1－丙醇和1－丙基胺衍生物及其作為糖皮質激素配體的應用的製作方法

2023-06-22 11:42:46 4

專利名稱：1－丙醇和1－丙基胺衍生物及其作為糖皮質激素配體的應用的製作方法
技術領域：
本發明是關於糖皮質激素的擬似物或配位體，製造這種化合物的方法，其在醫藥組合物中的用途，及其在需要治療的患者中調製糖皮質激素受體功能、治療因糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀的用途，以及其他用途。
現有技術
糖皮質激素為一種皮質類固醇，其是對免疫系統與多重器官系統具有深遠作用的內源激素。其是通過抑制炎性細胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF，抑制花生四烯酸新陳代謝產物，包括前列腺素與白三烯素，缺失T-淋巴細胞，並降低黏連分子在內皮細胞上的表達，以抑制多種免疫與炎性功能(P.J.Barnes，Clin.Sci.，1998，94，第557-572頁；P.J.Barnes等人，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，第436-441頁)。除了這些作用以外，糖皮質激素刺激葡萄糖在肝臟中地產生，及蛋白質的降解代謝，在電解質與水平衡中起一種作用，降低鈣吸收，並抑制成骨細胞的功能。
內源糖皮質激素的消炎與免疫壓抑活性已刺激合成糖皮質激素衍生物的發展，包括地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone)(L.Parente，糖皮質激素，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，第35-54頁)。已發現其可廣泛地用於治療炎性、免疫及過敏性病症，包括風溼疾病，譬如風溼性關節炎、幼年關節炎及關節強直性脊椎炎，皮膚病，包括牛皮癬與天皰瘡，過敏性病症，包括過敏性鼻炎、特異反應性的皮炎及接觸性皮膚炎，肺症狀，包括氣喘與慢性阻塞性肺病(COPD)，及其他免疫與炎性疾病，包括克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫慢性活性肝炎、骨關節炎、腱炎及滑囊炎(J.Toogood，糖皮質激素，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，第161-174頁)。其也已被用於幫助預防器官移植中的排斥。
很不幸地，除了糖皮質激素所要的治療作用以外，其使用伴隨著多種不利副作用，其中一些可能是很嚴重的且威協生命。這些包括流體與電解質平衡中的改變、水腫、體重增加、高血壓、肌肉虛弱、糖尿病的發展或惡化及骨質疏鬆症。因此，特別期望一種展示降低副作用分布形態，同時保持有效消炎作用的化合物，尤其是在治療慢性疾病時。
糖皮質激素的作用是通過糖皮質激素受體而引入在細胞層次(R.H.Oakley與J.Cidlowski，糖皮質激素，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，第55-80頁)。糖皮質激素受體為結構上相關的胞內受體種類中的一員，其當與配位體偶合時，可充作影響基因表達的轉錄因子(R.M.Evans，Science，1988，240，第889-895頁)。類固醇受體族的其他成員包括鹽皮質激素、黃體酮、雌激素及雄激素受體。除了上文關於糖皮質激素所提及的作用以外，對此受體族發生作用的激素，對身體等穩態、礦物代謝作用、壓力應答及性特徵的發育，均具有深遠影響。糖皮質激素，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001是據此以其全文引入本文供參考，以更良好地說明這技術的目前狀態。
能引起有利消炎作用並不想要副作用的分子機理已被提出(例如S.Heck等人，EMBO J，1994，17，第4087-4095頁；H.M.Reichardt等人，Cell，1998，93,第531-541頁；F.Tronche等人，Curr.Opin.in Genetics and Dev.，1998，8，第532-538頁)。認為許多代謝與心血管副作用是一種稱為轉活過程的結果。在轉活作用中，配位體結合糖皮質激素受體的移位至核，是在副作用相關基因的啟動子區域中在結合至糖皮質激素應答元素(GRE)後而進行的，例如在增加葡萄糖生產的情況中，磷酸烯醇丙酮酸酯羧激酶(PEPCK)。其結果是這些基因的增加轉錄速率，這認為其最終會造成所觀察到的副作用。消炎作用被認為是由於一種稱為反式阻抑作用的過程所致。一般而言，反式阻抑作用為一種與DNA結合無關的過程，其是由於NF-kB與AP-1-所傳遞途徑的抑制所造成，導致許多炎性與免疫介質的向下調節。此外，認為許多所發現的副作用可能是由於目前可採用的糖皮質激素與其他類固醇受體的交叉反應性所引起，特別是鹽皮質激素與黃體酮受體。
因此，或許能夠發現對糖皮質激素受體的配位體，其是高度選擇性，並在結合時，可解離轉活作用與反式阻抑作用通道，提供具有降低副作用分布形態的治療劑。測定對轉活與反式阻抑作用的檢測系統，已有描述(例如C.M.Bamberger與H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(補充3)，第6-9頁)。對糖皮質激素受體的選擇性可通過將對於這受體的結合親和力與對於包括上文所提及的其他類固醇族受體的結合親和力進行比較而測得。
糖皮質激素也通過一種稱為葡糖異生作用的過程而刺激葡萄糖在肝臟中的產生，並認為這過程是通過轉活作用而引起的。增加的葡萄糖生產可惡化II型糖尿病，因此，一種選擇性抑制糖皮質激素所引起的葡萄糖生產的化合物，可在這種適應症中具有治療利用性(J.E.Freidman等人，J.Biol.Chem.，1997，272，第31475-31481頁)。
對糖皮質激素受體的新穎配位體已描述於科學與專利文獻中。例如，PCT國際公報WO 99/33786公開了三苯基丙醯胺化合物，其在治療炎性疾病中具有潛在用途。PCT國際公報WO 00/66522描述非類固醇化合物作為糖皮質激素受體的選擇性調製劑，潛在地可用於治療代謝與炎性疾病。PCT國際公報WO 99/41256描述糖皮質激素受體的四環狀調製劑，它潛在地可用於治療免疫、自身免疫及炎性疾病。美國專利5,688,810描述各種非類固醇化合物作為糖皮質激素及其他類固醇受體的調製劑。PCT國際公報WO 99/63976描述非類固醇、肝臟選擇性糖皮質激素拮抗劑，潛在地可用於治療糖尿病。PCT國際公報WO 00/32584公開具有在消炎與代謝作用之間解離的消炎活性的非類固醇化合物。PCT國際公報WO 98/54159描述非類固醇環狀取代的，具有混合的孕素與雄激素活性的醯基醯苯胺。美國專利4,880,839描述具有孕前期活性的醯基醯基苯胺，而EP 253503是揭示具有抗雄激素性質的醯基醯基苯胺。PCT國際公報WO 97/27852描述，為法呢基蛋白質轉移酶的抑制劑的醯胺類。
一種在結合檢測中發現與糖皮質激素受體相互作用的化合物，可以是激動劑或拮抗劑。該化合物的激動劑性質可在上述轉活作用或反式阻抑作用檢測中進行評估。通過可採用的糖皮質激素藥物在炎性與免疫疾病中證實的功效及其不利的副作用下，仍然需要新穎的，具有勝過類固醇受體族其他成員的選擇性，且解離轉活與反式阻抑活性糖皮質激素受體激動劑。或者，這化合物可被發現具有拮抗劑活性。如上文所述，糖皮質激素會刺激葡萄糖在肝臟中生產。通過糖皮質激素過量所引致的增加的葡萄糖生產，可使現有的糖尿病惡化，或觸發潛伏糖尿病。因此，一種用於糖皮質激素受體並已發現為拮抗劑的配位體是有用的，尤其是用於治療或預防糖尿病。

發明內容
本發明是針對式(IA)化合物
其中
R1為芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，各視情況獨立被一至三個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5-炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C3-C5環烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子是視情況獨立被C1-C5烷基或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基或C3-C5環烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況可獨立被一至四個取代基取代，取代基選自芳基或雜環基，其中雜環視情況可獨立被羥基、滷素、甲基或二烷氨基取代；C1-C5烷氧羰基、甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基或C1-C3二烷基氨類或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；氨基磺醯基或肟，其中氧原子視情況可被C1-C5烷基或苄基取代；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C5烷基或C5-C15芳烷基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成C3-C8螺環烷基環，或
R1與R2當一起為苯並二氫吡喃基或二氫苯並呋喃基，則視情況可被以下基團取代，C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸；
R4為羰基或亞甲基，視情況獨立地被一至兩個選自C1-C3烷基、羥基及滷素的取代基取代；
R5為吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-亞吡啶-4-基胺、1H-亞喹啉-4-基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環並[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜_、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜環庚烷酮基團，各視情況獨立被一至三個取代基取代，
其中R5的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R5的各取代基視情況可獨立被一至三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或三氟甲基；且
X為羥基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明另一方面包括式(IA)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並吡唑、苯並咪唑、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉酮、四氫萘啶酮、二氫色烯、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基是獨立為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、醯基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況可獨立被選自甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基的取代基取代；
R2與R2各獨立地為氫、C1-C3烷基、苄基或苯乙基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成C3-C6螺環烷基環；且
R4為CH2，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明的又一方面包括式(IA)化合物，其中
R1為苯基、吡啶基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、醯基、氧代、C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，或氰基；
R2與R3各獨立地為甲基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成螺環丙基環；且
R4為CH2，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明的又一方面包括式(IA)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸；且
R2與R3各獨立地為氫或C1-C3烷基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明的一方面包括式(IA)化合物，其中
R5為嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、吡喃、四氫吡喃、二氫喹啉、四氫喹啉、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、3，4-二氫-2H-萘-1-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、四氫[b][1，4]二氮雜_酮或1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R5的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R5的各取代基視情況可獨立被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
下列是為根據本發明式(IA)的代表性化合物
優選的式(IA)化合物包括下列
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲醛；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]-二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(6-溴苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-羥甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-{3-[1-(苄氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-環丙烷羰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-{2-羥基-4-[3-(1-羥乙基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-羥基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-(5-氟-2-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷亞磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-(2，3-二氫吲哚-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
碳酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯甲酯，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
更優選的式(IA)化合物包括下列
2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(6-溴苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-{3-[1-(苄氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-硐；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明亦提供一種製造式(IV)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R5及X均如上文定義，且R4為-CH2-，此方法包括
(a)使式(II)酯與一適當的還原劑在適當溶劑中進行反應，以形成式(III)二醇
(b)使式(III)二醇與磺醯氯R′SO2Cl反應，以形成式(IV)磺酸酯
(c)使式(IV)中間物與適當的鹼反應，以形成式(V)的環氧化物
和
(d)使式(V)的環氧化物與所要的R5H反應，以形成式(IA)化合物
