新的吲哚衍生物的製作方法

2023-05-27 01:46:06

專利名稱：新的吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及強效結合5-HT1A受體的新的雜芳基衍生物，含有這些化合物的藥用組合物以及它們對於治療某些精神性和神經學疾病的用途。本發明的許多化合物還具有強效抑制血清素再攝取的活性並認為特別有益於治療抑鬱症。
而且，本發明的許多化合物還作用於多巴胺D3和D4受體並被認為有益於治療精神病。
背景技術：
臨床和藥理學研究已經揭示5-HT1A激動劑和部分激動劑有益於一定範圍的情感障礙如泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、抑鬱症和攻擊行為的治療。
已有報導5-HT1A配體可能有益於治療局部貧血。
Schechter等在Serotonin 1997，第2卷，第7期中發表了5-HT1A拮抗劑的綜述並以臨床前和臨床資料為基礎提出這些拮抗劑的有效治療靶點。它表明5-HT1A拮抗劑可能有益於治療精神分裂症、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病相關性痴呆，以及與SSRI抗抑鬱藥聯合使用也可能有益於治療抑鬱症。
5-HT再攝取抑制劑是熟知的抗抑鬱藥並有益於治療恐慌症和社會恐怖症。
已有幾項研究(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，195-204頁及Gartside，S.E.Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070頁；Blier，P.等Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)評價了抑制血清素再攝取的化合物與5-HT1A受體拮抗劑聯合用藥的作用。在這些研究中發現5-HT1A受體拮抗劑與血清素再攝取抑制劑的聯合用藥可以使得治療作用更快起效。
多巴胺D4受體屬於被認為是精神安定劑抗精神病作用的原因的多巴胺D2-樣受體家族。多巴胺D4受體起初定位於紋狀體以外的大腦區域，提示多巴胺D4受體配體具有抗精神病作用並且沒有椎體束外活性。
因此，多巴胺D4受體配體是治療精神病和精神分裂症陽性症狀的有效藥物，並且同時具有對多巴胺D4，及血清素能受體的作用的化合物可以具對精神分裂症的陰性症狀，如焦慮和抑鬱症、乙醇濫用、衝動控制症、攻擊行為、常規抗精神病藥引起的副作用、缺血性疾病狀態、偏頭痛、老年性痴呆和心血管疾病以及改善睡眠更加有益的改善作用。
多巴胺D3受體也屬於多巴胺D2-樣受體家族。抗精神病藥的D3拮抗特性能夠減少陰性症狀和認知缺陷並且導致與EPS和激素變化有關的副作用的改善。
因此，作用於5-HT1A受體的藥物，包括激動劑和拮抗劑，相信在治療精神性和神經學疾病中具有潛在用途並由此寄予很高的期望。此外，拮抗劑，其同時具有強效抑制血清素再攝取的活性和/或D4和/或D3活性，可能特別有益於治療多種精神性和神經學疾病。
此前，密切相關的結構已見報導WO 9955672公開了一個通式，其中包括了具有5-HT1A受體及D2受體親和力的吲哚衍生物EP900792公開了一個通式，其中包括作為5-HT1A和5-HT1D以及D2受體配體的吲哚衍生物現已發現一類特別有用的作為5-HT1A配體的吲哚衍生物。而且，已經發現這些化合物中有許多具有其它高度有益的特性例如強效抑制血清素再攝取的活性和/或對D4受體的親和力。
本發明概述本發明包括下列內容一種由通式I代表的化合物 其對映異構體，及其藥學上可接受的酸加成鹽，其中A代表O或S；n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是2或3；W代表N、C或CH；Q代表N、C或CH；且虛線代表一個任選的鍵；R1代表氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基或醯基；R3、R3、R4、R5和R6獨立地代表氫、滷素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺醯基、羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧羰基、醯基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR15R16其中R15和R16獨立地代表氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基或苯基；或R15和R16與它們所連結的氮原子一起形成一個任選另含一個雜原子的5-或6-元環；R7和R7』獨立地代表氫或C1-6-烷基或者可以一起形成一個由兩或三個亞甲基基團組成的橋；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、苯基、噻吩基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺醯基、羥基、甲醯基、醯基、醯氨基、氨基羰基、C1-6-烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基-羰基氨基、NR13R14，其中R13和R14獨立地代表氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基或苯基；或R13和R14與它們所連結的氮原子一起形成一個任選另含一個雜原子的5-或6-元碳環。
本發明還涉及含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
在另外的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽在製備用於治療對抑制血清素再攝取和拮抗5-HT1A受體有反應的疾病或病症的藥物中的用途。
在另外的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽在製備用於治療對5-HT1A受體和多巴胺D4受體的聯合作用有反應的疾病或病症的藥物中的用途。
特別是，本發明涉及根據本發明的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽在製備用於治療情感障礙如泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、抑鬱症、社會恐怖症和進食障礙、其它精神性疾病如精神病和神經學疾病的藥物中的用途。
