骨盆底功能障礙性疾病修復用植入纖維膜片、製備方法及含有其的醫療器械的製作方法
2023-06-08 11:26:41
骨盆底功能障礙性疾病修復用植入纖維膜片、製備方法及含有其的醫療器械的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種用於治療女性盆底功能障礙性疾病的組織修復用植入膜片，其特徵在於，所述植入膜片包括蓬鬆纖維層(A)；所述蓬鬆纖維層(A)由直徑為10nm~100μm的纖維絲交織而成，具有多孔狀結構，其蓬鬆度為400~1500cm3/g，其柔軟度為50~500毫牛頓。優選所述植入膜片進一步包括定向纖維層(B)，所述定向纖維層(B)是由纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層。
【專利說明】骨盆底功能障礙性疾病修復用植入纖維膜片、製備方法及含有其的醫療器械
【技術領域】
[0001]本發明涉及植入膜片，特別涉及用於治療女性盆底功能障礙性疾病的植入膜片、製備方法及含有其的醫療器械。
【背景技術】
[0002]受生育、疾病、衰老等因素的影響，骨盆底周圍的軟組織對盆腔器官的支持作用減弱，導致出現各種骨盆底功能障礙性疾病。骨盆底功能障礙性疾病是女性的常見病和多發病。女性骨盆底功能障礙性疾病(Pelvic Floor Dysfunction diseas e, PFD),又稱骨盆底缺陷或骨盆底支持組織鬆弛，主要表現為盆腔臟器(如膀胱、子宮、直腸、陰道和小腸等)的脫垂、膨出(Pelvic OrganProlapse, POP)和壓力性尿失禁(Stress UrinaryIncontinence, SUI) 0 POP和Sn兩者緊密相關，對婦女的生活和健康造成嚴重的影響。目前，對於中度及以上脫垂者手術治療是首選。手術中應用骨盆底修補片治療骨盆底功能障礙性疾病，其效果得到廣大醫護人員及患者的認可。且採用複合醫用材料進行的無張力吊帶術(包括Τ0Τ，TVT-O, SPARC, TVT)是目前治療PFD最有效、最徹底的方法。
[0003]傳統的盆底修復術均將薄弱的組織反覆加固，沒有解決根本問題，術後復發率高，存在再次手術的風險。這使得能夠代替薄弱受損的盆底筋膜組織的合成或生物材料補片(吊帶)在盆底重建中的應用越來越廣泛。目前骨盆底修復產品中，應用最廣泛的是合成材料的編織網片，尤其是聚丙烯材料製成的不可降解網片，佔據了絕大部分市場。然而這種網片逐漸暴露出嚴重的不良反應，如侵蝕、暴露、皺縮、出血、疼痛、性交不適等問題。2005-2007年，報導出血 1000例不良使用案例，從2008年到2010年，有過2874例不良報導，已經引起社會和FDA的重點關注。FDA正建議將該類產品從植入II類醫療器械升至監管最高級別的III類器械，並已要求相關廠家提供完整的臨床報告和市場跟蹤報告。2012年I月，FDA下令33家骨盆底修復補片製造商和7家壓力性尿失禁補片製造商進行產品的深入臨床研究。2012年6月，強生公司發布公告，截止2013年第一季度，將會在全球範圍內暫停其公司所有骨盆底修復產品。目前J&J，American Me dical Systems, C.R.Bard,Boston Scientific等公司面臨上百件相關問題引起的法律訴訟。
[0004]以上不良反應的發生來自於多方面，主要是由於女性盆底臟器組織的敏感、薄弱(如，陰道壁由黏膜、肌層及纖維組織膜構成，陰道壁富有靜脈叢，故局部受損傷易出血或形成血腫)，補片(吊帶)的材料本身、工藝，以及手術方式等引起。如聚丙烯材料等通過編織技術製備的網片質地較硬、表面粗糙，雖經過廠商的不斷改良，但仍然沒有徹底解決，因為這是編織技術本身的局限性。這種較硬、較粗糙的材料植入體內，病人將具有較為明顯的異物感，而且在病人身上會出現材料皺縮、移位導致對正常部位組織的擠壓、摩擦甚至穿刺，出現嚴重的併發症，如感染、出血、異味、膿腫等。其中最常見的是侵蝕，會造成臟器損傷、材料暴露、難忍疼痛，影響患者正常生活甚至危及生命。在後期實驗中也證實，組織和聚丙烯等網片結合性並不好，取出網片後，發現組織和材料結合併不緊密，基本處於組織對材料的包裹，可以較容易地將組織和網片剝離，從長期來看存在較大安全隱患。臨床發現侵蝕一般出現在術後 12-24 個月，Deval 等(Vaginal mesh erosion 7years after a sacralcolpopexy, Acta Obstet Gynecol Scand.2003Jul ；82 (7):674-5)曾報導有網片植入後 7年發生網片侵蝕的患者。這也是編織網片容易出現移位導致侵蝕現象的一個原因。
[0005]無論是侵蝕還是皺縮，一旦出現這種問題在絕大部分情況下需要二次手術進行修復，或者將網片和周圍感染組織徹底移除。這將非常嚴重地影響患者的正常生活，給病人的心理、生理帶來巨大創傷，很多病人會在網片移除後仍然感到不適和疼痛，影響夫妻生活，甚至無法正常坐立。
[0006]為了解決上述產品的問題，現有技術(如CN 101773689A)中提出使用靜電紡絲代替傳統的編織方法來製備外科生物修補片。靜電紡絲是一種製備聚合物超細纖維簡單而有效的加工方法，由於其製備出來的超細纖維可達到納米級，納米仿生支架在一定程度上能有效地模擬天然細胞外基質結構，給細胞的生長和攀爬提供較適合的微環境。目前這一特性使靜電紡絲方法製備的納米纖維膜材料特別適用於生物醫用領域。但是，目前研究的電紡膜中，大部分會出現細胞難以向其內長入或長入慢的不足，而且電紡膜的力學強度較差且不夠柔軟，在臨床上只能用於力學強度和舒適度要求較低的部位，如皮膚等。
[0007]理想的骨盆底功能障礙性疾病修復用植入膜片需具備以下性能:①一定的強度，能夠抵抗機械應力，在健康組織沒有完全形成之前要能夠承受腹腔內的壓力；②便於細胞和組織黏附、爬行和快速增殖，防止材料發生外露或在體內發生位移和摩擦；③防止細菌躲藏滋生，避免因使用聚丙烯等編織材料而引起的感染；④植入人體後能夠保持良好的尺寸穩定性，即不能發生收縮和變形；⑤結構穩定，便於裁剪成需要的形狀而不脫散，便於與組織縫合；⑥手感柔軟，針對盆底修復而言，其特點是膜片(補片或吊帶)的底部為薄層的陰道壁組織或緊貼尿道，組織薄弱，如果膜片(補片或吊帶)的材料較硬，易造成材料刺穿脆弱的陰道壁或尿道，造成侵蝕等併發症，因此理想的膜片需要具有優越的柔軟度；而且材料適合的柔軟度便於成型、增加手術的可操作性、降低病人的不適感、提高手術的效果。然而，現有編織或者電紡技術形成的組織修復用纖維膜的性能都不理想。`
【發明內容】
[0008]發明要解決的問題
[0009]本發明是鑑於上述現有技術的問題而作出的。目的在於提供一種組織修復用植入膜片，其具有良好的力學強度，能夠為完全修復前提供足夠的力學支撐，且有利於細胞和組織的快速粘附和增殖、引導細胞分化，有利於組織之間的緊密貼合，同時結合理想的膜片柔軟度，能有效減少或避免侵蝕的發生，提高病人的舒適感。