此外，本發明亦提供一種製造式(IA)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R5及X均如上文定義，且R4為-C(O)-，這方法包括
(a)使式(II)酯進行水解，以產生式(X)羧酸
(b)使式(X)羧酸與R5H偶合，以提供所要的式(I)化合物
本發明是針對式(IB)化合物
其中
R1為芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況可獨立地被一至三個選自以下的基團取代芳基或雜環基，(其中雜環視情況獨立地被羥基、滷素、甲基、二烷氨基取代)；甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基或C1-C3二烷基胺類或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；氨基磺醯基、肟，其中氧原子視情況可被C1-C5烷基或苄基取代；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C5烷基或C5-C15芳烷基，或R2與R3和彼等共同連接的碳原子一起，形成C3-C8螺環烷基環，或R1與R2當一起採用時，為苯並二氫吡喃基或二氫苯並呋喃基，視情況被以下基團取代，C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸；
R4為羰基或亞甲基，視情況獨立地被一至兩個選自C1-C3烷基、羥基及滷素的取代基取代；
R5為吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-亞吡啶-4-基胺、1H-亞喹啉-4-基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環並[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜_、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜_酮，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R5的各取代基獨立地為以下基團C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸。
其中R5的各取代基視情況獨立地被一至三個選自以下的取代基取代，C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、醯基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基、其中氮原子是視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基或三氟甲基取代；且
R6為氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R6的各取代基獨立地為以下基團C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷氨基羰基、C1-C5二烷氨基羰基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R6不能為三氟甲基，
X為羥基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明的另一方面包括式(IB)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並[1，3]二氧雜環戊烯、二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並吡唑、苯並咪唑、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉酮、四氫萘啶酮、二氫色烯、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基是獨立為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、醯基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子是視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況可獨立被選自甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基的取代基取代；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C3烷基、苄基或苯乙基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成C3-C6螺環烷基環；
R4為CH2；且
R6為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C6環烷基、苯基、C3-C6環烷基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3滷烷基、C3-C6環烷基-C2-C3烯基、苯基-C2-C3烯基，各視情況可獨立被一至三個取代基取代，
其中R6的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、氨基羰基、C1-C3烷氨基羰基、C1-C3二烷氨基羰基、滷素、羥基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R6不能為三氟甲基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明的又一方面包括式(IB)化合物，其中
R1為苯基、吡啶基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況可獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、醯基、氧代、C1-C5烷硫基，其中硫原子是視情況可被氧化成亞碸或碸，或氰基；
R2與R3各獨立地為甲基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成螺環丙基環；且
R4為CH2，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明還有另一方面包括式(IB)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子是視情況被氧化成亞碸或碸；且
R2與R3獨立為氫或C1-C3烷基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明的一方面包括式(IB)化合物，其中
R5為嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、吡喃、四氫吡喃、二氫喹啉、四氫喹啉、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、3，4-二氫-2H-萘-1-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、四氫[b][1，4]二氮雜_酮或1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮，各視情況可獨立被一至三個取代基取代，
其中R5的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子是視情況獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或Cx-C5烷硫基，其中硫原子是視情況可獨立被氧化成亞碸或碸，
其中R5的各取代基視情況可獨立地一至三個取代基取代，取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基；且
R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基-或苄基，各視情況獨立被一至三個取代基取代，
其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基，
其中R6不能為三氟甲基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
下列為根據本發明式(IB)的代表性化合物
優選的式(IB)化合物包括
1-[2-環丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；與
1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明也提供一種製造式(IB)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R5，R6及X均如上文定義，且R4為-CH2-，此方法包括
(a)使式(IA)化合物與適當鹼在適當溶劑中反應，以形成式(IIB)酮
(b)使式(IIB)酮與有機金屬試劑反應，以形成式(IB)化合物
在本發明的另一方面，根據本發明的化合物是被配製成藥物組合物，其包含有效量，較佳為藥學上有效量的本發明化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽，及藥學上可接受的賦形劑或載劑。
本發明對患者也提供一種調製糖皮質激素受體功能的方法，此方法包括對患者投以有效量的本發明化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明進一步對需要治療的患者提供一種治療因糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀的方法，該方法包括對患者給以有效量的藥物上可接受的根據本發明化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
此外，本發明也對需要治療的患者提供一種治療疾病狀態或症狀的方法，該疾病狀態或症狀選自II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼，該方法包括對患者投予有效量的藥物上可接受的根據本發明化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
本發明對需要治療的患者提供一種治療其特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病的方法，該方法包括對該患者投予有效量的藥物上可接受的根據本發明的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。在本發明的一優選實施方案中，疾病的特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病，它選自(i)肺病；(ii)風溼疾病或自身免疫疾病或關節疾病；(ii)過敏性疾病；(iv)脈管炎疾病；(v)皮膚病；(vi)腎病；(vii)肝病；(viii)腸胃疾病；(ix)直腸病學疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳朵、鼻子及咽喉(ENT)區的疾病；(xii)神經病學疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)腫瘤疾病；(xv)內分泌疾病；(xvi)器官和組織移植與移植物-對-宿主的疾病；(xvii)休克的嚴重狀態；(xviii)取代治療；及(xix)炎性產生的疼痛。在本發明的另一項優選實施方案中，疾病特徵為炎性、過敏性或增生性過程，其選自I型糖尿病、骨關節炎、歸-伯二氏(Guillain-Barre)綜合症、因經皮經管腔冠狀血管造形術後的再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨吸性疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創傷續發的多重器官傷害、急性膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎、及與血液透析、白細胞電泳及粒細胞輸注有關聯的綜合症。
本發明進一步對需要治療的患者提供治療上文所提及的疾病狀態或症狀的方法，這些方法包括相繼或同時對患者投予(a)有效量的藥物上可接受的本發明化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽；與(b)藥學上可接受的糖皮質激素。
本發明進一步提供一種在試樣中檢測糖皮質激素受體功能的方法，其包括(a)使試樣與選擇量的本發明化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽接觸；與(b)檢測試樣中結合至糖皮質激素受體的本發明化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽的量。在本發明的一個優選實施方案中，根據本發明的化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽是以可檢測的標記物進行標識，該標記選自放射性標記、螢光標記、化學螢光標記、發色團及旋轉標記。
本發明也提供一種使試樣或患者中的糖皮質激素受體分布成像的方法，這方法包括(a)使試樣接觸或對患者投予具有可檢測標記物的本發明化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽；(b)檢測試樣中，具有可檢測結合到糖皮質激素受體的根據本發明化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽的空間分布與量，使用成像裝置以獲得影像；及(c)顯示試樣中結合至糖皮質激素受體的具有可檢測標記物的根據本發明化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽的空間分布與量。在本發明的一個較佳實施方案中，成像裝置是選自放射性閃爍攝影法、核磁共振成像(MRI)、經計算的X射線斷層照相術(CT掃描)或陽電子發射X射線斷層照相術(PET)。
本發明也提供一種在試樣中用於活體外診斷測定糖皮質激素受體功能的套合，其包含(a)診斷上有效量的根據本發明化合物或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽；與(b)關於該診斷套合的使用說明書。
發明詳述
所使用術語與慣用法的定義
於本文中未特別定義的術語，應給予由熟悉本技藝的在公開範圍與上下文中所給予的意義。但是，除非有相反的指定，否則當用於本專利說明書與所附的權利要求書中時，下列術語是具有所指示的意義和下列慣用法。
A.化學命名法、術語及慣用法
在下文所定義的基團、原子團或部分基團中，碳原子數經常被指定在基團之前，例如，C1-C10烷基是意謂具有1至10個碳原子的烷基。應用於任何含碳基團的「低碳」一詞，是意謂含有1至8個碳原子的基團，按對該基團的適當方式(意即環狀基團必須具有至少3個原子，以構成環)。一般而言，對包含兩個或多個亞基團的基團而言，最後指稱的基團是為基團連接點，例如「烷芳基」是意謂式Alk-Ar-的單價基團，而「芳烷基」是意謂式Ar-Alk-的單價基團(其中Alk為烷基，而Ar為芳基)。再者，在其中二價基團為適當的情況下指稱的單價基團的術語的使用，將被解釋為指稱個別二價基團，且反之亦然。除非另有指明，否則術語控制與習用穩定原子價的習用定義，是在所有化學式與基團中被假設並得到。
術語「烷基」或「烷基基團」是意謂支鏈或直鏈飽和脂族烴單價基團。此術語是以下列基團為例，譬如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔-丁基)等。其可縮寫成「烷(Alk)」。
術語「烯基」或「烯基基團」是意謂支鏈或直鏈脂族烴單價基團，含有至少一個碳-碳雙鍵。此術語是以下列基團為例，譬如乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
術語「炔基」或「炔基基團」是意謂支鏈或直鏈脂族烴單價基團，含有至少一個碳-碳三鍵。此術語是以下列基團為例，如乙炔基、丙炔基、正-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
術語「亞烷基」或「亞烷基基團」是意謂支鏈或直鏈飽和脂族烴二價基團，具有所指定的碳原子數。此術語是以下列基團為例，譬如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正-亞丁基等，並可替代地且相當於本文中表示為-(烷基)-。