在另一個實施方案中，本發明涉及在活的動物體，包括人中治療對抑制血清素再攝取和拮抗5-HT1A受體有反應的疾病的方法，其包括將有效治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽給予這樣的活的動物體，包括人類。
在另一個實施方案中，本發明涉及在活的動物體，包括人中治療對5-HT1A和D4受體的作用有反應的疾病的方法，其包括將有效治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽給予這樣的活的動物體，包括人類。
由於它們結合了5-HT1A受體的拮抗作用和血清素再攝取抑制作用，本發明化合物作為快速起效的藥物對治療抑鬱症被認為是特別有用的。這些化合物還可能有益於治療那些對現有抗抑鬱藥有耐藥性的抑鬱症患者。
本發明化合物對5-HT1A和D4受體具有高度親和力。因此，本發明化合物被認為有益於治療情感障礙如泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、抑鬱症、社會恐怖症和進食障礙；其它精神性疾病如精神病和神經學疾病。
本發明詳述在本發明的優選實施方案中，n為2、3或4；在本發明的優選實施方案中，W代表N；在本發明的優選實施方案中，Q代表N；在本發明的優選實施方案中，Q代表C或CH；在本發明的優選實施方案中，R7和R7』均為氫；在本發明的優選實施方案中，R1為氫；在本發明的優選實施方案中，R2、R3、R4、R5和R6代表氫；在本發明的優選實施方案中，R8、R9、R10和R11獨立地代表氫、滷素、C1-6-烷基、C3-8-環烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NR13R14其中R13和R14獨立地代表氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基或苯基；或R13和R14與它們所連結的氮原子一起形成哌啶或吡咯烷；在本發明更優選的實施方案中，R8、R9、R10、R11和R12獨立地代表甲基、環丙基、三氟甲基、氰基、氯、溴、哌啶基、苯基；在本發明的優選實施方案中，上述式(I)化合物是2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基煙腈，1a2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基煙腈，1b
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1c2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基煙腈，1d3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1e3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1f3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1g3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1h2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1i2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基煙腈，1j2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1k2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基煙腈，1l2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基煙醯胺，2a2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}煙腈，2b2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2c2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)煙腈，2d2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-環丙基煙腈，2e2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺醯基-4-甲基-6-苯基吡啶，2f2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}煙腈，2g2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2h2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基煙醯胺，2i2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)煙腈，2j2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-環丙基煙腈，2k2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺醯基-4-甲基-6-苯基吡啶，2l
6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基煙腈，2m6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}煙腈，2n4，6-二甲基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2o5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2p5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧啶，2q5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2r2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2s或其藥學上可接受的鹽。
