酸鋇等]，鎳催化劑[如還原鎳，氧化鎳，阮內鎳等]，鈷催化劑[如還原鈷，阮內鈷等]，鐵催化劑[如還原鐵，阮內鐵等]，銅催化劑[如還原銅，阮內銅，Ullman銅等]等。
該反應通常在溶劑中進行。可採用的適宜溶劑是水，醇[如甲醇，乙醇，丙醇等]，乙腈或其它任何常規有機溶劑(如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃等或它們的混合物)。
反應溫度並不嚴格，最好在溫熱至加熱下進行該反應。
方法14化合物[Ⅰw]可由化合物[Ⅵb]或其鹽與醯化劑反應而製得。
化合物[Ⅵb]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
醯化劑可包括式R5-OH表示的有機酸或其反應衍生物，式中R5是如上所述的醯基。
有機酸的適宜的反應衍生物可以是常用的，例如醯基滷[如醯基氯，醯基溴等]，醯基疊氮，酸酐，活性醯胺，活性酯等。
當用游離酸作為醯化劑時，最好在常規縮合劑存在下進行該醯化反應。所述縮合劑，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺等。
該反應通常在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如水，丙酮，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，乙腈，氯化乙烯，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲醯胺，吡啶或其它任何有機溶劑，或它們的混合物。
該反應還優選在常規鹼存在下進行，例如三乙胺，吡啶，氫氧化鈉等。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
方法15化合物[Ⅰy]或其鹽可由化合物[Ⅰx]或其鹽與烷化劑反應而製得。
適宜的烷化劑可以是低級烷基滷[如甲基碘，乙基溴等]，羰基化合物的複合物，例如脂族酮[如丙酮，乙基甲基酮等]，醛[如甲醛，乙醛等]，原羧酸酯[如原甲酸三乙酯等]等，包括化學還原和催化還原的還原劑[如甲酸，氫硼化鈉，氰基氫硼化鈉，鈀-炭等]。
當用低級烷基滷作為烷化劑時，最好在鹼存在下實施該反應，所述鹼，例如鹼金屬[如鈉，鉀等]，鹼土金屬[如鎂，鈣等]，以及它們的氫化物或氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽。
通常，該反應在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如水，二噁烷，醇[如甲醇，乙醇等]，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲醯胺或它們的混合物。此外，如果上述烷化劑是液體，它們還可用作溶劑。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
在該反應中，如果用化合物[Ⅰx](具有被R2的氨甲基和/或被R3的氨基或醯基氨基取代的芳基)作為起始化合物，則可按這些反應條件製得化合物[Ⅰy](具有被R2的低級烷基氨甲基和/或被R3的低級烷基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基)。這些內容均包括在本反應範圍內。
方法16化合物[Ⅰ-2]或其鹽可由化合物[Ⅰ-1]或其鹽與醯化劑反應而製得。
該反應基本上可按方法14的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法14。
在該反應中，如果化合物[Ⅰ-1](具有被R1的氨基或羥基和/或R2的氨甲基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰ-2](具有被R1的醯基氨基或醯氧基和/或R2的醯基氨甲基取代的芳基)。這些內容均包括在本反應範圍內。
方法17化合物[Ⅰ-4]或其鹽可由化合物[Ⅰ-3]或其鹽與醯化劑反應而製得。
該反應基本上可按方法14的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法14。
在該反應中，如果化合物[Ⅰ-3](具有被R3的氨基或羥基和/或R2的氨甲基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰ-4](具有被R3的醯基氨基或醯氧基和/或R2的醯基氨甲基取代的芳基)。這些內容均包括在本反應範圍內。
方法18化合物[Ⅰ-6]或其鹽可由化合物[Ⅰ-5]或其鹽與烷化劑反應而製得。
該反應基本上可按方法15的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法15。
在該反應中，如果化合物[Ⅰ-5](具有R2的氨甲基和/或被R1的氨基或醯基氨基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰ-6](具有R2的低級烷基氨甲基和/或被R1的低級烷基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基)。這些內容均包括在本反應範圍內。
方法19化合物[Ⅰ-8]或其鹽可由化合物[Ⅰ-7]或其鹽進行脫醯化反應而製得。
最好在無機酸[如鹽酸，氫溴酸等]和有機酸[如三氟乙酸，甲磺酸，甲苯磺酸等]存在下進行該反應。
通常，該反應在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如水，醇[如甲醇，乙醇等]，四氫呋喃，二噁烷或其它任何有機溶劑，或它們的混合物。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至加熱下進行該反應。
在該反應中，如果化合物[Ⅰ-7](具有被R3的醯基氨基或低級烷基(低級)氨基取代的芳基)用作起始化合物時，可按這些反應條件製得化合物[Ⅰ-8](具有被R3的氨基或低級烷基氨基取代的芳基)。這一內容包括在本反應範圍內。
方法20化合物[Ⅰ-10]或其鹽可由化合物[Ⅰ-9]或其鹽進行脫醯化反應而製得。
該反應基本上可按方法19的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法19。
在該反應中，如果化合物[Ⅰ-9](具有被R1的醯基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基)用作起始化合物時，則可按這些反應條件製得可被R1的氨基或低級烷基氨基取代的化合物[Ⅰ-10]。這一內容包括在本反應範圍內。
方法21化合物[Ⅰ-11]或其鹽可由化合物[Ⅰm]或其鹽與疊氮化物反應而製得。
適宜的疊氧化物可以是鹼金屬疊氮化物[如疊氮化鈉，疊氮化鉀等]，鹼土金屬疊氮化物[如疊氮化鈣等]，疊氮化氫等。
通常，該反應在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲醯胺或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，可在溫熱至加熱下進行該反應。
方法22化合物[Ⅰ-12]可按下述方法製備。
1)首先，化合物[Ⅵ]或其鹽與亞硝酸化合物反應，然後，2)生成的產物與滷化亞銅反應。
化合物[Ⅵ]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
適宜的亞硝酸化合物可以是鹼金屬亞硝酸鹽[如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等]，亞硝酸烷基酯[如亞硝酸叔丁基酯等]等。
適宜的滷化亞銅可以是氯化亞銅，溴化亞銅等。
第一步反應最好在酸[如硫酸等]存在下進行。
通常，該反應在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如水，四氫呋喃，二噁烷，乙腈或其它任何有機溶劑，或它們的混合物。
反應溫度並不嚴格，可在冷卻至溫熱下進行該反應。
第二步反應最好在鹼金屬滷化物[如溴化鈉等]和無機酸[如氫溴酸等]存在下進行。
通常，該反應在對該反應無害作用的溶劑中進行，例如水，四氫呋喃，二噁烷或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，可在溫熱至加熱下進行該反應。
方法23化合物[Ⅰm]或其鹽可由化合物[Ⅰ-12]或其鹽與氰化亞銅反應而製得。
通常，該反應在對該反應無害作用的常規溶劑中或無溶劑下進行，所述溶劑，例如吡啶，喹啉，N，N-二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，可以溫熱至加熱下進行該反應。
方法24化合物[Ⅰ-12]或其鹽可由化合物[Ⅰ-13]或其鹽與滷素反應而製得。
通常，該反應在對該反應無害作用的常規溶劑中進行，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或其它任何有機溶劑。
反應溫度並不嚴格，可以冷卻至溫熱下進行該反應。
方法25化合物[Ⅰa]或其鹽和/或化合物[Ⅰb]或其鹽可由化合物[Ⅶ]或其鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽反應而製得。
化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]的適宜的鹽可以是化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽。
該反應基本上可按方法1的相同方法實施，因此，該反應的反應方式和反應條件(如溶劑，反應溫度等)均可參照方法1。
由上述方法得到的各化合物均可按常規方法分離和提純，例如噴霧，重結晶，柱層析，再沉澱等。
本發明化合物[Ⅰ]及其藥學上可接受的鹽具有極好的抗炎、止痛和抗血栓形成活性，並且可有效地用來防治人或動物的炎症，各種疼痛，膠原蛋白病，自身免疫症，各種免疫性疾病和血栓形成。更具體地說，是用以防治下述疾病的方法關節和肌肉的炎症和疼痛[例如類風溼性關節炎，類風溼性脊椎炎，骨關節炎、痛風性關節炎等]，皮膚炎症[例如;曬斑、溼疹等]，炎性眼疾[例如結膜炎等]，包括炎症的肺部疾病[例如哮喘，支氣管炎，養鴿病，農民肺病等]，伴有炎症的胃腸道疾病[例如口瘡性潰瘍，Chrohn病，萎縮性胃炎，各種形式胃炎，潰瘍性結腸炎，膜腔病，節段性迴腸炎，過敏性腸綜合症等]，齦炎，手述或受傷後炎症、疼痛和腫脹，伴有炎症的發熱、疼痛和其它症狀，尤其是有脂氧合酶和環氧酶產物因子的炎症，全身性紅斑狼瘡，硬皮症，多肌炎，結節性動脈周炎，風溼熱，斯耶格倫綜合症，貝切特綜合症，甲狀腺炎，Ⅰ型糖尿病，腎病綜合症，再生障礙性貧血，重症肌無力，葡萄膜接觸性皮炎，牛皮癬，川崎病，類肉瘤病，霍奇森病等。此外，本發明化合物可期望用作因高血糖和高血脂引起心血管或腦血管疾病的治療和/或預防劑。
為說明本發明化合物[Ⅰ]的用途，將其藥理試驗數據闡述如下[A]抗炎活性佐劑對鼠的關節炎的影響(ⅰ)試驗方法每組10隻Sprague-Dawley雌鼠。把劑量為0.5mg結核桿菌(AoyamaB株)混懸於0.05ml液體石蠟的注射液並皮下注入到鼠的右後爪，注入結核桿菌佐劑後產生局部的炎性損害(初期損害)，約10天後，注射過的和未注射過的爪均產生繼發性損害。從佐劑注射前、後，由兩隻爪的體積差測定關節炎。從第一天開始，給鼠連續口服該藥劑23天，每天一次。
(ⅱ)試驗結果 止痛活性用藥用酵母對鼠誘發炎性痛覺過敏(ⅰ)試驗方法每組10隻Sprague dawley雌鼠。把0，1ml 5%的藥用酵母混懸於0.5%甲基纖維素，注入鼠的右後爪，注入酵母后3小時，在鼠的足部施加壓力並記錄鼠抽出足部時的壓力讀數，測定其疼痛閾。
在酵母注射後2小時，給鼠口服藥劑，對經處理過的動物與對照組動物比較疼痛閾。
(ⅱ)試驗結果 抗風溼活性對膠原蛋白誘發鼠關節炎的作用(ⅰ)試驗方法
每組8隻DBA/1雄小鼠。將Ⅱ型牛膠原蛋白溶解於0.1M乙酸中，並且置於弗氏完全佐劑(CFA)中乳化。將0.2mg Ⅱ型膠原蛋白的CFA注射液注入在鼠的尾端真皮內。在21天後，用同樣方法攻擊這些小鼠，從攻擊後10天起，口服給藥3周，每天1次，每周觀察這些小鼠的關節炎的可見體徵。按照等級0-3使用關節炎指數，表示關節腫脹和紅斑(1度)、明顯的關節失調(2度)和可觀察到關節強硬(3度)。
(ⅱ)試驗結果 抗血栓形成活性對膠原蛋白誘發血小板聚集的作用(ⅰ)試驗方法由人血製備的含3×108血小板/ml的富血小板血漿(PRP)，將5μl藥溶液＊加到245μl PRP中，在37℃下攪拌2分鐘，加到5μl膠原蛋白(0.5μg/ml)溶液中作為聚集誘導劑，用聚集度計(NKK HEMATRACER 1)測定聚集度。抑制劑(試驗化合物)的活性表示為IC50值，即，抑制血小板聚集應答50%所需劑量。
藥溶液＊將試驗化合物溶解於二甲亞碸中。
(ⅱ)試驗結果 對Ⅱ型牛膠原蛋白遲髮型過敏應答的影響。
(ⅰ)試驗方法本試驗採用7隻DBA/1雄小鼠。將125μgⅡ型膠原蛋白置於含有結核桿菌株H37 RV(Wako Pure chemical Industries Ltd.，Osaka，Japan)的弗氏完全佐劑中乳化，在小鼠尾端注入該乳化液使之過敏。兩周後，將0.04ml攻擊劑量為2.5mg/ml Ⅱ型膠原蛋白的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)注入鼠的右後足的足底部，將0.04ml PBS注入其左後足以作對照。在攻擊後24小時，用體積計(Muromachi MK-550)測量兩隻後足的體積。
從致敏開始，除休假日外，對鼠連續口服給藥數天。
每次研究都與載體對照作抑制對比，其數據用%抑制度表示。
(ⅱ)試驗結果
就治療目的而言，本發明的化合物[Ⅰ]和其藥學上可接受的鹽可以按含一種所述化合物作為活性成分的藥用製劑形式使用，也可與藥學上可接受的載體組成混合物使用。所述載體，例如適用於口服、非腸道或外用給藥的有機或無機的固體或液體賦形劑。該藥用製劑可包括膠囊，片劑，糖衣丸，粒劑，吸入劑，栓劑，溶液，混懸液，乳劑等。按照需要，在這些製劑中可包括下述物質;輔助物質，穩定劑，溼潤劑或乳化劑，緩衝劑和其它常用的添加劑。
儘管化合物[Ⅰ]的劑量應根據患者的年齡和病情而變化，但平均單次量約為0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的化合物[Ⅰ]就可有效地治療上述疾病。通常，每天給藥量為0.1mg/體重至約1，000mg/體重。
下述製備和實施例用來說明本發明。
製備1在室溫下，將4-(甲硫基)苯乙酮(1g)和氫化鈉(60%，288mg)的N，N-二甲基甲醯胺(7ml)溶液攪拌30分鐘，該混合液冷卻至0℃，滴入草酸二乙酯(0.98ml)。所得混合液於室溫攪拌3小時，倒入冰水中，用稀鹽酸酸化，過濾出沉澱物，用水洗滌，減壓蒸發，得到淺棕包粉狀4-[4-(甲硫基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.6g)。
mp91-97℃IR(液體石蠟)3420，1735，1620，1595，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.54(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，6.78(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)266(M+)，193按製備1的類似方法可製得下述化合物(製備2-1至2-7)製備21)1-[4-(甲硫基)苯基]4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮
mp79-83℃IR(液體石蠟)1590(寬帶)，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，s)，7.0(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)Mass(m/z)262(M+)2)4-[5-(甲硫基)2-噻嗯基]2，4-二氧代丁酸乙酯mp33-45℃IR(液體石蠟)1730，1620，1560，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.64(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，6.84(1H，s)，6.95(1H，d，J＝4Hz)，7.27(1H，s)，7.63(1H，d，J＝4Hz)Mass(m/z)272(M+)3)4-[4-(甲醯氨基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯mp171-174℃(dec.)IR(液體石蠟)3300，1730，1700，1600，1525cm-1Mass(m/z)263(M+)4)4-(4-乙醯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯81-82℃(液體石蠟)1725，1690，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.67(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，7.11(1H，s)，8.0-8.2(4H，m)，15.13(1H，s)Mass(m/z)262(M+)5)4-[3，5-二叔丁基-4-羥苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯
mp128-131℃IR(液體石蠟)3600，1730，1630，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.43(18H，s)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，6.99(1H，s)，7.74(2H，s)6)4-氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮mp64-68℃IR(液體石蠟)1675，1595，1550cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，4.33(1H，s)，5.11(1H，s)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)7)4，4-二氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮IR(液體石蠟)1640，1595cm-1Mass(m/z)244(M+)製備3將氰基甲基磷酸二乙酯(5.3ml)的四氫呋喃(10ml)溶液滴入冰冷卻的氫化鈉(60%，1.3g)的四氫呋喃(40ml)溶液，該混合液於5℃攪拌15分鐘。所得溶液在5至10℃下，再加入4-(甲硫基)苯醛(5g)的四氫呋喃(10ml)溶液，該混合液於室溫攪拌5小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層經減壓乾燥、濃縮，殘留物用少量乙醚洗滌，乾燥，得到淺棕色晶體3-[4-(甲硫基)苯基]-丙烯腈(4.7g)。
