二雜－取代的金屬蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-06-08 02:42:01 4

專利名稱：二雜－取代的金屬蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療與金屬蛋白酶活性、尤其是含鋅金屬蛋白酶活性有關的疾病的化合物。本發明還涉及包含該化合物的藥物組合物，用該化合物或藥物組合物治療金屬蛋白酶有關疾病的方法。
背景有許多結構上相關的金屬蛋白酶起破壞結構蛋白的作用。這些金屬蛋白酶通常作用於胞間基質，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白稱為金屬蛋白酶或MP。
本領域中已公開了幾個通過序列同源性分類的不同的MP家族。這些MP包括基質-金屬蛋白酶[MMP]、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結合金屬蛋白酶、TNF轉化酶、血管緊張肽轉化酶(ACE)、裂解素(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131 J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細胞膠原酶、人皮膚成纖維細胞明膠酶、人痰膠原酶、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明膠酶、人溶基質素。膠原酶、溶基質素、聚集蛋白聚糖酶和相關的酶在介導多種疾病症狀中被認為是重要的。
在文獻中已經討論了MP抑制劑的潛在治療適應徵。例如參見美國專利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美國專利5,403,952(Merck Co.)；PCT公開的申請WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(British BioTech Ltd)；WO95/5276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944 (British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(Smith Kline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)； WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida State Univ.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)； WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich Bio TechLtd)；公開的歐洲專利申請EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP 574758(HoffmanLaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公開的日本專利申請JP 08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem 37卷，158-69頁(1994)。
MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風溼性關節炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695117-214)；骨關節炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌症(Yu，A.E.等人，《基質金屬蛋白酶-定向癌治療的新靶標》，Drugs Aging，11(3)卷，229-244頁(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《綜述改變基質金屬蛋白酶在病灶轉移中作用的看法》，J.of the Nat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基質金屬蛋白酶及其抑制劑》，Internat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109頁(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基質金屬蛋白酶抑制劑Marimastat對於進展的癌中血清腫瘤標記的影響的組合分析研究長期研究的生物活性和耐受性劑量選擇》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109頁(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作為新的抗癌策略的基質金屬蛋白酶抑制劑特別側重於Batimastat和Marimastat的綜述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75頁(1997)；腫瘤細胞轉移(同上，Broadhurst，M.J.等，歐洲專利申請276,436(1987年公布)，Reich，R.等，Cancer Res 48卷3307-3312頁(1988))；多發性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182頁(1994))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由於鹼燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘變形蟲屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純皰疹和牛痘病毒感染，角膜中會導致潰瘍性疾病。以不需要的金屬蛋白酶活性為特徵的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮鬆解、發熱、炎症和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO 95 29892，1995年11月9日公布)。
鑑於這種金屬蛋白酶參與許多病症，已經有製備這些酶的抑制劑的嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利申請No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國際專利申請WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利申請No.498,665。
在治療與不希望有的金屬蛋白酶活性有關的疾病中，抑制這些金屬蛋白酶是有益處的。雖然已製得各種抑制劑，但仍需要用於治療此類與金屬蛋白酶活性有關的疾病的基質金屬蛋白酶的強效抑制劑。
發明概述本發明提供了作為金屬蛋白酶強效抑制劑的化合物，這些化合物可有效地治療以這些酶的多餘活性為特徵的疾病。具體地說，本發明涉及一種有式(I)結構的化合物 其中J，M，Q，T，W，X，Z，R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R6，R6′，R7，m和n具有下文詳述部分中描述的含義。本發明還包括上式的光學異構體、非對映體和對映體，其藥學上可接受的鹽、或可生物水解的醯胺、酯或醯亞胺。
本發明化合物可用來治療以不需要的金屬蛋白酶活性為特徵的疾病和情況。因此，本發明還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發明還進一步提供了治療與金屬蛋白酶有關的疾病的方法。
發明詳述I.術語和定義下面是本文所用術語的定義的清單。
「醯基」或「羰基」是通過除去羧酸中的羥基形成的基團(即，R-C(＝O)-)。較佳的醯基例如包括乙醯基、甲醯基和丙醯基。
「烷基」是有1-15個碳原子，較佳地有1-10個碳原子，更佳地有1-4個碳原子的飽和烴鏈基團。「烯」是有至少一個(較佳的僅有一個)碳碳雙鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。「炔」是有至少一個(較佳的僅有一個)碳碳三鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。烷基、烯和炔鏈(統稱為「烴鏈」)可以是直鏈或支鏈，可以是取代或未取代的。較佳的支鏈烷基、烯和炔鏈有一個或兩個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的鏈是烷基。烷基、烯和炔烴鏈各自可被1-4個取代基取代或沒有取代；當有取代時，較佳的鏈被單、雙或三取代。烷基、烯和炔鏈可以各自被滷素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、醯氧基(如乙醯氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環、氨基、醯氨基、醯基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。較佳的烴鏈基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基(exomethylenyl)。
同樣，如本文所述的，「低級」烷基、烯或炔部分(如「低級烷基」)是有1-6個碳原子(較佳的有1-4個碳原子)的鏈(在烷基情況下)，以及有2-6個、較佳2-4個碳原子(在烯和炔情況下)的烴鏈。
「烷氧基」是有烴鏈取代基、且其中的烴鏈是烷基或鏈烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
「芳基」是芳族烴環。芳環是單環或稠合的雙環系統。單環芳環的環中含有6個碳原子。單環芳環也稱為苯環。雙環芳環在環中含有8-17個碳原子，較佳的有9-12個碳原子。雙環芳環包括這樣的環系統，其中一個環是芳基，另一個環是芳基、環烷基或雜環烷基。較佳的雙環芳環包含與5元、6元或7元環稠合的5元、6元或7元環。芳環可以未取代或在環上被1-4個取代基取代。芳基可被滷素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、醯氨基、烷基、雜烷基、滷烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲醯基、滷烷基、亞甲二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的芳環包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳環基團是苯基。
「芳氧基」是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。較佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲二氧基苯氧基。
「環烷基」是飽和或不飽和的烴環。環烷基環不是芳族的。環烷基環是單環，或是稠合的、螺接或橋接雙環系統。環烷基單環中有大約3-9個碳原子，較佳的有3-7個碳原子。環烷基雙環中有7-17個碳原子，較佳的有7-12個碳原子。較佳的環烷基雙環包含與5元、6元或7元環稠合的4元、5元、6元或7元環。環烷基環可以未取代，或在環上被1-4個取代基取代。環烷基可被滷素、氰基、烷基、雜烷基、滷烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、醯氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的環烷基環包括環丙基、環戊基和環己基。
「滷代」或「滷素」指氟、氯、溴或碘。較佳的滷代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，尤其是氟代。
「滷烷基」是被一個或多個滷素取代基取代的直鏈、支鏈或環狀烴。較佳的是C1-C12滷烷基；更佳的是C1-C6滷烷基；還要佳的是C1-C3滷烷基。較佳的滷素取代基是氟代和氯代。最佳的滷烷基是三氟甲基。
「雜原子」是氮、硫或氧原子。含有一個以上雜原子的基團可以含有不同的雜原子。
「雜烷基」是含有碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和的鏈，其中沒有兩個雜原子是毗鄰的。雜烷基鏈中有2-15個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有2-10個，更佳的有2-5個組成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基內。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈雜烷基有1或2個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和的雜烷基有一個或多個碳碳雙鍵和/或一個或多個碳碳三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳的有一個雙鍵。雜烷基鏈可被1-4個取代基取代或沒有取代。較佳的取代的雜烷基可以是單、二或三取代的。雜烷基可被低級烷基、滷烷基、滷素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、醯氧基、羧基、單環芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環、氨基、醯基氨基、醯氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合。
「雜芳基」是環中含有碳原子和1-6個雜原子的芳族環。雜芳環是單環或稠合的雙環系統。單環雜芳環中有大約5-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。雙環雜芳環中有8-17個組成原子，較佳有8-12個組成原子。雙環雜芳環包括環系統，其中一個環是雜芳基，另一個環是芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。較佳的雙環雜芳環系統包含與5元、6元或7元環稠合的5元、6元或7元環。雜芳環可以沒有取代，或在環上被1-4個取代基取代。雜芳基可被滷素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、醯胺基、烷基、雜烷基、滷烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或其任何組合取代。較佳的雜芳環包括但不局限於下列 呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 噁唑 異噁唑 異噻唑 噻唑 1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑1，3，4噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑1，2，4-噻二唑苯並三唑 1，2，4-三唑四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑 1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪1，2，4，5-四嗪 二苯並呋喃 吡啶 噠嗪 嘧啶 吡嗪1，3，5-三嗪 中氮茚吲哚 異吲哚 苯並呋喃 苯並噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉 苯並咪唑苯並噻唑 苯並噁唑蝶啶 咔唑 異喹啉 噌啉 酞嗪喹唑啉喹喔啉 1，8-萘吡啶 吖啶 吩嗪「雜芳氧基」是有一個雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。較佳的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯並噻唑氧基。
「雜環烷基」是環中有碳原子和1-4個(較佳1-3個)雜原子的飽和或不飽和的環。雜環烷基環不是芳族的。雜環烷基環是單環，或是稠合的、橋接的或螺接的雙環系統。雜環烷基單環含有3-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5-7個組成原子。雙環雜環烷基中有7-17個組成原子，較佳的有7-12個組成原子。雙環雜環烷基含有7-17個環原子，較佳的有7-12個環原子。雙環雜環烷基可以是稠合的、螺接的或橋接的環系統。較佳的雙環雜環烷基包含與5元、6元或7元環稠合的5元、6元或7元環。雜環烷基環可以沒有取代，或在環上被1-4個取代基取代。雜環烷基可被滷素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、醯基氨基、醯基、醯氨基、烷基、雜烷基、滷烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何組合取代。雜環烷基上較佳的取代基包括滷素和滷烷基。較佳的雜環烷基環包括但不局限於下列 環氧乙烷 氮丙啶 氧雜環丁烷 吖丁啶 四氫呋喃 吡咯烷 3H-吲哚 1，3-二氧戊環1，2-二硫戊環1，3-二硫戊環 4，5-二氫異噁唑 2，3-二氫異噁唑 4，5-二氫吡唑 咪唑烷 二氫吲哚 2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹嗪 吡唑烷2H-吡喃3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃 2H-色烯 色酮 苯並二氫吡喃 哌啶 嗎啉 4H-1，3-噁嗪 6H-1，3-噁嗪 5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪 4H-3，1-苯並噁嗪 吩噻嗪 1，3-二噁烷 Cepham哌嗪 六氫氮雜 1，3-二噻烷 1，4-二噁烷 Penem 香豆素 硫代嗎啉 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫雜環戊烷(thiolane) 2，3-二氫-1H-異吲哚 phthalan 1，4-氧硫雜環己烷 1，4-二硫雜環己烷六氫-噠嗪1，3-二氫異苯並呋喃 1，2-苯並異噻唑啉苯磺內醯胺本文所用的術語「哺乳動物金屬蛋白酶」指在本申請「背景」部分中公開的蛋白酶。本發明的化合物宜對「哺乳動物金屬蛋白酶」有活性作用，包括在動物(較佳是哺乳動物)來源發現的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白聚糖降解的任何含有金屬(較佳的是含有鋅)的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步驟，並採用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophv.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另見，Knight，C.G.等人，″一種用於連續靈敏測定基質金屬蛋白酶的新的香豆素標記的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。當然，可以用分析這些結構蛋白降解的任何標準方法。更佳的本發明化合物是對這樣的金屬蛋白酶有活性，該酶是含鋅的蛋白酶，其結構與例如人溶基質素或皮膚成纖維細胞膠原酶相似。當然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進行測試。可採用分離的金屬蛋白酶或是含有一定範圍的能分解組織的酶的粗提物來確認本發明化合物所具有的抑制活性。
「螺環」是指烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙基取代基，其中所述雙基取代基是成雙連接的，其中所述雙基取代基形成了一個環，所述環有4-8個組成原子(碳原子或雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。
儘管如上所述，烷基、雜烷基、環烷基和雜環烷基可被羥基、氨基和醯氨基取代，本發明沒有預想到下列這些1.烯醇(OH與攜帶雙鍵的碳相連)。
2.氨基與攜帶雙鍵的碳相連(除插烯的醯胺類外)。