[0010]其次，本發明還提供一種組織修復用植入膜片，其具有良好的柔軟度、良好的生物相容性，有利於組織長入以形成牢固的修復，進一步可以具有抗感染、止血的特性。
[0011]用於解決問題的方案
[0012]本發明涉及一種用於治療女性盆底功能障礙性疾病的組織修復用植入膜片，其特徵在於，所述植入膜片包括蓬鬆纖維層(A)；
[0013]所述蓬鬆纖維層(A)由直徑為IOnnTlOO μ m的纖維絲交織而成，具有多孔狀結構，其蓬鬆度為40(Tl500cm3/g，其柔軟度為50~500毫牛頓。[0014]本發明所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的平均孔徑為50-500μπι。
[0015]本發明所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的厚度為0.2~2mm，抗張強度為10~300N/cm。
[0016]本發明所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的蓬鬆度為80(Tl300Cm3/g。
[0017]本發明所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的柔軟度為200-450毫牛頓。
[0018]本發明所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)採用包括靜電紡絲步驟的方法製得。
[0019]本發明所述的植入膜片，其中所述植入膜片進一步包括定向纖維層(B)，所述定向纖維層(B)是由纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層。
[0020]本發明所述的植入膜片，其中所述定向纖維層(B)中的纖維絲的直徑為IOnm~20 μ m0
[0021]本發明所述的植入膜片，其中所述植入膜片中各層之間通過靜電紡絲、超聲融合或縫合的方式結合。
[0022]本發明所述的植入膜片，其中所述植入膜片中包含止血類藥物、抗感染類藥物、細胞生長調節劑、毒性抑制劑、麻醉劑微納米顆粒和/或治療尿失禁的藥物。
[0023]本發明所述的植入膜片，其中所述植入膜片的表面包含止血層。
[0024]本發明所述的植入膜片，其中所述止血層包含膠原、聚氧乙烯纖維、殼聚糖、纖維蛋白、縮氨酸和/或凝血酶。
[0025]本發明所述的植入膜片，其中所述止血層通過靜電紡絲、冷凍乾燥、鼓風乾燥、或真空烘乾的方法形成。
[0026]本發明所述的植入膜片，其中所述植入膜片的纖維材料為可降解材料、不可降解材料或其組合。
[0027]本發明所述的植入膜片，其中所述可降解材料選自由聚乳酸、聚己內酯、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、對二氧環己酮、膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、殼聚糖和改性殼聚糖組成的組中的一種或多種。
[0028]本發明所述的植入膜片，其中所述不可降解材料選自由聚氟材料、聚烯烴、聚氨酯、聚醯胺、聚酯和矽酮橡膠組成的組中的一種或多種。
[0029]本發明所述的植入膜片，其中所述植入膜片具有貫穿所述植入膜片上下表面的貫穿孔。
[0030]本發明所述的植入膜片，其中所述貫穿孔的孔徑為0.2_4mm。
[0031]本發明還涉及所述的植入膜片的製備方法，其特徵在於，所述植入膜片的製備方法包括製備蓬鬆纖維層(A)的步驟，所述製備蓬鬆纖維層(A)的步驟包括:
[0032](1)將溶解性質不同的兩種纖維材料，分別溶於相應的溶劑中，得到兩種均一的纖維材料溶液；
[0033](2)將步驟(1)中得到的兩種均一纖維材料溶液分別裝入不同的靜電紡絲注射器中，經過靜電紡絲，得到兩種溶解性質不同的纖維絲相互錯綜交叉的纖維膜；
[0034](3)根據纖維絲材料的溶解性質，用溶劑將步驟(2)中製造的纖維膜中的一種纖維絲溶解，另外一種則保持不變，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
[0035]本發明所述的植入膜片的製備方法，其特徵在於，所述植入膜片的製備方法包括製備蓬鬆纖維層(A)的步驟，所述製備蓬鬆纖維層(A)的步驟包括:
[0036](I)將纖維材料溶於溶劑中，得到均一的纖維材料溶液；
[0037](2)將步驟(1)中得到的均一纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，進行靜電紡絲得到纖維，並將纖維接收為膜狀結構，得到纖維膜；
[0038](3)將步驟(2)中製備得到的纖維膜在溶劑超聲溶脹後的狀態下，進行預凍，然後進行真空冷凍乾燥，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
[0039]上述的製備方法中，所述步驟(3)中，將步驟(2)中製備得到的纖維膜用濃度為50體積%~95體積％的乙醇水溶液浸潤後，再在水中進行超聲溶脹。
[0040]本發明的植入膜片的製備方法，其特徵在於，所述植入膜片的製備方法包括製備蓬鬆纖維層(A)的步驟，所述製備蓬鬆纖維層(A)的步驟包括:
[0041 ] (I)將纖維材料溶於溶劑中，得到均一的纖維材料溶液；
[0042]( 2)將步驟(1)中得到的均一纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，經靜電紡絲得到纖維膜；
[0043](3)將步驟(2)中製備的纖維膜沿纖維膜的橫軸或縱軸之一的方向拉伸，停止拉伸後使纖維膜在這種拉伸狀態下定型；然後將纖維膜沿纖維膜的與上述拉伸方向垂直的方向拉伸，停止拉伸後使纖維膜在這種拉伸狀態下定型，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
[0044]本發明的製備方法，其中步驟(3)中拉伸所述纖維膜的拉伸溫度為低於材料熱變形溫度0°C ^300C的溫度，拉伸速率為5(T400mm/min，拉伸長度為原來長度的1.5飛.0倍，定型時間為Ihlh。
[0045]本發明所述的製備方法，其中，所述製備方法進一步包括用靜電紡絲製備定向纖維層⑶的步驟。
[0046]本發明還涉及一種用於治療女性盆底功能障礙性疾病的植入醫療器械，其特徵在於，所述植入醫療器械包含本發明所述的植入膜片。
[0047]本發明所述的植入醫療器械，其中所述植入醫療器械為無張力尿失禁懸吊帶或骨盆底補片。
[0048]本發明所述的植入醫療器械，其中所述無張力尿失禁懸吊帶包括主體部分和端部，所述主體部分由本發明所述的植入膜片製成，所述端部用於手術器械牽引和/或用於固定。
[0049]本發明所述的植入醫療器械，其中所述主體部分具有直線或波紋形的外輪廓。
[0050]本發明所述的植入醫療器械，其中所述波紋形的凹凸寬度差為lmm-5mm。