IR(液體石蠟)2220，1615，1590，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.51(3H，s)，6.40(1H，d，J＝16.7Hz)，7.2-7.7(5H，m)Mass(m/z)175(M+)製備4將4-氟苯肼鹽酸化物(4g)加到鈉(1.13g)的乙醇(50ml)溶液中，該混合物液回流1小時，冷卻後加入3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈(4.3g)，所得混合液回流過夜，再加入乙酸乙酯和水，分離有機層，乾燥，濃縮。該油性殘留物(7.6g)經矽膠(76g)柱層析提純，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1)混合液洗脫，得到棕色晶體4，5-二氫-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(5g)。
mp100-110℃Mass(m/z)301(M+)製備5室溫下，將4，5-二氫-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(1g)和氧化錳(Ⅳ)(1.16g)的二氯甲烷(100ml)溶液攪拌2小時，濾出不溶物，濾液濃縮至幹。該殘留物(1g)經矽膠(16g)柱層析提純，用氯仿和乙酸乙酯(5∶1)混合物洗脫，得到淺棕色粉狀1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(0.64g)。
IR(液體石蠟)3400，1600，1565，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，4.97(2H，s)，5.82(1H，s)，7.0-7.3(8H，m)Mass(m/z)299(M+)製備6將亞硝酸鈉(3.6g)的水(18ml)溶液於30分鐘內滴入冰-鹽冷卻的4-氟-2-硝基苯胺(7g)的濃鹽酸(45ml)溶液中，該混合液於0℃攪拌30分鐘，然後，在5℃以下，1小時內滴入氯化亞錫二水物(28.6g)的濃鹽酸(24ml)溶液，過濾收集沉澱物，用醚洗滌，得到晶體4-氟-2-硝基苯肼鹽酸化物(4.4g)。
mp＞260℃Mass(m/z)171(M+)
製備7室溫下，將二硫化碳(4.6g)的四氫呋喃(60ml)溶液於1小時內滴入4-(甲硫基)苯乙酮(10g)和60%氫化鈉(4.8g)的四氫呋喃(100ml)溶液中，該混合液於40℃攪拌2小時，再加入碘代甲烷(17.1g)的四氫呋喃(60ml)溶液，所得溶液於40℃攪拌1小時，並且回流1小時，然後加入水和氯仿。有機層用水洗滌，乾燥，真空蒸發，該殘留物用甲醇洗滌，得到晶體1-[4-(甲硫基)苯基]-3，3-雙(甲硫基)-2-丙烯-1-酮(10.5g)。
mp119-122℃IR(液體石蠟)1620，1590，1550，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)2.52(3H，s)，2.53(3H，s)，2.56(3H，s)，6.74(1H，s)，7.26(2H，d，J＝7Hz)，7.83(2H，d，J＝7Hz)Mass(m/z)270(M+)製備8將4-(4-甲苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.7g)和4-氟苯肼鹽酸化物(3.6g)的二噁烷(35ml)和乙醇(35ml)溶液回流5小時，過濾該混合液，真空濃縮濾液。該油性殘留物(8g)經矽膠(130g)柱層析提純，用氯仿洗脫，得到油狀1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(2.7g)。
IR(膜)1720，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.31(3H，s)，4.40(2H， ，J＝7Hz)，6.8-7.4(9H，m)按製備8的類似方法可製得下述化合物(製備9-1至9-3)。
製備91)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-羧酸乙酯
mp91-93℃IR(液體石蠟)1715，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(3H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，6.8-7.4(9H，m)Mass(m/z)340(M+)2)1，5-雙(4-甲氧苯基)吡唑-3-羧酸乙酯IR(膜)1730，1610，1510cm-13)5-(4-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp147-148℃IR(液體石蠟)2230，1735，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.8(9H，m)Mass(m/z)335(M+)製備10將1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(2.7g)和氫氧化鉀(1.1g)的甲醇(40ml)溶液回流30分鐘，蒸發溶劑。該殘留物溶於水中，用乙酸乙酯洗滌，用稀鹽酸酸化水層，用乙酸乙酯提取，該提取液用水洗滌，乾燥，濃縮，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸(2.1g)。
mp170-173℃IR(液體石蠟)2750，2600，1690，1600，1510cm-1Mass(m/z)296(M+)實施例1將4-[4-(甲硫基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1g)和4-氟苯肼鹽酸化物(0.67g)的乙醇(10ml)和二噁烷(10ml)溶液回流5小時，蒸發溶劑。將殘留物溶於氯仿，用水洗滌。該有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮，殘留物(1.6g)經矽膠(30g)柱層析提純，用甲苯和乙酸乙酯(20∶1)混合液洗脫，得到1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-5-羧酸乙酯(0.11g)。
mp100-104℃IR(液體石蠟)1730，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.51(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，7.1-7.9(9H，m)Mass(m/z)356(M+)此外，用相同溶液洗脫的第二餾份經真空濃縮;得到淺棕色晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(1.1g)。
mp100-102℃IR(液體石蠟)1710，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.4(9H，m)Mass(m/z)356(M+)實施例2在70℃下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-羧酸乙酯(0.95g)和30%過氧化氫溶液(0，79ml)的乙酸(9.5ml)溶液攪拌3小時，在冰水浴中冷卻該混合液，濾出沉澱物，用乙醇洗滌，得到無色晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(0.94g)。
mp210-212℃IR(液體石蠟)1715，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，3.25(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，7.3-7.6(7H，m)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)338(M+)
實施例3室溫下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(4.4g)和4N氫氧化鈉(5.7ml)的四氫呋喃(20ml)、乙醇(10ml)和二噁烷(20ml)溶液攪拌過夜，加入水(50ml)，用鹽酸酸化該混合液，濾出沉澱物，用水洗滌，得到無色晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸(4.1g)。
mp232-234℃IR(液體石蠟)1695，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.2-7.6(7H，m)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，13.1(1H，s)Mass(m/z)360(M+)實施例4室溫下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸(1.1g)和五氯化磷(0.67g)的甲苯(16ml)混合物和四氫呋喃(9ml)攪拌2小時，濾出不溶物，濃縮濾液，得到油狀1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-碳醯氯(1.37g)。
IR(膜)1760，1605，1510cm-1將25%甲胺水溶液(2ml)，冰水(5ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物加到上述醯基氯中，該混合物攪拌過夜，濾出沉澱物，用乙酸乙酯提取濾液，該提取液用水洗滌，乾燥，濃縮。合併殘留物(0.21g)和沉澱物(0.83g)，用乙酸乙酯和乙醇的混合物重結晶，得到無色晶體1-(4-氟苯基)-N-甲基-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(1.0g)。
mp271-273℃IR(液體石蠟)3400，1660，1605，1550，1535，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.78(3H，d，J＝4.6Hz)，3.25(3H，s)，7.16(1H，s)，7.3-7.6(6H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，q，J＝4.6Hz)Mass(m/z)373(M+)按實施例4的類似方法可製得下述化合物(實施例5-1至5-12)實施例51)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp215-217℃IR(液體石蠟)3470，3200，1680，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.16(1H，s)，7.2-7.6(7H，m)，7.77(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)359(M+)，3412)1-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-5-甲醯胺mp192-193℃IR(液體石蠟)1640，1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.95(3H，s)，2.96(3H，s)，3.27(3H，s)，7.3-8.3(9H，m)Mass(m/z)387(M+)3)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-5-甲醯胺mp270-271℃IR(液體石蠟)3380，3200，1670，1625，1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.2-8.2(11H，m)Mass(m/z)359(M+)
4)5-[3，5-二叔丁基-4-羥苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲醯胺mp247-249℃IR(液體石蠟)3650，3500，3350，1660，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(18H，s)，6.96(3H，s)，7.2-7.7(6H，m)Mass(m/z)409(M+)5)N-苯基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp200-205℃(dec.)IR(液體石蠟)3400，1680，1595，1530，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，7.0-7.6(12H，m)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，10.19(1H，s)Mass(m/z)409(M+)6)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-吡咯烷基羰基)吡唑mp139-140℃IR(液體石蠟)1615，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.1(4H，m)，2.48(3H，s)，3.70(2H，t，J＝6Hz)，3.98(2H，t，J＝6Hz)，6.9-7.4(9H，m)Mass(m/z)381(M+)7)N-環丙基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺
mp147-148℃IR(液體石蠟)3360，1675，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.6-0.9(4H，m)，2.48(3H，s)，2.8-3.0(1H，m)，7.0-7.4(9H，m)Mass(m/z)367(M+)8)1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp170-173℃IR(液體石蠟)1620，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.34(3H，s)，2.4-2.6(4H，m)，3.08(3H，s)，3.8-4.2(4H，m)，6.9-7.5(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)442(M+)9)N-羥基-N-甲基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp185-188℃(dec.)IR(液體石蠟)1630，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，3.86(3H，s)，7.0-7.5(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)389(M+)10)N-｛1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-吡唑基羰基｝甘氨酸mp258-260℃(dec.)IR(液體石蠟)3420，1720，1645，1560，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，3.89(2H，d，J＝6Hz)，7.20(1H，s)，7.3-7.6(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，t，J＝6Hz)Mass(m/z)417(M+)
11)N-甲基-1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺IR(液體石蠟)3350，1660，1605，1550，1515cm-1Mass(m/z)412(M+)12)N，N-二甲基-1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺Mass(m/z)426(M+)實施例6在50℃下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(2.7g)和甲磺醯氯(3.4ml)混合物的吡啶(25ml)溶液攪拌6小時，蒸發溶劑後，將乙酸乙酯和水加到殘留物中，濾出沉澱物，用水和乙酸乙酯洗滌，分離濾液，該有機層用稀鹽酸洗滌，乾燥，濃縮至幹。合併殘留物和沉澱物，用乙醇和乙酸乙酯混合物重結晶，得到無色晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酸基)苯基]吡唑-3-腈(2.4g)。
mp194-196℃IR(液體石蠟)2240，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.3-7.6(7H，m)，7.95(2H，d，J＝6.7Hz)Mass(m/z)341(M+)按實施例3的類似方法可製得下述化合物(實施例7-1至7-4)。
實施例71)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸IR(液體石蠟)3500，1695，1600，1515cm-1
2)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-5-羧酸mp259-260℃(dec.)IR(液體石蠟)1705，1605，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.3-8.3(9H，m)Mass(m/z)360(M+)3)5-[3，5-二叔丁基-4-羥苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸mp239-242℃IR(液體石蠟)3550，1690，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(18H，s)，6.96(2H，s)，7.03(1H，s)，7.25-7.45(4H，m)Mass(m/z)410(M+)，3954)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸IR(液體石蠟)1720，1665，1605，1520cm-1Mass(m/z)399(M+)實施例8將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸(3g)和1，1′-羰基-二咪唑(1.6g)的四氫呋喃(39ml)溶液回流1小時，加入二甲胺鹽酸化物(1.04g)和碳酸鉀(1.33g)，攪拌所得混合物，並且回流3小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、碳酸氫鈉水溶液、稀鹽酸和水洗滌，乾燥，濃縮，得到淺棕色油狀的1-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(2.6g)。
IR(膜)1620，1510cm-1