術語「亞烯基」或「亞烯基基團」是意謂支鏈或直鏈脂族烴二價基團，具有所指定碳原子數及至少一個碳-碳雙鍵。此術語是以下列基團為例，譬如亞乙烯基、亞丙烯基、正-亞丁烯基等，並可替代地且相當於本文中表示為-(烯基)-。
術語「亞炔基」或「亞炔基基團」是意謂支鏈或直鏈脂族烴二價基團，含有至少一個碳-碳三鍵。此術語是以下列基團為例，如亞乙炔基、亞丙炔基、正-亞丁炔基、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、正-亞戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等，並可替代地且相當於本文中表示為-(炔基)-。
術語「烷氧基」或「烷氧基基團」是意謂式AlkO-單價基團，其中Alk為烷基。此術語是以下列基團為例，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基等。
術語「芳氧基」或「芳氧基基團」是意謂式ArO-單價基團，其中Ar為芳基。此術語是以下列基團為例，如苯氧基、萘氧基等。
「氧代」一詞是意謂式(＝O)的經雙重結合的二價氧基團，例如，被「氧代」取代的烷基之一實例為式Alk-C(O)-Alk基團，其中每一個Alk為烷基。
術語「烷羰基」、「烷羰基基團」、「烷醯基」或「烷醯基基團」是意謂式AlkC(O)-單價基團，其中Alk為烷基或氫。
術語「芳基羰基」、「芳基羰基基團」、「芳醯基」或「芳醯基基團」是意謂式ArC(O)-單價基團，其中Ar為芳基。
術語「醯基」或「醯基基團」是意謂式RC(O)-單價基團，其中R為取代基，它選自氫或有機取代基。舉例的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基等。因此，這些術語包括烷羰基與芳基羰基。
術語「醯基氨基」或「醯基氨基基團」是意謂式RC(O)N(R)-單價基團，其中每一個R為選自氫或取代基的取代基。
術語「烷氧羰基」或「烷氧羰基基團」是意謂式AlkO-C(O)-單價基團，其中Alk為烷基。舉例的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧羰基等。
術語「芳氧基羰基」或「芳氧基羰基基團」是意謂式ArO-C(O)-單價基團，其中Ar為芳基。
術語「烷羰基氧基」或「烷羰基氧基基團」或「烷醯氧基」或「烷醯氧基基團」是意謂式AlkC(O)O-單價基團，其中Alk為烷基。
術語「芳基羰基氧基」或「芳基羰基氧基基團」或「芳醯基氧基」或「芳醯基氧基基團」是意謂式ArC(O)O-單價基團，其中Ar為芳基。
術語「烷氨基羰基氧基」或「烷氨基羰基氧基基團」是意謂式R2NC(O)O-單價基團，其中每一個R是獨立為氫或低碳烷基。
術語「烷氧羰基氨基」或「烷氧羰基氨基基團」是意謂式ROC(O)NH-單價基團，其中R為低碳烷基。
術語「烷羰基氨基」或「烷羰基氨基基團」或「烷醯氨基」或「烷醯氨基基團」是意謂式AlkC(O)NH-單價基團，其中Alk為烷基。舉例的烷羰基氨基包括乙醯氨基(CH3C(O)NH-)。
術語「烷氨基羰基氧基」或「烷氨基羰基氧基基團」是意謂式AlkNHC(O)O-單價基團，其中Alk為烷基。
術語「氨基」或「氨基基團」是意謂-NH2基團。
術語「烷氨基」或「烷氨基基團」是意謂式(Alk)NH-單價基團，其中Alk為烷基。舉例的烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁基氨基、叔-丁基氨基等。
術語「二烷氨基」或「二烷氨基基團」是意謂式(Alk)(Alk)N-單價基團，其中每一個Alk獨立地為烷基。舉例的二烷氨基包括二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、二丙基氨基、乙基丙氨基等。
術語「經取代的氨基」或「經取代的氨基基團」是意謂式-NR2單價基團，其中每一個R是獨立為選自氫或特定取代基的取代基(但其中兩個R不能均為氫)。舉例的取代基包括烷基、烷醯基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基等。
術語「烷氧羰基氨基」或「烷氧羰基氨基基團」是意謂式AlkOC(O)NH-單價基團，其中Alk為烷基。
術語「脲基」或「脲基基團」是意謂式R2NC(O)NH-單價基團，其中每一個R獨立地為氫或烷基。
術語「滷素」或「滷素基團」是意謂氟、氯、溴或碘。
「滷代」一詞是意謂該基團的一個或多個氫原子被滷素基團所置換。
術語「滷烷基」或「滷烷基基團」是意謂支鏈或直鏈飽和脂族烴單價基團，其中一個或多個氫原子各獨立地被滷原子置換。此術語是以下列基團為例，如氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯-2-溴-3-氟戊基等。
術語「硫基」、「硫基基團」、「硫醚」或「硫醚基基團」是意謂式-S-二價基團。
術語「烷硫基」或「烷硫基基團」是意謂式AlkS-單價基團，其中Alk為烷基。舉例的基團包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基等。
術語「芳基硫基」或「芳基硫基基團」是意謂式ArS-單價基團，其中Ar為芳基。
術語「亞磺醯基」、「亞磺醯基基團」、「亞硫醯基」或「亞硫醯基基團」是意謂式-SO-二價基團。
術語「磺醯基」或「磺醯基基團」是意謂式-SO2-二價基團。
術語「磺醯基氨基」或「磺醯基氨基基團」是意謂式-SO2NR-二價基團，其中R為氫或取代基。
術語「氨基磺醯基」或「氨基磺醯基基團」是意謂式NR2SO2-單價基團，其中R各獨立地為氫或取代基。
術語「碳環」或「碳環族基團」是意謂穩定脂族3-至15-員單環狀或多環狀單價或二價基團，僅由碳與氫原子構成，其可包含一個或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則碳環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。這術語包括環烷基(包括螺環烷基)、亞環烷基、環烯基、亞環烯基、環炔基及亞環炔基等。
術語「環烷基」或「環烷基團」是意謂穩定脂族飽和的3-至15-員單環狀或多環狀單價基團，它僅由碳與氫原子組成，其可包含一個或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員的單環狀或7-至10-員的雙環狀環。除非另有指明，否則環烷基環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降冰片烷基、金鋼烷基、四氫萘基(四氫化萘)、1-十氫萘基、雙環並[2.2.2]辛烷基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等。
術語「環烯基」或「環烯基基團」是意謂穩定脂族3-至15-員單環狀或多環狀單價基團，其具有至少一個碳-碳雙鍵且僅由碳與氫原子組成，其可包含一個或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則環烯基環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的環烯基包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環戊烯基、2-甲基環辛烯基等。
術語「環炔基」或「環炔基基團」是意謂穩定脂族8-至15-員單環狀或多環狀單價基團，其具有至少一個碳-碳三鍵且僅由碳與氫原子組成，其可包含一個或多個稠合或橋接的環，優選為8-至10-員單環狀或12-至15-員雙環狀環。除非另有指明，否則環炔基環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的環炔基包括、環辛炔基、環壬炔基、環癸炔基、2-甲基環辛炔基等。
術語「亞環烷基」或「亞環烷基基團」是意謂穩定飽和脂族3-至15-員單環狀或多環狀二價基團，它僅由碳與氫原子組成，其可包含一個或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則環烷基環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的亞環烷基包括亞環戊基等。
術語「亞環烯基」或「亞環烯基基團」是意謂穩定的脂族5-至15-員單環狀或多環狀二價基團，具有至少一個碳-碳雙鍵且僅由碳與氫原子組成，其可包含一或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則亞環烯基環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的亞環烯基包括亞環戊烯基、亞環己烯基、亞環庚烯基、亞環辛烯基、亞環壬烯基、亞環癸烯基、亞降冰片烯基、2-甲基亞環戊烯基、2-甲基亞環辛烯基等。
術語「亞環炔基」或「亞環炔基基團」是意謂穩定的脂族8-至15-員單環狀或多環狀的二價基團，具有至少一個碳-碳三鍵且僅由碳與氫原子構成，其可包含一個或多個稠合的或橋接的環，優選為8-至10-員單環狀或12-至15-員雙環狀環。除非另有指明，否則亞環炔基環可在任何造成穩定結構的碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的亞環炔基包括亞環辛炔基、亞環壬炔基、亞環癸炔基、2-甲基亞環辛炔基等。
術語「芳基」或「芳基基團」是意謂6至14個碳原子的芳族碳環狀單價或二價基團，具有單環(例如苯基或亞苯基)或多重縮合環(例如萘基或蒽基)。除非另有指明，否則芳基環可在任何造成穩定結構的適當碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當碳原子處經取代。舉例的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫化茚基、茚基、聯苯基等。其可縮寫為「Ar」。
術語「雜芳基」或「雜芳基基團」是意謂穩定芳族5-至14-員單環狀或多環狀單價或二價基團，其可包含一或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環基團，在環中具有一至四個雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其中任何硫雜原子可視情況被氧化，且任何氮雜原子可視情況被氧化或季銨化。除非另有指明，否則雜芳基環可在任何造成穩定結構的適當雜原子或碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當雜原子或碳原子處經取代。舉例且優選的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮雜中氮茚基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、呋喃並嘧啶基、呋喃並吡嗪基、呋喃並噠嗪基、二氫苯並呋喃基、二氫呋喃並吡啶基、二氫呋喃並嘧啶基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、噻吩並吡嗪基、噻吩並噠嗪基、二氫苯並噻吩基、二氫噻吩並吡啶基、二氫噻吩並嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、苯並噻唑基、噻唑並吡啶基、噻唑並嘧啶基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑並嘧啶基、苯並異噁唑基、嘌呤基、苯並二氫吡喃基、氮雜苯並二氫吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基、2，3-二氮雜萘基、氮雜2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、氮雜唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、二氫1，5-二氮雜萘基、四氫1，5-二氮雜萘基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯並[1，3]二氧雜環己烷、二氫苯並咪唑酮等。
術語「雜環」、「雜環基團」、「雜環基」或「雜環基基團」是意謂穩定非芳族5-至14-員單環狀或多環狀、單價或二價環，其可包含一個或多個稠合的或橋接的環，優選為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環，在環中具有一至三個雜原子，其獨立地選自氮、氧及硫，其中任何硫雜原子可視情況被氧化，且任何氮雜原子可視情況被氧化或季銨化。除非另有指明，否則雜環基環可在任何造成穩定結構的適當雜原子或碳原子處連接，且若經取代，則可在任何造成穩定結構的適當雜原子或碳原子處經取代。舉例且優選的雜環包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等。
「本發明化合物」一詞與相當的表達是意欲包含如本文中所述的式(I)化合物，包括其互變異構體、前體藥物、鹽，特別是藥學上可接受的鹽，與溶劑合物及水合物，在本文中是如此允許的。通常且優選的，本發明化合物與指稱本發明化合物的化學式，應理解僅包括其穩定化合物，並排除其不穩定化合物，即使不穩定化合物可能被認為是字面上由化合物化學式所包含的。同樣地，對中間物的指稱，無論其本身是否請求專利權，是意欲包含其鹽與溶劑合物，在本文中是如此允許的。為清楚起見，特定例證，在文內如此允許，有時表示在本文中，但這些例證當文內如此允許時僅僅為說明性，而並非要排除其他例證。
術語「選用」或「視情況」是意謂隨後所述的事件或狀況可以或不可以發生，且該描述是包括其中發生該事件或狀況的情況，及其中未發生的情況。例如，「視情況取代的芳基」是意謂芳基可以或不可以取代，且說明文是包括經取代的芳基與未具有取代基的芳基兩者。
術語「穩定化合物」或「穩定結構」是意謂化合物有足夠強度以由反應混合物中保存，分離至有用的純度，且可配製成有效治療或診斷製劑。例如，具有「懸空價鍵」或為碳陰離子的化合物並非是包含在本發明內的化合物。
「經取代」一詞是意謂在基團或部分基團的一個原子上的任一個或多個氫，無論是否特別指定，是被選自取代基所指示基團取代，其條件是不會超過該原子的正常價且此取代導致穩定的化合物。若對一個取代基的鍵結是被顯示橫越連接環中兩個原子的鍵結，則此種取代基可結合至環上的任何原子。當列示的取代基，未指示此種取代基結合至化合物的其餘部分所通過的原子時，則這種取代基可通過這取代基中的任何原子結合。例如，當取代基為哌嗪基、哌啶基或四唑基時，除非另有指定，否則此種哌嗪基、哌啶基或四唑基可通過在這種哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子，而結合至本發明化合物的其餘部分。一般而言，當任何取代基或基團在任何組成或化合物中出現超過一次時，其在各情況下的定義是與其在各其他情況下的定義無關。因此，例如，若顯示一種基團被0至2個R5基團取代，則這基團是視情況被至高兩個R5基團取代，且R5在各情況下是獨立選自可能R5的定義列表。但是，取代基及/或變數的這種組合，只有在此種組合造成穩定化合物下才允許。
在特殊實施方案中，「約」或「大約」的術語是意謂在所給定數值或範圍的20％內，優選為10％內，且更佳為5％內。
本文中所述各反應的產率是以理論產率的百分比表示。
B.鹽、前體藥物、衍生物及溶劑合物術語與慣用法
術語「前體藥物」或「前體藥物衍生物」是意謂其在顯示其藥理學作用之前，經受至少某種生物轉變的母體化合物或活性藥物物質以共價方式結合的衍生物或載劑。一般而言，此種前體藥物具有代謝方式的可分裂基團，並在活體內迅速轉變，以產生母體化合物，例如通過血液中的水解作用，且一般包括母體化合物的酯類與醯胺類似物。前體藥物是以改良的化學穩定性、改良的患者接納性與適應性、改良的生物利用率、延長的作用期、改良的器官選擇性、改良的配方(例如增加的氫溶解度)及/或減少的副作用(例如毒性)的目的而配製。通常，前體藥物本身具有微弱或沒有生物學活性，並在一般條件下為穩定的。前體藥物可使用現有技術中已知方法，容易地由母體化合物製備，如在以下所描述的，藥物設計與發展的教科書，Krogsgaard-Larsen與H.Bundgaard(編著)，Gordon & Breach，1991，特別是第5章「前體藥物的設計與應用」；前體藥物的設計，H.Bundgaard(編著)，Elsevier，1985；前體藥物局部與眼睛藥物傳輸，K.B.Sloan(編著)，Marcel Dekker，1998；酶學方法，K.Widder等人(編著)，第42卷，科學出版社，1985，特別是第309-396頁；Burger氏藥物化學與藥物發現，第5版，M.Wolff(編著)，John Wiley & Sons，1995，特別是第1卷與第172-178頁及第949-982頁；作為新穎傳輸系統的前體藥物，T.Higuchi與V.Stella(編著)，Am.Chem.Soc.，1975；在藥物設計中的生物可逆載劑，E.B.Roche(編著)，Elsevier，1987，其每一件都以其全文引入本文供參考。