[0051]本發明所述的植入醫療器械，其中所述骨盆底補片包括用於修復盆腔臟器的脫垂、膨出的中部塊狀部分，所述中部塊狀部分由本發明所述的植入膜片製成。
[0052]本發明所述的植入醫療器械，其中所述骨盆底補片包括用於懸吊脫垂盆腔臟器的位於中部塊狀部分外周的臂狀結構。
[0053]發明的效果
[0054]與現有技術相比，本發明具有如下有益效果:
[0055](I)本發明的組織修復用植入膜片，具有大比表面積，有利於細胞和組織的快速粘附和增殖，而且纖維的表面拓撲結構也有利於引導細胞分化；
[0056](2)本發明的組織修復用植入膜片具有多孔蓬鬆結構，比普通材料的電紡膜結構更有利於纖維細胞迅速長入，起到加強和固定的作用；
[0057](3)本發明的組織修復用植入膜片提高材料的一般性能，質地輕、柔軟，不僅貼合女性骨盆底臟器組織敏感、薄弱的要求，更利於與組織之間的緊密貼合，提高病人的舒適感；
[0058](4)本發明的組織修復用植入膜片，可以減少修復用製品皺縮、引起感染以及與臟器粘連等情況的發生；
[0059](5)本發明的組織修復用植入膜片，能夠提供良好的生物相容性，利於組織長入以形成牢固的修復，進一步具有抗感染、止血的特性。
[0060]以上有益效果，能有效減少或避免侵蝕的發生，實現對骨盆底功能性障礙疾病的理想修復。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0061]圖1為實施例5得到的蓬鬆纖維層(A)切面掃描電鏡圖；
[0062]圖2為實施例5步驟(2)得到的電紡膜切面掃描電鏡圖；
[0063]圖3為本發明的無張力尿失禁懸吊帶的一個示例圖；
[0064]圖4為本發明的無張力尿失禁懸吊帶的另一個示例圖；
[0065]圖5為本發明的用於前骨盆的骨盆底補片的示例圖；
[0066]圖6為本發明的`用於後骨盆的骨盆底補片的示例圖；
[0067]圖7為實施例9中IV組PVDF蓬鬆纖維層植入小型豬陰道膀胱間隙之間4周後解剖效果圖；
[0068]圖8為實施例9中I組PP網片植入小型豬陰道膀胱間隙之間4周後效果圖。
[0069]附圖標記說明
[0070]I主體部分
[0071]2 端部
[0072]3外輪廓
[0073]4貫穿孔
[0074]5補片貫穿孔
[0075]6補片中部的塊狀部分
[0076]7補片外周的臂狀結構
[0077]8補片臂狀結構的牽拉部分
【具體實施方式】
[0078]本發明涉及用於治療女性盆底功能障礙性疾病的組織修復用植入膜片，所述植入膜片包括蓬鬆纖維層(A);所述蓬鬆纖維層(A)由直徑為IOnnTlOO μ m的纖維絲交織而成，具有多孔狀結構，其蓬鬆度為40(Tl500Cm3/g，其柔軟度為50-500毫牛頓。本發明的植入膜片可以為單層或多層膜，當植入膜片為單層膜時，僅包括蓬鬆纖維層(A)。
[0079]當植入膜片為多層膜時，可以包括一層或多層的蓬鬆纖維層(A)，對於其他層的材料、結構、製備方法等沒有特別限制，可以使用現有技術中可用於治療女性盆底功能障礙性疾病的任何材料、結構和製備方法。優選，所述植入膜片可以進一步包括定向纖維層(B)，所述定向纖維層(B)是由纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層。植入膜片的各層之間可以通過靜電紡絲、超聲融合或縫合等方式結合。
[0080]〈蓬鬆纖維層(A)>
[0081]本發明的蓬鬆纖維層(A)由直徑為IOnnTlOO μ m的纖維絲交織而成，具有多孔狀結構，其蓬鬆度為40(Tl500Cm3/g，其柔軟度為50-500毫牛頓。所述纖維絲的直徑優選為500ηm5μm，所述蓬鬆度優選為800-1300cm3/g，所述柔軟度優選為200-450毫牛頓。進一步，本發明的蓬鬆纖維層(A)優選平均孔徑為50-500μm，優選厚度為0.5~1.0mm，優選抗張強度為20~80N/cm。
[0082]本發明所述的蓬鬆度是指蓬鬆纖維層(A)的表觀厚度與面密度之比的1000倍，即
[0083]蓬鬆度B=表觀厚度Tci/面密度ω X IO3,
[0084]其中，蓬鬆度以cm3/g表示，表觀厚度以mm表示，面密度以g/m2表示。表觀厚度Ttl的測試方法是利用FAST-1壓縮性織物風格儀按照GB/T 7689.1-2001方法進行測試，表示為蓬鬆纖維層(A)在2cN/cm2壓強下厚度(mm)與蓬鬆纖維層(A)在lOOcN/cm2壓強下厚度(mm)之差。面密度ω的測試方式是在忽略蓬鬆纖維層(A)的厚度情況下，測定單個面單位面積下的重量。
[0085]本發明所述的柔軟度是指根據GB/T 8942-2002中方法測試出來的膜片抗彎曲力和膜片與縫隙處摩擦力的最大矢量之和，以毫牛頓表示，柔軟度值越小說明膜越柔軟。
[0086]本發明中所述纖維絲直徑是通過掃描電鏡的方法進行測定的；所述平均孔徑是利用毛細管流動孔徑分析儀通過泡點法進行測定的，參照ASTM D 6767-2002 ;所述抗張強度是通過GB/T3923.1-1997《織物斷裂強力和斷裂伸長率的測定》方法進行測定的；所述厚度是通過壓縮性織物風格儀按照GB/T7689.1-2001方法進行測定的。
[0087]作為本發明蓬鬆纖維層(A)的製造方法，包括採用包括了靜電紡絲步驟的方法。
[0088]作為本發蓬鬆纖維層(A)的一種優選製造方法，可以採用電紡技術結合溶劑溶解法進行，具體包括如下步驟:
[0089](1)將兩種溶解性質不同的纖維材料，分別溶於相應的溶劑中，得到兩種均一的纖維材料溶液；
[0090](2)將步驟(1)中得到的兩種均一纖維材料溶液分別裝入不同的靜電紡絲注射器中，兩種纖維材料的對應噴針在高壓電源板上均勻排列，進行靜電紡絲，得到兩種溶解性質不同的纖維絲錯綜交叉的纖維膜；
[0091](3)根據纖維材料的溶解性質，選擇合適的溶劑將步驟(2)中製備的纖維膜中的一種纖維絲溶解，另外一種則保持不變，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
[0092]上述步驟(2)中，優選微量注射泵的速率調節為0.1- 15.0ml /小時，更優選3-6ml/小時。優選高壓發生器的電壓調節為5~45KV，更優選2(T36KV。優選接收裝置的接收距離調節為5.0-30.0cm,更優選15.0-20.0cm。
[0093]本發明中，所述兩種溶解性質不同的纖維材料是指，兩種纖維材料中只有其中一種纖維材料能夠溶解於某一溶劑中。優選其中的一種纖維材料為=PCU (聚碳酸酯聚氨酯)或PVDF (聚偏氟乙烯)。優選其中的另一種纖維材料為:PLLA (L-聚乳酸)或PLGA (聚乳酸-羥基乙酸共聚物)。
[0094]作為本發明的蓬鬆纖維層(A)的再一種優選製造方法，包括如下步驟:[0095](I)將纖維材料溶於溶劑中，得到均一的纖維材料溶液；
[0096](2)將步驟(1)中得到的均一纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，進行靜電紡絲得到纖維絲，並將纖維絲接收為膜狀結構，得到纖維膜；