實施例9室溫下，將1-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(1g)和間氯過苯酸(1.8g)的二氯甲烷(17ml)溶液攪拌過夜，濾出不溶物，該濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥，濃縮至幹。該殘留物(1.4g)經矽膠(30g)柱層析提純，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合液洗脫，所得油(1.0g)用醚結晶，得到無色晶體N，N-二甲基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(0.69g)。
mp171-173℃IR(液體石蠟)1620，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.02(3H，s)，3.25(3H，s)，3.32(3H，s)，7.08(1H，s)，7.2-8.0(8H，m)Mass(m/z)387(M+)實施例10將1-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(1.6g)和氫化鋁鋰(0.34g)的醚(8.5ml)和苯(13ml)溶液攪拌並回流2小時，滴入4N氫氧化鈉(10ml)，再加入乙酸乙酯(20ml)，濾出不溶物，分離濾液，該有機層用水洗滌，乾燥和濃縮。殘留物(1.2g)經矽膠(30g)柱層析提純，用乙酸乙酯和甲醇(5∶1)的混合液洗脫，得到淺棕色油狀的3-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.69g)。
IR(液體石蠟)2820，2770，1600，1560，1510cm-1Mass(m/z)341(M+)，298按實施例9的類似方法可製得下述化合物(實施例11-1至11-3)。
實施例111)3-(N，N-二甲氨基甲基)-1-( -氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑鹽酸化物mp157-160℃(dec.)IR(液體石蠟)3350，2580，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，3.54(6H，s)，4.99(2H，s)，7.07(1H，s)，7.2-8.0(8H，m)，12.9(1H，s)Mass(m/z)373(M+)，3302)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-5-羧酸乙酯mp203-205℃IR(液體石蠟)1725，1605，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，3.27(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.3-8.3(9H，m)Mass(m/z)388(M+)3)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp210-212℃IR(液體石蠟)3150，1605，1520，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.3-7.6(7H，m)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)Mass(m/z)384(M+)實施例12將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸(6.4g)和亞硫醯氯(30ml)的四氫呋喃(60ml)混合物回流1小時，減壓濃縮，得到1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-碳醯氯。
充氮下，將丙二酸二乙酯(3.46g)和乙醇(1.96ml)的乙醚(19.6ml)溶液滴入經過攪拌的鎂(518mg)、乙醇(0.785ml)的四氯化碳1.18ml)的乙醚(19.6ml)溶液中，所得混合液於室溫攪拌100分鐘，並且回流25分鐘。將上述醯基氯的四氫呋喃(24ml)溶液分批加到該混合液中，室溫下再攪拌85分鐘，並且回流70分鐘。將反應混合物倒入10%硫酸(160ml)中，用乙酸乙酯提取，該提取液用水洗滌，硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到3-雙(乙氧基羰基)乙醯基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑。
將硫酸(3.9ml)、乙酸(23.6ml)和水(19.6ml)的混合液加到3-雙(乙氧基羰基)乙醯基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑中，該混合物回流5小時，濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯，該溶液用水洗滌，乾燥和濃縮。該殘留物經矽膠(150g)柱層析提純，用氯仿和乙酸乙酯(3∶1)的混合液洗脫，得到淺棕色晶體3-乙醯基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑(4.2g)。
mp207-209℃IR(液體石蠟)1690，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，s)，3.25(3H，s)，7.2-8.0(9H，m)Mass(m/z)358(M+)實施例13室溫下，將3-乙醯基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑(1.1g)、硝酸鉈(Ⅲ)三水合物(1.6g)和過氯酸(70%，3.3ml)的甲醇(16ml)和二噁烷(8ml)溶液攪拌過夜，濾出不溶物，該濾液用氯仿稀釋，用水洗滌，乾燥和濃縮。該殘留物(1.6g)經矽膠(100g)柱層析提純，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1)混合液洗脫，得到淺棕色晶體1-(4-氟苯基)-3-(甲氧基乙醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑(0.13g)。
mp151-154℃IR(液體石蠟)1705，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，3.39(3H，s)，4.81(2H，s)，7.2-8.0(9H，m)Mass(m/z)352(M+)按實施例1的類似方法可製得下述化合物(實施例14-1至14-26)。
實施例141)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(膜)1605，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.72(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)2)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸乙酯鹽酸化物mp181-186℃IR(液體石蠟)1720，1630，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.51(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，7.21(1H，s)，7.33(4H，s)，7.72(2H，d，J＝5Hz)，8.85(2H，d，J＝5Hz)Mass(m/z)339(M+)3)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-羧酸乙酯
IR(液體石蠟)1725，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.6(9H，m)4)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酯乙酯IR(液體石蠟)1720，1605，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7Hz)，6.7-7.8(8H，m)5)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯IR(液體石蠟)1720，1605，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.5(9H，m)6)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-苯基吡唑-3-羧酸乙酯IR(液體石蠟)1705，1600，1560，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.5(10H，m)7)1-(4-甲氧苯基)-5[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯IR(液體石蠟)1720，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.86(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，6.8-7.4(9H，m)8)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯IR(液體石蠟)1720，1605，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，7.00(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)
p62 4行 699)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp95-96.5℃IR(液體石蠟)1710，1610，1545，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.3(9H，m)Mass(m/z)356(M+)10)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp157-159℃IR(液體石蠟)1695，1655，1590，1510cm-1Mass(m/z)383(M+)11)1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3-羧酯乙酯IR(膜)1720，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，6.6-7.4(7H，m)12)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲醯氨基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp184-188℃IR(液體石蠟)3300，1730，1720，1690，1600，1510cm-1Mass(m/z)353(M+)13)5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯
IR(膜)1725，1600，1525，1500cm-114)1-(4-硝基苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp147-149℃IR(液體石蠟)1715，1595，1525，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.39(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7Hz)，6.9-8.3(9H，m)Mass(m/z)351(M+)15)5-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp161-162℃IR(液體石蠟)1710，1615，1595，1525，1500cm-1Mass(m/z)367(M+)16)5-(4-乙醯苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp220-222℃IR(液體石蠟)1710，1610，1510cm-1Mass(m/z)352(M+)17)5-[3，5-二叔丁基-4-羥苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp173-174℃IR(液體石蠟)3550，1730，1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(18H，s)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，4.32(2H，q，J＝8Hz)，6.96(2H，s)，7.08(1H，s)，7.2-7.5(4H，m)Mass(m/z)438(M+)18)1-(2，5-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯
mp81-84℃IR(液體石蠟)1730，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.46(2H q，J＝7Hz)，7.0-7.4(8H，m)Mass(m/z)374(M+)19)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp155-157℃IR(液體石蠟)1715，1605，1535cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，7.0-8.1(9H，m)Mass(m/z)383(M+)20)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯IR(膜)1725，1590，1545，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，6.9-8.0(8H，m)Mass(m/z)401(M+)21)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基)吡唑mp163-164℃IR(液體石蠟)1600，1525cm-122)3-(氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(膜)1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，5.14(1H，s)，5.67(1H，s)，6.53(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)Mass(m/z)316(M+)
23)3-(氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑mp165-167℃IR(液體石蠟)1600，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，5.36(1H，s)，5.60(1H，s)，6.64(1H，s)，7.1-8.3(8H，m)Mass(m/z)343(M+)24)3-(二氟甲基)-1-(4-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp124-129℃IR(液體石蠟)1600，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.5-8.5(10H，m)Mass(m/z)361(M+)25)3-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp70-71℃IR(液體石蠟)1600，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.7-7.4(10H，m)Mass(m/z)334(M+)26)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp119-120℃IR(液體石蠟)1715，1605cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.6(9H，m)Mass(m/z)372(M+)，344按實施例6的類似方法可製得下述化合物(實施例15-1至15-29)。
實施例151)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp200-202℃IR(液體石蠟)2240，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.28(3H，s)，7.4-8.3(9H，m)，Mass(m/z)341(M+)2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈mp106-107℃IR(液體石蠟)2250，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.84(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)Mass(m/z)309(M+)3)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-腈mp194-195℃IR(液體石蠟)2250，1585，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.27(3H，s)，7.3-8.1(7H，m)，8.70(2H，d，J＝5Hz)Mass(m/z)324(M+)4)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-腈鹽酸化物mp185-188℃IR(液體石蠟)2350，2250，2120，2020，1630，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50(3H，s)，7.1-7.6(7H，m)，8.75(2H，d，J＝6Hz)Mass(m/z)292(M+)
5)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp147-148℃IR(液體石蠟)2250，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，7.00(1H，s)，7.0-8.0(8H，m)Mass(m/z)341(M+)6)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp129-130℃IR(液體石蠟)2250，1610，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，6.8-8.0(8H，m)Mass(m/z)359(M+)7)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp167-168℃IR(液體石蠟)2250，1600，1495cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.2-8.0(9H，m)Mass(m/z)341(M+)8)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-苯基吡唑-3-腈mp179-180℃IR(液體石蠟)2250，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.3-8.0(10H，m)Mass(m/z)323(M+)9)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp153-154℃IR(液體石蠟)2250，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，3.80(3H，s)，7.0-8.0(9H，m)Mass(m/z)353(M+)