於本文中使用的「藥學上可接受的前體藥物」一詞是意謂本發明化合物的前體藥物，其是在安全可靠藥學判斷的範圍內，適用於與人類及低等動物的組織接觸，而沒有不當的毒性、刺激性、過敏性應答等，伴隨著合理利益/風險比，並對於其所意欲的用途有效，以及在可能的情況下為兩性離子形式。
「鹽」一詞是意謂母體化合物的離子形式，或母體化合物與適當的酸或鹼間的反應產物，以製造母體化合物的酸性鹽或鹼鹽。本發明化合物的鹽可通過習用化學方法，由含有鹼性或酸性部分基團的母體化合物合成。通常，鹽是通過使自由態鹼或酸的母體化合物與化學計量或與過量可形成所要鹽的無機或有機酸或鹼，在適當溶劑或各種溶劑組合物中反應而製成。
「藥學上可接受的鹽」一詞，是意謂本發明化合物的鹽，其是在安全可靠醫學判斷的範圍內並適用於與人類及低等動物的組織接觸，而無不當的毒性、刺激性、過敏性應答等，伴隨著合理利益/風險比，一般為水或油的可溶性或可分散性，並對於其所要的用途有效。此術語包括藥學上可接受的酸加成鹽及藥學上可接受的鹼加成鹽。當本發明化合物可以自由態鹼與鹽形式使用時，於實用上，此鹽形式的使用是相當於此鹼形式的使用。適當鹽的目錄可參閱例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19頁，其在此以其全文列於本文供參考。
「藥學上可接受的酸加成鹽」一詞是意謂保持自由態鹼的生物有效性與性質的鹽類，且其在生物學上或相反是不期望的，與無機酸類形成，譬如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，及與有機酸類形成，譬如醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦橫酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、穀氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙烷磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、1，3，5-三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯基醋酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、十一烷酸等。
「藥學上可接受的鹼加成鹽」一詞是意謂保持自由態酸的生物有效性與性質的鹽類，且其在生物學上或相反是不期望的，與無機鹼類形成，譬如氨，或銨或金屬陽離子譬如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽。特佳的為銨、鉀、鈉、鈣、及鎂鹽。由藥學上可接受的有機無毒鹼衍生的鹽，包括以下的鹽，伯、仲及叔胺類，季胺化合物，取代的胺類，包括天然存在的經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡鹼、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N′-二苄基乙二胺、聚胺樹脂等。特佳的有機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。
「溶劑合物」一詞是意謂化合物與一種或多個溶劑分子的物理締合作用，或通過溶質(例如式(I)化合物)與溶劑例如水、乙醇或醋酸所形成各種化學計量的複合物。此種物理締合作用可涉及不同程度的離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如當一或多個溶劑分子結合入結晶性固體的晶格中時。一般而言，所選擇的溶劑不會干擾溶質的生物學活性。溶劑合物包括溶液相與可分離的溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
「水合物」一詞是意謂其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
如下文所討論的本發明化合物，包括其自由態鹼或酸，其鹽、溶劑合物及前體藥物，並在其結構中可包含經氧化的硫原子或季銨化的氮原子，雖然並未明確地陳述或顯示，特別是藥學上可接受的形式。此種形式，特別是藥學上可接受的形式，是意欲由所附的權利要求書所包含。
C.異構體術語與慣用法
「異構體」一詞是意謂具有相同原子數與種類，且因此是相同分子量，但關於原子在空間中的排列或組態卻不同的化合物。此術語包括立體異構體與幾何異構體。
「立體異構體」或「光學異構體」的術語是意謂穩定異構體，其具有至少一個手性原子或限制性旋轉，而導致垂直不對稱平面(例如某些聯苯類、丙二烯類及螺化合物)，並可使平面偏振光旋轉。由於不對稱中心及其他化學結構存在於本發明的化合物中，其可導致立體異構現象，故本發明是要包括其立體異構體及其混合物。本發明化合物及其鹽包含不對稱碳原子，且因此可以以單一立體異構體、外消旋體、及以對映異構體與非對映異構體的混合物存在。通常，這種化合物製成外消旋混合物。但是，若需要，則這種化合物可被製備或分離成純的立體異構體，即成為個別對映異構體或非對映異構體，或成為富含立體異構體的混合物。如在下文中更詳細地討論的，化合物的個別立體異構體是以下述方式製成，通過從含有所要對映中心的光學活性起始物質合成，或通過製備對映異構性產物的混合物，接著進行分離或解析，如轉化成非對映異構體的混合物，接著使用對映性解析劑進行分離或再結晶、層析技術，或在對映性層析柱上直接分離對映異構體。特定立體化學的起始化合物是無論由市購可得，或通過下文所述的方法製成，及通過現有技術中所習知的技術解析。
「對映異構體」一詞是意謂一對彼此為不可重疊的鏡像的立體異構體。
「非對映立體異構體」或「非對映異構體」的術語是意謂不為彼此的鏡像的光學異構體。
「外消旋混合物」或「外消旋物」的術語是意謂含有相等部分的個別對映異構體的混合物。
「非外消旋混合物」一詞是意謂含有不相等部分的個別對映異構體的混合物。
「幾何異構體」一詞是意謂穩定異構體，其是由於環繞雙鍵(例如順式-2-丁烯與反式-2-丁烯)或在環狀結構(例如順式-1，3-二氯環丁烷與反式-1，3-二氯環丁烷)中，受限制的旋轉自由度所造成的結果。由於碳-碳雙(烯烴)鍵、C＝N雙鍵、環狀結構等可存在於本發明化合物中，故本發明是要包括由於環繞這些雙鍵及在這些環狀結構中的取代基排列所造成的每一種不同的穩定幾何異構體及其混合物。取代基與異構體是使用順/反慣用法，或使用E或Z系統表示，其中「E」一詞是意謂該雙鍵在相反側上的較高序取代基，而「Z」一詞是意謂該雙鍵在同一側上的較高序取代基。E與Z異構現象的充分討論提供於J.March，高等有機化學反應、機制及結構，第4版，John Wiley & Sons，1992中，其以其全文列入本文供參考。數種下述實施例是表示單一E異構體、單一Z異構體及E/Z異構體的混合物。E與Z異構體的測定可通過分析方法進行，如x-射線結晶學、1H NMR及13C NMR。
本發明的一些化合物可以以一種以上的互變異構體形式存在。如上文所述，本發明的化合物包括所有這些互變異構體。
在現有技術中已知，化合物的生物學與藥理學活性對化合物的立體化學很敏感。因此，例如，對映異構體經常展示顯著不同的生物學活性，包括藥物動力學性質上的差異，包括新陳代謝作用、蛋白質結合等，與藥理學性質上的差異，包括所顯示的活性類型，活性、毒性程度等。因此，熟知本技術的將明了的是，一種對映異構體相對於另一種對映異構體而富含時，或當與另一種對映異構體分離時，可更具有活性或可展示有利作用。此外，熟知本技術的將知道如何從這公開內容與現有技術的知識，分離、富集或選擇性地製備本發明化合物的對映異構體。
因此，雖然可使用藥物的外消旋形式，但其經常比投予等量對映異構純的藥物較少有效性；事實上，在某些情況中，一種對映異構體可為藥理學上惰性，且僅只是充作簡易稀釋劑而已。例如，雖然布洛芬(ibuprofen)先前已經以外消旋物投藥，但已證實只有布洛芬的S-異構體是有效作為消炎劑(但是，在布洛芬情況下，雖然R-異構體為隋性，但其是在活體內被轉化成S-異構體，因此，該藥物的外消旋形式的作用迅速性低於純S-異構體)。再者，對映異構體的藥理學活性可具有不同的生物學活性。例如，S-青黴胺為用於慢性關節炎的治療劑，而R-青黴胺卻有毒性。事實上，一些經純化的對映異構體具有勝過外消旋物的優點，正如已報告的，與外消旋混合物比較，經純化的個別異構體具有更快速的經皮穿透速率。參閱美國專利5,114,946與4,818,541。
因此，若一種對映異構體比另一種對映異構體在藥理學上更具有活性、更低毒性或在身體中具有優選的處置，則優先投予該對映異構體將為治療上更有利。因此，接受治療的患者是曝露於較低總劑量的藥物，並曝露於低劑量的可能有毒或為另一種對映異構體的抑制劑的對映異構體。
純的對映異構體或所要對映異構體過量(ee)的混合物或對映異構體純度的製備，是由以下許多方法之一或多種完成，熟知本技術的已知的(a)對映異構體的分離或解析或(b)對映選擇性合成或其組合。這些解析方法一般是倚賴於手性辨識，且包括例如使用手性固定相的層析、對映選擇性宿主-寄生物的複合、使用手性輔助劑的解析或合成、對映選擇性的合成、酶催與非酶催的動力學解析或自發性對映選擇性結晶化作用。這種方法是一般性地揭示於手性分離技術實用方法(第2版)，G.Subramanian(編著)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley與R.P.W.Scott，手性層析，John Wiley & Sons，1999；及SatinderAhuja，通過層析的手性分離，Am.Chem.Soc.，2000。再者，對於對映異構體過量或純度的定量有同樣熟知的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，及對於絕對構型與構象的指定，例如CD ORD、X-射線結晶學或NMR。
一般，化學結構或化合物的所有互變異構形式與異構形式及混合物，無論是個別幾何異構體或立體異構體或外消旋或非外消旋混合物，都是所要的，除非在化合物名稱或結構中明確地指示特定立體化學或異構形式。
D.藥物投藥與診斷及治療術語與慣用法
「患者」一詞包括人類與非人類的哺乳動物。
「有效量」一詞是意謂根據本發明化合物的量，在其被投予或使用的環境中，它是足以達到所要的作用或結果。根據本文，有效量一詞可包括或與藥學上有效量或診斷上有效量同義。
術語「藥學上有效量」或「治療上有效量」是意謂根據本發明化合物的量，當其被投予有需要的患者時，足以達到該化合物對其具有利用性的疾病狀態、症狀或病症的有效治療。此種量是足以引起研究人員或臨床家所尋求的組織、全身或患者的生物學或藥學應答。構成治療上有效量的根據本發明化合物量，是根據一些因素而改變，如化合物及其生物學活性、用於投藥的組合物、投藥時間、投藥途徑、化合物的排洩速率、治療延續時間、被治療疾病狀態或病症的類型及其嚴重性、與本發明化合物組合或同時使用的藥物，及患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食。此種治療上有效量照例可由一般熟知本技術的，以其自有的知識、現有技術及本揭示內容而作決定。
「診斷上有效量」一詞是意謂根據本發明化合物的量，當其使用於診斷方法、裝置或檢測時，是足以達到該診斷方法、裝置或檢測所必須的所要診斷效果或所要生物學活性。此種量是足以在診斷方法、裝置或檢測中引出生物學或醫學應答，其可包括在患者或在活體外或活體內的組織或系統中的生物學或醫學應答，其是為研究人員或臨床專家所尋求的。構成診斷上有效量的根據本發明化合物的量，是根據一些因素而改變，譬如化合物及其生物學活性，所使用的診斷方法、裝置或檢測，用於投藥的組合物、投藥時間、投藥途徑、化合物排洩速率、投藥延續時間、與本發明化合物組合或同時使用的藥物及其他化合物，以及若患者為診斷投藥的對象，則患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食。此種診斷上有效量照例可由一般熟知本技術者，以其自有知識、現有技術及本公開內容而決定。
「調製」一詞是意謂化合物改變糖皮質激素受體功能的能力，例如通過結合至及刺激或抑制糖皮質激素受體功能性應答。
於描述本發明化合物的文中，「調製劑」一詞是意謂調製糖皮質激素受體功能的化合物。因此，調製劑是包括但不限於激動劑、部分激動劑、拮抗劑及部分拮抗劑。
於描述本發明化合物的文中，「激動劑」一詞是意謂當結合至糖皮質激素受體時，會提高或增加糖皮質激素受體功能的化合物。因此，激動劑包括部分激動劑與完全激動劑。
於描述本發明化合物的文中，「完全激動劑」一詞是意謂所喚起來自糖皮質激素受體的最大刺激回應的化合物，即使當有多餘(未被佔用)的糖皮質激素受體存在時亦然。
於描述本發明化合物的文中，「部分激動劑」一詞是意謂不能夠喚起來自糖皮質激素受體的最大刺激應答的化合物，即使在足以使存在的糖皮質激素受體飽和的濃度下亦然。
於描述本發明化合物的文中，「拮抗劑」一詞是意謂直接或間接抑制或壓抑糖皮質激素受體功能的化合物。因此，拮抗劑包括部分拮抗劑與完全拮抗劑。
於描述本發明化合物的文中，「完全拮抗劑」一詞是意謂喚起來自糖皮質激素受體的最大抑制應答的化合物，即使當有多餘(未被佔用)的糖皮質激素受體存在時亦然。
於描述本發明化合物的文中，「部分拮抗劑」一詞是意謂不能夠喚起來自糖皮質激素受體的最大抑制應答的化合物，即使在足以使存在的糖皮質激素受體飽和的濃度下亦然。
「進行治療」或「治療作業」的術語是意謂患者中疾病狀態的治療，且包括
(i)預防疾病狀態在患者中發生，特別是，當這種患者是遺傳上或其他方面易於患這疾病狀態，但尚未被診斷為具有該疾病時；
(ii)抑制或改善患者的疾病狀態，即遏制或減慢其發展；或
(iii)減輕患者的疾病狀態，即引起該疾病狀態的退化或治癒。
製造式(IA)化合物的一般合成方法
技術領域：
本發明也提供製造式(I)化合物的方法。在所有圖式中，除非另有指定，否則下文化學式中的R1至R5將具有上述本發明式(I)中R1至R5的意義。於製備本發明化合物中使用的中間物無論是市購可得，或通過熟知本技術的已知的方法而易於製備。
最適宜反應條件與反應時間可根據所使用的特定反應物而改變。除非另有指明，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可容易地由一般熟知本技術者進行選擇。特定程序在實驗的實例中提供。通常，若需要，反應進展可通過薄層層析法(TLC)監測，而中間物與產物可在矽膠上通過層析法及/或通過再結晶作用而純化。
式(IA)化合物可通過方案I中所概述的方法製備。
式(IA)化合物，其中R4為-CH2-，可通過方案I中所概述的方法製備。
方案I
如方案I中所示，使其中R′為Me或Et的式(II)酯的中間物，以適當還原劑，如氫化鋰鋁(LiAlH4)，在適當溶劑如四氫呋喃(THF)或乙醚(Et2O)中還原，以產生式(III)的1，2-二醇。然後，使此二醇與試劑，例如R′SO2Cl(R′＝甲基或對-甲苯基)，其將形成脫離基L，與式(III)的伯醇反應。適當的脫離基為例如磺酸酯，如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯(IV，L為-SO2CH3或-SO2(對-甲苯基))。可使中間物(IV)分離或就地與鹼如碳酸鉀反應，以產生環氧化物(V)。環氧化物(V)與所要的R5H的反應，提供所要的式(IA)產物。反應可通過將R5H與環氧化物(V)在適當溶劑如DME中加熱，或通過將R5H與環氧化物(V)一起在溶劑中，於有適當鹼如EtOH中的乙醇鈉存在下加熱以進行。
式(II)中間物可通過在現有技術中已知的方法製備。兩種程序示於方案II中。
方案II
對於將進行Friedel-Crafts烷基化作用的R1基團，可使帶有CF3且其中R′為Me或Et的丙酮酸酯(VI)，與帶有R2及將變成R3的烯烴基團(＝CH-R″)的溴基甲基烯烴(VII)反應，於有錳與路易士酸如氯化鋅存在下，在適當溶劑如THF中，以產生2-羥基酯(VIII)。R1使用此中間物(VIII)進行Friedel-Crafts烷基化作用，於適當路易士酸如氯化鋁的存在下，提供化合物(II)(R3＝-CH2R″)。或者，可進行以帶有CF3的丙酮酸酯(VI)及帶有R1、R2及R3的乙基鎂滷化物(IX)的Grignard反應，以提供所要的式(II)中間物。
其中R4為-C(O)-的化合物可如方案III中所示，容易地由中間物(II)製備。
方案III
如方案III中所示，中間物(II)的水解作用，例如通過與含水鹼如氫氧化鉀，與適當共溶劑如甲醇一起回流，以提供羧酸(X)。所形成的羧酸(X)可與R5H，在本技術中熟知的標準偶合條件下偶合(參閱，例如M.Bodanszky，肽合成的實務(Springer-Verlag1984)其以其全文列於本文供參考)。例如，可使羧酸(X)與R5H通過以1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，接著以1-羥基苯並三唑水合物(HOBT)處理，在適當溶劑如DMF中而進行偶合。
式(IB)化合物可通過方案IV中所概述的方法製備
其中R1，R2，R3，R5，R6及X均如上文定義，且R4為-CH2-，這方法包括