[0097]( 3 )將步驟(2 )中製備得到的纖維膜在溶劑超聲溶脹後的狀態下，在預定溫度下進行預凍，然後進行真空冷凍乾燥，得到蓬鬆纖維層(A)。
[0098]上述步驟(2)中，優選微量注射泵的速率調節為0.f 15.0ml /小時，更優選3飛ml/小時。優選高壓發生器的電壓調節為5~45KV，更優選3(T36KV。優選接收裝置的接收距離調節為5.0-30.0cm,更優選15.0-20.0cm。
[0099]上述步驟(3 )中，用於超聲溶脹纖維膜的溶劑優選為注射用水。優選地將步驟(2 )中製備得到的纖維膜用濃度為50體積%~95體積％的乙醇水溶液浸潤後，放入盛有注射用水的超聲機中，超聲溶脹5~15分鐘後靜置，更換注射用水，再超聲溶脹，直至乙醇被注射用水置換完畢。然後將注射用水超聲溶脹後狀態下的纖維膜放入冷凍乾燥箱中於_50°C進行預冷凍2飛小時，然後開啟真空進行真空冷凍乾燥20-26小時，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
[0100]作為本發明的蓬鬆纖維層(A)的再一種優選製造方法，包括如下步驟:
[0101](I)將纖維材料溶於溶劑中，得到均一的纖維材料溶液；
[0102](2)將步驟(1)中得到的均一纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，進行靜電紡絲得到纖維絲，並將纖維絲接收為膜狀結構，得到纖維膜；
[0103]( 3 )將步驟(2 )中製備的纖維膜沿纖維膜的橫軸或縱軸之一的方向拉伸，停止拉伸後使纖維膜在這種拉伸狀態下定型；然後將纖維膜沿纖維膜的與上述拉伸方向垂直的方向拉伸，停止拉伸後使纖維膜在這種拉伸狀態下定型，得到蓬鬆纖維層(A)。
[0104]上述步驟(2)中，優選微量注射泵的速率調節為0.f 15.0ml /小時，更優選3飛ml/小時。優選高壓發生器的電壓調節為5~45KV，更優選3(T36KV。優選接收裝置的接收距離調節為5.0-30.0cm,更優選15.0-20.0cm。
[0105]上述步驟(3)中，橫向和縱向的拉伸速率優選各自獨立地為5(T400mm/min,更優選50mm/min~200mm/min。橫向和縱向的拉伸長度優選各自獨立地為原來長度的1.5~6.0倍。
[0106]上述步驟(3)中，優選地，用夾具夾住上述步驟(2)中製得的纖維膜的兩邊，將溫度設置為低於纖維材料熱變形溫度(TC~30°C的溫度，以5(T400mm/min的速率勻速拉伸，使纖維膜被拉長至原來長度的1.5飛.0倍後停止拉伸，在常溫下使纖維膜在這種拉伸狀態下定型lhlh，然後取下並將纖維膜的另外兩邊用夾具夾住，將溫度設置為低於材料熱變形溫度(TC~30°C的溫度，沿與之前拉伸方向垂直的方向以5(T400mm/min的速率勻速拉伸，使纖維膜被拉長至原來長度的1.5飛.0倍後停止拉伸，在常溫下使纖維膜在這種拉伸狀態下定型lhlh，得到蓬鬆纖維層(A)。
[0107]圖1是本發明實施例5中根據上述方法得到的蓬鬆纖維層(A)的切面電鏡圖，圖2是本發明實施例5中根據上述方法在步驟(2)後，得到的電紡膜。由圖1和圖2所示，可以看出，本發明的蓬鬆纖維層(A)與普通電紡得到的電紡膜在微觀的纖維結構上不同，並且在宏觀上表現為蓬鬆度、柔軟度等不同，由130cm3/g的蓬鬆度和870毫牛頓的柔軟度變為1100cm3/g的蓬鬆度和400毫牛頓的柔軟度。可見本發明的蓬鬆纖維層(A)具有更好的蓬鬆性和柔軟性。[0108]〈定向纖維層(B)>
[0109]定向纖維層⑶是由直徑為IOnm~20 μ m的纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層。其具有規則纖維朝向，能夠模擬筋膜內細胞外基質中的膠原纖維排列方向，可以引導細胞生長，為細胞及其新分泌的細胞外基質提供定向骨架，從結構上儘可能模仿機體自身的組織結構，十分利於成纖維細胞和毛細血管的長入，對肌肉、筋膜的自我修復起到關鍵作用，可實現長時穩定的修復效果。從而可以實現較好的術後修復效果，減小復發率。
[0110]本發明中優選使用靜電紡絲製備定向纖維層(B)，其操作條件為調節微量注射泵的速率為0.1~15.0毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為5~45kV，調節接收裝置的接收距離為5.0~30.0釐米，調節電紡針頭的移動速度I~20釐米/秒，接收輥轉速為2000~6000圈/分。
[0111]〈纖維材料〉
[0112]本發明的植入膜片的材料包括不可降解材料、可降解材料、或其結合。所述不可降解材料主要包括聚氟類材料，如聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)等；聚烯烴，如聚乙烯、聚丙烯等；聚氨酯類材料，如聚氨基甲酸酯(PU)、聚碳酸酯聚氨酯(PCU)、聚醚基聚氨酯、矽烷改性聚氨酯(SPU)等。所述可降解材料主要包括聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、1，3-丙二醇聚合物(PDO)等合成材料；和膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物等天然高分子材料；殼聚糖、改性殼聚糖。蓬鬆纖維層(A)、定向纖維層(B)和其它層使用的纖維材料可以相同或不同，其中，優選聚偏二氟乙烯材料製備定向纖維層(B)，其具有良好的組織相容性和耐久性，力學強度好。優選聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚碳酸酯聚氨酯(PCU)、聚乳酸(PLA)製備蓬鬆纖維層㈧。
[0113]〈其它層〉`
[0114]本發明的植入膜片還可以含有蓬鬆纖維層(A)和定向纖維層(B)以外的層，其可以為普通電紡技術製備的無取向的纖維層(C)、編織網層(D)或記憶金屬層(E)。
[0115]本發明的植入膜片還可以含有包含抗感染類藥物、止血類藥物和/或微納米顆粒的層，其中所述抗感染類藥物、止血類藥物和/或微納米顆粒可以位於蓬鬆纖維層(A)、定向纖維層(B)、無取向的纖維層(C)中，也可以位於上述各層之外的其它層，也可以吸附於植入膜片的表面。
[0116]所述抗感染類藥物包括氨苄西林類、螺旋黴素類、磺胺類、喹諾酮類、和/或頭孢類抗生素。所述的止血類藥物包括6-氨基己酸、對羧基苄胺、止血環酸、三七、和/或雲南白藥。所述微納米顆粒包括Si02、TiO2> ZnO> Ag、N1、季銨鹽、殼聚糖、海藻酸鈣、聚乙烯醇、和/或天然大分子的納米粒子。
[0117]〈後處理〉
[0118]本發明的植入膜片可以進一步經過後處理改性，例如可以經過制孔處理、升溫處理和浸泡處理中的一種或多種的方式進行處理。所述纖維膜還可以用金屬絲或聚合物纖維進行縫紉處理。