取代基等的定義術語C1-6-烷基是指只含有一至六個碳原子的R支鏈或直鏈烷基基團，包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
類似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基，分別是指只含有二至六個碳原子的這些基團，其中這些基團分別含有至少一個雙鍵或三鍵。
術語C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基氨基、C1-6-烷基羰基、羥基-C1-6-烷基等是指其中C1-6-烷基同上述定義的這些基團。
術語C3-8-環烷基是指含有三至八個C-原子的單環或雙環碳環，包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語芳基是指芳族碳環基團，如苯基、萘基，特別是苯基。在用於本說明書時，芳基可以被一個或一個以上的滷素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、羥基及C1-6-烷氧基取代。
滷原子是指氟、氯、溴或碘。
在用於本說明書時，術語醯基是指甲醯基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基，其中芳基如上述定義、C3-8-環烷基羰基或C3-8-環烷基-C1-6烷基-羰基基團。
術語氨基羰基是指-CO-氨基，其中氨基如上文定義。
術語醯氨基是指結構式-NHCOH、-NHCO-C1-6-烷基、-NHCO-芳基、-NHCO-C3-8-環烷基、-NHCO-C3-8-環烷基-C1-6-烷基的基團，其中烷基、環烷基和芳基如上文定義。
術語氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基分別指結構式NHCONH2、-NHCONHC1-6-烷基、-NHCON(二-C1-6-烷基)的基團。
本發明的酸加成鹽優選本發明化合物與無毒酸形成的藥學上可接受的鹽。這些有機鹽的實例是與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷雙磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸、對氨基苯甲酸、穀氨酸、苯磺酸和茶鹼乙酸、以及8-滷代茶鹼，例如8-溴茶鹼形成的鹽。這些無機酸鹽的實例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
此外，本發明化合物可以以非溶劑化以及藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。一般地，對於本發明之目的而言，溶劑化物形式被認為等同於非溶劑化物形式。
本發明的部分化合物含有手性中心而這些化合物存在異構體形式(例如，對映異構體)。本發明包括所有這些異構體以及它們的混合物包括外消旋混合物。
外消旋形式可以通過已知方法拆分成旋光對映體，例如通過拆分它們與旋光活性酸形成的非對映異構體鹽，並通過鹼處理解離出旋光活性的胺化合物。將消旋體拆分成旋光對映體的另一種方法是依靠旋光活性基質上的層析。還可以通過，例如，如d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽的分級結晶，將本發明的外消旋化合物拆分成它們的旋光對映體。本發明的化合物也可以通過形成非對映異構體衍生物而被拆分。
為本領域內技術人員已知的其它拆分旋光異構體的方法也可以採用。這些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在「Enantiomers，Racemates，and Resolution(對映異構體、消旋體，及拆分)」，John Wileyand Sons，New York(1981)，中所討論的那些。
旋光活性化合物還可以由旋光活性起始物質而製備。
最後，式(I)包括本發明化合物的任何互變體形式。
本發明化合物可以通過下列方法之一而製備，包括a)在還原劑存在下，用式(III)化合物處理式(II)化合物。
其中，n、m、R1-R11、Q、W、A以及虛線如上文定義；b)在合適的鹼存在下，用式(V)化合物處理式(IV)化合物 其中L是合適的離去基團，例如氯且n、m、R1-R12、Q、W、A以及虛線如上文定義。
分離游離鹼或其藥學上可接受的鹽的形式的式(I)化合物。
根據方法a)的還原氨基化反應優選在室溫下，在還原劑，例如三乙醯氧基硼氫化物存在下，在惰性有機溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中進行。
根據方法b)的芳基化反應通常在鹼(如叔丁醇鉀)存在下，在惰性有機溶劑如二甲基甲醯胺中，在40-100℃的溫度範圍內，優選在40-80℃的範圍內且最優選在約50℃下進行。
WO 9967237中描述了式(III)的吲哚基哌嗪和四氫吡啶基哌嗪的製備。式(II)醛如下文實施例所述製備。式(V)醇和硫醇如下文實施例所述製備。式(IV)氯代吡啶起始物可以從商業上獲得或按照文獻已充分描述的方法製備。
下列實施例將進一步描述本發明。然而，它們不能被理解為是一種限制。
實施例熔點在未校正的Büchi SMP-20儀器上測定。LC-MS分析數據從配置IonSpray source(方法D)或熱噴霧器(APCI，方法A和B)以及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統的PE Sciex API 150EX儀器上獲得。LC條件[3.5μm粒徑的30×4.6mm YMC ODS-A]是在4分鐘內，以2mL/分鐘的速率用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)進行線性梯度洗脫。純度以UV積分圖(254nm)測定。保留時間Rt以分鐘表示。
通過交互掃描方法給出分子量信息而獲得質譜圖。在低的孔板電壓(5-20V)下獲得其分子離子，MH+，而在高的孔板電壓(100V)下獲得碎片。