10)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp210-211℃IR(液體石蠟)2250，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.41(3H，s)，3.08(3H，s)，6.96(1H，s)，7.1-8.0(8H，m)11)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈mp82-83℃IR(液體石蠟)2250，1610，1545，1500cm-1Mass(m/z)309(M+)12)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)苯基]吡唑-3-腈mp165-166℃IR(液體石蠟)2250，1600，1520，1480cm-1Mass(m/z)336(M+)13)1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈IR(膜)2250，1600，1510cm-114)5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]-1-(4-(硝基苯基)吡唑-3-腈IR(膜)2250，1600，1525，1500cm-115)1-(4-氟苯基)-5-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]吡唑-3-腈
mp147-148℃IR(液體石蠟)2250，1675，1615，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.19(3H，s)，7.2-7.7(9H，m)，8.64(1H，s)Mass(m/z)32016)5-[4-(乙醯胺基)苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-腈mp96-98℃IR(液體石蠟)3340，2250，1670，1600，1535，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.04(3H，s)，7.1-7.6(9H，m)，10.10(1H，s)Mass(m/z)320(M+)17)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-腈IR(膜)2250，1680，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.38(3H，s)，3.33(3H，s)，6.8-7.4(9H，m)，8.55(1H，s)18)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈mp122-123℃IR(液體石蠟)2250，1610，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.82(3H，s)，6.8-7.4(9H，m)Mass(m/z)293(M+)19)5-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-腈mp125-126℃IR(液體石蠟)2250，1615，1600，1520，1500cm-1Mass(m/z)320(M+)20)1，5-雙(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈
mp79-80℃IR(液體石蠟)2250，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，6.7-7.3(9H，m)Mass(m/z)305(M+)21)5-(4-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-腈mp154-156℃IR(液體石蠟)2250，2230，1615，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)6.96(1H，s)，7.0-7.7(8H，m)Mass(m/z)288(M+)22)5-[3，5-二叔丁基-4-羥苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-腈mp189-190℃IR(液體石蠟)3600，2250，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(18H，s)，6.96(2H，s)，7.3-7.5(5H，m)Mass(m/z)391(M+)，37623)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈mp76-77℃IR(液體石蠟)2250，1600，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)2.46(3H，s)，6.87(1H，s)，7.0-7.0(8H，m)Mass(m/z)309(M+)24)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈mp74-75℃IR(液體石蠟)2250，1600，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，6.8-7.6(8H，m)Mass(m/z)327(M+)
25)1-(2，5-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈IR(膜)2250，1625，1600，1510cm-126)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈mp132-134℃IR(液體石蠟)2250，1670，1600，1515cm-1Mass(m/z)348(M+)27)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-腈IR(膜)2250，1605，1535cm-128)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈IR(膜)2250，1590，1550，1510cm-129)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈mp124-125℃IR(液體石蠟)2250，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)2.45(3H，s)，6.88(1H，s)，7.0-7.5(8H，m)Mass(m/z)325(M+)實施例16室溫下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(3g)，氯化銅(1.6g)和亞硝酸叔丁酯(1.14g)的乙腈(50ml)和二噁烷(20ml)混合物攪拌4小時，濾出不溶物，將乙酸乙酯和水加入濾液中，分離有機層，用稀鹽酸洗滌，乾燥，濃縮。該油性殘留物(3.8g)經矽膠(40g)柱層析提純，用甲苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合液洗脫，得到棕色油狀的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.4g)。
IR(膜)1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.48(1H，d，J＝1.8Hz)，6.9-7.4(8H，m)，7.70(1H，d，J＝1.8Hz)Mass(m/z)284(M+)按實施例2的類似方法可製得下述化合物(實施例17-1至17-30)。
實施例171)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑110-112℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.83(1H，d，J＝1.9Hz)，7.2-8.0(9H，m)Mass(m/z)316(M+)2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp197℃IR(液體石蠟)2240，1600，1515cm-13)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸乙酯mp195-199℃IR(液體石蠟)1715，1585，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，3.28(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(2H，broad s)Mass(m/z)371(M+)
4)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp165-167℃IR(液體石蠟)1725，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.06(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.9(9H，m)Mass(m/z)388(M+)，3165)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp184-185℃IR(液體石蠟)1730，1605，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7Hz)，6.8-8.0(8H，m)Mass(m/z)406(M+)6)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp110-112℃IR(液體石蠟)1720，1605，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.09(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7Hz)，7.0-8.1(1H，m)Mass(m/z)388(M+)7)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-苯基吡唑-3-羧酸乙酯IR(膜)1720，1600，1500cm-18)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp122-125℃IR(液體石蠟)1715，1610，1590，1515cm-1Mass(m/z)400(M+)9)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp149-151℃IR(液體石蠟)1720，1600，1520cm-1Mass(m/z)384(M+)10)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-腈mp199-200℃IR(液體石蠟)2250，1600，1530，1500cm-1Mass(m/z)368(M+)11)1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈mp131-132℃IR(液體石蠟)2250，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.35(3H，s)，7.3-7.8(7H，m)Mass(m/z)347(M+)12)5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]-1-(4-(硝基苯基)吡唑-3-腈mp98-106℃IR(液體石蠟)2250，1615，1595，1530cm-1Mass(m/z)374(M+)
13)1-(2，5-二氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp139-140℃IR(液體石蠟)2250，1620，1605，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-8.0(8H，m)Mass(m/z)359(M+)14)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp170-173℃IR(液體石蠟)2250，1610，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.23(3H，s)，3.26(3H，s)，7.4-8.0(9H，m)，8.68(1H，s)Mass(m/z)380(M+)15)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-腈mp123-125℃IR(液體石蠟)2250，1605，1535cm-1Mass(m/z)368(M+)16)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp191-193℃IR(液體石蠟)2250，1600，1545，1510cm-1Mass(m/z)386(M+)17)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑
mp163-164℃IR(液體石蠟)1600，1535cm-1Mass(m/z)411(M+)18)3-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp185-186℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.24(3H，s)，7.03(1H，s)，7.2-8.0(8H，m)Mass(m/z)396，39419)N-環丙基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp185-186℃IR(液體石蠟)3350，1660，1605，1545，1535，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.6-1.0(4H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.08(3H，s)，7.0-7.5(8H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)399(M+)20)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-[4-硝基苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp209-210℃IR(液體石蠟)1710，1600，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，7.36(1H，s)，7.5-8.4(8H，m)Mass(m/z)415(M+)21)3-(氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑
mp166-167℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，5.35(1H，s)，5.59(1H，s)，6.9-8.0(8H，m)Mass(m/z)34822)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-乙酸吡唑基甲酯mp102-103℃IR(液體石蠟)1740，1720，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.14(3H，s)，3.07(3H，s)，5.10(2H，s)，6.66(1H，s)，7.0-8.0(8H，m)Mass(m/z)388(M+)，34523)3-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp155-156℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，4.82(2H，s)，6.91(1H，s)，7.2-8.0(8H，m)Mass(m/z)364(M+)24)3-(氟甲基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑mp152-153℃IR(液體石蠟)1600，1525cm-1Mass(m/z)375(M+)25)3-(二氟苯基)-1-[4-(甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑
mp175-176℃IR(液體石蠟)3430，1615，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)2.72(3H，s)，3.07(3H，s)，3.97(1H，s)，6.5-8.1(10H，m)Mass(m/z)377(M+)26)3-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp190-191℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，6.5-8.0(10H，m)Mass(m/z)366(M+)27)4-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp169-170℃IR(液體石蠟)1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.10(3H，s)，7.0-8.0(9H，m)Mass(m/z)396，39428)N-苯基-1(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp232-233℃IR(液體石蠟)3350，1680，1595，1535，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.0-8.0(14H，m)，10.26(1H，s)Mass(m/z)43529)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(1-吡咯烷基羰基)吡唑mp229-230IR(液體石蠟)1615，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.77-2.07(4H，m)，3.00(3H，s)，