[0119]所述制孔處理可以使用衝壓制孔、雷射制孔、局部壓熔制孔等方法以形成貫穿纖維膜上下表面的貫穿孔。其中優選雷射制孔，通過調節和優化參數，雷射切割成孔後，孔洞周邊會被高溫瞬間熔融一部分，成為緻密結構，孔洞周邊熔融部分的寬度為約
0.02、.05mm。該熔融部分可以起到固定孔洞尺寸，維持產品整體力學性能的作用。在使用靜電紡絲製備植入補片時，可通過採用金屬、絕緣交錯網格接收板，接收板帶具圖案化的靜電排斥紋路來制孔。
[0120]長期的盆底修復系統研究表明，植入膜片的孔徑對治療效果至關重要。而傳統電紡工藝製備的支架孔隙率高，但是孔徑很小；且一般的成孔方法會極大影響電紡支架的力學性能。本發明通過研究和比較不同的後處理工藝，並經過大量體外、體內生物學實驗，經過反覆優化得出力學強度好、更加柔軟和治療效果較好的膜片材料，具備合適的孔徑大小和孔洞排列。如採用一定尺寸的孔洞交錯排列或者不同尺寸孔洞相結合的方式能更好地利於組織長入，在提高物質內外交換的同時，也利於組織、細胞生長時代謝產物的快速排除。同時，孔洞為組織生長提供更多空間，更利於毛細血管的穿透。
[0121]為了保持力學強度，可以採用大孔和小孔相結合的方式製備:按照0.5~Icm間距打上0.8~1.6mm直徑的大孔；在每四個大孔之間均勻打上2~4個0.4~0.6mm直徑的小孔。這樣可以保持修補片力學強度的同時增加孔洞數量，更利於組織快速貫通生長。
[0122]〈植入醫療器械〉
[0123]本發明的用於治療女性盆底功能障礙性疾病的植入醫療器械，包含本發明的植入膜片。具體的，所述植入醫療器械可以為無張力尿失禁懸吊帶或骨盆底修復補片。
[0124]所述無張力尿失禁懸吊帶(以下簡稱吊帶)，包括主體部分和端部，所述主體部分由本發明的植入膜片製成，所述端部用於手術器械牽引和/或用於固定。
[0125]示例性地，本發明的吊帶可以具有如圖3-4的外觀，吊帶包括主體部分I和端部2，當吊帶植入人體以後，主體部分I與陰道前壁和尿道間層相接觸，主體部分I嵌入閉孔筋膜並使其保持張緊狀態從而對尿道`施加向上的支撐力，端部2用於手術器械牽引和/或用於固定。吊帶寬度優選為5mm-30mm,厚度優選為0.lmm-2mm。吊帶的主體部分可以具有直線(如圖3)或波紋形(如圖4)的外輪廓3，所述波紋形的凹凸寬度差優選為lmm-5mm。在一個具體實施方案中端部也可以具有與主體部分相同或相似的波紋形外輪廓。優選使用具有波紋形外輪廓的吊帶，其可以使吊帶更穩固的固定於骨盆閉孔膜之中。優選，吊帶的主體部分I上具有直徑為0.的貫穿孔4，其貫穿吊帶主體部分的上下表面，有利於組織從孔間長入，起到進一步錨定網片的作用。更優選所述貫穿孔4的直徑為1.2mm-3mm。
[0126]所述骨盆底補片包括用於修復盆腔臟器(如膀胱、子宮、直腸、陰道和小腸等)的脫垂、膨出的中部主體部分，所述中部主體部分由本發明的植入膜片製成。所述骨盆底補片中使用的植入膜片優選包含定向纖維層(B)。示例性地，本發明的骨盆底補片可以為如圖5(用於前骨盆)和6 (用於後骨盆)所示的形狀，所述骨盆底補片包括用於懸吊脫垂盆腔臟器的位於中部塊狀部分6和外周的臂狀結構7，所述臂狀結構7的末端是臂狀結構的牽拉部分8，優選在補片的中部塊狀部分6和外周的臂狀結構7上具有貫穿上下表面的貫穿孔5。所述中部塊狀部分6根據用於修復的盆腔臟器的形狀進行調整，臂狀結構7的形狀和數量也可以具體依要修復的臟器進行調整。
[0127]由本發明的植入膜片製成的植入醫療器械可以用於女性骨盆底功能障礙性疾病的治療。本發明的無張力尿失禁懸吊帶可以用於女性尿失禁的治療，骨盆底補片可以用於修復盆腔臟器的脫垂、膨出。[0128]實施例
[0129]實施例1
[0130](I)將聚偏二氟乙烯(PVDF)溶於體積比為4:6的N，N-二甲基甲醯胺/丙酮的混合溶劑，使PVDF在溶液中的濃度為18g/100mL，得到均一的纖維材料溶液A ;將L-聚乳酸(PLLA)溶於六氟異丙醇(HFIP)溶液中，使溶液中PLLA的濃度為5g/100mL，得到均一的纖維材料溶液B。
[0131](2)將上述兩種均一的纖維材料溶液A和B分別裝入五個靜電紡絲注射器中，其中4支注射器裝PVDF溶液，一支注射器裝PLLA溶液。PVDF溶液對應的4個噴針和PLLA對應的I個噴針在高壓電源板上均勻排列，調節微量注射泵的速率為5mL/小時，調節高壓發生器的電壓為30KV，調節接收裝置的接收距離為25cm，通過兩種材料的同時靜電共紡製備出兩種溶解性質不同的纖維絲材料錯綜交叉的纖維膜，達到0.5mm厚度後停止靜電紡絲。
[0132](3)將取下的膜，放入六氟異丙醇溶劑中超聲溶脹、溶解6小時，使其中PLLA材料完全溶解，製得蓬鬆纖維層(Al)。
[0133]所述蓬鬆纖維層(Al)的纖維平均直徑為3 μ m，膜厚度為0.5mm，平均孔徑為350 μ m，抗張強度為60N/cm，蓬鬆度為420cm3/g，柔軟度為470毫牛頓。
[0134]實施例2
[0135](I)將PVDF材料溶解於體積比為4:6的N，N- 二甲基甲醯胺/丙酮混合溶劑，使PVDF在溶液中的濃度為20g/100mL ;製備得到均一的纖維材料溶液。
[0136](2)將步驟(1)中得到的纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為6mL/小時，調節高壓發生器的電壓為30KV，調節接收裝置的接收距離為25cm，進行靜電紡絲得到纖維絲，並將纖維絲接收為膜狀結構，紡至膜層厚度約為0.5mm後停止靜電紡絲，得到纖維膜。
[0137]此處得到的纖維膜的纖維平均直徑為2 μ m,膜厚度為0.5mm,平均孔徑為150 μ m,抗張強度為32N/cm，蓬鬆度為110cm3/g，柔軟度為740毫牛頓。
[0138](3)將步驟(2)中製得的纖維膜在濃度為95體積％的乙醇溶液中完全浸潤，然後取出乙醇溶液浸潤後的纖維膜，放入盛有注射用水的超聲容器中，使纖維膜完全浸泡在注射用水中，開啟超聲，功率90W，超聲10分鐘，靜置5~10分鐘後，更換超聲容器內的注射用水，再開啟超聲，功率90W，超聲10分鐘，如此重複操作71次，至溶液中乙醇被置換完畢。然後取出注射用水超聲溶脹後的纖維膜，放於_50°C的冷凍乾燥箱中進行預冷凍4小時，再開啟真空冷凍乾燥，使預冷凍的纖維膜真空冷凍乾燥24小時，得到蓬鬆纖維層(A2)。
[0139]所述蓬鬆纖維層(A2)的纖維平均直徑為2 μ m，膜厚度為0.6mm，平均孔徑為380 μ m，抗張強度為37N/cm，蓬鬆度為1105cm3/g，柔軟度為400毫牛頓。
[0140]實施例3
[0141](I)將PVDF材料溶解於體積比為4:6的N，N- 二甲基甲醯胺/丙酮混合溶劑，使PVDF在溶液中的濃度為18g/100mL ;製備得到均一的纖維材料溶液；