製備型LC-MS-分離在相同儀器上進行。其LC條件(5μm粒徑的50×20mm YMC ODS-A)是在7分鐘內在22.7mL/分鐘下以水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)進行線性梯度洗脫。流份收集通過分流MS檢測進行。
1H NMR譜圖用500.13MHz的Bruker Avance DRX500儀器或250.13MHz的Bruker AC 250儀器記錄。採用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亞碸(99.9％D)作溶劑。採用TMS作為參照內標。化學位移值以ppm-值表示。採用下列縮略語表示NMR的多重信號s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰、h＝七重峰，dd＝兩個雙重峰，dt＝兩個三重峰，dq＝兩個四重峰，tt＝三個三重峰，m＝多重峰，b＝寬單峰。與酸性質子對應的NMR信號一般省略。以KarlFischer滴定測定結晶化合物中的含水量。標準設定步驟涉及以指定有機溶劑萃取常態水溶液、乾燥合併的有機萃取液(無水MgSO4或Na2SO4脫水)、過濾及真空蒸乾溶劑。採用Kieselgel 60型、230-400目ASTM的矽膠柱層析。對於離子交換層析(SCX，1g，Varian MegaBond Elut，Chrompack cat.No.220776)，其SCX柱在使用前以10％乙酸的甲醇溶液(3mL)預處理。
實施例14，6-二甲基-2-(2-氧-乙硫基)-煙腈使4，6-二甲基-2-巰基煙腈(3.0g)溶解於DMF(40mL)並加入叔丁醇鉀(19.2mL；1M)的叔丁醇溶液。將此混合液攪拌10分鐘，滴加溴乙醛-縮二甲醇(3.2g)的DMF溶液(10mL)並在70℃下攪拌過夜。將混合物傾入水中並以乙酸乙酯萃取，乾燥合併的有機相併蒸乾得到油(5.3g)，使其溶解於二噁烷(40mL)中，加入HCl(20mL；3M)並將混合物在30℃下攪拌2h。加入NaHCO3至pH達5-6，以乙酸乙酯萃取該混合物，合併的有機相以Na2SO4乾燥並蒸乾得油狀標題化合物(2.9g)。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，6H)；3.35(d，2H)；6.85(s，1H)；9.55(t，1H)。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基煙腈，1a使4，6-二甲基-2-(2-氧代-乙硫基)煙腈(2.9g)溶解於1，2-二氯乙烷(150mL)，加入1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(2.4g)的DMF(150mL)溶液，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(14.9g)，繼而攪拌2h。將混合物傾入水中並加入Na2CO3至pH達7-8。以乙酸乙酯萃取該混合物，乾燥合併的有機相併蒸乾得到一種油，其經過柱層析(矽膠；乙酸乙酯和庚烷)純化得到一種油，其以草酸鹽(0.36g)沉澱於丙酮中。LC/MS(m/z)392(MH+)，RT＝1.92，純度99％。
以類似的方式製備下列化合物2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基煙腈，1bLC/MS(m/z)514(MH+)，RT＝2.54，純度100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1cLC/MS(m/z)339(MH+)，RT＝1.58，純度83％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基煙腈，1dLC/MS(m/z)378(MH+)，RT＝1.95，純度92％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1eLC/MS(m/z)357(MH+)，RT＝1.50，純度93％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1fLC/MS(m/z)403(MH+)，RT＝1.54，純度89％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1gLC/MS(m/z)337(MH+)，RT＝0.71，純度78％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1hLC/MS(m/z)357(MH+)，RT＝1.58，純度100％。
2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1iLC/MS(m/z)435(MH+)，RT＝2.14，純度80％。
2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基煙腈，1jLC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝2.07，純度75％。
2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1kLC/MS(m/z)421(MH+)，RT＝2.06，純度98％。
2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基煙腈，1lLC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝1.99，純度100％。
實施例22-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫醇使1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(3.9g)和硫雜丙環(1.75g)溶解於DMF(200mL)並回流1h。將該混合物蒸乾並重新溶解於THF，用MgSO4乾燥，過濾並蒸乾得到一種油，使其經過柱層析(矽膠；乙酸乙酯和庚烷)純化得到油狀的標題化合物(2.2g)。MS(m/z)(％)261(MH+，100％)，202(100％)，159(23％)。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基煙腈，2a使2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫醇(2.2g)溶解於叔丁醇鉀(0.81g)的DMF(25mL)溶液中，攪拌15分鐘並加熱至50℃。滴加6-甲基-2-氯煙腈(1.91g)的DMF(25mL)溶液並在50℃下繼續攪拌2h。蒸乾該混合物並重新溶解於THF，鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並蒸乾得到一種油，其經過柱層析(矽膠；乙酸乙酯，庚烷和三乙胺)純化得到油狀標題化合物，其以草酸鹽沉澱於丙酮中。LC/MS(m/z)396(MH+)，RT＝1.46，純度91％。