3.多個羥基、氨基或醯氨基與單個碳相連(除了兩個氮原子與一個碳原子相連且所有三個原子均是雜環烷基環中的組成原子外)。
4.羥基、氨基或醯氨基與另有一個雜原子與其相連的碳相連。
5.羥基、氨基、或醯氨基與有一個滷原子與其相連的碳相連。
「藥學上可接受的鹽」是在任何酸性基團(如異羥肟酸或羧酸)上形成的陽離子鹽，或是在任何鹼性基團(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括鹼金屬(如鈉和鉀)和鹼土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機鹽。較佳的陰離子鹽包括滷化物(如氯化物)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
這些鹽是本領域技術人員所熟知的，本領域技術人員能根據本領域的知識製得任何種鹽。另外，本領域技術人員也能認識到，出於溶解度、穩定性、便於配製等原因，一種鹽比其它鹽更優先選擇。這些鹽的測定和優化是本領域技術人員力所能及的。
「可生物水解的醯胺」是含有異羥肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金屬蛋白酶抑制劑的醯胺，它不會干擾化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人對象)在體內轉化產生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些醯胺衍生物例如是烷氧基醯胺，其中式(I)的異羥肟酸的羥基氫被烷基部分取代，以及醯氧基醯胺，其中羥基氫被醯基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
「可生物水解的羥基醯亞胺」是含有異羥肟酸的金屬蛋白酶抑制劑的醯亞胺，它不會干擾這些化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人對象)在體內轉化產生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些醯亞胺衍生物例如是式(I)的異羥肟酸的氨基氫被醯基部分(即，R-C(＝O)-)取代的醯亞胺衍生物。
「可生物水解的酯」指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不會干擾這些化合物的抑制金屬蛋白酶的活性，或很容易由動物轉化產生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酯包括低級烷酯，低級醯氧基烷酯(如乙醯氧基甲酯、乙醯氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊醯氧甲酯和新戊醯氧乙酯)、內酯(苯並呋喃酮酯和硫代苯並呋喃酮酯)、低級烷氧基醯氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和異丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、膽鹼酯和烷基醯氨基烷酯(如乙醯氨基甲酯)。
「溶劑化物」是溶質(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary.650頁(1953)。本發明採用的藥學上可接受的溶劑包括不幹擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺以及該領域技術人員所知的或容易確定的其它溶劑)。
術語「光學異構體」、「立體異構體」、「非對映體」具有標準技術所認同的意義(例如參見，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。對本發明化合物的具體保護方式和其它衍生物的描述沒有限制。採用其它適用的保護基團、鹽形式等是本領域技術人員力所能及的。
II.化合物本發明涉及具有式(I)結構的化合物 其中(A)X選自-OH和-NHOH；或當J是-D-(CR14R14′)tR15時(D是如下定義的-O-)，X可以任選地是與J連接形成5-9元環的共價鍵；(較佳的X是-OH)(B)W選自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32′)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-(較佳的是-S-或C(R32)＝C(R32′)-)，其中R32和R32′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳的是氫)；(C)R1選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和滷素(較佳的是氫或烷基，更佳的是氫)；(D)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基和雜環烷基(較佳的是氫或烷基，更佳的是氫)；(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中(1)p為0-4(較佳的為0或1)；(2)q為0-4(較佳的為0或1)；(3)R8、R8′、R8″和R8各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫)；(4)R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和滷素(較佳為氫、低級烷基或芳基)；和(5)A選自共價鍵；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2(較佳為0或2)；和-NR10-，其中R10選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳為低級烷基)，或R10能與R9形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環；條件是當p為0時，A是共價鍵；(F)R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫或低級烷基)；(G)R4和R4＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫)；n為0-4(較佳為0或1，更佳為0)；(H)R5是-(CR11R11＇)sR12，其中(1)s為0-4(較佳為0或1)；(2)R11和R11＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫)；和(3)R12選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、滷素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13選自氫、烷基和芳基；(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t為0-4(較佳為0或1)；(2)D選自-O-；-SOu-，其中u為0-2(較佳為0或2)；和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳為低級烷基)，或R16能與R15連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環；(3)R14和R14′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫)；和(4)R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基(較佳為氫、低級烷基、芳基和雜芳基)；或R15能與R13連接形成5-9元且有2-3個雜原子的任選取代的環；(J)R6和R6′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫)；m為0-4(較佳為0或1，更佳為0)；(K)R7是-(CR17R17＇)vR18，其中(1)v為0-4(較佳為0或1)；(2)R17和R17＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫)；和(3)R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和滷素(較佳為氫或低級烷基)；(L)M是-E-(CR19R19′)wR20，其中(1)w為0-4(較佳為0或1)；
(2)E選自-O-；-SOx-，其中x為0-2(較佳為0或2)；和-NR21-，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳為低級烷基)，或R21能與R20連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環；(3)R19和R19′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫)；和(4)R20選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基(較佳為低級烷基、芳基和雜芳基)；(M)Q是-G′-(CR22R22′)yR23，其中(1)y為0-4(較佳為0或1)；(2)G′選自共價鍵；-O-；-SOz-，其中z為0-2(較佳為0或2)；和-NR24-，其中R24選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳為低級烷基)，或R24能與R22連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環；(3)R22和R22′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基(較佳為氫)；和(4)R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基(較佳為氫、低級烷基、芳基和雜芳基)；或R23能與R20連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環；(N)Z選自(1)環烷基和雜環烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a為0-4(較佳為0或1)；(b)當a為0-4時，D′選自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，當a為1-4時，D選自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-(較佳為-C≡C-，-CH＝CH-，-O-或-S-)；(c)R25和R25′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫或低級烷基)；和(d)R26選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、雜環烷基和環烷基(較佳為芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基)；如果D′是-C≡C-或-CH＝CH-，那麼R26也可選自-CONR27R27＇，其中(i)R27和R27′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、滷烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或(ii)R27和R27′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基(較佳為氫、烷基或芳基)和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其由(i)b是0-4(較佳為0或1)；(ii)Q′選自共價鍵和-NR31-(較佳為共價鍵)；和(iii)R29和R29′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫或低級烷基)；R30和R31(i)各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R30和R31和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環(較佳的R30是烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基)；或R28和R31和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有2-3個雜原子的任選取代的雜環；或(b)R28和R28＇和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環；和 其中(a)E′和Y獨立選自-CH-和-N-；(b)L選自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35＇)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-[較佳為-N(R35)-或-C(R35)＝C(R35′)-]，其中R35和R35＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳為氫或低級烷基)；(c)c是0-4(較佳為0或1)；(d)R33和R35＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫或低級烷基)；(e)A′選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-[較佳為-O-、-S-、-SO2-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；更佳為-O-]；其中d為0-2；R36選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基和滷烷基(較佳為低級烷基或芳基)；和
(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0-4(較佳為0或1)；R37和R37′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基、烷氧基和芳氧基(較佳為氫或低級烷基)；和R38選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、滷素、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基(較佳為低級烷基或芳基)；或R36和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環；或R35和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環；或式(I)的光學異構體、非對映體或對映體，或其藥學上可接受的鹽、可生物水解的醯胺、酯或醯亞胺。
III.化合物製備本發明的化合物可用各種步驟製得。用於製備本發明化合物的原料是已知的，可用已知的方法製得，或可購得。在下文的通用反應方案中描述了特別佳的合成方法。(用來描述反應方案的R基團不必與描述式I化合物各個方面的各R基團有關。即，例如，式(I)中的R1不必在這裡表示成與R1相同。)製備本發明化合物的具體實施例在下文第VIII部分中有所描述。
方案1 在方案1中，所示作為原料的乙酸鹽S1a可從市售原料製得，並可如TetrahedronLett.1994，35(22)，3669中所述那樣轉變成相應的烯丙基衍生物(如S1b)。
然後，這些烯可用本領域技術人員熟知的方法作進一步官能團化。可用來獲得各種官能團的方法包括但不局限於方案1中所示的環氧化物S1d。然後用熟知的方法可發生與環氧化物環的親核加成，產生內酯S1e。
如果需要，S1e型化合物中的酯官能團可以進行酯交換、皂化成酸、或用鹼性羥胺處理得到異羥肟酸。
方案2 在方案2中，用熟知的方法(Kurokawa等人，Tetrahedron，1993，49，6195)將烯丙基甘氨酸S2a轉變成醛S2d。然後，用已知的基團保護方法將醛轉變成相應的縮醛、縮醛胺或硫縮醛S2e。然後，除去胺保護基團，加入磺胺基團。然後將內酯轉變成所需的羧酸S2g。
方案3 胺基酸縮合物S3a產生的陰離子與各種親電試劑的親核加成是以不對稱方式產生S3c型胺基酸的熟知方法(Myers等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，656)。這些可按照已知方法來官能團化，並如上所述進行，以產生在本發明範圍內的各種化合物。
方案4 噁唑烷酮S4a可轉變成烯醇鋁，然後按照已知的方法(Smith等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，11113)與相應的環氧化物S4b反應，產生醇S4c。然後，S4c可用熟知的技術進一步製成胺基酸S4d。最後用類似於上述方案1的方式將化合物最後製成S4e。
各種化合物可按照上述方案的指導以類似的方式產生。
認識到在形成磺內醯胺酯期間宜對任何反應性官能團(如羧基、羥基等)採用保護基團。這是標準的技術，是本領域普通技術人員眾所周知的。
在上述方案中，當R是烷氧基或烷硫基時，可用標準的脫烷基化步驟(Bhatt等人，″醚的斷裂″，Synthesis，1983，249-281頁)從最終化合物衍生獲得對應的羥基或硫醇化合物。
這些步驟可加以改變，以提高所需產物的得率。本領域技術人員會認識到，適當地選擇反應物、溶劑和溫度是任何成功的合成的重要部分。最優條件等的確定是常規的。因此，本領域技術人員能利用上述方案的指導來製備各種化合物。
可以認識到，有機化學領域的技術人員無需進一步指導就能容易實施有機化合物的標準操作；即，這樣的操作是本領域技術人員完全能夠實現的。這些操作包括(但不局限於)羰基化合物還原成其相應的醇、羥基等的氧化、醯基化、芳族取代(親電和親核)、醚化、酯化和皂化等。這些操作的例子在標準書本，例如March，AdvancedOrganic Chemistry(Wiley)，Carey和Sunberg，Advanced Organic Chemistry(第2卷)以及本領域技術人員知曉的其它技術中有所描述。
本領域技術人員也容易理解，某些反應最好是在分子中其它有潛在反應性的官能團被屏蔽或保護下進行，從而避免任何不希望的副反應和/或提高反應得率。本領域技術人員常用保護基團來提高得率或避免不希望的反應。這些反應可在文獻中找到，並且也是本領域技術人員所熟知的。這些操作中有許多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。當然，用有反應性側鏈的胺基酸作為原料時最好進行保護，以防止不必要的副反應。
本發明的化合物可以有一個或多個手性中心。因此，可以選擇性地從例如手性起始材料、催化劑或溶劑來製得一種光學異構體(包括非對映體和對映體)，或者可以一次性製得兩個立體異構體或兩個光學異構體(包括非對映體和對映體)(外消旋混合物)。由於本發明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光學異構體(包括非對映體和對映體)或立體異構體的混合物可用已知的方法(如手性鹽、手性色譜法等)分離獲得。
另外，應當理解，一種光學異構體(包括非對映體和對映體)或立體異構體可能具有比另一種更好的性質。因此，在公開和要求本發明時，當揭示一種外消旋混合物時，同時也就明確地認為揭示和要求了基本上不含另一種異構體的兩種光學異構體(包括非對映體和對映體)或立體異構體。
使用方法機體中發現的金屬蛋白酶(MP)部分通過裂解細胞外基質(包括細胞外蛋白質和糖蛋白)而起作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。這些蛋白質和糖蛋白在維持機體組織的體積、形狀、結構和穩定性上起著重要作用。因此，MP與組織重建密切相關。
作為這種活性的結果，MP被認為在很多疾病中是活躍的，這些疾病涉及(1)組織破壞，包括眼部疾病；退行性疾病，如關節炎、多發性硬化等；體內組織的轉移或遷移；或(2)組織的重建，包括心臟疾病、纖維化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本發明的化合物預防或治療以MP的不希望的或升高的活性為特徵的失調、疾病和/或不希望出現的狀態。例如，這些化合物可用來抑制MP，該蛋白酶1.破壞結構蛋白(即維持組織穩定性和結構的蛋白)；2.幹擾細胞間/細胞內信號傳導，包括涉及細胞因子上調的信號傳導，和/或細胞因子加工和/或炎症、組織退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature370(1994)558-561)；和3.促進受治療者不希望有的過程，例如精子成熟、卵受精等過程。