[0142](2)將步驟(1)中得到的纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為6mL/小時，調節高壓發生器的電壓為30KV，調節接收裝置的接收距離為20cm，進行靜電紡絲得到纖維絲，並將纖維絲接收為膜狀結構，紡至膜層厚度約為0.5mm後停止靜電紡絲，得到纖維膜。[0143]此處得到的纖維膜的纖維平均直徑為2 μ m,膜厚度為0.5mm,平均孔徑為190 μ m,抗張強度為43N/cm，蓬鬆度為170cm3/g，柔軟度為930毫牛頓。
[0144](3)然後用夾具夾住纖維膜的兩邊，在溫度為95°C條件下以100mm/min的速率勻速拉伸，使纖維膜被拉長至原來長度的3.0倍後停止拉伸，在常溫下使纖維膜在這種拉伸狀態下定型4h，然後取下纖維膜並用夾具夾住纖維膜的另外兩邊，在溫度為95°C條件下，沿與之前拉伸方向垂直的方向以100mm/min的速率勻速拉伸，使纖維膜被拉長至原來長度的3.0倍後停止拉伸，在常溫下使纖維膜在這種拉伸狀態下定型4h，得到蓬鬆纖維層(A3)。
[0145]所述蓬鬆纖維層(A3)的纖維平均直徑為2 μ m，膜厚度為0.6mm，平均孔徑為400 μ m，抗張強度為65N/cm，蓬鬆度為1410cm3/g，柔軟度為400毫牛頓。
[0146]實施例4
[0147](I)將聚碳酸酯聚氨酯(P⑶)，溶於N，N-二甲基甲醯胺與四氫呋喃的混合溶劑，使溶液中PCU的濃度為12g/100mL，N, N- 二甲基甲醯胺與四氫呋喃的混合比例(體積比)為1:1，得到均一的纖維材料溶液A。
[0148]將PLLA溶於六氟異丙醇(HFIP)溶液中，使溶液中PLLA的濃度為5g/100mL，得到均一的纖維材料溶液B。
[0149](2)將上述兩種均一的纖維材料溶液A和B分別裝入4個靜電紡絲注射器中，其中3支注射器裝P⑶溶液，一支注射器裝PLLA溶液。P⑶溶液對應的3個噴針和PLLA對應的I個噴針在高壓電源板上均勻排列，調節微量注射泵的速率為6mL/小時，調節高壓發生器的電壓為28KV，調節接收裝置的接收距離為22cm，通過兩種材料的同時靜電共紡製備出兩種溶解性質不同的纖維絲材料錯綜交叉的`纖維膜，達到0.5mm厚度後停止靜電紡絲。
[0150](3 )將取下的膜，放入六氟異丙醇溶劑中超聲溶脹、溶解6小時，使PLLA材料溶解完全，PCU材料則保持不變，從溶劑中取出未被溶解的材料，即得到蓬鬆纖維層(A4)。
[0151]此處所得蓬鬆纖維層(A4)的纖維平均直徑為2 μ m，膜厚度為0.5mm，平均孔徑為300 μ m，抗張強度為25N/cm，蓬鬆度為830cm3/g，柔軟度為230毫牛頓。
[0152]實施例5
[0153](I)將L-聚乳酸(PLLA)材料溶於六氟異丙醇溶劑中，使溶液中PLLA濃度為6g/100mL，製備得到均一的纖維材料溶液。
[0154](2)將步驟(1)中製得的纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為6mL/小時，調節高壓發生器的電壓為20KV，調節接收裝置的接收距離為15cm，進行靜電紡絲得到纖維絲，並將纖維絲接受為膜狀結構，紡至膜層厚度約為0.5mm後停止靜電紡絲，得到纖維膜。
[0155]此處得到的纖維膜的纖維平均直徑為2 μ m,膜厚度為0.5mm,平均孔徑為115 μ m，抗張強度為33N/cm，蓬鬆度為130cm3/g，柔軟度為870毫牛頓。
[0156](3)然後用夾具夾住纖維膜的兩邊，在溫度為60°C條件下以100mm/min的速率勻速拉伸，使纖維膜被拉長至原來長度的3倍後停止拉伸，在常溫下使纖維膜在這種拉伸狀態下定型4h，然後取下纖維膜並用夾具夾住纖維膜的另外兩邊，在溫度為60°C條件下，沿與之前拉伸方向垂直的方向以100mm/min的速率勻速拉伸，使纖維膜被拉長至原來長度的3倍後停止拉伸，在常溫下使纖維膜在這種拉伸狀態下定型4h，得到蓬鬆纖維層(A5)。
[0157]所述蓬鬆纖維層(A5)的纖維平均直徑為2 μ m，膜厚度為0.6mm，平均孔徑為450 μ m，抗張強度為50N/cm，蓬鬆度為1100cm3/g，柔軟度為400毫牛頓。
[0158]實施例6
[0159]將PVDF材料溶解於體積比為4:6的N，N- 二甲基甲醯胺/丙酮混合溶劑，使PVDF在溶液中的濃度為20g/100mL ;製備得到均一的纖維材料溶液。
[0160]將實施例2製備的蓬鬆纖維層(A2)覆蓋在接收輥表面，將前述PVDF溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為4mL/小時，調節高壓發生器的電壓為28KV，調節接收裝置的接收距離為20cm，電紡針頭的移動速度10釐米/秒，接收輥轉速為4000圈/分，進行靜電紡絲，在蓬鬆纖維層(A2)上形成定向纖維層(BI)，從而得到包含蓬鬆纖維層(A2)和定向纖維層(BI)的雙層纖維膜。
[0161]實施例7
[0162](I)將PVDF材料溶解於體積比為4:6的N，N- 二甲基甲醯胺/丙酮混合溶劑，使PVDF在溶液中的濃度為20g/100mL ;製備得到均一的纖維材料溶液。
[0163]將前述溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為4mL/小時，調節高壓發生器的電壓為28KV，調節接收裝置的接收距離為20cm，電紡針頭的移動速度10釐米/秒，接收輥轉速為4000圈/分，進行靜電紡絲。紡至膜層厚度約為0.3mm後關閉靜電紡絲，得到有序取向單層的定向纖維層(B2)。
[0164](2)將步驟(1)的定向纖維層(B2)與實施例3製備的蓬鬆纖維層(A3)兩種纖維膜疊置在一起，然後使用20000Hz頻率超聲(福坦機械設備有限公司，型號JT-200-S)，每隔10釐米的距離通過點超聲融合的方式將上述各層連接在一起，得到包含蓬鬆纖維層(A3)和定向纖維層(B2)的雙層纖維膜。
`[0165]實施例8
[0166]〈含表面止血層〉
[0167]將0.9g氯化鈉，1.79g十二合水磷酸氫二鈉溶於70mL水溶液中，充分溶解後，加入
1.5mL濃度為36體積％的乙酸溶液和20mL乙醇攪拌均勻，得到溶液A。
[0168]將2g氧化纖維素和2g的II型膠原加熱溶解於上述溶液A中，並待其冷卻，得到溶液B。
[0169]將凍幹的凝血酶凍乾粉製成濃度為350單位/mL，將IOmL的凝血酶溶液加入到上述的溶液中B，得到溶液C。
[0170]將實施例1、2、3、4、5中製得的蓬鬆纖維層(A 1_5)浸入上述溶液C中10分鐘，將充分浸溼的膜片進行凍幹過夜。裁剪到需要的規格，得到一個含有止血功能成分氧化纖維素的盆底修復膜片和無張力懸吊帶。
[0171]實施例9
[0172]