以類似的方法製備下列化合物2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}煙腈，2bLC/MS(m/z)364(MH+)，RT＝1.66，純度96％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2cLC/MS(m/z)353(MH+)，RT＝1.70，純度87％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)煙腈，2dLC/MS(m/z)461(MH+)，RT＝2.29，純度95％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-環丙基煙腈，2eLC/MS(m/z)472(MH+)，RT＝2.33，純度94％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺醯基-4-甲基-6-苯基吡啶，2fLC/MS(m/z)507(MH+)，RT＝2.16，純度92％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}煙腈，2gLC/MS(m/z)348(MH+)，RT＝1.46，純度88％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2hLC/MS(m/z)337(MH+)，RT＝1.66，純度100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基煙醯胺，2iLC/MS(m/z)380(MH+)，RT＝1.41，純度96％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)煙腈，2jLC/MS(m/z)445(MH+)，RT＝2.24，純度100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-環丙基煙腈，2kLC/MS(m/z)456(MH+)，RT＝2.20，純度100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺醯基-4-甲基-6-苯基吡啶，2lLC/MS(m/z)491(MH+)，RT＝2.16，純度70％。
6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基煙腈，2mLC/MS(m/z)413(MH+)，RT＝2.00，純度69％。
6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}煙腈，2nLC/MS(m/z)417(MH+)，RT＝1.91，純度85％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2oLC/MS(m/z)368(MH+)，RT＝1.62，純度73％。
5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2pLC/MS(m/z)365(MH+)，RT＝1.62，純度90％。
5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧啶，2qLC/MS(m/)488(MH+)，RT＝2.49，純度93％。
5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2rLC/MS(m/z)368(MH+)，RT＝1.79，純度72％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2sLC/MS(m/z)408(MH+)，RT＝1.91，純度79％。
藥理學試驗本發明化合物對5-HT1A受體的親和力是通過在下面的試驗中測量其對放射性配體結合於5-HT1A受體的抑制作用來測定的抑制3H-5-CT結合於人5-HT1A受體通過這種方法，體外測定藥物抑制5-HT1A激動劑3H-醯胺基色胺(3H-5-CT)結合於在轉染的Hela細胞(HA7)中穩定表達的複製人5-HT1A受體(Fargin，A.等.J.Biol.Chem.1989，264，14848)。該項檢測按照Harrington，M.A.等.J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1098所述改進方法進行。於37℃，在3H-5-CT存在下，將人5-HT1A受體(40μg細胞勻漿)在50mM Tris緩衝液(pH7.7)中孵育15分鐘。非特異性結合通過含10μM的甲麥角林測定。通過Tomtec細胞收集器上的Unifilter GF/B濾器快速過濾而終止反應。濾器在Packard Top計數器中計數。對化合物1d、2b、2e和2o進行了試驗並且表明IC50值低於50nM。
在下列實驗中還檢測了本發明化合物對血清素再攝取的作用抑制大鼠腦突觸體的3H-5-HT再攝取採用這種方法，體外測定藥物抑制大鼠全腦突觸體聚積3H-5-HT的能力。該分析的進行如Hyttel，J.Psychopharmacology 1978，60，13所述。對化合物1a、1d、1l、2b、2e和2o進行了試驗並且表明IC50值低於20nM。
體外在穩定表達於轉染Hela細胞(HA7)中的克隆5-HT1A受體上測定本發明的部分化合物的5-HT1A拮抗活性。在這項實驗中，5-HT1A拮抗活性是通過測定這些化合物拮抗5-HT產生的抑制佛司可林誘導的cAMP聚積來測定的。此分析按照Pauwels，P.J.等.Biochem.Pharmacol.1993，45，375所述的改進方法進行。對化合物1a、1d、1l、2b和2e進行了試驗並且表明IC50值低於7000nM。