(a)使式(IA)化合物與適當鹼在適當溶劑中進行反應，以形成式(IIB)的酮
(b)使式(IIB)酮與有機金屬試劑反應，以形成式(IB)化合物
為使本發明更充分被了解，故提出下述實施例。這些實施例是為達到說明本發明實施方案的目的，而不是以任何方式被解釋為限制本發明的範圍，正如熟知本技術者所明了的，特定試劑或條件可針對個別化合物，按需要而修改。所使用的起始物質或為市購可得，或容易地由熟知本技術者制自市購可得的物質。
實驗性實施例
實施例12-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇鹽酸鹽的合成
在8.5克(49.9毫摩爾)三氟甲基丙酮酸乙酯、6.6克(120毫摩爾)錳及0.65克(4.8毫摩爾)氯化鋅在40毫升THF中經溫熱至回流的混合物內，添加200微升(2毫摩爾)1-溴-2-甲基丙烯。30分鐘後，於1小時期間內，滴加30毫升THF中的9.13毫升(90.5毫摩爾)1-溴-2-甲基丙烯。添加後，使混合物回流1小時，然後冷卻至0℃，並以150毫升飽和氯化銨水溶液與100毫升醋酸乙酯(EtOAc)稀釋。分離有機相，並以三份100毫升EtOAc萃取水層。將合併的有機層以兩份50毫升飽和氯化銨水溶液，接著以兩份50毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂(MgSO4)脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物以矽膠層析純化，以EtOAc-己烷(5∶95)洗脫，而得5.9克(52％)2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯。
於5.9克(26.1毫摩爾)的上文2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯在30毫升4-氟基苯甲醚中的混合物內，以數份添加5.2克(39.4毫摩爾)氯化鋁。在第一次添加時，混合物成為放熱，且轉變成黑色，並以冰水浴冷卻。將混合物攪拌3天，然後倒入200毫升冰冷的1N HCl水溶液中，並以三份150毫升EtOAc萃取。將合併的有機層以50毫升1N鹽酸水溶液，三份50毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物以矽膠層析法純化，以EtOAc-己烷(1∶9，然後2∶8，接著3∶7，然後4∶6)洗脫，而得6.6克(71％)4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。
於100毫升無水THF中的4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(10.07克)內，在0-5℃下，分批添加1.3克氫化鋰鋁。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌兩天。以1.3毫升水、1.3毫升15％NaOH水溶液及3.9毫升水使反應淬滅。使混合物經過硅藻土過濾，以乙醚稀釋，以水、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質。將產物4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇進一步進行，而無需進一步純化。
在4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇(8.15克)與吡啶(21.2毫升)在50毫升二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液內，在0℃-5℃下，滴加甲烷磺醯氯(2.63毫升)。使混合物溫熱至室溫，攪拌過夜，並添加甲醇(80毫升)與K2CO3(36.2克)。將混合物攪拌4小時，以乙醚稀釋，以水、稀HCl及鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，提供殘留物，使其通過急驟式矽膠層析純化，使用己烷中的5％EtOAc作為洗脫劑。收集富含產物的洗脫部分，並於真空中移除揮發性物質，提供2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷。
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(0.219克)與2-6-二甲基嗎啉(0.26毫升)在2毫升無水DMF中的混合物，於100℃下加熱2小時，冷卻至室溫，以乙醚稀釋，以水及鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，提供一種油，使其溶於約15毫升乙醚中，並添加二噁烷中的HCl。於真空中移除揮發性物質，並將所形成的固體以乙醚研製，並在真空中乾燥，得到標題化合物，熔點133℃-135℃。
實施例22-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇鹽酸鹽的合成
使2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(參閱實施例1)(0.139克)與3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪(0.76克)的混合物溶於約5毫升二氯甲烷中，並添加0.55克急驟式矽膠(flash silicagel)。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物在150℃下微波處理60秒，且施加至急驟式矽膠柱上。以EtOAc-己烷(1∶10)洗脫，並於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，提供殘留物，使其溶於乙醚中。添加二噁烷中的HCl。於真空中移除揮發性物質，並以乙醚研製殘留物。使所形成的固體在真空中乾燥，提供標題化合物，熔點98℃-99℃。
實施例31-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
使2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(參閱實施例1)(0.21克)與4-羥基喹啉(0.105克)及乙醇鈉(在EtOH中的21重量％)在4毫升無水EtOH中的混合物，於85℃下加熱6小時，冷卻至室溫，以EtOAc與醋酸稀釋，以水及鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，提供一種殘留物，使其以急驟式矽膠純化，使用EtOAc作為洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，提供標題化合物，熔點170℃-172℃。
實施例42-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(參閱實施例1)(54.4毫克)與四氫喹喔啉(124.8毫克)在DMF(0.6毫升)中的溶液，於100℃下加熱6小時。將所形成的混合物以乙醚稀釋，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過製備的TLC純化(以25％乙醚-苯洗脫)，而得標題化合物，為透明油(31.2毫克)。
實施例51，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)戊烷-2-醇的合成
於2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇(實施例4)(18.6毫克)在乙腈(3毫升)中的溶液內，添加甲醛溶液(37％w/w水溶液，300微升)，接著加入氰基硼氫化鈉(13.8毫克)。於室溫下30分鐘後，添加醋酸(50.4微升)。將所形成的混合物攪拌3小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取三次。使合併的有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並於真空中移除揮發性物質。使殘留物通過製備的TLC純化(以25％EtOAc-己烷洗脫)，而得標題化合物，為淡黃色油(16.6毫克)。
實施例61，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代嗎啉-4-基甲基戊烷-2-醇的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(參閱實施例1)(130毫克)與硫代嗎啉(84.6微升)在二甲基甲醯胺(1毫升)中的溶液，於100℃下加熱15小時。將所形成的混合物以乙醚稀釋，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥過濾，並於真空中移除揮發性物質。使殘留物通過矽膠柱層析純化，使用2％EtOAc-己烷作為洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，提供標題化合物，為透明油(161毫克)。
實施例71，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基甲基戊烷-2-醇的合成
於1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代嗎啉-4-基甲基戊烷-2-醇(實施例6)(34毫克)在MeOH(1.5毫升)中的溶液內，添加過碘酸鈉(20毫克)在水(1.5毫升)中的溶液。於室溫下21小時後，將另一份過碘酸鈉(7毫克)添加至不完全反應中。將所形成的混合物攪拌15小時，於真空中濃縮，以水稀釋，並以乙醚萃取兩次。將合併的有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過矽膠柱層析純化，以50％至70％醋酸乙酯-己烷洗脫，而得標題化合物，為白色固體(29毫克)，熔點135℃-136℃。
實施例82-(1，1-二氧代-λ6-硫代嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成
於1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代嗎啉-4-基甲基戊烷-2-醇(實施例6)(65毫克)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液內，添加過氧化氫(30％w/w水溶液，46.8微升)在三氟醋酸(0.5毫升)中的溶液。將所形成的混合物攪拌3.5天，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以乙醚萃取兩次。將合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過製備的TLC純化(以50％醋酸乙酯-己烷加上0.2％三乙胺洗脫)，而得標題化合物，為透明油(13.1毫克)。
實施例92-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(118毫克)與3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪(H.I.El-Subbagh等人，Arch.Pharm.Med.Chem.，1999，332，第19-24頁)(122毫克)在二甲基甲醯胺(1毫升)中的溶液，於140℃下加熱73小時。將所形成的混合物以乙醚稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過使用層析圓盤(chromatotron)的徑向層析法進行純化(以0至1％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(53.5毫克)，熔點103℃-104℃。
實施例102-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(98.7毫克)與2，6-二甲基哌嗪(77.2毫克)在二甲基甲醯胺(1毫升)中的溶液，在100℃下加熱5小時。將所形成的混合物以乙醚稀釋，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物以矽膠的柱層析進行純化(以1∶98.5∶0.5甲醇-二氯甲烷-三乙胺洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(97.3毫克)，熔點61℃-62℃。
實施例111-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酮的合成
在2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇(18毫克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液內，添加吡啶(55.8微升)，接著加入醋酸酐(43.4微升)。將所形成的混合物攪拌過夜，以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取兩次。使合併的有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以50％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為透明油(20毫克)。
實施例124-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲醛的合成
於2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇(20毫克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液內，在0℃下，添加吡啶(60.7微升)，接著加入甲酸酐(2M，在二氯甲烷中，0.5毫升)(甲酸酐是剛通過將一當量的1，3-二異丙基碳化二亞胺緩慢添加至二氯甲烷中的2當量甲酸內而新製成的。將所形成的懸浮液攪拌1小時，並過濾)。將所形成的混合物攪拌過夜，歷經20小時，經過棉花填充柱過濾，倒入半飽和的碳酸氫鈉水溶液中，並以二氯甲烷萃取兩次。使合併的有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過在矽膠上的柱層析，進行純化(以5％甲醇-二氯甲烷洗脫)，而得標題化合物，為透明油(19.3毫克)。
實施例134-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(105毫克)與3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(R.E.TenBrink等人，J.Med.Chem.，1994，37，第758-768頁)(267毫克)在二甲基甲醯胺(0.75毫升)中的溶液，於140℃下加熱45小時。將所形成的混合物倒入水中，並以乙醚萃取兩次。將合併的有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以30％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為淡黃色固體(67.8毫克)，熔點69℃-71℃。
實施例144-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(98.8毫克)與1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(按照類似於關於3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮所述的程序，以少量區域異構體製備；R.E.TenBrink等人，J.Med.Chem.，1994，37，第758-768頁)(165毫克)在二甲基甲醯胺(0.75毫升)中的溶液，於140℃下加熱60小時。將所形成的混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以乙醚萃取兩次。使合併的有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以20％醋酯乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為淡黃色固體(16.2毫克)，熔點132℃-134℃。
實施例151-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮的合成