本文所用的「MP相關的失調」或「MP相關的疾病」是涉及疾病或失調的生物學表現中、導致疾病的生物學級聯反應中、或作為一種疾病症狀的不希望出現的或升高的MP活性的疾病。MP的「涉及」包括1.不希望出現的或升高的MP活性作為疾病或生物學表現的「原因」，無論活性的升高是由於遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學的原因、生活方式(如肥胖)還是其它一些原因所致；2.MP作為疾病或失調的可觀察的表現的一部分，即，可依據升高的MP活性測定疾病或失調。從臨床角度來看，不希望出現的或升高的MP水平表明有病。然而，MP不一定是疾病或失調的「標誌」；或3.不希望出現的或升高的MP活性是導致疾病或失調或與其有關的生化或細胞級聯反應的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷級聯反應，從而控制了疾病。
術語「治療」在本文中用來指，給予本發明化合物至少緩和了哺乳動物對象(較佳的是人)中與不希望的或升高的MP活性有關的疾病。因此，術語「治療」包括預防哺乳動物發生MP介導的疾病，尤其當哺乳動物有獲得該疾病的傾向但還未診斷出患該疾病時；抑制MP介導的疾病；和/或緩解或逆轉MP介導的疾病。由於本發明方法涉及預防與不需要的MP活性有關的疾病狀態，因此可以理解，術語「預防」無需完全阻礙該疾病狀態。(見Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，術語「預防」指技術人員能鑑定出一個群體有患MP相關疾病的傾向，從而可在疾病發生前給予本發明的化合物。該術語並未暗示可完全避免疾病狀態。例如，骨關節炎(OA)是最常見的類風溼性疾病，在80％的55歲以上人中可用放射學方法檢測到有一些關節發生改變。Fife，R.S.，「骨關節炎的短暫歷史」，《骨關節炎診斷和內科/外科處理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin編，11-14頁(1992)。增加OA發病率的一個常見的危險因素是關節的創傷性受損。在膝蓋受傷後用外科方法除去半月板增加了患放射學可檢測OA的危險性，且該危險性隨著時間而增加。Roos，H等人，″切除半月板後的膝蓋骨關節炎與匹配的對照相比，21年後射線照相觀察到的變化的發病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693頁；Roos，H等人，″前部十字韌帶或半月板受傷後膝蓋的骨關節炎時間和年齡的影響″OsteoarthritisCartilege.，卷3，261-267頁(1995)。因此，此類患者群是可以鑑定的，可在該疾病進展之前給予本發明的化合物。因此，這些個體中骨關節炎的進展將能得到「預防」。
有利的是，很多MP不是平均分布於全身的。因此，各種組織中表達的MP的分布對這些組織常常是特異性的。例如，關節組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見於其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作用於身體受影響組織或區域的特異性MP的化合物來治療某些疾病較為適宜，儘管對於活性或效能來說不是必須的。例如，對關節(例如軟骨細胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對於該處所見疾病、失調或不需要出現的情況的治療比特異性較低的其它化合物為佳。
另外，某些抑制劑對某些組織比對其它組織的生物利用度高。選擇對某一組織更具生物利用率且作用於該組織中所見特異性MP的MP抑制劑提供了對失調、疾病或不希望有的情況的特異性治療。例如，本發明的化合物滲透到中樞神經系統的能力不同。因此，可選擇化合物來產生通過特異地在中樞神經系統外發現的MP來介導的效應。
測定MP抑制劑對特定MP的特異性屬於本領域技術人員的技術。在文獻中可找到合適的測試條件。具體地說，溶基質素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另見，Knight，C.G.等人，″一種用於連續靈敏測定基質金屬蛋白酶的新的香豆素標記的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy ResComm(1984)1391184-1187描述了檢測中使用合成的底物。當然，分析MP降解結構蛋白的任何標準方法均可使用。本發明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當然可以用文獻中所見的方法或用其變化的方法加以測試。可用分離的金屬蛋白酶確證本發明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一系列酶的粗提物。
本發明化合物還可用於預防和急性治療。它們可以醫學或藥理學領域熟練技術人員希望的任何方法給藥。熟練技術人員即刻可明了的是，較佳的給藥途逕取決於受治療的疾病狀態和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或腸胃外給藥。
但是，熟練技術人員會容易理解將MP抑制劑直接給予受影響部位對很多疾病、失調或不希望的狀況是有利的。例如，將MP抑制劑直接給予疾病、失調或不希望出現的情況的區域(如外科創傷(如血管成形術)、瘢痕或燒傷(如皮膚局部)或眼部和牙周病適應症的受累區)可能是有益的。
由於骨的重建涉及MP，因此本發明化合物可用來預防假體鬆脫。本領域眾所周知，經歷一段時間後，假體鬆脫，產生疼痛，並可能導致進一步骨損傷，因此需要更換。對這些假體更換的需求包括例如關節更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括託牙、齒橋和依託於上頜骨和/或下頜骨的假牙。
MP在重建心血管系統(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術的長期失敗率(過一段時間後重新閉合)高於預期值的原因之一是對被機體識別為的血管基底膜「損傷」產生應答反應，引起MP活性是不需要的，或MP活性升高。因此，在以下適應症中，MP活性的調節可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應症是例如擴張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術再狹窄和主動脈瘤。
在皮膚護理上，皮膚的重建或「更新」涉及到MP。結果，MP的調節改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限於)皺紋修復、紫外線誘導皮膚損傷的調節、預防和修復。這樣的處理包括預防性處理或在生理學表現明顯之前的處理。例如，可塗敷MP用作暴露前處理來預防紫外線損傷，和/或作為暴露時或暴露後處理來預防或減小暴露後損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致的異常組織相關皮膚失調和疾病(如大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、硬皮病和特應性皮炎)涉及到MP。本發明化合物對於治療皮膚「正常」損傷的後果(包括組織瘢痕或「收縮」，例如燒傷後所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及預防瘢痕的皮膚外科手術和在促進正常組織生長(包括諸如肢體復置術和難治性手術(無論用雷射或切開))中也是有用的。
另外，MP與涉及諸如骨等其它組織的不規則重建的疾病，如耳硬化症和/或骨質疏鬆症，或與特殊器官(如肝硬變和肺纖維化疾病)有關。同樣，在諸如多發性硬化症的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經組織的髓鞘的不規則建造有關。因此，調節MP活性可用作治療、預防和控制這些疾病的策略。
MP還被認為與很多感染有關，包括巨細胞病毒〔CMV〕；視網膜炎；HIV以及引起的症候群AIDS。
MP還可能與血管過度形成有關(這時周圍組織需要破壞而使新血管生成)，例如血管纖維瘤和血管瘤。
由於MP破壞胞外基質，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計劃生育劑，例如用來阻止排卵、阻止精子滲入並通過卵子的細胞外環境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它們還被考慮用於預防或終止早產和分娩。
由於MP與炎症反應和細胞因子的加工有關，因此這些化合物還用作抗炎劑，用於炎症盛行的疾病，包括炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關的肺部疾病、類風溼性關節炎、痛風和Reiter′s症候群。
當自身免疫引起疾病時，免疫應答常觸發MP和細胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調節是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用於治療包括紅斑狼瘡、關節強硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時，自身免疫治療的副作用導致MP介導的其它病症的惡化，此時MP抑制劑治療也是有效的，例如，在自身免疫治療誘導的纖維變性中。
另外，其它纖維化疾病也有可能採用這類治療，這些疾病包括肺部疾病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性和急性呼吸窘迫症候群(特別是急性期反應)。
當外源性物質引起不希望有的組織裂解中涉及MP時，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗發皰劑(anti-vessicant)，在治療變態反應性炎症、敗血症和休克上是有效的。而且，它們可作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗感染劑。例如，人們認為它們可用於治療或預防病毒感染，包括會引起皰疹的感染、「感冒」(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同樣認為MP抑制劑可用於治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌營養障礙、糖尿病引起的併發症(特別是涉及喪失組織活力的併發症)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質、厭食、蛋白尿，或許還調節頭發生長。
對於某些疾病、病症或失調而言，MP抑制被認為是較佳的治療方法。這些疾病、病症或失調包括關節炎(包括骨關節炎和類風溼性關節炎)、癌症(特別是預防或阻止腫瘤生長和轉移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜癒合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。
對於(但不限於)關節炎(包括骨關節炎和類風溼性關節炎)的治療，較佳的化合物是對基質金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。
對於(但不限於)癌症(特別是預防或阻止腫瘤生長和轉移)的治療，較佳的化合物是優先抑制明膠酶或IV型膠原酶的化合物。
對於(但不限於)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜癒合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)的治療，較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠形式給藥。
對於(但不限於)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療，較佳的化合物是優先抑制膠原酶的化合物。
V.組合物本發明的組合物包含(a)安全有效量的本發明化合物；和(b)藥學上可接受的載體。
如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導的。它們包括腫瘤轉移、骨關節炎、類風溼性關節炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜、對感染的反應和牙周炎等。因此，本發明化合物可用於治療與該不希望有的活性有關的疾病。
本發明化合物可因此製成用於治療或預防這些情況的藥物組合物。可使用標準的藥物製劑技術，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中公開的那些技術。
式(I)化合物的「安全有效量」是指可有效地抑制動物(較佳的是哺乳動物，更佳的是人)受治療者部位的金屬蛋白酶活性而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態反應等)的用量，且用本發明的方式使用時，具有合理的利益/風險比。顯然，具體的「安全有效量」將根據需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及並行治療(若有的話)的性質、使用的特定劑型、使用的載體、所含式(I)化合物的溶解度和組合物所需的劑量給藥方案等因素而變化。
除了主題化合物，本發明的組合物還包含藥學上可接受的載體。此處使用的術語「藥學上可接受的載體」是指適合給予動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質。此處所用的術語「相容的」是指組合物的組分能與標題化合物摻和、且彼此之間的摻和方式在通常使用的情況下沒有大大降低組合物藥效的相互作用。當然，藥學上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合給予受治療動物，較佳的是受治療的哺乳動物，更佳的是受治療的人。
可作為藥學上可接受的載體或其組分的物質例如有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多元醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫Tween；溼潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝液。
與主題化合物合用的藥學上可接受的載體基本上根據化合物的給藥方式加以選擇。
如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學上可接受的載體是無菌生理鹽水，具有與血相容的助懸劑，其pH調節至約7.4。
具體地說，用於全身給藥的藥學上可接受的載體包括糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩衝溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優選的用於胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用於胃腸外給藥的組合物中，藥學上可接受的載體宜佔組合物總重量的至少約90％。
本發明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的「單位劑量形式」一詞是指含一定量式(I)化合物的適合根據良好醫療實踐而以單劑給予受治療動物(較佳為哺乳類受治療者，更佳為人對象)的本發明組合物。這些組合物宜含約5-1000毫克、更好約10-500毫克、還要好約10-300毫克的式(I)化合物。
本發明組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經鼻、經眼或胃腸外給藥的各種形式。根據所需的具體給藥途徑，可使用本領域熟知的各種藥學上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊材料。其中可任選地包括基本不影響式(I)化合物抑制活性的藥學活性物質。與式(I)化合物一起使用的載體的量足以為給予每單位劑量的式(I)化合物提供實際的物質量。製備用於本發明方法的劑型的技術和組合物在下述文獻中有所描述，它們均在此處引作參考Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to PharmaceuticalDosage Forms第2版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型包含安全有效量的，通常至少約5％、較佳約25-50％的式(I)化合物。片劑可以是壓片、研製片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓片。片劑含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、助流劑(flow-inducing agent)和助熔劑(melting agent)。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、從非泡騰的顆粒劑臨用時配製成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時配製成的泡騰製劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、增甜劑、助熔劑、著色劑和調味劑。
適合製備口服給藥單位劑型的藥學上可接受的載體是本領域熟知的。片劑通常包含常規的藥學上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如澱粉、海藻酸和交聯羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化矽)可用來改善粉狀混合物的流動性能。為了外觀美觀，可加入著色劑，如FDC染料。甜味劑和調味劑(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑)對於咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分根據第二位的考慮，如口味、費用和儲藏穩定性來加以選擇，它們對於本發明的目的不是關鍵的，並且可由本領域技術人員容易地選擇。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適於製備這些組合物的藥學上可接受的載體是本領域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態蔗糖、山梨醇和水。對於懸浮劑來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel「RC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的溼潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可包含一種或多種上述甜味劑、調味劑和著色劑。
還可用常規的方法，以pH或時間依賴性包衣劑對這些組合物進行包衣，從而使主題化合物在胃腸道內鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型通常含有(但不限於)一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。
本發明的組合物可任意地包含其它活性藥物。
用來全身性給予主題化合物的其它組合物包括舌下劑、頰劑和鼻用劑型。這些組合物通常包含一種或多種水溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調味劑也可包含在內。
本發明組合物還可給對象外用，即，將組合物直接塗在或灑在對象的表皮或上皮組織上，或通過「貼劑」經皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，較佳約為1-5％)的式(I)化合物。適合外用的載體最好作為連續膜留在皮膚上並不會因出汗或浸泡在水中而被除去。載體一般是有機質的並可能將式(I)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