3.67(2H，t，J＝6Hz)，3.97(2H，t，J＝6Hz)，6.9-7.5(7H，m)，7.87(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)413(M+)30)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp151-152℃IR(液體石蠟)2250，1610，1545，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)3.05(3H，s)，7.02(1H，s)，7.3-8.0(8H，m)Mass(m/z)357(M+)實施例18將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(3.6g)和氫氧化鉀(2g)的甲醇(50ml)溶液回流30分鐘，蒸發溶劑。該殘留物溶於水中，用氯仿洗滌，水層被稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮。所得殘留物用乙醇重結晶，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸(2.9g)。
mp199-200℃IR(液體石蠟)3550，3300，2500，1710，1680，1600，1515cm-1Mass(m/z)328(M+)按實施例18的類似方法可製得下述化合物(實施例19-1至19-11)。
實施例191)5-[4-(甲磺醯基)苯基)-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸
mp270-271℃(分解)IR(液體石蠟)1690，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.28(3H，s)，7.2-8.0(7H，m)，8.66(2H，寬帶，s)，13.25(1H，s)Mass(m/z)343(M+)2)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸mp225-227℃IR(液體石蠟)3400，2400，1700，1600，1510cm-1Mass(m/z)311(M+)3)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸mp228-229℃(分解)IR(液體石蠟)2600，1700，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.22(1H，s)，7.3-8.0(8H，m)，13.17(1H，s)Mass(m/z)360(M+)4)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸mp231-233℃(分解)IR(液體石蠟)2600，1700，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.3-8.0(8H，m)，13.20(1H，s)Mass(m/z)378(M+)5)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸IR(液體石蠟)2630，1705，1600，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.1-8.0(9H，m)Mass(m/z)360(M+)6)5-[4-(甲磺醯基)苯基)-1-苯基吡唑-3-羧酸mp203-205℃IR(液體石蠟)2625，1700，1600，1495cm-1Mass(m/z)342(M+)
7)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸mp197-199℃IR(液體石蠟)1700，1600，1515cm-1Mass(m/z)372(M+)8)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸mp185-187℃IR(液體石蠟)2600，1700，1600，1510cm-1Mass(m/z)356(M+)9)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸mp176-178℃IR(液體石蠟)3500，1680，1610，1545，1490cm-1Mass(m/z)328(M+)10)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧酸mp188-189℃IR(液體石蠟)1690，1595，1520cm-1Mass(m/z)355(M+)11)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸mp188-190℃IR(液體石蠟)3300，2500，1705，1680，1600，1520cm-1Mass(m/z)346(M+)實施例20將1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(2g)和氫碘酸(57%，5ml)的乙酸(10ml)溶液回流5小時，濃縮該反應混合物，並將該殘留物置於亞硫酸氫鈉水溶液中研製成粉末，該粗品粉末經矽膠(80g)柱層析提純，用氯仿和甲醇的混合液洗脫，得到粉狀1-(4-羥苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸(0.86g)。
mp233-236℃(分解)IR(液體石蠟)3550，3250，1700，1600，1515cm-1Mass(m/z)358(M+)實施例21將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸(13.5g)和亞硫醯氯(10ml)的二氯甲烷(30ml)溶液回流1小時，濃縮該混合物，得到油狀1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-碳醯氯IR(膜)1760，1605，1510cm-1在5至10℃下，將上述氯化物的四氫呋喃(50ml)溶液滴入28%氨水和四氫呋喃(50ml)的混合物中，該混合物於室溫攪拌1小時，蒸發溶劑。該殘留物用水研製，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(11.2g)。
mp180-181℃IR(液體石蠟)3500，3425，1670，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，5.70(1H，s)，6.87(1H，s)，7.0-7.4(9H，m)Mass(m/z)327(M+)按實施例21的類似方法可製得下述化合物(實施例22-1至22-13)。
實施例221)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺mp286-288℃IR(液體石蠟)3550，3300，3200，1690，1595，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.28(3H，s)，7.18(1H，s)，7.3-8.0(8H，m)，8.66(2H，d，J＝5Hz)Mass(m/z)342(M+)2)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺mp213-215℃IR(液體石蠟)3360，3150，1680，1595cm-13)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp198-199℃IR(液體石蠟)3500，3150，1690，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.06(3H，s)，5.68(1H，s)，6.86(1H，s)，7.1-7.9(9H，m)Mass(m/z)359(M+)4)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp213-214℃IR(液體石蠟)3440，3150，1685，1610，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，7.23(1H，s)，7.3-8.0(7H，m)Mass(m/z)377(M+)5)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺
mp217-218℃IR(液體石蠟)3460，3220，1680，1600，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.1-8.0(11H，m)Mass(m/z)359(M+)6)5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-苯基吡唑-3-甲醯胺mp265-266℃IR(液體石蠟)3475，3200，1680，1600，1495cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.24(3H，s)，7.16(1H，s)，7.3-8.0(11H，m)Mass(m/z)341(M+)7)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp178-179℃IR(液體石蠟)3480，3310，3230，1675，1590，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.24(3H，s)，3.79(3H，s)，6.9-8.0(11H，m)Mass(m/z)371(M+)8)1-(4-羥苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp269-271℃IR(液體石蠟)3550，3460，3200，1680，1600，1520cm-1Mass(m/z)357(M+)9)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺
mp125-130℃IR(液體石蠟)3470，3200，1680，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，3.24(3H，s)，7.1-8.0(11H，m)Mass(m/z)355(M+)10)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp157-159℃IR(液體石蠟)3460，3270，1670，1610，1595，1545，1495cm-1Mass(m/z)327(M+)11)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-甲醯胺mp192-194℃IR(液體石蠟)3480，3150，1690，1610，1595，1520cm-1Mass(m/z)354(M+)12)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-甲醯胺mp183-186℃IR(液體石蠟)3500，3350，3300，1685，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.29(3H，s)，6.8-7.5(9H，m)，7.68(2H，s)Mass(m/z)295(M+)13)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp171-173℃IR(液體石蠟)3440，3200，1665，1600，1515cm-1Mass(m/z)345(M+)實施例23
在50℃下，將1-(4-羥苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺(1.3g)和甲磺醯氯(2.5g)的吡啶(20ml)溶液攪拌5小時，蒸發溶劑。將稀鹽酸和乙酸乙酯加到該殘留物中，有機層用水洗滌，乾燥和濃縮。該殘留物經矽膠(20g)柱層析提純，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合液洗脫，得到晶體5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-[4-(甲磺醯氧基)苯基]吡唑-3-腈(0.79g)。
mp195-196℃IR(液體石蠟)2250，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.10(3H，s)，3.45(3H，s)，7.4-8.0(9H，m)Mass(m/z)417(M+)實施例24將高碘酸鈉(0.7g)的水(5ml)溶液加到冰冷卻的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈(0.6g)的甲醇(50ml)溶液中，所得溶液於室溫攪拌8小時，濾出不溶物，濾液被濃縮，所得殘留物溶於乙酸乙酯，並且亞硫酸氫鈉水溶液和水洗滌，有機層經乾燥、濃縮，得到油性殘留物(0.6g)。該殘留物經矽膠(13g)柱層析提純，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合液洗脫，提純的產品用己烷和乙醇的混合物結晶，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.45g)。
mp104-105℃IR(液體石蠟)2250，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.76(3H，s)，6.94(1H，s)，7.0-7.7(8H，m)Mass(m/z)325(M+)，310實施例25在50℃下，將5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈(0.75g)的30%過氧化氫溶液(1.4ml)的乙酸(10ml)溶液攪拌4小時，濃縮該反應混合物，殘留物用乙醇重結晶，得到晶體5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.66g)。
mp162-163℃IR(液體石蠟)3140，2250，1610，1595，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.89(1H，s)，7.0-8.0(8H，m)Mass(m/z)341(M+)實施26將5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-腈(1.1g)、鐵粉(1.1g)和氯化銨(0.11g)的乙醇(20ml)和水(7ml)溶液回流1小時，蒸發溶劑，濾出殘留物，用水洗滌並溶於熱的乙酸乙酯中，過濾該溶液後濃縮所得殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到晶體1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.83g)。
mp228-229℃IR(液體石蠟)3480，3400，3150，2250，1645，1605，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，5.57(2H，s)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)338(M+)實施例27室溫下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-胺(0.7g)和乙酐(0.22ml)的二氯甲烷(15ml)溶液攪拌3小時，濃縮。殘留物經矽膠(15g)柱層析提純，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1)的混合液洗脫，所需產品(0.63g)用乙醇重結晶，得到淺棕色晶體N-｛1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-吡唑｝乙醯胺(0.52g)。
mp203-205℃IR(液體石蠟)3350，1690，1580，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05(3H，s)，3.21(3H，s)，6.98(1H，s)，7.2-7.6(6H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，10.72(1H，s)Mass(m/z)373(M+)，331實施例28在-20℃下，將氯甲酸甲酯(0.163ml)的乙腈(0.7ml)溶液滴入攪拌著的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-胺(0.7g)和吡啶(0.171ml)的乙腈(6ml)和四氫呋喃(7ml)溶液中，該混合物於5℃下攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥、濃縮，殘留物(0.9g)用氯仿和乙醇的混合物重結晶，得到淺棕色晶體N-｛1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-吡唑基｝氨基甲酸甲酯(0.51g)。
mp225-227℃IR(液體石蠟)3320，1730，1585，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.16(3H，s)，3.62(3H，s)，6.73(1H，s)，7.1-7.5(6H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，10.22(1H，s)Mass(m/z)389(M+)，357實施例29室溫下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-胺(0.8g)和甲磺醯氯(0.224ml)的吡啶(8ml)溶液攪拌2小時，蒸發吡啶。殘留物溶解於乙酸乙酯中，用水和稀鹽酸洗滌，乾燥，濃縮。殘留油(1.1g)經矽膠(20g)柱層析提純，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1)的混合液洗脫，產物(0.74g)用乙醇重結晶，得到淺棕色晶體N-｛1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-吡唑基｝甲磺醯胺(0.62g)。
mp186-187℃IR(液體石蠟)3150，1555，1520cm-1NMR(DMOS-d6，δ)3.17(3H，s)，3.24(3H，s)，6.55(1H，s)，7.2-7.6(6H，m)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，10.37(1H，s)Mass(m/z)409(M+)實施例30將1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.7g)和甲酸(1ml)的甲醛水(37%，5ml)溶液回流30分鐘，加入氯仿，該混合物用水洗滌，乾燥、濃縮。殘留油經矽膠柱層析提純，用乙酸乙酯和甲苯(2∶1)的混合液洗脫，所得產物用乙酸乙酯重結晶，得到晶體1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.46g)。