將4-羥基喹啉(5.0克)、氫氧化鈉水溶液(1M，42毫升)及甲醛溶液(在水中的37％，6毫升)的混合物於45℃下加熱18.5小時。將反應混合物過濾，以2N HCl(21毫升)酸化，並以醋酸乙酯萃取。通過急冷水層，以得到4-羥基-3-羥甲基喹啉(2.0克)的白色固體產物。
於2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(344毫克)與4-羥基-3-羥甲基喹啉(412毫克)在無水乙醇(2.5毫升)中的懸浮液內，添加乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，439微升)。於85℃下加熱17小時後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以醋酸乙酯萃取兩次。使合併的有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以80％-100％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(405毫克)，熔點183℃-184℃。
實施例161-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧基甲基-1H-喹啉-4-酮的合成
於1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮(51.5毫克)與氧化銀(I)(127毫克)在乙腈(3毫升)中的懸浮液內，添加碘代甲烷(68.5微升)。於50℃下加熱15小時後，過濾反應混合物，並於真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以50％-70％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(37.5毫克)。
實施例171，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(4-亞氨基-4H-喹啉-1-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成
將4-氨基喹啉(H.Shinkai等人，J.Med.Chem.，2000，43，第4667-4677頁)(251毫克)、氯代三苯甲烷(533毫克)及三乙胺(266微升)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物，在室溫下攪拌24小時。然後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以二氯甲烷萃取兩次。使合併的有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以50％醋酸乙酯-己烷洗脫)，獲得喹啉-4-基三苯甲基胺，為淡黃色泡沫體(610毫克)。
於喹啉-4-基三苯甲基胺(428毫克)在無水二甲亞碸(3.4毫升)與四氫呋喃(0.6毫升)中的懸浮液內，以一次添加氫化鈉(在礦油中的60％分散液，44.3毫克)。30分鐘後，添加2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(292毫克)，並將混合物攪拌3小時。將混合物倒入半飽和的氯化銨水溶液中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以0.2％三乙胺-醋酸乙酯洗脫)，而得喹啉-4-基三苯甲基胺與產物1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[4-(三苯甲基亞氨基)-4H-喹啉-1-基甲基]戊烷-2-醇(480毫克)的2∶1混合物，可繼續使用而無需進一步純化。
於1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[4-(三苯甲基亞氨基)-4H-喹啉-1-基甲基]戊烷-2-醇(470毫克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液內，添加三氟醋酸(2毫升)。2小時後，添加另一份的三氟醋酸(1毫升)，並將混合物再攪拌4小時。通過緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。使合併的有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以8至10％甲醇-二氯甲烷洗脫)，而得標題化合物(84.2毫克)，熔點137℃-140℃。
實施例181-[2-羥基-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛(0.05克，0.12毫摩爾)、二氯乙烷(3.0毫升)及醋酸(0.09毫升，1.46毫摩爾)在冰浴中的溶液內，添加嗎啉(0.26毫升，3.00毫摩爾)。使溶液溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.06克，0.30毫摩爾)，並將反應物於室溫下攪拌3.0小時後，使溶液分配在EtOAc和3％NH4OH(3毫升)中。以EtOAc萃取水相。將合併的有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發溶劑。使產物由急驟式層析柱，以EtOAc/己烷洗脫，並於真空中濃縮，得1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，為無色固體(0.03克，45％)。
實施例191-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮的合成
將2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(500毫克)與2-氨基苯甲醯胺(1.17克)在二甲基甲醯胺(2.5毫升)中的溶液，於140℃下加熱19.5小時。將所形成的混合物以乙醚稀釋，以水與飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以15至30％醋酸乙酯-己烷洗脫)獲得2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]苯甲醯胺，為白色泡沫體(447毫克)。
於2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]苯甲醯胺(106毫克)在三甲基原甲酸酯(6毫升)中的溶液內，添加三氟醋酸(0.1毫升)。1.5小時後，於真空中濃縮反應混合物。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以70％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(82毫克)，熔點118℃-121℃。
實施例201-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮的合成
於2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(216毫克)與噌啉-4-醇(V.G.Chapoulaud等人，Tetrahedron，2000，56，第5499-5507頁)(216毫克)在無水乙醇(1.2毫升)中的懸浮液內，添加乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，276微升)。於85℃下加熱16小時後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過製備的TLC純化(以40％醋酸乙酯-己烷洗脫)，而得標題化合物，為淡黃色固體(26毫克)，熔點122℃-123℃。
實施例211-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
將(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(1.0克)與無水氯化鋰(0.76毫克)在二甲基甲醯胺(10毫升)中的混合物於回流下加熱43小時。然後添加氫氧化鈉溶液(10％w/v，30毫升)，並將所形成的溶液以乙醚萃取兩次。以1N HCl(21毫升)中和水相，並於真空下移除揮發性物質。使所形成的固體通過以矽膠的柱層析進行純化(以10％甲醇-二氯甲烷洗脫)將富含產物的洗脫部分合併，於真空中濃縮，並以氯仿-乙腈(4∶1)研製，而得產物2-羥甲基-3，5-二甲基吡啶-4-醇，為白色固體(0.78克)。
於7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-2，3-二氫苯並呋喃(30.0毫克)與2-羥甲基-3，5-二甲基吡啶-4-醇(32.2毫克)在無水乙醇(0.25毫升)中的懸浮液內，添加乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，39.0微升)。於85℃下加熱18小時後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以4％至7％甲醇-二氯甲烷洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(10.4毫克)，熔點160℃-162℃。
實施例221-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
於碘化三甲基氧化鋶(trimethylsulfoxonium iodide)(1.36克)在無水二甲亞碸(7.7毫升)中的懸浮液內，添加氫化鈉(在礦油中的60％分散液，246毫克)。將所形成的溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後滴加至1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)戊烷-2-酮(1.63克)在無水二甲亞碸(6.5毫升)中的溶液內。2小時後，添加水(100毫升)，並將所形成的混合物以三份100毫升乙醚萃取。將合併的有機相以水洗滌兩次，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃，為透明油(1.64克)，可使用而無需進一步純化。
於7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃(535毫克)在乙腈(30毫升)與水(10毫升)中的溶液內，添加過碘酸鈉(1.03克)，接著加入氯化釕(III)(1毫克)。2小時後，將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使合併的有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃，為黃褐色固體(568毫克)，可使用而無需進一步純化。
於7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃(51.0毫克)與3，5-二甲基吡啶-4-醇(B.Boduszek等人，Synthesis，1979，第452-453頁)(34毫克)在無水乙醇(0.40毫升)中的懸浮液內，添加乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，52.0微升)。於85℃下加熱16小時後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過以矽膠的柱層析進行純化(以4％甲醇-二氯甲烷洗脫)，而得標題化合物，為白色固體(47毫克)，熔點150℃-152℃。
實施例231-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮的合成
於2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(0.29克)與1，2-二氫吲唑-3-酮(0.17克)在無水二甲亞碸(1毫升)中的溶液內，添加鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺(1.0M，在四氫呋喃中，1.0毫升)。14天後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌兩次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過製備的TLC純化(以1％乙醇-二氯甲烷洗脫)，獲得1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮，為白色固體(91毫克)，熔點141℃-144℃。
實施例241-[2-環丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(2.25克，5.14毫摩爾)在DMF(40毫升)中的溶液內，添加碳酸鉀(2.13克，154毫摩爾)，接著在密封反應容器中加熱至120℃，歷經14小時。將溶液以300毫升乙醚稀釋，以一份200毫升飽和碳酸氫鈉、三份100毫升水、一份100毫升鹽水洗滌，以無水亞硫酸鈉(Na2SO3)脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質通過急驟式柱層析純化(5％MeOH/CH2Cl2)，而得1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧代戊基]-1H-喹啉-4-酮，為褐色泡沫體(1.07克，57％)。
使裝有氯化鈰(0.27克，1.08毫摩爾)的經烘箱乾燥的圓底燒瓶，於真空及140℃下乾燥1小時，接著在室溫下，真空再乾燥14小時。將燒瓶以隔片密封，於真空下抽氣，並充入氬氣。添加THF(3毫升)，並使漿液聲處理1小時，獲得黃色懸浮液。於此漿液中，添加已溶於1毫升THF中的1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧代戊基]-1H-喹啉-4-酮(0.20克，0.54毫摩爾)，而導致形成深褐色溶液。將其在室溫下攪拌1小時，接著於0℃下添加環丙基溴化鎂(2.18毫升，0.5摩爾/升)。將反應物於此溫度下攪拌3小時，接著通過添加飽和氯化銨(10.0毫升)使反應淬滅，而造成白色沉澱物的形成。過濾兩相系統，並分離水層。將有機層以一份25毫升鹽水洗滌，以無水亞硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並於真空中蒸發溶劑，得黃色油。於矽膠上通過急驟式層析，使用EtOAc-己烷混合物作為洗脫劑，獲得純產物1-[2-環丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(2.0毫克，1％)。
實施例251-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛(20.0毫克，0.05毫摩爾)在甲醇(0.50毫升)與THF(0.50毫升)中的溶液內，添加NaBH4(20.0毫克，0.48毫摩爾)。將反應容器密封，並攪拌45分鐘。在真空中蒸發溶劑，並使灰白色固體再溶於EtOAc與水中，並轉移至分液漏鬥。以兩份10毫升EtOAc萃取水層，並將合併的有機層以一份10毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發溶劑，而得白色泡沫體。層析此物質(6％MeOH/CH2Cl2，0.5％NH4OH)，而得所要的化合物1-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，為白色泡沫體(6.6毫克，36％)。
實施例261-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮的合成
將苯胺(10.7克)與草丙酸二乙酯(21.7毫升)在75毫升二氯甲烷中的混合物於回流下加熱過夜，冷卻至室溫，以1N HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，並將殘留物(2-甲基-3-(苯亞氨基)琥珀酸二乙酯)進行下一步操作而無需另外純化。
將2-甲基-3-(苯亞氨基)琥珀酸二乙酯(2.42克)在矽油(7毫升)中的混合物於240℃-245℃下加熱20分鐘，並通過蒸餾移除乙醇，冷卻至室溫，以己烷稀釋，並過濾。使固體(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯)於真空中乾燥。產量0.91克。
將3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯(1.42克)與NaOH水溶液(18.4毫升，1N溶液)的混合物於回流下加熱3小時，冷卻至室溫，以濃HCl酸化，過濾，並使固體於真空中乾燥。使固體(1.1克)懸浮於10毫升矽油中，並在260℃-265℃下加熱10分鐘，冷卻至室溫，以己烷稀釋，並過濾。使固體(3-甲基-1H-喹啉-4-酮)於真空中乾燥。