本發明的部分化合物還按照Sánchez，C.等Eur.J.Pharmacol.1996，315，245頁所述分析法檢測了它們在體內對5-HT1A受體的作用。在這項實驗中，試驗化合物的拮抗作用是通過測量這些試驗化合物抑制5-MeO-DMT誘導的5-HT症候群來測定的。
本發明化合物具有作為血清素再攝取抑制劑的有價值活性並且具有拮抗5-HT1A受體的作用。因此認為本發明化合物有益於治療對抑制血清素再攝取和對5-HT1A受體的拮抗活性有反應的疾病和病症。對抑制血清素再攝取有反應的疾病為本領域內所熟知並且包括情感障礙，如抑鬱症、精神病、焦慮症包括泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙等。
如上文闡述，本發明化合物的對5-HT1A受體的拮抗活性將抵消因對血清素再攝取的抑制作用而誘導的負反饋機制並由此期望改善本發明化合物的血清素再攝取抑制活性的作用。
因此認為本說明書所要求保護的化合物特別有益於作為快速起效的抑鬱症治療藥物。這些化合物還可能有益於治療對目前可獲得的SSRI無反應的抑鬱症。
在下列兩項分析中還發現本發明的部分化合物具有對多巴胺D3和D4受體的親和力。
抑制3H-YM-09151-2結合於人多巴胺D4受體通過這種方法，體外測定藥物抑制[3H]YM-09151-2(0.06nM)結合於在CHO-細胞中表達的克隆的人多巴胺D4.2膜受體的作用。源於NEN Life Science Products，Inc.，技術數據證書PC2533-10/96的改進方法。
抑制[3H]-螺環哌啶酮結合於人多巴胺D3受體通過這種方法，體外測定藥物抑制[3H]螺環哌啶酮(0.3nM)結合於在CHO-細胞中表達的克隆的人多巴胺D3膜受體的作用。來源於R.G.MacKenzie等.Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85的改進方法。
本發明的部分化合物還按照Sánchez，C.等在Eur.J.Pharmacol.1996，315，245頁中所述分析法檢測了它們在體內對5-HT1A的作用。在這項實驗中，試驗化合物的拮抗作用是通過測量這些試驗化合物抑制5-MeO-DMT誘導的5-HT症候群的能力來測定的。
因此，鑑於本發明化合物在所述檢測中顯示出的親和力，它們被認為有益於治療情感障礙，例如抑鬱症、泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、社會恐怖症和進食障礙，以及神經學疾病如精神病。
權利要求
1.一種由通式I代表的化合物 其對映異構體及其藥學上可接受的酸加成鹽；其中A代表O或S；n為2、3、4、5、6、7、8、9或10；m為2或3；W代表N、C或CH；Q代表N、C或CH；且虛線代表一個任選的鍵；R1代表氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基或醯基；R2、R3、R4、R5和R6獨立地代表氫、滷素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6烷基磺醯基、羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧羰基、醯基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR15R16，其中R15和R16獨立地代表氫、C1-6-烷基、C3- 8-環烷基或苯基；或R15和R16與它們所連結的氮原子一起形成一個任選另含一個雜原子的5-或6-元環；R7和R7』獨立地代表氫或C1-6-烷基或者可以一起形成一個由兩或三個亞甲基基團組成的橋；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、苯基、噻吩基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺醯基、羥基、甲醯基、醯基、醯氨基、氨基羰基、C1-6-烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基胺羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基-羰基氨基、NR13R14，其中R13和R14獨立地代表氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基或苯基；或R13和R14與它們所連結的氮原子一起形成一個任選另含一個雜原子的5-或6-元環。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中n為2，3或4。
3.根據權利要求1至2之任何一項的式(I)化合物，其中W代表N。
4.根據權利要求1至3之任何一項的式(I)化合物，其中R7和R7』都是氫。
5.根據權利要求1至4之任何一項的式(I)化合物，其中R1是是氫。
6.根據權利要求1至5之任何一項的式(I)化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6代表氫。
7.根據權利要求1至6之任何一項的式(I)化合物，其中R8、R9、R10和R11獨立地代表氫、滷素、C1-6-烷基、C3-8-環烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NR13R14，其中R13和R14獨立地代表氫、C1-6-烷基、C3- 8-環烷基或苯基；或R13和R14與氮原子一起形成哌啶或吡咯烷。
8.根據權利要求7的式(I)化合物，其中R8、R9、R10和R11獨立地代表甲基、環丙基、三氟甲基、氰基、氯、溴、哌啶基、苯基。