VI.給藥方法本發明還提供了治療或預防人或其它動物體內與過量或不需要的金屬蛋白酶活性相關的疾病的方法，方法是給予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的術語「與過量或不需要的金屬蛋白酶活性相關的疾病」是任何以基質蛋白質降解為特徵的疾病。本發明的方法可用於治療或預防上述失調。
本發明組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(I)化合物導入體內組織的任何方法，例如關節內(尤其在治療類風溼性關節炎中)、鞘內、硬膜外、肌內、經皮、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發明的式(I)化合物最好進行口服給藥。
給予抑制劑的具體劑量以及治療時間和是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決於以下這些因素，例如採用的具體的式(I)化合物、治療的適應徵、式(I)化合物在待抑制金屬蛋白酶部位達到最低抑制濃度的能力、對象的個人屬性(如體重)、對治療方案的順應性、以及任何治療副作用的存在及其嚴重程度。
通常，對於成年人(體重約為70公斤)來說，全身給藥應每日給予約5-3000毫克的式(I)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應當理解，這些劑量只是作為例子，而每日的給藥量可以根據上述因素來調節。
用來治療類風溼性關節炎的較佳的給藥方法是口服或經關節內注射的腸胃外給藥。如現有技術中已知的並已經實踐的那樣，用於腸胃外給藥的所有製劑必須無菌。對於哺乳動物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個體劑量宜在約10-1000毫克之間。
全身給藥的較佳方法是口服。個體劑量宜在約10-1000毫克之間，較佳的在10-300毫克之間。
可用局部給藥來全身性給予式(I)化合物，或用來對個體進行局部治療。打算局部給藥的式(I)化合物的量取決於以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定的式(I)化合物、待治療的特定疾病以及所希望的全身性(與局部不同)效應的程度。
通過採用靶向配體，本發明的抑制劑可被靶向金屬蛋白酶蓄積的特定部位。例如，為了使抑制劑集中到腫瘤中含有的金屬蛋白酶處，使抑制劑與對腫瘤標記物有免疫反應性的抗體或其片段偶聯，這是製備免疫毒素中通常知道的。靶向配體也可是適合腫瘤中某一受體的配體。可以採用能與預期的目標組織的標記物發生特異反應的任何靶向配體。將本發明的化合物與靶向配體結合的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結合類似。偶聯物可以如上所述那樣進行配製和給藥。
對於局部性疾病，宜採用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的製劑直接用於受累眼睛。對於角膜的治療，本發明的化合物也可配製成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水聚合物的眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲庫(reservoir)或結膜下製劑插入。為治療皮炎，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式進行局部給藥和表面給藥。為了治療口疾病，化合物可以凝膠劑、糊劑、漱口液或植入物形式局部施加。治療模式反映了疾病的性質，對於任何選定的途徑，本領域中均有合適的製劑形式。
當然，在前述所有內容中，本發明的化合物均可單獨給藥，或以合劑形式給藥，組合物還包括適用於該適應徵的其它藥物或賦形劑。
本發明中的一些化合物還能抑制細菌金屬蛋白酶。一些細菌的金屬蛋白酶看似與抑制劑的立體化學特徵沒有很大關係，但是卻發現不同的非對映體在滅活哺乳動物蛋白酶的能力上有顯著區別。因此，這種活性作用模式可用於區分哺乳動物酶和細菌性酶。
VII.抗體的製備和應用通過將本發明化合物與對於該部位標記物有特異性的靶向配體(如抗體或其片段或受體配體)偶聯，可以對準在特別不希望的位置(如器官或某些類型的細胞)上有活性的金屬蛋白酶。偶聯方法是現有技術中已知的。
本發明還涉及利用這些化合物的獨特性質的其它各種方法。因此，本發明另一方面涉及與固體載體偶聯的式(I)化合物。這些偶聯物可用作純化所需金屬蛋白酶的親和試劑。
另一方面，本發明涉及與標記物偶聯的式(I)化合物。當本發明化合物與至少一種金屬蛋白酶偶聯時，標記物可用來檢測體內或體外細胞培養物中相當高水平金屬蛋白酶的存在。
另外，式(I)化合物可與載體偶聯，這些載體允許這些化合物能用於免疫過程，以製備與本發明化合物有特異性免疫反應性的抗體。典型的偶聯方法是本領域中已知的。然後，這些抗體可用於治療和監測抑制劑的劑量。
本發明化合物也可用標準的結合方法與標記物(如閃爍掃描標記物，如鎝99或I-131)結合。給予患者標記過的化合物，以確定過量的一種或多種金屬蛋白酶在體內的部位。這樣，就能利用抑制劑選擇性結合金屬蛋白酶的能力畫出這些酶的原位分布圖。該方法還可用於組織學操作中，標記過的本發明化合物可用於競爭性免疫測定。
下列非限制性實施例描述了本發明的化合物、組合物及其應用。
VIII.實施例-化合物的製備用來描述化合物例子的R基團與用於描述式(I)各部分的各個R基團無關。就是說，例如，在詳述部分II中用來描述式(I)的R1，R2和R3不表示與本部分VIII中的R1，R2和R3相同。
通常從鈉和二苯甲酮中蒸餾四氫呋喃(THF)，從氫化鈣裡蒸餾二異丙胺，所有其它的溶劑按合適的級別購得。在矽膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merk)上進行色譜層析。在固定於玻璃上的矽膠板(200-300目；Baker)上進行薄層層析分析(TLC)，用UV或5％乙醇(EtOH)裡的磷鉬酸顯色。
本文採用下列縮寫MeOH甲醇Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et2O(二)乙醚Ph苯基 boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲醯胺acac乙醯乙酸鹽DME二甲氧基乙烷 dil稀釋的conc.濃縮的 wrt.關於實施例1-52下列化學式和表1顯示了根據下文公開的實施例1-52中的描述製備的化合物的結構 表1
實施例12-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸的製備a. N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯在0℃、乙醯氧基[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酸甲酯(參見Tetrahedron Lett.1994，35 3669，21.1克，85.7毫摩爾)、鋅(11.2克，171.42毫摩爾)和DMF(100毫升)的混合物中，滴加入烯丙基溴(14.8毫升，171.4毫摩爾)。將反應物溫熱至室溫，攪拌過夜。用0.1N HCl和己烷/乙酸乙酯(2∶1)稀釋混合物，過濾，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)萃取反應混合物3次。合併的乙酸乙酯層用0.1N HCl、鹽水/水、鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到油。
b. 2-[4-(碘苯基)磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯在0℃、N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯1a(19.6克，85.6毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液中，緩慢加入三氟乙酸(33毫升，428毫摩爾)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮至幹，然後溶解在二噁烷(50毫升)和水(30毫升)中。在溶液中加入三乙胺(35.7毫升，256.8毫摩爾)，然後加入4-碘苯磺醯氯(28.6克，89.9毫摩爾)，攪拌該混合物過夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用1N HCl、水和鹽水連續洗滌。乾燥有機層，濃縮成油，其在靜置後固化，得到所需產物。
c. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯在室溫下，在含2-[4-(碘苯基)磺醯基氨基]-戊-4-烯酸1b(35克，85.9毫摩爾)的苯(400毫升)，2N碳酸氫鈉(18克，171毫摩爾，在65毫升水中)中緩慢加入四(三苯膦)合鈀(O)(2.96克，2.5毫摩爾)，然後加入4-甲氧基苯基硼酸(19.6克，128.4毫摩爾)的乙醇(40毫升)。將反應混合物加熱回流5.5小時。然後將溶液冷卻至室溫，在反應物中加入雙氧水(4.4毫升，43毫摩爾，30％重量水溶液)，攪拌所得混合物10分鐘，然後用水稀釋。混合物用二乙醚萃取三次。合併的二乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，從乙酸乙酯/己烷重結晶，得到所需產物。
d. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯1c(15.3克，40.8毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液、碳酸氫鈉(7.1克，85毫摩爾)和水(80毫升)中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(32.6克，約123毫摩爾，57-86％)。攪拌該反應混合物過夜。然後用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成油。用乙酸乙酯/己烷(3∶7至6∶4)作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到兩種異構體混合物形式(比例為2∶3)的所需產物。
e. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1d(0.7克，1.79毫摩爾)的苯(5毫升)和三乙胺(0.33毫升，2.3毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(0.52克，4.48毫摩爾)。室溫下攪拌該反應混合物4小時。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併的乙酸乙酯層用水、鹽水連續洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮成油。用己烷/乙酸乙酯(4∶1至7∶3至6∶4)洗脫劑進行柱色譜純化，得到所需產物。
f. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃1e(0.38克，0.80毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(330毫克，8毫摩爾)。攪拌反應混合物2小時，然後濃縮至幹。然後用水稀釋反應物，然後用二乙醚萃取該混合物兩次。棄去二乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH6，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到所需產物為白色固體。
實施例22-[(4′-甲硫基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(甲硫基)苯基硼酸和1c製得實施例2。
實施例32-[(4′-苯氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(苯氧基)苯基硼酸和1c製得實施例3。
實施例42-[(4′-(2-甲氧基乙氧基)[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸和1c製得實施例4。
實施例52-[(4′-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基硼酸和1c製得實施例5。
實施例62-[(1，1′4′，1″-三聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-聯苯基硼酸和1c製得實施例6。
實施例72-[(3′，4′-(亞甲二氧基)[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-亞甲二氧基苯基硼酸和1c製得實施例7。
實施例82-[(3′-乙氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從3-乙氧基苯基硼酸和1c製得實施例8。
實施例92-[[4-(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從1-乙炔基-4-甲氧基苯和1c製得實施例9。
實施例102-[[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]苯基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從1-乙炔基甲苯和1c製得實施例10。
實施例112-[[4-(苯基偶氮)苯基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-苯基偶氮苯磺醯氯和1a製得實施例11。
實施例122-[(4-氯[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸a. 4′-氯聯苯基-4-磺酸在含4-氯聯苯(15克，79.8毫摩爾)的氯仿(150毫升)溶液中滴加入氯磺酸(11.2克，96毫摩爾)。加入期間形成白色固體沉澱。在室溫下攪拌反應物6小時，此時過濾收集沉澱，用冷的氯仿洗滌沉澱。真空乾燥產物，得到白色固體產物。不進一步純化而直接使用該產物。
b. 4′-氯聯苯基-4-磺醯氯在含4′-氯聯苯基-4-磺酸12a(15.1克78.1毫摩爾)的亞硫醯氯(150毫升)溶液中加入催化量的N，N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)。使反應混合物加熱回流4小時。然後將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。然後加入甲苯，減壓濃縮該混合物。然後用乙酸乙酯和己烷重結晶固體粗品，得到所需固體產物。
c. 2-[4′-(氯[1′，1′-聯苯基]-基)-4-磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯在0℃的含鹽酸烯丙基甘氨酸甲酯(5克，30.2毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，加入三乙胺(9.2克，90.6毫摩爾)，然後加入4-氯聯苯基-4-磺醯氯12b(9.1克，31.7毫摩爾)，使混合物溫至室溫，攪拌過夜。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。合併的乙酸乙酯層用1N HCl和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮成油，靜置固化成所需產物。
d. 2-[(4′-氯[1′，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-氯[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯2c(9.2克，24.1毫摩爾)的二氯甲烷(175毫升)、碳酸氫鈉(4.2克，50毫摩爾)和水(100毫升)溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(19.4克，約80毫摩爾)。攪拌該反應物72小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，該混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×100毫升)。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑柱色譜純化該化合物，得到所需產物。
e. 3-[(4′-氯[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-氯[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯12d(2.6克，6.5毫摩爾)的苯(10毫升)和三乙胺(0.95毫升，6.85毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(1.52克，13毫摩爾)。室溫下攪拌該反應物過夜。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產物。
f. 2-[(4′-氯[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸在含3-[(4′-氯[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃12e(1.30克，2.7毫摩爾)的水(7毫升)和THF(7毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰(0.65克，27毫摩爾)。攪拌反應物4小時，然後濃縮至幹。然後用水稀釋反應混合物，用二乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細酸化至pH5，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。從乙酸乙酯/己烷中重結晶白色固體，得到所需產物為白色固體。
實施例132-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸a. 4′-溴聯苯基-4-磺酸在含4-溴聯苯(18.6克，79.8毫摩爾)的氯仿(150毫升)溶液中滴加入氯磺酸(11.2克，96毫摩爾)。加入期間形成白色固體沉澱。在室溫下攪拌反應物6小時，此時過濾收集沉澱，用冷的氯仿洗滌沉澱。真空乾燥產物，得到白色固體產物。不進一步純化而直接使用該產物。
b. 4′-溴聯苯基-4-磺醯氯在含4′-溴聯苯基-4-磺酸13a(18.8克，78.1毫摩爾)的亞硫醯氯(150毫升)溶液中加入催化量的N，N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)。使反應混合物加熱回流4小時。然後將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。然後加入甲苯，減壓濃縮該混合物。然後用乙酸乙酯和己烷重結晶固體粗品，得到所需固體產物。
c. 2-[4′-(溴[1′，1′-聯苯基]-基)-4-磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯在0℃的含鹽酸烯丙基甘氨酸甲酯(5克，30.2毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，加入三乙胺(9.2克，90.6毫摩爾)，然後加入4-溴聯苯基-4-磺醯氯13b(10.5克，31.7毫摩爾)，使混合物溫至室溫，攪拌過夜。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。合併的乙酸乙酯層用1N HCl和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮成油，使其靜置固化成所需產物。