將3-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.76克)、2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(0.089克)及乙醇中的乙醇鈉(0.18毫升，21重量％溶液)在2毫升無水乙醇中的混合物，於85℃下加熱12小時，冷卻至室溫，並於真空中移除大部分揮發性物質。將殘留物以乙醚與甲醇稀釋，並以水及鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使殘留物通過急驟式矽膠層析純化，使用醋酸乙酯作為洗脫劑。使富含產物的洗脫部分於真空中濃縮，並乾燥，而得1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮。熔點＞225℃。
實施例271-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
將1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(0.053克)、碘代乙烷(0.011毫升)及粉末狀碳酸鉀(0.090克)在1毫升無水DMF中的混合物於80℃下加熱18小時，冷卻至室溫，並以水稀釋，及過濾。使固體以急驟式矽膠層析純化，使用醋酸乙酯作用洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，提供1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。熔點195℃-196℃。
實施例281-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
將1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(0.05克)、2-氯-2，2-二氟醋酸甲酯(0.014毫升)及碳酸銫(0.195克)在1.5毫升DMF中的混合物於60℃下加熱20小時，冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以醋酸水溶液、水及鹽水洗滌。使殘留物通過反相HPLC純化，使用乙腈/水作為洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，提供1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。熔點150℃-155℃。
實施例291-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於2-甲氧苯基溴化鎂溶液(131毫升，65.7毫摩爾，在THF中的0.5M溶液)中，在0℃下，添加CuI(12.5克，65.7毫摩爾)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。添加4-甲基-1，1，1-三氟戊-3-烯-2-酮(10.0克，65.74毫摩爾)(通過PCT國際申請案WO 03/082280實例10中的程序製成)在乙醚(200毫升)中的溶液，並將反應混合物攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液(50毫升)使反應淬滅，並以三份300毫升醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用己烷中的0％-5％醋酸乙酯作為洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，獲得14克(82％)1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮。
使N-溴基琥珀醯亞胺(6.84克，38.42毫摩爾)、過氧化苯甲醯(催化劑量)及1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(10.0克，38.42毫摩爾)在四氯化碳CCl4(120毫升)中的混合物回流兩天。於冷卻後，將溶液以水(60毫升)與1.0M NaOH(60毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥(Na2SO4)，及在真空中濃縮，獲得1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮與起始物質，為3∶1混合物(13.0克)。
內鎓鹽儲備溶液的製備
於30毫升無水DMSO中的碘化三甲基氧化硫鎓(8.0克，36.3毫摩爾)內，分次添加NaH(1.46克，36.35毫摩爾；在礦油中的60％分散液)。將混合物攪拌30分鐘。
環氧化物的形成
於1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(5克，14.7毫摩爾)在5毫升無水DMSO中的溶液內，在室溫下，於5分鐘內，添加14.6毫升亞烷基化合物儲備溶液(17.3毫摩爾)。2小時後，以水與乙醚使反應淬滅。以乙醚萃取水層。將合併的有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2-[2-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷，為暗黃色油。
將2-[2-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷(5.0克，14.2毫摩爾)、4-羥基喹啉(3.08克，21.2毫摩爾)及乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，5.3毫升，14.2毫摩爾)在乙醇(120毫升)中的混合物於85℃下加熱14小時。以水使反應淬滅，並於真空中濃縮，以移除大部分乙醇。將殘留物以二氯甲烷稀釋，並以半飽和的碳酸氫鈉(NaHCO3)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。產物由乙醚-己烷中沉澱，得到1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(5.2克，73％產率)。
將1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(0.2克，0.4毫摩爾)、3-噻吩硼酸(77毫克，0.6毫摩爾)、碳酸鈉(Na2CO3；85毫克，0.8毫摩爾)在DME-MeOH-DMF(1∶1.5∶0.5；3.0毫升)中的混合物攪拌10分鐘，並添加Pd(PPh3)4(46.2毫克，0.04毫摩爾)。使混合物於120℃下微波處理15分鐘，冷卻至室溫，並經過Celite_助濾劑過濾。將殘留物以EtOAc(20毫升)稀釋，並以NaOH水溶液(1.0M，10毫升)、水及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中移除揮發性物質。然後，使殘留物通過矽膠層析，和通過反相HPLC純化，以產生60毫克(30％)1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，為白色泡沫體。
實施例301-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(32毫克，0.06毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液內，在0℃及氬大氣下，添加BBr3(0.06毫升，0.6毫摩爾)。使混合物溫熱至室溫，攪拌3小時，冷卻至0℃，攪拌2天，並以甲醇(5毫升)使反應淬滅。於真空中移除揮發性物質，並以醋酸乙酯(10毫升)稀釋殘留物，以飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物通過反相HPLC純化，以得1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(20毫克，68％)。
實施例311-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
將1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(200毫克，0.4毫摩爾)、Pd(OAc)2(9毫克，0.04毫摩爾)、DCyBPP((2-二環己基膦基)聯苯基，28毫克，0.08毫摩爾)、KF(93毫克，1.6毫摩爾)在甲苯/THF(3/2毫升)中的混合物，於室溫下以苯基硼酸(98毫克，0.8毫摩爾)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並經過Celite_助濾劑過濾。將殘留物以EtOAc(20毫升)稀釋，以NaOH水溶液(1.0M，10毫升)、水及鹽水(10毫升)洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發溶劑。使殘留物以矽膠層析，然後通過反相HPLC純化，提供1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，為白色固體。
實施例321-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
使1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(200毫克，0.4毫摩爾)、1-乙烯基氧基丁烷(0.26毫升，2.0毫摩爾)、Pd(OAc)2(5毫克，0.02毫摩爾)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(10.5毫克，0.03毫摩爾)、K2CO3(66.34毫克，0.48毫摩爾)及水(0.1毫升)在DMF(1毫升)中的混合物，於122℃下微波處理1小時。於冷卻後，將混合物倒入5毫升5％HCl中，攪拌30分鐘，並以三份10毫升醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以10％K2CO3水溶液洗滌，並乾燥。使殘留物以矽膠層析，然後通過反相HPLC純化，以產生50毫克(27％產率)1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，為白色固體。
實施例333-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成
將3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-醇(135毫克，0.68毫摩爾)在1毫升EtOH中的混合物添加至0.13毫升乙醇中的1M乙醇鈉溶液內，並在密封小玻瓶中加熱至85℃，歷經5分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷，並將混合物在密封小玻瓶中加熱至85℃過夜。在真空中移除揮發性物質，並將殘留物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機萃液合併，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於PLC板上純化(己烷-EtOAc(8∶2))，而得125毫克3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，為固體。
實施例341-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮的合成
使3-溴苯乙酮(9.9毫升，0.075摩爾)、氰基醋酸甲酯(9.8毫升，0.112毫摩爾，1.5當量)、苄胺(0.87毫升，0.008摩爾，0.1當量)及醋酸(4.3毫升)在110毫升甲苯中的溶液回流過夜，並共沸移除水。使反應物於真空中濃縮，並經由急驟式層析純化，使用己烷/醋酸乙酯梯度液，以洗脫產物(Z)-3-(3-溴苯基)-2-氰基丁-2-烯酸甲酯。產量14.13克(67％)。
於Soxlet萃取純化的CuI(14.28克，0.075摩爾，1.5當量)在150毫升無水乙醚中經急冷(0℃)的懸浮液內，添加甲基鋰(84.4毫升，0.135摩爾，2.7當量)在乙醚中的1.6M溶液。將混合物攪拌10分鐘，冷卻至-25℃，並逐滴添加(Z)-3-(3-溴苯基)-2-氰基丁-2-烯酸甲酯(14.13克，0.05摩爾)在150毫升無水乙醚中的溶液。將混合物於-25℃下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色油。使油通過急驟式層析純化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，獲得3-(3-溴苯基)-2-氰基-3-甲基丁酸甲酯。產量8.88克(60％)。
使3-(3-溴苯基)-2-氰基-3-甲基丁酸甲酯(8.88克，28.6毫摩爾)與氯化鈉(4.69克，80.2毫摩爾，2.8當量)在74毫升二甲亞碸與3.5毫升水中的混合物回流過夜。使反應物冷卻，並以鹽水稀釋，及以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得油，使其通過急驟式層析純化。使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗脫產物。匯集產物洗脫液部分，並於真空中濃縮，而得深褐色油3-(3-溴苯基)-3-甲基丁腈。產量5.1克(75％)。
在3-(3-溴苯基)-3-甲基丁腈(5.1克，21毫摩爾)在無水二氯甲烷(94毫升)中的混合物內，在-78℃下，逐滴添加氫化二異丁基鋁(1M，在二氯甲烷中)。將反應物攪拌1小時，慢慢溫熱至室溫，並以飽和的Rochelle氏鹽的水溶液使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將合併的有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮而得油狀物。使此油通過急驟式層析純化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗脫3-(3-溴苯基)-3-甲基丁醛。
在3-(3-溴苯基)-3-甲基丁醛(3.1克，12.8毫摩爾)在三甲基(三氟甲基)矽烷在THF(25.7毫升，12.8毫摩爾)中的0.5M溶液內，在2分鐘內，添加氟化四丁基銨(2.6毫升，在THF中的1M溶液)。將混合物攪拌30分鐘，並添加另外10.3毫升氟化四丁基銨的1M溶液。將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過急驟式層析以純化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗脫4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-醇。產量2.048克(51％)。
在4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-醇(2.05克 6.58毫摩爾)在二氯甲烷(33毫升)中的溶液內，添加Dess-Martin過碘烷(3.9克，9.2毫摩爾)。將混合物攪拌48小時，然後於真空中濃縮。將殘留物以己烷稀釋，並過濾。使濾液在真空中濃縮，並通過急驟式層析以純化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗脫產物4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮。產量68毫克(34％)。
在4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮(68毫克，2.2毫摩爾)在2.9毫升無水DMSO中的溶液內，在5分鐘內，添加碘化三甲基氧化硫鎓的內鎓鹽溶液(3.3毫升，0.8M DMSO溶液，制自15毫升無水DMSO中的2.66克(12.1毫摩爾)碘化三甲基氧化硫鎓，並分批添加483毫克在礦油中的60％NaH(12.1毫摩爾)，並老化30分鐘)。將混合物攪拌2小時，並以水與醋酸乙酯使反應淬滅。將有機相以水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，提供黃色油2-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷，可使用而無需進一步純化。