mp171-172℃IR(液體石蠟)2240，1610，1530cm-1Mass(m/z)366(M+)實施例31室溫下，將1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(1g)、甲基碘(0.42g)和碳酸鉀(0.6g)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液攪拌1小時，倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，乾燥、濃縮。殘留油(1.2g)經矽膠(20g)柱層析提純，用氯仿洗脫，得到晶體1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.31g)。
mp166-168℃IR(液體石蠟)3450，2240，1610，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.51(3H，d，J＝5Hz)，3.25(3H，s)，6.17(1H，q，J＝5Hz)，6.5-8.0(9H，m)按實施例10的類似方法可製得下述化合物(實施例32)。
實施例321-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基甲胺IR(膜)3400，3300，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.85(2H，s)，2.47(3H，s)，3.96(2H，s)，6.43(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)Mass(m/z)313(M+)按實施例24的類似方法可製得下述化合物(實施例33-1至33-7)。
實施例331)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp139-140℃IR(液體石蠟)2250，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.73(3H，s)，6.96(1H，s)，7.0-7.7(8H，m)Mass(m/z)325(M+)，3102)1-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp136-137℃IR(液體石蠟)2260，1615，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，6.8-7.7(8H，m)Mass(m/z)343(M+)，3283)1-[4-(N-甲醯甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑-3-腈IR(膜)2250，1680，1610，1515cm-1
4)5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp167-168℃IR(液體石蠟)1600，1530，1495cm-1Mass(m/z)395(M+)5)3-(氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑mp130-131℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.75(3H，s)，5.36(1H，s)，5.60(1H，s)，6.69(1H，s)，7.0-7.7(8H，m)Mass(m/z)332(M+)6)3-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑mp96-97℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.75(3H，s)，4.70(2H，s)，6.65(1H，s)，7.0-7.7(8H，m)Mass(m/z)348(M+)7)3-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑mp165-166℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.75(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)Mass(m/z)350(M+)，335按實施例26的類似方法可製得下述化合物(實施例34-1至34-13)。
實施例34
1)1-(4-氨基苯基)-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈mp200-203℃IR(液體石蠟)3500，3420，2250，1620，1520cm-1Mass(m/z)344(M+)2)1-(4-氨基苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯mp174-175℃IR(液體石蠟)3460，3380，1730，1700，1635，1520cm-1Mass(m/z)321(M+)3)1-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈mp175-177℃IR(液體石蠟)3420，3350，2250，1640，1610，1520cm-1Mass(m/z)290(M+)4)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp153-155℃IR(液體石蠟)3450，3350，3230，1715，1635，1610，1520cm-1Mass(m/z)353(M+)5)1-(2-氨基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp191-192℃IR(液體石蠟)3500，3400，2250，1635，1600，1500cm-1Mass(m/z)338(M+)6)1-(2-氨基-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈
mp206-208℃IR(液體石蠟)3500，3400，2250，1630，1510cm-1Mass(m/z)356(M+)7)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp112-113℃IR(液體石蠟)3500，3400，1625，1600，1520，1500cm-1Mass(m/z)349(M+)8)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp250-251℃IR(液體石蠟)3500，3400，1640，1600，1520，1500cm-1Mass(m/z)381(M+)9)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp213-214℃IR(液體石蠟)3500，3380，3250，1645，1610，1525，1505cm-1Mass(m/z)365(M+)10)1-(4-氨基苯基)-3-(甲磺醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp208-210℃IR(液體石蠟)3500，3400，1635，1605，1520cm-1Mass(m/z)391(M+)11)1-(4-氨基苯基)-3-(氟甲基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑
mp112-116℃IR(液體石蠟)3420，3240，1610，1520cm-112)1-(4-氨基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(膜)3500，3380，1625，1520cm-113)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp245-247℃IR(液體石蠟)3450，3350，1740，1645，1605，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，3.24(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，5.51(2H，s)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)385(M+)按實施例27的類似方法可製得下述化合物(實施例35-1至35-2)。
實施例351)5-[4-(乙醯胺基)苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲醯胺mp273-275℃IR(液體石蠟)3500，3200，1670，1600，1550，1510cm-1Mass(m/z)338(M+)2)1-[4-(乙醯胺基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp206-207℃IR(液體石蠟)3270，2250，1690，1670，1605，1555，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.07(3H，s)，3.25(3H，s)，7.3-8.0(9H，m)，10.21(1H，s)Mass(m/z)380(M+)，338
按實施例29的類似方法可製得下述化合物(實施例36)。
實施例361-[4-(甲磺醯氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp232-233℃IR(液體石蠟)3240，2250，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.09(3H，s)，3.26(3H，s)，7.2-8.0(9H，m)，10.17(1H，s)Mass(m/z)416(M+)按實施例31的類似方法可製得下述化合物(實施例37-1至37-4)實施例371)1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈mp168-169℃IR(液體石蠟)2250，1610，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.01(6H，s)，3.33(3H，s)，6.7-7.8(7H，m)Mass(m/z)372(M+)2)1-[4-(乙基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp167-168℃IR(液體石蠟)3400，2240，1610，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，3.13(2H，q，J＝7Hz)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)366(M+)，3513)1-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡吡-3-腈
mp155-156℃IR(液體石蠟)2240，1610，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18(6H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，3.37(4H，q，J＝7Hz)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)394(M+)，3794)3-(氟甲基)-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡吡mp151-153℃IR(液體石蠟)3425，1615，1535cm-1NMR(CDCl3，δ)2.85(3H，s)，3.06(3H，s)，3.94(1H，s)，5.36(1H，s)，5.60(1H，s)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)359(M+)實施例38在100℃下，將1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3-羧酸乙酯(2.1g)和甲醇鈉(895mg)的甲醯胺(10ml)溶液攪拌1小時，加入水，收集沉澱物，用水洗滌，真空乾燥，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3-甲醯胺(1.6g)。
mp132-140℃IR(液體石蠟)3500，3300，3200，1700，1665，1600，1510cm-1Mass(m/z)333(M+)按實施例38的類似方法可製得下述化合物(實施例39-1至39-16)。
實施例391)5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-甲醯胺
IR(液體石蠟)3350，3180，1675，1595，1520cm-12)1-(4-氟苯基)-5-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp222-224℃IR(液體石蠟)3500，3430，3200，1660，1615，1510cm-1Mass(m/z)338(M+)3)5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲醯胺mp195-199℃IR(液體石蠟)3500，3360，3200，1675，1630，1610，1510cm-1Mass(m/z)296(M+)4)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-甲醯胺mp202-206℃IR(液體石蠟)3400，3200，1665，1610，1520cm-1Mass(m/z)334(M+)5)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲醯胺mp136-142℃IR(液體石蠟)3500，3350，3200，1705，1690，1665，1610，1510cm-1Mass(m/z)311(M+)6)5-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-甲醯胺
mp200-202℃IR(液體石蠟)3400，3170，1680，1610，1595，1520cm-1Mass(m/z)338(M+)7)1，5-雙(4-甲氧苯基)吡唑-3-甲醯胺mp130-131℃IR(液體石蠟)3450，3300，3250，1675，1660，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，3.78(3H，s)，6.7-7.6(11H，m)Mass(m/z)323(M+)8)5-(4-乙醯苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲醯胺mp＞300℃IR(液體石蠟)3500，3420，1675，1590，1510cm-19)5-(4-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲醯胺mp181-185℃IR(液體石蠟)3500，3350，2240，1660，1600，1510cm-1Mass(m/z)306(M+)10)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp140-146℃IR(液體石蠟)3400，3300，1670，1600，1500cm-1Mass(m/z)327(M+)11)1-(2，5-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺
mp185-187℃IR(液體石蠟)3450，3300，3150，1690，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，7.0-7.8(10H，m)Mass(m/z)345(M+)12)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp183-189℃IR(液體石蠟)3350，3200，1670，1655，1605，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，3.23(3H，s)，6.9-7.7(11H，m)，8.65(1H，s)Mass(m/z)366(M+)13)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-甲醯胺mp196-199℃(dec.)IR(液體石蠟)3500，3160，1690，1610，1530cm-1Mass(m/z)354(M+)14)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺IR(液體石蠟)3430，3200，1670，1590，1540，1510cm-115)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp278-283℃(dec.)IR(液體石蠟)3350，1665，1600，1520cm-1Mass(m/z)398(M+)
16)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp195-201℃IR(液體石蠟)3450，3150，1690，1610，1590cm-1Mass(m/z)343(M+)實施例40將1-(4-氨基苯基)-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1.1g)和甲酸(5ml)的混合液回流30分鐘，濃縮該混合物，殘留物用水研製，得到晶體1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1.1g)。
mp152-158℃IR(液體石蠟)3260，2250，1675，1605，1515cm-1Mass(m/z)372(M+)按實施例40的類似方法可製得下述化合物(實施例41-1至41-11)。
實施例411)1-[4-(甲醛氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯IR(液體石蠟)3260，1730，1690，1600，1530cm-12)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈IR(膜)3300，2250，1690，1610，1515cm-1