d. 2-[(4′-溴[1′，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基氨基]-戊-4-烯酸甲酯13c(10.2克，24.1毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)、碳酸氫鈉(11.0克，50毫摩爾)和水(100毫升)溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(19.4克，約80毫摩爾)。攪拌該反應物72小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，該混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×250毫升)。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑柱色譜純化該化合物，得到所需產物。
e. 3-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯13d(2.4克，5.4毫摩爾)的苯(20毫升)和三乙胺(0.96毫升，6.9毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(1.23克，10.5毫摩爾)。室溫下攪拌該反應物過夜。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產物。
f. 2-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸在含3-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃13e(1.58克，3.1毫摩爾)的水(8毫升)和THF(8毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰(0.74克，31毫摩爾)。攪拌反應物4小時，然後濃縮至幹。然後用水稀釋反應混合物，用二乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl緩慢酸化至pH 5，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。從乙酸乙酯/己烷中重結晶白色固體，得到所需產物為白色固體。
實施例142-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸a. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯在含2-[4-(溴苯基)磺醯基]氨基-4-戊烯酸甲酯(3.2克，9.1毫摩爾)的苯(80毫升)、碳酸氫鈉(2.08克，20毫摩爾)和10毫升水溶液中，緩慢加入四(三苯膦)合鈀(O)(0.034克，0.03毫摩爾)，然後加入4-三氟甲基苯基硼酸(2.8克，14.6毫摩爾)。攪拌反應物，加熱回流並回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫。然後在反應物中加入1N HCl(20毫升)，攪拌，然後用水稀釋該混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物三次。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成固體。用含30％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產物。
b. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯14a(3.5克，8.4毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)、碳酸氫鈉(2.6克，25.2毫摩爾)和水(30毫升)溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(7.3克，約30毫摩爾)。攪拌該反應物72小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，該混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×250毫升)。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑柱色譜純化該化合物，得到所需產物。
c. 3-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯14b(1.76克，4.1毫摩爾)的苯(15毫升)和三乙胺(0.74毫升，5.3毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(0.96克，8.2毫摩爾)。室溫下攪拌該反應物過夜。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產物。
d. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並噻唑基硫基]-戊酸在含3-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃14c(1.13克，2.2毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰(0.53克，22毫摩爾)。攪拌反應物2小時，然後濃縮至幹。然後用水稀釋反應混合物，用二乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl緩慢酸化至pH 5，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。用製備性HPLC純化固體，得到所需白色固體產物。
實施例152-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩爾)的苯(5毫升)和三乙胺(0.23毫升，1.66毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入苯硫醇(0.33克，3.2毫摩爾)。攪拌反應混合物過夜。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮成油，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，進行柱色譜純化，得到所得產物為兩個異構體的混合物(比例約為4∶1)。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃12a(0.26克，0.55毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(230毫克，5.5毫摩爾)。攪拌反應混合物過夜，然後濃縮至幹。用水稀釋所得混合物，然後用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到所需白色固體產物。
實施例162-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸a. 2-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4-戊烯酸甲酯在含N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯1a(4.0克，17.6毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)中緩慢加入三氟乙酸(10毫升)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮至幹，然後溶解在二噁烷(15毫升)和水(15毫升)中。在該溶液中加入三乙胺(9.8毫升，70.4毫摩爾)，然後加入聯苯基-4-磺醯氯(5.9克，21.12毫摩爾)，攪拌該混合物過夜。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用1N HCl、水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮成油，該油在靜置後固化。使粗品在乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到所需產物。
b. 2-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯在0℃、含2-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4-戊烯酸甲酯16a(2.0克，5.8毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)、碳酸氫鈉(0.58克，7毫摩爾)和水(10毫升)溶液中，緩慢加入m-氯苯甲酸(3.3克，約11.6毫摩爾，57-86％)。攪拌該反應混合物過夜。用碳酸氫鈉水溶液稀釋所得反應物，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯層用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成油。用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脫，進行柱色譜純化，得到兩種異構體混合物形式(比例為2∶3)的所需產物。
c. 3-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1 6b(0.36克，1.47毫摩爾)的苯(5毫升)和三乙胺(0.27毫升，1.91毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入苯硫醇(0.38毫升，3.67毫摩爾)。攪拌反應混合物3小時。用水稀釋所得混合物，然後用乙酸乙酯萃取該混合物三次。合併乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成油，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至3∶7)洗脫進行柱色譜純化，得到兩種異構體混合物(比例約為2∶1)形式的所需產物。
d. 2-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸在含3-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃16c(0.18克，0.41毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(172毫克，4.1毫摩爾)。攪拌反應混合物3小時，然後濃縮至幹。用水稀釋所得混合物，然後用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌三次，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，從乙酸乙酯/己烷中重結晶該固體，得到所需產物。
實施例172-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苄硫基)-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苄硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩爾)的苯(3毫升)、碳酸氫鈉(0.32克，3.84毫摩爾)和三乙胺(0.23毫升，1.6毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入苄硫醇(0.62毫升，4.99毫摩爾)。使反應混合物在70℃下加熱3小時，在室溫下攪拌兩天。用水稀釋所得混合物，然後用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮成油，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，進行柱色譜純化，得到所需產物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苄硫基)-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苄硫基)甲基]-四氫呋喃17a(40毫克，0.083毫摩爾)的水(3毫升)和THF(3毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(35毫克，0.82毫摩爾)。攪拌反應混合物過夜，然後濃縮至幹。用水稀釋所得混合物，然後用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷(1∶4)中重結晶，得到所需白色固體產物。
實施例182-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(苄基)磺醯基]-戊酸在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苄硫基)-戊酸17b(0.57克，1.13毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)攪拌溶液中緩慢加入過乙酸(0.55毫升，2.32毫摩爾)。攪拌反應物直至分析性HPLC顯示原料消失。攪拌過夜後，加入水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物(3×25毫升)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮成白色固體。用製備性HPLC進行純化，得到所需的白色固體產物。
實施例192-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苯基氨基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩爾)的苯胺(0.17毫升，1.92毫摩爾)溶液中加入過氯酸鎂(2毫克，0.009毫摩爾)，所得混合物在80℃下加熱4小時。將所得混合物冷卻至室溫，然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮成油，進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到所需產物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(苯基氨基)甲基]-四氫呋喃19a(0.19克，0.42毫摩爾)的水(3毫升)和THF(3毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(180毫克，4.2毫摩爾)。攪拌反應混合物4小時，然後濃縮至幹。用水稀釋所得混合物，然後用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷(3∶7)中重結晶，得到所需白色固體產物。
實施例202-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1d(0.7克，1.79毫摩爾)的苯(6毫升)和三乙胺(0.33毫升，2.3毫摩爾)溶液中，在室溫下緩慢加入1H-1，2，4-巰基三唑(0.47克，4.48毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮成油，進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到所需產物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)甲基]-四氫呋喃20a(0.34克，0.68毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(290毫克，4.2毫摩爾)。攪拌反應混合物4小時，然後濃縮至幹。用水稀釋所得混合物，然後用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷(1∶4)中重結晶，得到所需白色固體產物。
實施例212-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸用化合物19描述的步驟從N-甲基苯胺和1d製得實施例21。
實施例222-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-咪唑基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基咪唑和1d製得實施例22。
實施例232-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[2-(5-甲基苯並咪唑基)]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-5-苯並咪唑和1d製得實施例23。
實施例242-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(4(3H)-喹唑啉酮基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-4(3H)-喹唑啉酮和1d製得實施例24。
實施例252-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(6-乙氧基-2-苯並噻唑基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從6-乙氧基-2-巰基苯並噻唑和1d製得實施例25。
實施例262-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並噻唑基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基苯並噻唑和1d製得實施例26。
實施例272-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並噁唑基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基苯並噁唑和1d製得實施例27。
實施例282-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並咪唑基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基苯並咪唑和1d製得實施例28。
實施例292-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-1-甲基咪唑和1d製得實施例29。
實施例302-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-巰基-1-甲基四唑和1d製得實施例30。
實施例312-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇和1d製得實施例31。
實施例322-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇和1d製得實施例32。
實施例332-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇和1d製得實施例33。
實施例342-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻吩基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-噻吩硫醇和1d製得實施例34。
實施例352-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-硫醇和1d製得實施例35。
實施例362-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-1-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-巰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑和1d製得實施例36。