[0173]採用現有臨床採用的聚丙烯網片(3DMAX? Mesh,由中山大學附屬第二醫院提供的樣品)作為對照組(I組)、由實施例1步驟(2)中製得的電紡膜裁減得到的纖維膜作為對照組(II組)、由實施例1中製得的PVDF蓬鬆纖維層(Al)裁減得到的植入膜片I (III組)、由實施例2製得的PVDF蓬鬆纖維層(A2)裁減得到的植入膜片2 (IV組)、由實施例3製得的PVDF蓬鬆纖維層(A3)裁減得到的植入膜片3 (V組)、由實施例4製得的P⑶蓬鬆纖維層(A4)裁減得到的植入膜片4 (VI組)、由實施例5製得的PLLA蓬鬆纖維層(A5)裁減得到的植入膜片5 (YD組)作為實驗組進行小型豬實驗。上述材料均裁剪成2cmX 2cm大小膜片。選用20kg~25kg，健康性成熟雌性小型豬28隻，隨機分為7組，每組4隻。
[0174]對小型豬實施全麻，仰位保定。經下腹部腹壁入路，暴露膀胱、子宮和陰道上段。將膜片分別置入陰道膀胱間隙之間，絲線固定。術後對動物進行常規的餵養及觀察。所有實驗動物觀察期內均表現良好，切口癒合良好，無植入物突出、暴露等發生,術部無紅腫。術後飲食和精神狀態正常，給以足夠活動場地，均存活至取材時間。
[0175]術後4周，每組處死兩隻動物，切取包括修復補片在內的陰道膀胱間隙組織標本。用手觸摸植入材料的柔軟度，對比組I組的聚丙烯網片明顯變硬，有異物感；對比組II組柔軟度次之，實驗組補片柔軟度都有較大的改善，具體而言，以IV、V、νπ組柔軟度最優，有韌性，接近自體組織。
[0176]對比材料內部的組織長入情況及與周圍新生組織生長情況，大體觀察，實驗組(II1-VII)膜片的組織長入情況及與周圍新生組織的結合牢固度較I組聚丙烯網片和對比組II組膜片更優異，表現為實驗組膜片表面都覆蓋一層新生上皮組織，血管化程度較高，膜片與新生組織不易撕開；其中IV組PVDF材料植入後4周後的解剖效果如圖7，可見植入部位新生組織與周圍組織並無差異。I組聚丙烯網片和對比組II組膜片表面也覆蓋有一層新生組織，但新生組織上的毛細管稀疏；且I組聚丙烯網片易與補片剝離，如圖8，材料與新生組織剝離後仍為質地較硬網架，新生沒有長入；可見實驗組具有更好的細胞和組織長入效果，與新生組織的相容性及貼合能力較強。
[0177]病理結果顯示，II1- Vn組植入膜片表面和內部均有大量成纖維細胞及膠原纖維增生，補片內部有較多毛細血管(3-5個/HPF);其中，V組補片內部有大量毛細血管(5-10個/HPF)。可見新生組織已長入膜片內部，血管化程度高，並且長入較快，較高的蓬鬆度對細胞爬行、增殖以及組織的快速長入更有利。II組纖維膜片表面有較多成纖維細胞和膠原纖維，補片內部可見少量的成纖維細胞及膠原纖維增生，少數淋巴細胞浸潤(〈5個/HPF)，少量毛細血管增生(2-3個/HPF)，可見新生組織長入膜片內部但長入較慢，並且具有輕微的免疫炎症反應。I組聚丙烯組網片周圍有大量的成纖維細胞及膠原，較少量毛細血管(〈2個/HPF)，少量異物巨細胞(< 3個/HPF)，可見新生組織無法與膜片長成一體，修復較慢，並有異物排斥反應。
[0178]繼續觀察致術後12周，期間植入I組聚丙烯網片材料的小型豬，有煩躁表現，有在舍內牆壁和欄杆上磨擦、咬尾表現，且精神狀態不佳。其餘實驗小型豬，活動正常，在寬廣飼養場地放養。
[0179]術後12周，每組處死兩隻動物，切取包括盆底修補植入物在內的陰道及膀胱標本。用手觸摸，I組聚丙烯網片材料相對術後4周時，仍保持相當的硬度，而且有明顯異物感；II組纖維膜片較軟，但觸摸植入部位與周圍組織間，仍存在明顯區分；實驗組II1-νπ植入膜片的柔軟度基本與自體組織接近，而且植入材料部位與周圍組織間基本沒有明顯的手感區別；其中V組材料的觸感幾乎與自體組織一致。
[0180]肉眼觀察，II1-VII組植入膜片材料與長出的組織成為一體，無法分辨剝離，整體貼近人體組織，血管清晰可見。鏡下觀察結果顯示，II1-νπ組植入膜片周圍與膠原纖維、纖維細胞結合緊密，無法區分新生組織和膜片材料，內部可見大量的膠原纖維，可見新生組織已完全與膜片長成一體，實現重建修復；病理結果顯示，材料表面及內部都可見大量成纖維細胞及膠原，未見異物巨細胞和淋巴細胞，材料與新生的組織融為一體，難以區分。可見較高的蓬鬆度更有利於誘導細胞長入和組織再生，適合的柔軟度對更有利於植入部位新生組織與周圍組織的貼合，而且顯而易見地，新生組織在體內沒有引起異物感，或對新生或自體組織造成摩擦損傷。
[0181]肉眼觀察，II組纖維膜片與新生組織能剝離，表面可見較多毛細血管；鏡下觀察結果顯示，II組纖維膜片周圍與膠原纖維、纖維細胞結合有明顯界線，易於區分新生組織和膜片材料，表面有大量膠原纖維、毛細血管豐富，內部仍可見材料；病理結果顯示，材料表面有較多成纖維細胞及大量毛細血管生長(5-10個/HPF)，內部可見少量毛細血管(< 3個/HPF)，異物巨細胞I個/HPF，可見新生組織長入膜片內部，但新生組織相對較少，並存在輕微異物反應。I組聚丙烯網片，修復部位與周圍組織產生四級(採用Nari粘連評分法I)粘連，材料與所長出的組織較易剝離，聚丙烯材料清楚可見，材料內部未見新生組織長入、穿透；病理結果顯示，僅材料周圍有少量成纖維細胞及膠原形成，表面可見較多毛細血管增生(3-5個/HPF)，大量異物巨細胞及淋巴細胞浸潤，異物反應和免疫排斥嚴重，可見新生組織無法與膜片長成一體，修復效果差。同時推測觀察過程對應實驗豬煩躁表現的原因可能是異物感及組織感染反應強烈。
[0182]實施例10
[0183]採用常規電紡得到的無取向的纖維層(C)與實施例3得到的蓬鬆纖維層(A3)膜通過實施例7步驟(2)的方法製成雙層纖維膜(簡稱無序蓬鬆膜)。
[0184]以上述無序蓬鬆膜作為對照組，實施例7的雙層纖維膜(簡稱有序蓬鬆膜)為實驗組，進行動物實驗，以驗證有序結構的效果。
[0185]實驗動物選用12隻 健康紐西蘭兔,體重2.0-2.5Kg,雌雄不限,兔齡約6-12個月。將實驗兔隨機分成3組，每組4隻。實驗組和對照組均剪裁為IcmX4cm長條，分別植入兔子腹部皮下，於術後2周、3個月觀察材料表面組織生長情況。
[0186]植入方法:將家兔腹部備毛，消毒，沿中線切開腹部皮膚，鈍性分離皮下筋膜與肌肉，暴露出適宜的材料植入範圍。在皮下與筋膜間層間左側植入3條lcmX4cm的實驗組樣品，右側植入3條lcmX4cm的對照組樣品。將材料用4號線固定在相應的位置，分別縫合皮下筋膜層與皮膚層。
[0187]在2周後，實驗組和對照組的蓬鬆面均有纖薄的纖維包裹，植入部位毛細血管豐富。取出部分材料染色後觀察，實驗組中的定向層上面有明顯的細胞生長和爬行取向，而對照組的無定向層細胞生長散亂。三個月後兩組樣品取出部分觀察，實驗組定向纖維層上面有明顯的纖維組織定向紋理，而對照組的無定向纖維層則沒有。可見定向取向纖維層(B)更有利於引導細胞爬行和組織順應性生長，修復組織更貼近自然筋膜組織。
【權利要求】
1.一種用於治療女性盆底功能障礙性疾病的組織修復用植入膜片，其特徵在於，所述植入膜片包括蓬鬆纖維層(A)； 所述蓬鬆纖維層(A)由直徑為1OnnTlOO μ m的纖維絲交織而成，具有多孔狀結構，其蓬鬆度為400-l500cm3/g，其柔軟度為50~500毫牛頓。
2.根據權利要求1所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層㈧的平均孔徑為50~500 μ m。