3)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp190-192℃IR(液體石蠟)3250，1730，1690，1605，1520cm-14)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp195-197℃IR(液體石蠟)3270，2240，1690，1670，1605，1550，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.2-8.0(9H，m)，8.32(1H，s)，10.48(1H，s)Mass(m/z)366(M+)5)1-[2-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp109-118℃IR(液體石蠟)3330，2250，1700，1600，1520cm-1Mass(m/z)366(M+)，3386)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp134-135℃IR(液體石蠟)3370，1700，1605，1530cm-1Mass(m/z)377(M+)7)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp163-166℃IR(液體石蠟)3270，1680，1610，1550，1520，1500cm-1Mass(m/z)409(M+)8)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(膜)3270，1690，1610，1525，1500cm-19)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-3-(甲磺醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp193-195℃IR(液體石蠟)3380，1700，1670，1605，1535cm-1Mass(m/z)419(M+)10)3-(二氟甲基)-1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp127-131℃IR(液體石蠟)3300，1680，1670，1610，1520cm-1Mass(m/z)359(M+)11)1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp214-216℃IR(液體石蠟)3270，1740，1670，1605，1555，1510cm-1Mass(m/z)413(M+)實施例42將1-[4-(甲醯氨基)苯基]-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1.1g)的N，N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液滴入氫化鈉(60%，118mg)的N，N-二甲基甲醯胺(2ml)懸浮液中，該混合物於0℃攪拌30分鐘，在0℃下滴入碘代甲烷(0.84g)的N，N-二甲基二醯胺(2ml)溶液，所得混合物於0℃攪拌1小時，倒入冰冷卻的稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空蒸發，殘留物用乙醇重結晶，得到晶體1-[4-(N-甲醯甲基氨基)苯基]-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1g)。
mp170-173℃IR(液體石蠟)2250，1675，1600，1520cm-1Mass(m/z)386(M+)按實施例42的類似方法可製得下述化合物(實施例43-1至43-12)。
實施例431)1-(4-氟苯基)-5-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯mp118-120℃IR(液體石蠟)1715，1680，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.32(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.5(9H，m)，8.55(1H，s)Mass(m/z)367(M+)2)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯
IR(膜)1720，1675，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，s)，3.28(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.5(9H，m)，8.42(1H，s)3)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈IR(膜)2250，1680，1610，1515cm-14)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯IR(膜)1720，1680，1605，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，3.28(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.4(9H，m)，8.37(1H，s)5)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈Mass(m/z)380(M+)6)1-[2-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈mp172-173℃IR(液體石蠟)2250，1670，1600，1500cm-1Mass(m/z)380(M+)，3527)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp142-144℃IR(液體石蠟)1680，1610，1520，1500cm-1Mass(m/z)3918)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp118-120℃IR(液體石蠟)1660，1610，1520，1500cm-1Mass(m/z)423(M+)9)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(膜)1675，1610，1520，1500cm-110)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-3-(甲磺醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑mp146-150℃IR(液體石蠟)1675，1605，1520cm-1Mass(m/z)433(M+)11)3-(二氟甲基)-1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp109-115℃IR(液體石蠟)1680，1605，1520cm-1Mass(m/z)373(M+)12)1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯IR(液體石蠟)1745，1725，1680，1600，1520cm-1Mass(m/z)427(M+)
實施例44在60℃下，將1-[4-(N-甲醯甲氨基)苯基]-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1g)、10%鹽酸(3ml)和甲醇(15ml)的混合溶液攪拌3小時，冷卻後，過濾該混合物，真空濃縮濾液。殘留物用乙醇洗滌，得到晶體1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈鹽酸化物(0.89g)。
mp205-207℃IR(液體石蠟)2600，2450，2250，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.76(3H，s)，3.33(3H，s)，6.77(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝3Hz)，7.72(1H，s)，7.78(1H，d，J＝3Hz)Mass(m/z)358(M+)按實施例44的類似方法可製得下述化合物(實施例45-1至45-14)。
實施例451)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基氨基)苯基]吡唑-3-腈鹽酸化物mp189-191℃IR(液體石蠟)2650，2450，2250，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，s)，6.8-7.5(9H，m)Mass(m/z)292(M+)2)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-腈鹽酸化物mp199-201℃IR(液體石蠟)2600，2450，2250，1610，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.29(3H，s)，2.76(3H，s)，6.9-7.4(9H，m)，7.62(2H，s)Mass(m/z)288(M+)
p104 5行 2743)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈鹽酸化物mp218-221℃IR(液體石蠟)3450，2650，2460，2250，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，3.25(3H，s)，5.46(2H，s)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)352(M+)4)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈鹽酸化物mp113-120℃IR(液體石蠟)3400，2650，2450，2250，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，2.74(3H，s)，6.57(2H，s)，6.5-7.4(9H，m)Mass(m/z)320(M+)5)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]吡唑-3-腈鹽酸化物mp175-177℃(dec.)IR(液體石蠟)2630，2450，2250，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.74(3H，s)，2.76(3H，s)，6.53(2H，s)，6.7-7.8(9H，m)Mass(m/z)336(M+)，3196)1-[2-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈
mp192-193℃IR(液體石蠟)3450，2250，1610，1520NMR(DMSO-d6，δ)2.66(3H，d，J＝5Hz)，3.22(3H，s)，5.33(1H，q，J＝5Hz)，6.5-8.0(9H，m)Mass(m/z)352(M+)7)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp168-169℃IR(液體石蠟)3400，1610，1535，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，2.84(3H，s)，6.5-7.3(9H，m)Mass(m/z)363(M+)8)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑鹽酸化物mp200-202℃IR(液體石蠟)2725，2600，2450，1600，1520，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75(3H，s)，3.26(3H，s)，6.8-8.0(9H，m)，8.42(2H，s)Mass(m/z)395(M+)9)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑鹽酸化物mp171-172℃IR(液體石蠟)2625，2450，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.76(6H，s)，6.8-7.8(10H，m)Mass(m/z)379(M+)
10)1-[4-(甲基氨基)苯基]-3-(甲磺醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑鹽酸化物mp209-211℃IR(液體石蠟)2650，2450，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.74(3H，s)，3.26(3H，s)，3.35(3H，s)，6.7-8.0(9H，m)Mass(m/z)405(M+)11)3-(二氟甲基)-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp128-129℃IR(液體石蠟)3360，1610，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，2.84(3H，s)，6.4-7.2(10H，m)Mass(m/z)345(M+)12)N-甲基-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp187-188℃IR(液體石蠟)3400，1670，1650，1610，1560，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)2.86(3H，s)，2.92(3H，d，J＝5Hz)，3.06(3H，s)，4.03(1H，s)，6.5-8.0(10H，m)Mass(m/z)384(M+)13)N，N-二甲基-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺
mp204-205℃IR(液體石蠟)3420，1620，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)2.86(3H，s)，3.07(3H，s)，3.14(3H，s)，3.44(3H，s)，4.00(1H，s)，6.4-8.0(9H，m)Mass(m/z)398(M+)14)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-甲醯胺mp215-216℃IR(液體石蠟)3470，3370，3160，1675，1610，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.69(3H，d，J＝5Hz)，3.24(3H，s)，6.07(1H，q，J＝5Hz)，6.55(2H，d，J＝9Hz)，7.0-8.0(9H，m)Mass(m/z)370(M+)實施例46按實施例44的類似方法製得1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯，按照實施例44的類似方法進行反應，得到1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-羧酸。
mp235-240℃(分解)IR(液體石蠟)3400，1715，1610，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.69(3H，s)，3.24(3H，s)，6.09(1H，s)，6.55(2H，d，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)371(M+)
實施例47在105℃下，將1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(1g)、氯化銨(0.25g)和疊氮化鈉(0.24g)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液攪拌10小時，然後倒入冰水中，收集沉澱物，用水洗滌，用乙醇和四氫呋喃的混合物重結晶，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(5-四唑基)吡唑(0.71g)。
mp278-279℃(分解)IR(液體石蠟)3150，1655，1620，1600，15150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.27(3H，s)，7.3-7.6(7H，m)，7.95(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)384(M+)按實施例47的類似方法可製得下述化合物(實施例48-1至48-2)。
實施例481)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(5-四唑基)吡唑mp242-243℃(分解)IR(液體石蠟)1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，7.1-7.6(9H，s)Mass(m/z)352(M+)2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亞磺醯基)苯基]-3-(5-四唑基)吡唑
mp272-273℃(分解)IR(液體石蠟)1615，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.79(3H，s)，7.3-7.8(9H，m)Mass(m/z)368(M+)實施例49在100℃下，將4-[4-(甲醯氨基)苯基]2，4-二氧代丁酸乙酯(6g)和4-氟苯肼鹽酸化物(4.1g)的乙酸(30ml)溶液攪拌2小時，濃縮。在60℃下，將殘留物與10%鹽酸(10ml)和甲醇(40ml)反應2小時，蒸發溶劑。殘留物溶解於水中，中和所得溶液，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，乾燥，真空濃縮，殘留物用乙醇洗滌，得到晶體5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(3.4g)。
mp158-160℃IR(液體石蠟)3450，3350，3250，1720，1640，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，6.5-7.4(9H，m)Mass(m/z)325(M+)實施例50將亞硝酸鈉(0.26g)的水(0.3ml)溶液加到冰-鹽冷卻的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-吡唑胺(1g)、乙腈(1ml)、硫酸(0.6ml)和水(1.6ml)的混合物中，於0℃攪拌30分鐘，所得混合液於80℃下分批加入溴化亞銅(645mg)、溴化鈉(582mg)、氫溴酸(1.7ml)和水(3ml)的混合物中，再於80℃攪拌30分鐘，用甲苯提取，提取液用水洗滌，乾燥，真空蒸發，所得殘留物物經矽膠(10g)柱層析提純，得到晶體3-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.35g)。