實施例372-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(6-氯-2-苯並噁唑基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從6-氯-2-苯並噁唑硫醇和1d製得實施例37。
實施例382-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從3-甲基巰基-5-巰基-1，2，4-噻二唑和1d製得實施例38。
實施例392-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫基-戊酸用化合物20描述的步驟從5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇和1d製得實施例39。
實施例402-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基苯並噻唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-5-甲氧基苯並噻唑和1d製得實施例40。
實施例412-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基-苯並咪唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-甲氧基-2-苯並咪唑硫醇和1d製得實施例41。
實施例422-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇和1d製得實施例42。
實施例432-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-甲基-3-呋喃基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-甲基-3-呋喃硫醇和1d製得實施例43。
實施例442-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-甲氧基苯硫醇和1d製得實施例44。
實施例452-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基嘧啶和1d製得實施例45。
實施例462-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[4，6-二甲基嘧啶-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4，6-二甲基-2-巰基嘧啶和1d製得實施例46。
實施例472-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[吡啶-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基吡啶和1d製得實施例47。
實施例482-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[嘌呤-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基嘌呤和1d製得實施例48。
實施例492-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[4-甲基香豆素-7-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從7-巰基-4-甲基香豆素和1d製得實施例49。
實施例502-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-甲氧基-α-甲苯硫醇和1d製得實施例50。
實施例512-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[(4-氟苯基)甲基]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-氟苄基硫醇和1d製得實施例51。
實施例522-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[糠基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從糠基硫醇和1d製得實施例52。
實施例532-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻吩基)甲硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-噻吩基硫醇和1d製得實施例53。
實施例542-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-苯氧基戊酸用化合物20描述的步驟從苯酚和1d製得實施例54。
實施例552-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[吡啶-3-基氧基]-戊酸用化合物20描述的步驟從3-羥基吡啶和1d製得實施例55。
實施例562-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基氧基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-羥基嘧啶和1d製得實施例56。
實施例572-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]-戊酸a. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯將原料2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(6.0克，24.7毫摩爾；Tetrahedron 1997，33，88；Tetrahedron Lett 1994，3669)加入100毫升二氯甲烷中，用10毫升三氟乙酸處理，攪拌3小時，蒸發至幹，用氯仿研製兩次。在21毫升三乙胺存在下，將殘餘物加入210毫升二氯甲烷中，用(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯氯處理，攪拌三天並濃縮。然後使殘餘物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配，有機層用1N HCl洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。然後用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在快速矽膠上純化殘餘物，得到白色固體。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-甲基-4，5-環氧戊酸甲酯∶將原料烯烴57a(2.6克，6.68毫摩爾)加入二氯甲烷中，用m-氯過苯甲酸(4.7克，27毫摩爾)處理。攪拌所得溶液18小時，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鈉洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發得到固體殘餘物，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在快速矽膠上純化該殘餘物，得到白色固體。
c. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]四氫呋喃如化合物1e所述，用1-N-甲基-2-巰基咪唑使原料環氧化物57b開環，得到白色固體。
d.如化合物1f所述使原料酯57c水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例582-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(噻唑-2-基)-硫甲基]-戊酸如化合物1e所述，用2-巰基噻唑使原料環氧化物57b開環，並如化合物1f所述，使所得產物水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例592-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-硫甲基]-戊酸如化合物1e所述，用5-巰基-1H-1，2，4-三唑使原料環氧化物57b開環，並如化合物1f所述，使所得產物水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例602-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)-硫甲基]-戊酸如化合物1e所述，用2-巰基-3-三氟甲基吡啶使原料環氧化物57b開環，並如化合物1f所述，使所得產物水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例612-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯1d(1.9克，5.1毫摩爾)的苯(25毫升)和三乙胺(0.99毫升，7.1毫摩爾)溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基-3-(三氟甲基)吡啶(2.29克，12.8毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應物過夜。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑進行柱色譜純化，得到所需產物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]甲基]-四氫呋喃61a(1.67克，3.1毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中，緩慢加入氫氧化鋰(0.74克，31毫摩爾)。攪拌反應物4小時，然後濃縮至幹。用水稀釋反應混合物，然後用乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl緩慢酸化至pH5，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。用HPLC純化化合物，得到所需白色固體產物。
實施例622-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]-N-甲基-氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸 a. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]-N-甲基氨基-4-戊烯酸甲酯在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-戊烯酸甲酯1c(3.6克，9.6毫摩爾)的DMF(75毫升)攪拌溶液中加入雙(三甲基矽烷))氨化鈉(1.0M，12毫升)，然後加入碘甲烷(2.04克，14.4毫摩爾)，在室溫下攪拌該混合物過夜。然後加入1N HCl(25毫升)，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成粗品。粗品用柱色譜進行純化，用30％乙酸的己烷洗脫，得到所需產物。
b. N-甲基-2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]-氨基-4，5-環氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯62a(1.64克，4.2毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)、碳酸氫鈉(0.42克，5.1毫摩爾)和水(15毫升)的溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(1.5克，約9毫摩爾)。攪拌反應物18小時。混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，該混合物用乙酸乙酯萃取(3×250毫升)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成油。用柱色譜純化該化合物，用40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，得到所需產物。
c. N-甲基-3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[[(2-苯並噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]氨基-4，5-環氧戊酸甲酯62b(1.07克，2.65毫摩爾)的苯(10毫升)和三乙胺(0.52毫升，3.7毫摩爾)溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(0.78克，6.6毫摩爾)。在室溫下攪拌反應物過夜。所得混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑進行柱色譜純化，得到所需產物。
d. N-甲基2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並噻唑基硫基]-戊酸在含N-甲基3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-2-氧代-5-[[(2-苯並噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃62c(1.00克，2.05毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中，緩慢加入氫氧化鋰(0.49克，20.5毫摩爾)。攪拌反應物4小時，然後濃縮至幹。用水稀釋反應混合物，然後用乙醚萃取混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1NHCl緩慢酸化至pH 5，然後用乙酸乙酯萃取3次。合併乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。所得白色固體用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到所需白色固體產物。
實施例63-67下列化學式和表2顯示了根據下文公開的實施例63-67中的描述製得的化合物的結構 表2 實施例632-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸a. N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸-4-苯基甲氧基-2-丁烯基酯將N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸(21.9克，0.125摩爾)、順式-4-苄氧基-2-丁烯-1-醇(25毫升，0.15摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(1.5克，0.013摩爾)溶解在二氯甲烷中，在0℃下攪拌。然後加入含N，N-二環己基碳化二亞胺(31克，0.15摩爾)的30毫升二氯甲烷，在0℃下攪拌反應物5分鐘。然後再在25℃下攪拌該反應物12小時。再加入額外的二氯甲烷，反應物用1N HCl、碳酸氫鈉和鹽水連續洗滌。有機萃取物用硫酸鎂乾燥，真空蒸發溶劑，得到橙色油，將其吸收到矽膠上，並採用幹的矽膠柱。該柱用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，然後用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫。合併產物組分，真空乾燥得到所需產物。
b. 2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸從含N，N-二異丙基胺(5.2毫升，37.2毫摩爾)的THF(30毫升，冷卻至-20℃)和3.7毫升(37.3毫摩爾)10M正丁基鋰的己烷製得二異丙基氨化鋰溶液(37.3M)。將THF中的LDA溶液加入-78℃、含N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸-4-苯基甲氧基-2-丁烯基酯63a(14.9毫摩爾)和氯化鋅(17.9毫摩爾)的100毫升THF攪拌溶液中。使混合物回至室溫過夜。使粗製混合物在700毫升乙酸乙酯和700毫升1N HCl之間分配。有機層用150毫升稀的碳酸氫鈉溶液洗滌三次。碳酸氫鈉洗液用濃鹽酸酸化至pH1，用700毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑，得到所述化合物。
c. 2-[4-溴苯磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯將2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸63b(1.8克，5.37毫摩爾)溶解在甲醇(54毫升)中，在該混合物中滴加入亞硫醯氯(8.3毫升)。在室溫下攪拌所得混合物直至反應完全(經tlc確認)。乾燥反應物粗品，從甲醇中重新蒸發(3次)。用二氯甲烷(30毫升)和三乙胺(7毫升)吸收乾燥的反應混合物。加入4-溴苯磺醯氯(1.23克，4.83毫摩爾)，攪拌反應物過夜。真空除去溶劑，將所得油加入乙酸乙酯中，然後用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水連續洗滌，然後用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。將粗品吸附在矽膠上進行矽膠柱純化，用己烷然後用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫。合併產物組分，乾燥得到所需產物。
d. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯將2-[4-溴苯磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯63c(320毫克，0.683毫摩爾)溶解在苯(4毫升)中，並加入含碳酸鈉(148毫克)的水(0.6毫升)和四(三苯膦)合鈀。加入含4-甲氧基苯基硼酸(157毫克，1.03毫摩爾)的甲醇(0.4毫升)，使混合物加熱回流過夜。在反應物中加入乙醚，用水(3次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥有機層，真空除去溶劑，得到黃色固體狀粗品。將粗品吸附在矽膠上用矽膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)然後是己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫。合併產物組分，乾燥得到所需產物。
e. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4，5-環氧戊酸甲酯將2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯63d(1.23克，2.48毫摩爾)溶解在二氯甲烷(9毫升)和含碳酸氫鈉(252毫克)的水(4毫升)中，將反應物冷卻至0℃。緩慢加入3-氯過苯甲酸，攪拌反應物兩小時。物質仍然存在，因此加入額外量的3-氯過苯甲酸(1克)，以及175毫克碳酸氫鈉，攪拌反應物過夜。混合物用碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷稀釋，然後分層。水層用乙酸乙酯洗滌三次，合併有機層減壓乾燥。將所得物質重新溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉稀溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到淺棕色油(2克)。將該粗品吸附在矽膠上用矽膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)然後是己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫。合併產物組分，乾燥得到所需產物。
f. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]磺醯基]氨基-2-氧代-4-苯基甲氧基-5-[[(2-噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃將2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4，5-環氧戊酸甲酯63e(285毫克，0.558毫摩爾)溶解在苯/三乙胺(2.5毫升，0.101毫摩爾)中，加入2-巰基噻唑(164毫克，1.40毫摩爾)。然後在室溫下攪拌所得混合物4小時。混合物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。用水和鹽水洗滌有機層，然後用硫酸鎂乾燥，濃縮成澄清的油。將該粗品吸附在矽膠上用矽膠柱純化，用乙酸乙酯/己烷(2/8)然後是乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫。合併產物組分，真空除去溶劑，得到所需的澄清油狀產物。
g. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸將3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基]磺醯基]氨基-2-氧代-4-苯基甲氧基-5-[[(2-噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃63f(154毫克，0.258毫摩爾)溶解在THF/水(2毫升/2毫升)中，加入氫氧化鋰(108毫克，2.58毫摩爾)，在室溫下攪拌反應物兩小時。濃縮反應物除去溶劑，用水稀釋，用乙醚萃取兩次。水層用1N HCl中和至pH6，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。將粗品吸附在矽膠上用短的矽膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，然後用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯/甲醇(8/2)洗脫。合併產物組分，乾燥得到所需的白色固體產物。
實施例642-[(4′-硫甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸用化合物63所示的步驟從4-(甲硫基)苯基硼酸和63d製得實施例64。
實施例652-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸通過相應的苯甲醚氫解，從化合物63g製得實施例65。
實施例662-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸用化合物63所示的步驟從化合物63e和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇製得實施例66。
實施例672-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸通過相應的苯甲醚氫解，從化合物66製得實施例67。
實施例68-72下列化學式和表3顯示了根據下文實施例68-72的描述製得的化合物的結構。 表 3 實施例682-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸a. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-溴戊酸乙酯將原料2-叔丁氧羰基氨基-4-溴戊-4-烯酸乙酯(1.6克，4.57毫摩爾；Tetrahedron 1997，33，88；Tetrahedron Lett 1994，3669)加入CH3CN∶H2O(4∶1)中，用N-溴琥珀醯胺(1.06克，5.94毫摩爾)和5滴48％HBr處理，攪拌3小時。然後使混合物在稀碳酸氫鈉和己烷∶乙酸乙酯(1∶1)之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘餘物用己烷∶乙酸乙酯(10∶1至7∶3)進行快速矽膠純化，得到淺黃色油，該油在靜置後固化。
b. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧基戊酸乙酯在苯酚(1.0克，10.7毫摩爾)和4.7克碳酸鈉存在下，將原料溴酮68a(3克，8.9毫摩爾)加入80毫升THF∶DMF(5∶3)中。所得溶液在85℃下加熱16小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然後用稀碳酸鈉洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到褐色油，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)對該油進行快速矽膠純化，得到淺黃色油。
c. 2-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]-二噁烷-2-基)-丙酸乙酯在1，3-二羥基丙烷(2.95克，13.4毫摩爾)存在下，將原料酮68b(2.14克，6.3毫摩爾)加入20毫升二氯甲烷中，用醚合三氟化硼(2.4毫升，19.1毫摩爾)處理。攪拌所得混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌，用5％NH4Cl洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發得到淺黃色油。
d. 2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸乙酯在2毫升三乙胺存在下，將游離的胺68c(982毫克，3.17毫摩爾)加入20毫升二氯甲烷中，用(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯氯(1.07克，3.81毫摩爾)處理，攪拌12小時，在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到黃色固體，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)對該固體進行快速矽膠純化，得到白色固體。
e.如混合物1f所述，使酯68d水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例692-[(4′-溴-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸如化合物68c-e所述，使游離的胺68c與(4′-溴-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯氯相連，並轉變成標題所示的酸。
實施例702-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-硫代苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸如化合物68b-e所述，使溴酮68a與苯硫酚相連，並轉變成標題所示的酸。
實施例712-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-[2-(2-氧代-氮雜環庚烷(azepan)-1-基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸a. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧基戊酸乙酯將原料溴酮68a(1.0克，3.0毫摩爾)溶解在1毫升DMF中，用1-氮雜-2-甲氧基-1-環庚稀(0.518毫升，3.6毫摩爾)處理，60℃加熱16小時。然後將混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到琥珀色油。然後用己烷∶乙酸乙酯(4∶6)對該物質進行快速矽膠純化，得到所需的黃色油狀內醯胺。
b.如化合物68c-e所述，將原料內醯胺71a轉變成標題所示的酸。
實施例722-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸用1，3-丙硫醇使原料酮68c縮酮化，並如化合物68c-d所述那樣轉變成標題所示的酸。
IX.實施例一組合物和使用方法本發明的化合物可用來製備治療與不希望出現的MP活性有關的疾病的組合物。下列組合物和方法實施例並不是用來限制本發明，而是為本領域技術人員製備並使用本發明的化合物、組合物和方法提供指導。在每一例中，實施例化合物可用本發明的其它化合物代替，並具有相似的結果。本領域技術人員應當理解，實施例只是提供指導，其可根據疾病及患者的情況不同而改變。
在本部分中採用了下列縮寫EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的變性酒精USP美國藥典實施例A根據本發明製得口服片劑組合物，其包含組分 劑量實施例1的化合物15毫克乳糖 120毫克玉米澱粉 70毫克滑石粉4毫克硬脂酸鎂 1毫克用本發明的方法來治療體重60公斤(132磅)、患類風溼性關節炎的女性患者。具體方法是，使所述對象每天口服三片片劑，持續2年。
在治療期的最後檢查對象，發現炎症減輕，活動能力得到改善而沒有伴發的疼痛。
實施例B根據本發明製備口服膠囊劑，膠囊劑包含組分 劑量(％w/w)實施例6的化合物 15％聚乙二醇 85％用本發明的方法來治療體重90公斤(198磅)、患骨關節炎的男性患者。具體方法是，每天給予所述患者含有70毫克實施例3化合物的膠囊劑，持續5年。
在治療期的最後通過X射線、關節鏡檢查術和/或MRI檢查患者，發現關節軟骨沒有進一步的侵蝕/原纖維形成。
實施例C根據本發明製備用來局部給藥的以鹽水為基礎的組合物，組合物包含組分劑量(％w/w)實施例10的化合物 5％聚乙烯醇 15％鹽 水80％對患深度角膜擦傷的患者每隻眼睛滴眼，每天兩次。癒合速度加快且沒有視覺後遺症。
實施例D根據本發明製備用於局部給藥的外用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實施例19的化合物0.20
苯扎氯銨 0.02硫柳汞 0.002d-山梨糖醇 5.00甘氨酸 0.35芳香劑 0.075純化水 餘量總量＝ 100.00患化學灼傷的患者在每次更換敷料時敷用該組合物(b.i.d.)。傷疤基本上消除。
實施例E根據本發明製備吸入氣霧劑組合物，組合物包含組分 組成(％w/v)實施例42的化合物 5.0乙醇 33.0抗壞血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精鈉 0.2拋射劑(F12，F114) 餘量總量＝ 100.0哮喘患者在吸氣時通過泵的推動鈕將0.01毫升組合物噴入口中。哮喘症狀消除。
實施例F根據本發明製備局部眼用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實施例54的化合物 0.10苯扎氯銨 0.01EDTA0.05羥乙基纖維素(NATROSOL M)0.50偏亞硫酸氫鈉0.10氯化鈉(0.9％) 餘量總量＝ 100.0用本發明的方法來治療體重90公斤(198磅)、患有角膜潰瘍的男性患者。具體方法是所述對象受累眼內給予含有10毫克實施例54化合物的鹽水溶液，每天2次，持續2個月。
實施例G製備用於腸胃外給藥的組合物，組合物包含組合物 劑量實施例22的化合物100毫克/毫升載體載體含有以下組分的檸檬酸鈉緩衝液(載體重量的百分數)卵磷脂 0.48％羧甲基纖維素0.53聚乙烯吡咯烷酮0.50對羥苯甲酸甲酯0.11對羥苯甲酸丙酯0.011混合上述組分，形成一懸浮液。將約2.0毫升的懸浮液通過注射給予患轉移前腫瘤的患者。注射位置對準腫瘤部位。每天重複注射兩次，持續約30天。30天後，疾病症狀消退，逐漸減少劑量至維持量。
實施例H製備漱口劑組合物組分 ％w/v實施例51的化合物 3.00SDA 40醇 8.00調味香料 0.08乳化劑 0.08氟化鈉 0.05甘油 10.00增甜劑 0.02苯甲酸 0.05氫氧化鈉 0.20染料0.04水補至100％患牙齦疾病患者使用1毫升漱口劑，每天三次，以防止進一步的口腔變性。
實施例I製備錠劑組合物組分 ％w/v實施例11的化合物 0.01山梨糖醇 17.50甘露糖醇 17.50澱粉 13.60增甜劑 1.20調味香料 11.70色料0.10玉米糖漿補至100％患者使用錠劑以防止上頜骨中的移植物鬆動。
實施例J口香糖組合物組分 w/v％實施例9的化合物 0.03山梨糖醇晶體 38.44Paloja-T膠基 20.00山梨糖醇(70％水溶液) 22.00甘露糖醇 10.00甘油7.56調味香料 1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止託牙鬆動。
實施例K組分 w/v％實施例37的化合物4.0USP水 50.656對羥苯甲酸甲酯 0.05
對羥苯甲酸丙酯 0.01黃原膠 0.12瓜耳膠 0.09碳酸鈣 12.38防沫劑 1.27蔗糖 15.0山梨糖醇 11.0甘油5.0苄醇0.2檸檬酸 0.15清涼劑0.00888調味香料0.0645著色劑 0.0014組合物是這樣製備的首先混合80千克甘油和所有苄醇，加熱至65℃，然後緩緩加入對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜耳膠並混合。用Silverson串聯混合器使這些組分混合約12分鐘。然後以下列次序緩緩加入下列組分其餘的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。另行混合調味香料和清涼劑，然後緩緩加入其它組分中。混合約40分鐘。患者服用該製劑以防止突髮結腸炎。
實施例L將實施例B所述的膠囊給予經確定易患骨關節炎的肥胖女性患者，以防骨關節炎症狀。具體地說，每日將膠囊給予該對象。
用X射線、關節鏡檢術和/或MRI檢查該患者，發現關節軟骨沒有明顯的侵蝕/原纖維形成。
實施例M將實施例B所述的膠囊給予重90公斤(198磅)、患運動膝損傷的男性患者，以防骨關節炎症狀。具體地說，每日將膠囊給予該對象。
用X射線、關節鏡檢術和/或MRI檢查該患者，發現關節軟骨沒有明顯的侵蝕/原纖維形成。
本文引述的所有文獻均納入本文作參考。
儘管本發明描述了具體的例子，但是有一點對於本領域技術人員來說是明顯的，即在不脫離本發明的精神和範圍的前提下可對本發明作各種變化和改動。因此，所附權利要求覆蓋了所有這些在本發明範圍內的變動。
權利要求
1.一種具有式(I)結構的化合物 其特徵在於(A)X選自-OH和-NHOH；或當J是-D-(CR14R14)tR15、D是如下定義的-O-時，X可以任選地是與J連接形成5-9元環的共價鍵；(B)W選自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；(C)R1選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和滷素；(D)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基和雜環烷基；(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中(1)p為0-4；(2)q為0-4；(3)R8、R8′、R8″和R8各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；(4)R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和滷素；和(5)A選自共價鍵；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2；和-NR10-，其中R10選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R10能與R9連接，形成5-8元且有1-3個雜原子的環；條件是當p為0時，A是共價鍵；(F)R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和；(G)R4和R4′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；n為0-4；(H)R5是-(CR11R11′)sR12，其中(1)s為0-4；(2)R11和R11′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(3)R12選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、滷素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13選自氫、烷基和芳基；(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t為0-4；(2)D選自-O-；-SOu-，其中u為0-2；和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R16能與R15連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環；(3)R14和R14′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(4)R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和；或R15能與R13連接形成5-9元且有2-3個雜原子的任選取代的環；(J)R6和R6′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；m為0-；(K)R7是-(CR17R17′)vR18，其中(1)v為0-4；(2)R17和R17′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(3)R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和滷素；(L)M是-E-(CR19R19)wR20，其中(1)w為0-4；(2)E選自-O-；-SOx-，其中x為0-2；和-NR21-，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R21能與R20連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環；(3)R19和R19′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(4)R20選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；(M)Q是-G′-(CR22R22)yR23，其中(1)y為0-4；(2)G′選自共價鍵；-O-；-SOz-，其中z為0-2；和-NR24-，其中R24選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R24能與R22連接形成5-8元且有1-3個雜原子的任選取代的環；(3)R22和R22′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(4)R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和，或R23能與R20連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環；(N)Z選自(1)環烷基和雜環烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a為0-4；(b)當a為0-4時，D′選自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，當a為1-4時，D選自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；(c)R25和R25′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；和(d)R26選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、雜環烷基和環烷基；如果D′是-C＝C-或-CH＝CH-，那麼R26也可選自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、滷烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或(ii)R27和R27′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中(i)b是0-4；(ii)Q′選自共價鍵和-NR31-；和(iii)R29和R29′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；R30和R31(i)各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R30和R31和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或R28和R31和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有2-3個雜原子的任選取代的雜環；或(c)R28和R28′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；和 其中(a)E′和Y獨立選自-CH-和-N-；(b)L選自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；(c)c是0-4；(d)R33和R33′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d為0-2，R36選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基和滷烷基；和(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0-4；R37和R37′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R38選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、滷素、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或R36和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或R35和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或式(I)的光學異構體、非對映體或對映體，或其藥學上可接受的鹽、可生物水解的醯胺、酯或醯亞胺。