9.根據前述權利要求之任何一項的式(I)化合物，所述化合物是2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基煙腈，1a，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基煙腈，1b，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1c，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基煙腈，1d，3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1e，3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1f，3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1g，3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1h，2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1I，2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基煙腈，1j，2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1k，2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基煙腈，1l，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基煙醯胺，2a，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}煙腈，2b，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2c，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)煙腈，2d，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-環丙基煙腈，2e，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺醯基-4-甲基-6-苯基吡啶，2f，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}煙腈，2g，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2h，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基煙醯胺，2I，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)煙腈，2j，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-環丙基煙腈，2k，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺醯基-4-甲基-6-苯基吡啶，2l，6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基煙腈，2m，6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}煙腈，2n，4，6-二甲基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2o，5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2p，5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧啶，2q，5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2r，2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2s，或其藥學上可接受的鹽。
10.一種藥用組合物，它包括至少一種治療有效量的根據權利要求1-9之任何一項的式I化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽或其前藥以及一種或一種以上的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
11.根據權利要求1-9之任何一項的化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽在製備治療對抑制血清素再攝取和拮抗5-HT1A受體的聯合作用有反應的疾病或病症的藥物中的用途。
12.根據權利要求1-9之任何一項的化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽在製備治療對5-HT1A受體和多巴胺D4受體的聯合作用有反應的疾病或病症的藥物中的用途。
13.根據權利要求11-12之任何一項的用途，其中疾病或病症是泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、抑鬱症、社會恐怖症和進食障礙；以及神經學疾病如精神病。
14.一種治療對抑制血清素再攝取和拮抗5-HT1A受體有反應的活的動物體，包括人類的病症或疾病的方法，所述方法包括將有效治療量的根據權利要求1-9的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽給予這些活的動物體，包括人類。
15.一種治療對5-HT1A和D4受體的作用有反應的活的動物體，包括人類的病症或疾病的方法，所述方法包括將有效治療量的根據權利要求1-9的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽給予這些活的動物體，包括人類。
16.根據權利要求14至15的治療方法，其中疾病或病症為情感障礙如泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、抑鬱症、社會恐怖症和進食障礙，或神經學疾病如精神病。
全文摘要
具有結構式(I)的雜芳基衍生物。本發明化合物被認為有益於治療情感障礙如泛化性焦慮症、恐慌症、強迫性障礙、抑鬱症、社會恐怖症和進食障礙，以及神經學疾病如精神病。
文檔編號A61K31/506GK1529703SQ02813187
公開日2004年9月15日 申請日期2002年6月27日 優先權日2001年6月29日
發明者M·羅特蘭德, E·K·莫爾岑, I·米克爾森, T·魯蘭, K·安德森, C·克羅－揚森, M 羅特蘭德, 律, 揚森, 碩, 莫爾岑 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司