mp98-99℃IR(液體石蠟)1600，1510，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.49(1H，s)，6.9-7.3(8H，m)Mass(m/z)364(M+)實施例51將4-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.9g)和氰化亞銅(0.7g)的混合物於200℃加熱6小時，用乙酸乙酯提取該混合物，提取液真空濃縮，殘留物(0.95g)經矽膠(20g)柱層析提純，用氯仿洗脫，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-4-腈(0.95g)。
mp122-123℃IR(液體石蠟)2230，1600，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，7.0-7.8(8H，m)，8.00(1H，s)Mass(m/z)309(M+)實施例52將溴(0.9g)的二氯甲烷(2ml)溶液滴入冰冷卻的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，該混合液於5℃攪拌1小時，用亞硫酸氫鈉的水溶液洗滌，乾燥，真空濃縮，殘留物(1.9g)用乙醇重結晶，得到晶體4-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.3g)。
mp85-87℃IR(液體石蠟)1600，1510cm-1Mass(m/z)364，362
實施例53在100℃，將1-[4-(甲硫基)苯基]3，3-雙(甲硫基)-2-丙烯-1-酮(2.7g)和4-氟苯肼水合物(1.8g)的乙酸(15ml)溶液攪拌7小時，蒸發溶劑，殘留物溶解於乙醇中，濾出不溶物，真空濃縮濾液，殘留物以矽膠(25g)柱層析提純，用氯仿洗脫，得到油狀1-(4-氟苯基)-3-(甲硫基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.73g)。
IR(液體石蠟)1590，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，2.59(3H，s)，6.40(1H，s)，6.9-7.4(8H，m)按實施例53的類似方法可製得下述化合物(實施例54)實施例543-(甲硫基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑mp71-73℃IR(液體石蠟)1595，1515，1500cm-1Mass(m/z)357(M+)實施例55在60℃下，將5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲醯胺(0.27g)和甲磺醯氯(0.63g)的吡啶(5ml)溶液攪拌5小時，蒸發溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯和水的混合液中，分離有機層，用水洗滌，乾燥，真空濃縮，殘留物用乙醇結晶，得到1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯氨基)苯基]吡唑-3-腈(0.19g)。
mp202-205℃IR(液體石蠟)3160，2250，1615，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.05(3H，s)，7.1-7.5(9H，m)，10.06(1H，s)Mass(m/z)356(M+)，277實施例56在45℃下，將1-(2-氨基-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.87g)、甲基碘(0.69g)和碳酸鉀(0.27g)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液攪拌19小時，然後倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，乾燥，真空濃縮，殘留物(1g)經矽膠(15g)柱層析提純，用氯仿洗脫。
從第一次洗脫液得到1-[2-(二甲基氨基)-4-氟苯基]-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.11g)。
mp200-202℃IR(液體石蠟)2250，1620，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.11(6H，s)，3.21(3H，s)，6.7-7.9(8H，m)Mass(m/z)384(M+)從第二次洗脫液得到1-[4-氟-2(甲基氨基)苯基-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-腈(0.44g)。
mp192-193℃IR(液體石蠟)3450，2250，1620，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.65(3H，d，J＝3Hz)，3.23(3H，s)，5.68(1H，q，J＝3Hz)，6.3-8.0(8H，m)Mass(m/z)370(M+)實施例57
在60℃下，將1-(4-氟苯基)-3-(甲硫基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.73g)、30%過氧化氫(1.5ml)和濃硫酸(2滴)的乙酸(10ml)溶液攪拌4小時，蒸發溶劑。殘留物溶於乙酸乙酯中，該溶液依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮，殘留物用乙酸乙酯和乙醇的混合物重結晶，得到晶體1-(4-氟苯基)-3-(甲磺醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑(0.54g)。
mp209-210℃IR(液體石蠟)1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，3.38(3H，s)，7.3-8.0(9H，m)Mass(m/z)394(M+)按實施例57的類似方法可製得下述化合物(實施例58)實施例583-(甲磺醯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑mp187-189℃IR(液體石蠟)1600，1530，1500cm-1Mass(m/z)421實施例59將4-氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮(2g)和4-氟苯肼鹽酸化物(1.6g)的乙酸(10ml)溶液回流5小時，蒸發溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯中，所得溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥，真空濃縮，殘留物(3g)經矽膠柱層析提純，用氯仿洗脫，從第一次洗脫液得到油狀3-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.3g)。
IR(膜)1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，4.64(2H，s)，6.49(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)Mass(m/z)332(M+)從第二次洗脫液得到油狀1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-乙酸吡唑甲酯(0.6g)。
IR(膜)1740，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.11(3H，s)，2.44(3H，s)，5.14(2H，s)，6.46(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)實施例60將乙醯氯(0.48g)的乙酸乙酯(10ml)溶液滴入冰冷卻的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基甲胺(1.6g)和三乙胺(1g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，該混合物於5℃攪拌1小時，依次用稀鹽酸、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥，真空濃縮。含有N-｛1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基甲基｝乙醯胺的上述殘留物(2.5g)和間氯過苯甲酸(2.8g)的二氯甲烷(50ml)混合物於室溫攪拌過夜，再用碳酸氫鈉溶液洗滌，真空濃縮，將乙醇(40ml)和濃鹽酸(15ml)加到含有N-｛1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-基甲基]乙醯胺的殘留粉末(2.1g)中，將該混合物回流7小時，濃縮至幹。殘留物溶於水中，然後，加入氫氧化鈉使該溶液呈鹼性，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，乾燥，真空濃縮，所得殘留物(1.4g)經矽膠(100g)柱層析提純，用氯仿和乙醇(10∶1)的混合物洗脫，得到晶體1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]吡唑-3-基甲胺(1.0g)。
mp150-152℃IR(液體石蠟)3380，3300，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.85(2H，s)，3.07(3H，s)，3.99(2H，s)，6.57(1H，s)，7.0-7.5(6H，m)，7.87(2H，d，J＝8Hz)Mass(m/z)345(M+)
權利要求
1.製備式[Ⅰ]化合物或其藥學上可接受的鹽的方法式[Ⅰ]如下
式中R1是可被選自下述取代基取代的芳基低級烷基、滷素、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、羥基、低級烷基磺醯氧基、硝基、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基；或是雜環基；R2是氫；被氨基、低級烷基氨基、滷素或醯氧基取代的甲基；醯基；醯基氨基；氰基；滷素；低級烷硫基；低級烷基亞磺醯基；或雜環基；R3是被低級烷基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、滷素、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基、低級烷基(醯基)氨基、低級烷氧基、氰基、羥基或醯基取代的芳基；或可被低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的雜環基；其前提是當R2是羧基、酯化的羧基或三(滷代)甲基時，則R3是被低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基、低級烷基(醯基)氨基、羥基或醯基取代的芳基；或被低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的雜環基；或R1是被選自下述取代基取代的芳基低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、羥基、低級烷基磺醯氧基、硝基、氨基、低級烷基氨基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基；或是雜環基，該方法包括a)式[Ⅱa]化合物或其鹽與式[Ⅲ]化合物或其鹽反應，得到式[Ⅰa]和/或式[Ⅰb]化合物或其鹽，所述各式如下
上述各式中R1、R2和R3的定義同前，或b)式[Ⅱb]化合物或其鹽與式[Ⅲ]化合物或其鹽反應，得到式[Ⅰc]和/或式[Ⅰd]化合物或其鹽，所述各式如下
上述各式中R1、R2和R3的定義同前，或c)式[Ⅱc]化合物或其鹽與式[Ⅲ]化合物或其鹽反應，得到式[Ⅰe]和/或式[Ⅰf]化合物或其鹽，所述各式如下
上述各式中R1、R2和R3的定義同前，或d)式[Ⅰg]化合物或其鹽氧化，得到式[Ⅰh]化合物或其鹽，所述式[Ⅰg]和[Ⅰh]如下
上述各式中R1和R2的定義同前R3a是芳基或雜環基，可各自被低級烷硫基取代，R3b是芳基或雜環基，可各自被低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代，或e)式[Ⅰi]化合物或其鹽脫酯反應，得到式[Ⅰj]化合物或其鹽，所述式[Ⅰi]和[Ⅰj]如下
上述各式中R1和R3的定義同前，R2a是酯化過的羧基，或f)式[Ⅰj]化合物或其在羧基上的反應衍生物或其鹽與胺或甲醯胺和鹼金屬醇鹽反應，得到式[Ⅰk]或其鹽，所述式[Ⅰj]和[Ⅰk]如下
上述各式中R1和R3的定義同前，R2b是可被選自下述取代基取代的氨基甲醯基低級烷基、芳基、環(低級)烷基和羥基；或含氮的雜環羰基；或g)式[Ⅰl]化合物或其鹽進行脫水反應，得到式[Ⅰm]化合物或其鹽，所述式[Ⅰl]和[Ⅰm]如下
上述各式中R1和R3的定義同前，或h)式[Ⅰn]化合物或其鹽還原，得到式[Ⅰo]化合物或其鹽，所述[Ⅰn]和[Ⅰo]如下
上述各式中R1和R3的定義同前，R2c是可被低級烷基取代的氨基甲醯基，R2d是可被低級烷基取代的氨基甲基，或i)式[Ⅰj]化合物或其在羧基上的反應衍生物或其鹽與式[Ⅰv]化合物反應，然後，生成的產物進行水解反應，得到式[Ⅰp]化合物或其鹽，所述各式如下
上述各式中R1和R3的定義同前，R4是低級烷基，或j)式[Ⅰp]化合物或其鹽與式[Ⅴ]化合物反應，得到式[Ⅰq]化合物或其鹽，所述各式如下
上述各式中R1、R2和R4的定義同前，或k)式[Ⅵa]化合物或其鹽與亞硝酸化合物反應，得到式[Ⅰr]化合物或其鹽，所述式[Ⅵa]和[Ⅰr]如下
上述各式中R1a是可被選自下述取代基取代的芳基低級烷基、滷素、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、羥基、低級烷基磺醯氧基、硝基、低級烷基氨基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基；或是雜環基；R3的定義同前，或l)式[Ⅰs]化合物或其鹽氧化，得到式[Ⅰt]化合物或其鹽，所述式[Ⅰs]和[Ⅰt]如下
上述各式中R1b是被低級烷硫基取代的芳基，R1c是被低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基取代的芳基，R2和R3的定義同前，或m)式[Ⅰu]化合物或其鹽還原，得到式[Ⅰv]化合物或其鹽，所述式[Ⅰu]和[Ⅰv]如下
上述各式中R1d是被硝基取代的芳基，R1e是被氨基取代的芳基，R2和R3的定義同前，或n)式[Ⅵb]化合物或其鹽進行醯化反應，得到式[Ⅰw]化合物或其鹽，所述式[Ⅵb]和[Ⅰw]如下
上述各式中R1f是可被選自下述取代基取代的芳基低級烷基、滷素、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯氧基、硝基、醯基氨基和低級烷基(醯基)氨基；或是雜環基，R2e是醯基氨基，R3的定義同前，或o)式[Ⅰx]化合物或其鹽進行烷基化反應，得到式[Ⅰy]化合物或其鹽，所述式[Ⅰx]和[Ⅰy]如下
上述各式中R1g是被氨基或醯基氨基取代的芳基，R1h是被低級烷基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R2和R3的定義同前，或p)式[Ⅰ-1]化合物或其鹽進行醯化反應，得到式[Ⅰ-2]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-1]和[Ⅰ-2]如下
上述各式中R3c是被氨基取代的醯基，R3a是被醯基氨基取代的芳基，R1和R2的定義同前，或q)式[Ⅰ-3]化合物或其鹽進行醯化反應，得到式[Ⅰ-4]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-3]和[Ⅰ-4]如下
上述各式中R1i是被氨基取代的芳基，R1j是被醯基氨基取代的芳基，R2和R3的定義同前，或r)式[Ⅰ-5]化合物或其鹽進行烷基化反應，得到式[Ⅰ-6]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-5]和[Ⅰ-6]如下
上述各式中R3e是被氨基或醯基氨基取代的芳基，R3f是被低級烷基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R1和R2的定義同前，或s)式[Ⅰ-7]化合物或其鹽進行脫醯化反應，得到式[Ⅰ-8]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-7]和[Ⅰ-8]如下
上述各式中R1k是被醯基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R1e是被氨基或低級烷基氨基取代的芳基，R2和R3的定義同前，或t)式[Ⅰ-9]化合物或其鹽進行脫醯化反應，得到式[Ⅰ-10]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-9]和[Ⅰ-10]如下
上述各式中R3g是被醯基氨基或低級烷基(醯基)氨基取代的芳基，R3h是被氨基或低級烷基氨基取代的芳基，R1和R2的定義同前，或u)式[Ⅰm]化合物或其鹽與疊氮化物反應，得到式[Ⅰ-11]或其鹽，所述式[Ⅰm]和[Ⅰ-11]如下
上述各式中R1和R3的定義同前，或v)式[Ⅵ]化合物或其鹽與亞硝酯化合物反應，然後，所得產物與滷化亞銅反應，得到式[Ⅰ-12]化合物或其鹽，所述式[Ⅵ]和[Ⅰ-12]如下
上述各式中X是滷素，R1和R3的定義同前，或W)式[Ⅰ-12]化合物或其鹽與氰化亞銅反應，得到式[Ⅰm]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-12]和[Ⅰm]如下
上述各式中R1和R3的定義同前，或x)式[Ⅰ-13]化合物或其鹽與滷素反應，得到式[Ⅰ-12]化合物或其鹽，所述式[Ⅰ-13]和[Ⅰ-12]如下
上述各式中R1和R3和X的定義同前，或y)式[Ⅶ]化合物或其鹽與式[Ⅲ]化合物或其鹽反應，得到式[Ⅰa]和/或[Ⅰb]化合物，所述各式如下
上述各式中R6是低級烷硫酸R1，R2和R3的定義同前。
全文摘要
本文介紹新的具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽；該吡唑衍生物的製備方法；包括該吡唑衍生物的藥用組合物以及用以防治人或動物的炎症、各種疼痛、膠原蛋白病、自身免疫症、各種免疫性疾病和血栓形成的方法。
文檔編號C07D231/18GK1050382SQ90107130
公開日1991年4月3日 申請日期1990年9月21日 優先權日1989年9月22日
發明者松尾昌昭, 辻喜良, 小西信清, 中村克哉 申請人:藤澤藥品工業株式會社