2.一種具有式(II)結構的化合物 其特徵在於(A)W選自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；(B)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t為0-4；(2)D選自-O-；-SOu-，其中u為0-2；和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R16能與R15連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環；(3)R14和R14′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(4)R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和；或R15能與R13連接形成5-9元且有2-3個雜原子的環；(C)M是-E-(CR19R19)wR20，其中(1)w為0-4；(2)E選自-O-；-SOx-，其中x為0-2；和-NR21-，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R21能與R20連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環；(3)R19和R19′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素和滷烷基；和(4)R20選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；和(D)Z選自(1)環烷基和雜環烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a為0-4；(b)當a為0-4時，D′選自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，當a為1-4時，D選自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；(c)R25和R25′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；和(d)R26選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、雜環烷基和環烷基；如果D′是-C≡C-或-CH＝CH-，那麼R26也可選自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、滷烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或(ii)R27和R27′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中(i)b是0-4；(ii)Q′選自共價鍵和-NR31-；和(iii)R29和R29′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；R30和R31(i)各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R30和R31和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或R28和R31和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或(b)R28和R28′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；和 其中(a)E′和Y獨立選自-CH-和-N-；(b)L選自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；(c)c是0-4；(d)R33和R33′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d為0-2，R36選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基和滷烷基；和(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0-4；R37和R37′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、滷素、滷烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R38選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、滷素、雜烷基、滷烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或R36和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或R35和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環；或式(I)的光學異構體、非對映體或對映體，或其藥學上可接受的鹽、可生物水解的醯胺、酯或醯亞胺。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於W選自-S-和-CH＝CH-。
4.根據權利要求1-3任一項所述的化合物，其特徵在於Z選自-D′-(CR25R25′)aR26；-NR28R28′；和
5.根據權利要求4所述的化合物，其特徵在於(a)當Z是-D′-(CR25R25′)aR26時，D′選自-C＝C-，-C＝C-和-N＝N-；a是0；R26選自芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基；(b)當Z是-NR28R28′時，R28是氫，R28′是-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中Q′是共價鍵，b是0，R30宜選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；和(c)當Z是 時，E′和Y均為-CH-，c是0，L是-C(R35′)＝C(35)-宜為-HC＝CH-，其中R35和T′連接形成含有0-2個雜原子的取代的5元環。
6.根據權利要求1-5任一項所述的化合物，其特徵在於A′選自共價鍵，-O-和-S-；T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0，R38選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基。
7.根據權利要求1-6任一項所述的化合物，其特徵在於J是-D-(CR14R14′)tR15，其中t為0；D選自-O-，-S-，SO2，和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；R15選自氫、烷基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；或R16與R15連接形成5-6元且有1或2個雜原子的環。
8.根據權利要求1-7任一項所述的化合物，其特徵在於M是-E-(CR19R19)wR20，其中w為0或1；R19和R19′為氫；E選自-O-，-S-，-SO2-，和NR21，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；R20選自氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；或R21和R20連接形成5或6元且有1或2個環雜原子的環。
9.根據權利要求1或8所述的化合物，其特徵在於，Q是-G′-(CR22R22′)yR23，其中y為0；G′選自共價鍵，-O-和-S-；R23選自氫和低級烷基；或R23與R20連接形成5或6元且有1或2個雜原子的環。
10.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中p為1；q為0或1；R8、R8′、R8″和R8各自為氫；R9選自氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；和A選自共價鍵，-O-，-S-和NR10，其中R10選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或R10與R9連接形成5或6元且有1或2個雜原子的環。
11.根據權利要求1-10任一項所述的化合物，其特徵在於，(A)W是-CH＝CH-；(B)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中t為0；D選自-O-，-S-，SO2，和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；R15選自氫、烷基、雜烷基、滷烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；或R16與R15連接形成5-6元且有1或2個雜原子的任選取代的環；(C)M是-E-(CR19R19′)wR20，其中w為0或1；R19和R19′各為氫；E選自-O-，-S-，-SO2-和NR21，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；R20選自氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；或R21和R20連接形成5或6元且有1或2個環雜原子的任選取代的環。
12.一種化合物，它選自下列2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲硫基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-苯氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-(2-甲氧基乙氧基)[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(1，1′4′，1″-三聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(3′，4′-(亞甲二氧基)[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(3′-乙氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]苯基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[[4-(苯基偶氮)苯基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-氯[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-溴[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸；2-[[(1，1′-聯苯基)-4-基]磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苄硫基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(苄基)磺醯基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-咪唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[2-(5-甲基苯並咪唑基)]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(4(3H)-喹唑啉酮基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(6-乙氧基-2-苯並噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並噁唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-苯並咪唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[2-噻吩基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-1-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(6-氯-2-苯並噁唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫基-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基苯並噻唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基-苯並咪唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-甲基-3-呋喃基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[4，6-二甲基嘧啶-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[吡啶-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[嘌呤-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[4-甲基香豆素-7-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[[(4-氟苯基)甲基]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[糠基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻吩基)甲硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-苯氧基戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[吡啶-3-基氧基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基氧基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-硫甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)-硫甲基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-4-羥基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]-N-甲基-氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-硫代甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯苯基]-4-基)磺醯基]氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；2-[(4′-溴-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-硫代苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-[2-(2-氧代-氮雜環庚烷-1-基甲基)-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；和2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯苯基]-4-基)-磺醯基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸。
13.一種藥物組合物，它包含(a)安全有效量的權利要求1-12任一項所述的化合物；和(b)藥學上可接受的載體。
14.含有安全有效量的權利要求1-12任一項所述的化合物的藥物的生產，其特徵在於將該藥物給予哺乳動物對象來治療與不希望有的金屬蛋白酶活性有關的疾病。
15.含有安全有效量的權利要求1-12任一項所述的化合物的藥物的生產，其特徵在於，將該藥物給予哺乳動物對象來治療與不希望有的金屬蛋白酶活性有關的疾病，其特徵還在於，該疾病選自關節炎、癌症、心血管疾病、皮膚病、眼疾病、炎症和牙齦疾病。
16.根據權利要求15所述的藥物，其特徵在於，該疾病是(a)關節炎，選自骨關節炎和類風溼性關節炎；(b)癌症，該治療預防或停止腫瘤生長和轉移；或(c)心血管疾病，選自擴張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術再狹窄和主動脈瘤。
全文摘要
本發明公開了作為金屬蛋白酶抑制劑的化合物,它可有效治療以這些酶活性過量為特徵的病況。具體地說,化合物具有式(I)結構,其中J,M,Q,T,W,X,Z,R
文檔編號C07D239/95GK1362951SQ00806920
公開日2002年8月7日 申請日期2000年3月1日 優先權日1999年3月3日
發明者陳萌洋, N·G·阿爾姆施特德, M·G·納徹斯, S·皮庫爾, B·德 申請人:寶潔公司