3.根據權利要求1或2所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的厚度為0.2^2mm,抗張強度為l(T300N/cm。
4.根據權利要求1-3任一項所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的蓬鬆度為800~1300cm3/g。
5.根據權利要求1-4任一項所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)的柔軟度為200^450毫牛頓。
6.根據權利要求1-5任一項所述的植入膜片，其中所述蓬鬆纖維層(A)採用包括靜電紡絲步驟的方法製得。
7.根據權利要求1-6任一項所述的植入膜片，其中所述植入膜片進一步包括定向纖維層(B)，所述定向纖維層(B)是由纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層。
8.根據權利要求7所述的植入膜片，其中所述定向纖維層(B)中的纖維絲的直徑為IOnm ~20 μ m0
9.根據權利要求1-8任一項所述的植入膜片，其中所述植入膜片中各層之間通過靜電紡絲、超聲融合或縫合的方式結合。
10.根據權利要求1-9任一項所述的植入膜片，其中所述植入膜片中包含止血類藥物、抗感染類藥物、細胞生長調節劑、毒性抑制劑、麻醉劑微納米顆粒和/或治療尿失禁的藥物。
11.根據權利要求1-9任一項所述的植入膜片，其中所述植入膜片的表面包含止血層。
12.根據權利要求11所述的植入膜片，其中所述止血層包含膠原、聚氧乙烯纖維、殼聚糖、纖維蛋白、縮氨酸和/或凝血酶。
13.根據權利要求11或12所述的植入膜片，其中所述止血層通過靜電紡絲、冷凍乾燥、鼓風乾燥、或真空烘乾的方法形成。
14.根據權利要求1-13任一項所述的植入膜片，其中所述植入膜片的纖維材料為可降解材料、不可降解材料或其組合。
15.根據權利要求14所述的植入膜片，其中所述可降解材料選自由聚乳酸、聚己內酯、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、對二氧環己酮、膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、殼聚糖和改性殼聚糖組成的組中的一種或多種。
16.根據權利要求14所述的植入膜片，其中所述不可降解材料選自由聚氟材料、聚烯烴、聚氨酯、聚醯胺、聚酯和矽酮橡膠組成的組中的一種或多種。
17.根據權利要求1-16任一項所述的植入膜片，其中所述植入膜片具有貫穿所述植入膜片上下表面的貫穿孔。
18.根據權利要求17所述的植入膜片，其中所述貫穿孔的孔徑為0.2-4mm。
19.權利要求1-18所述的植入膜片的製備方法，其特徵在於，所述植入膜片的製備方法包括製備蓬鬆纖維層(A)的步驟，所述製備蓬鬆纖維層(A)的步驟包括: (1)將溶解性質不同的兩種纖維材料，分別溶於相應的溶劑中，得到兩種均一的纖維材料溶液； (2)將步驟(1)中得到的兩種均一纖維材料溶液分別裝入不同的靜電紡絲注射器中，經過靜電紡絲，得到兩種溶解性質不同的纖維絲相互錯綜交叉的纖維膜； (3)根據纖維絲材料的溶解性質，用溶劑將步驟(2)中製造的纖維膜中的一種纖維絲溶解，另外一種則保持不變，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
20.權利要求1-18所述的植入膜片的製備方法，其特徵在於，所述植入膜片的製備方法包括製備蓬鬆纖維層(A)的步驟，所述製備蓬鬆纖維層(A)的步驟包括: (1)將纖維材料溶於溶劑中，得到均一的纖維材料溶液； (2)將步驟(1)中得到的均一纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，進行靜電紡絲得到纖維，並將纖維接收為膜狀結構，得到纖維膜； (3)將步驟(2)中製備得到的纖維膜在溶劑超聲溶脹後的狀態下，進行預凍，然後進行真空冷凍乾燥，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
21.根據權利要求20所述的製備方法，其中所述步驟(3)中，將步驟(2)中製備得到的纖維膜用濃度為50體積%~95體積％的乙醇水溶液浸潤後，再在水中進行超聲溶脹。
22.權利要求1-18所述的植入膜片的製備方法，其特徵在於，所述植入膜片的製備方法包括製備蓬鬆纖維層(A)的步驟，所述製備蓬鬆纖維層(A)的步驟包括: (1)將纖維材料溶於溶劑中，得到均一的纖維材料溶液； (2)將步驟(1)中得到的均一纖維材料溶液裝入靜電紡絲注射器中，經靜電紡絲得到纖維膜； (3)將步驟(2)中製備的纖維膜沿纖維膜的橫軸或縱軸之一的方向拉伸，停止拉伸後使纖維膜在這種拉伸狀態下定型；然後將纖維膜沿纖維膜的與上述拉伸方向垂直的方向拉伸，停止拉伸後使纖維膜在這種拉伸狀態下定型，得到所述蓬鬆纖維層(A)。
23.根據權利要求22所述的製備方法，其中步驟(3)中拉伸所述纖維膜的拉伸溫度為低於材料熱變形溫度0°C~30°C的溫度，拉伸速率為5(T400mm/min，拉伸長度為原來長度的1.5-6.0倍，定型時間為ltT4h。
24.根據權利要求19-23任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法進一步包括用靜電紡絲製備定向纖維層(B)的步驟。
25.一種用於治療女性盆底功能障礙性疾病的植入醫療器械，其特徵在於，所述植入醫療器械包含權利要求1-18所述的植入膜片。
26.根據權利要求25所述的植入醫療器械，其中所述植入醫療器械為無張力尿失禁懸吊帶或骨盆底補片。
27.根據權利要求26所述的植入醫療器械，其中所述無張力尿失禁懸吊帶包括主體部分和端部，所述主體部分由權利要求1-18所述的植入膜片製成，所述端部用於手術器械牽引和/或用於固定。
28.根據權利要求27所述的植入醫療器械，其中所述主體部分具有直線或波紋形的外輪廓。
29.根據權利要求28所述的植入醫療器械，其中所述波紋形的凹凸寬度差為lmm-5mm。
30.根據權利要求26所述的植入醫療器械，其中所述骨盆底補片包括用於修復盆腔臟器的脫垂、膨出的中部塊狀部分，所述中部塊狀部分由權利要求1-18所述的植入膜片製成。
31.根據權利要求30所述的植入醫療器械，其中所述骨盆底補片包括用於懸吊脫垂盆腔臟器的位於中部塊狀部 分外周的臂狀結構。
【文檔編號】A61L27/50GK103800096SQ201210457158
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月14日 優先權日:2012年11月14日
【發明者】王國帥, 郭澤躍, 賴奎霖, 徐弢, 袁玉宇 申請人:深圳邁普再生醫學科技有限公司