將2-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷、4-羥基喹啉(2當量)及乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，1當量)在乙醇中的混合物，於85℃下加熱14小時，以水使反應淬滅，及在真空中濃縮，以移除大部分乙醇。以半飽和碳酸氫鈉的水溶液與二氯甲烷稀釋殘留物。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物通過急驟式層析以純化，使用醋酸乙酯-己烷梯度液，並濃縮富含產物的洗脫部分，獲得1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
使1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(30毫克，0.064毫摩爾)、3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸(9毫克，0.064毫摩爾，1當量)、雙二氯基三苯基膦基鈀(II)(催化量)及碳酸銫(21毫克，0.064毫摩爾)在1.1毫升乙二醇二甲基醚-水-乙醇(7∶3∶2)中的混合物進行脫氣，密封在小玻瓶中，並於160℃下照射(微波)兩次，歷經300秒。使反應物冷卻至室溫，並通過Celite_助濾劑過濾。將濾液以水稀釋，並以乙醚萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，得殘留物，使其通過HPLC純化，而得1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮。
實施例351-[4-(3-環丙烷羰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於得自2-(3-溴苯基)-[1，3]二氧雜環己烷的格利雅試劑溶液(52.6毫升，0.25M，在THF中，13.1毫摩爾)中，在0℃下添加碘化銅(I)(25克，13.1毫摩爾)。45分鐘後，添加1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(2克，13.1毫摩爾)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物以己烷研製，並過濾。於真空中濃縮濾液，獲得4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮。
於4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮(1克，3毫摩爾)在4.1毫升無水DMSO中的溶液內，在5分鐘內，添加碘化三甲基氧化硫鎓的內鎓鈉鹽(3.0毫升，在DMSO中的0.8M溶液)。將反應物攪拌2小時，並以水與醋酸乙酯使反應淬滅。將有機層以水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，得到2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯基}-[1，3]二氧雜環己烷，為黃色油。
將2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯基}-[1，3]二氧雜環己烷(0.910克，2.75毫摩爾)、4-羥基喹啉(806毫克，5.55毫摩爾)及乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，1.03毫升，2.7毫摩爾)在乙醇(7.7毫升)中的混合物加蓋，並於85℃下加熱14小時。以水使混合物淬滅，並於真空中濃縮，以移除大部分乙醇。以半飽和碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷稀釋殘留物。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物通過急驟式層析以純化，使用醋酸乙酯-己烷作為洗脫劑。使富含產物的洗脫部分於真空中濃縮成1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
將1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(0.99克，2.09毫摩爾)、乙醇(66毫升)、水(13.2毫升)及吡錠對-甲苯磺酸(262毫克，1.04毫摩爾)的混合物於回流下加熱3小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮以移除乙醇。以醋酸乙酯及水稀釋殘留物。以醋酸乙酯萃取水層。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，獲得3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛。產量77毫克(89％)。
於3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛(0.10克，0.24毫摩爾)在無水四氫呋喃(5毫升)中，並在冰/異丙醇浴中冷卻的溶液內，逐滴添加環丙基溴化鎂(0.71毫升，在THF中的0.84M溶液，0.6毫摩爾)。使混合物慢慢溫熱至室溫，以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，及以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物與肼樹脂在THF中的混合物攪拌數小時，並過濾。於真空中移除揮發性物質，得到醇1-{4-[3-(環丙基羥甲基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮。
將1-{4-[3-(環丙基羥甲基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮(26毫克，0.057毫摩爾)與MnO2(5毫克，0.57毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物於室溫及氬氣氛下攪拌48小時，並在CELITE_助濾劑上過濾。於真空中濃縮濾液，並使殘留物通過反相HPLC純化，而得1-[4-(3-環丙烷羰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。產量9毫克(35％)。
實施例36a與36b1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮與1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮的合成
將3-溴苯乙酮(10毫升，75.6毫摩爾)、乙二醇(10.1毫升，181毫摩爾)及對-甲苯磺酸水合物(120毫升)在甲苯中的混合物加熱，並共沸移除水。4小時後，添加第二份乙二醇，並將混合物於回流下加熱48小時。使反應物冷卻至室溫，並以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，提供殘留物，使其通過急驟式層析而純化。濃縮富含產物的洗脫部分，獲得2-(3-溴苯基)-2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷，為透明油體。產量2.44克
於2-(3-溴苯基)-2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷(1克)在THF(5毫升)中的溶液內，分次添加鎂金屬(0.2克)，並將反應物於回流下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加CuBr-DMS複合物(846毫克，4.11毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌3分鐘，冷卻至0℃，並逐滴添加20毫升THF中的1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(62毫克，4.11毫摩爾)。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，攪拌過夜，並以氯化銨水溶液與醋酸乙酯使反應淬滅。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得殘留物，使其通過急驟式層析而純化。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，得到0.56克1，1，1-三氟-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]戊烷-2-酮。
於1，1，1-三氟-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜戊環-2-基)苯基]戊烷-2-酮(0.56克，1.8毫摩爾)在無水DMSO(23毫升)中的溶液內，在5分鐘內，添加碘化三甲基氧化硫鎓的內鎓鈉鹽(2.6毫升，在DMSO中的0.8M溶液)。將混合物攪拌2小時，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中濃縮溶液，而得黃色油體2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯基}-2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷，其可使用而無需進一步純化。
將2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯基}-2-甲基-[1，3]二氧雜戊環(0.514克，1.55毫摩爾)、4-羥基喹啉(0.433克，2.98毫摩爾)及乙醇鈉(在乙醇中的21重量％溶液，0.55毫升，1.49毫摩爾)在乙醇(4.2毫升)中的混合物，於85℃下加熱14小時，冷卻至室溫，以水使反應淬滅，及在真空中濃縮以移除大部分乙醇。將殘留物以半飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以二氯甲烷萃取。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物通過急驟式層析純化，使用醋酸乙酯-己烷作為洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，而得1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮。產量0.35克
將1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮(0.35克，0.75毫摩爾)、乙醇(24毫升)、水(4.8毫升)及對-甲苯磺酸吡啶鎓(95毫克，0.37毫摩爾)的混合物加熱至回流，歷經3小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮以移除大部分乙醇。以醋酸乙酯及水稀釋殘留物。以醋酸乙酯萃取水層。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，得到1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。產量0.27克(84％)。
將1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(60毫克，0.14毫摩爾)、碳酸鉀(79毫克，0.57毫摩爾)及羥胺鹽酸鹽(39毫克，0.55毫摩爾)在甲醇(1毫升)中的混合物於65℃下加熱3小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將殘留物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物通過急驟式層析純化，而得1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮。產量38毫克。
將1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(55毫克，0.12毫摩爾)、碳酸鉀(72毫克，0.52毫摩爾)及甲氧基胺鹽酸鹽(42毫克，0.51毫摩爾)在1毫升甲醇中的混合物於65℃下加熱3小時，冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘留物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物通過急驟式層析純化，而得1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基-戊基)-1H-喹啉-4-酮。產量48毫克。
實施例371-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於10克(29毫摩爾)4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯在20毫升醋酸(HOAc)中的溶液內，逐滴添加1.55毫升(30毫摩爾)溴在10毫升HOAc中的溶液。通過質子NMR監測反應。添加另外0.5毫升Br2。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙醚萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得11.7克(95％)4-(5-溴-2，3-二-氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。
於1.25克(33毫摩爾)LiAlH4在50毫升THF中的懸浮液內，在0℃下，逐滴添加11.7克(27.5毫摩爾)4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯在20毫升THF中的溶液。使反應物溫熱至室溫，攪拌2小時，冷卻至0℃，以水，接著以1N HCl小心地使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。以己烷研製殘留物，並通過過濾收集固體，而得7.6克(72％)4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇。
將7.6克(20毫摩爾)4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇與0.754克(4毫摩爾)對-甲苯磺酸單水合物在200毫升丙酮中的混合物於室溫下攪拌6天，並在真空中移除揮發性物質。使殘留物溶於EtOAc中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。以乙醚萃取殘留物，並於真空中濃縮濾液，而得6.3克(75％)5-溴-7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-4-基)-1，1-二甲基乙基]2，3-二氫苯並呋喃。
於1克(2.4毫摩爾)5-溴-7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-4-基)-1，1-二甲基乙基]-2，3-二氫苯並呋喃在20毫升THF中的溶液內，在-78℃下，添加1.05毫升(2.6毫摩爾)n-BuLi在己烷中的2.5M溶液。20分鐘後，添加0.255毫升(2.8毫摩爾)甲基化二硫，並使反應物溫熱至室溫。用TLC監測反應。使混合物冷卻至-78℃，並以飽和氯化銨使反應淬滅，及以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得0.89克油體，使其通過矽膠層析純化，使用己烷中的5％至40％二氯甲烷作為洗脫劑。於真空中濃縮富含產物的洗脫部分，獲得0.31克(34％)7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-4-基)-1，1-二甲基乙基]-5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃。
將0.31克7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-4-基)-1，1-二甲基乙基]-5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃與0.015克對-甲苯磺酸(p-TsOH)單水合物在甲醇(10毫升)中的溶液，於室溫下攪拌7天，加熱至回流，歷經1分鐘，及在真空中移除揮發性物質。將殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並過濾。將固體以水與己烷洗滌，並乾燥，獲得0.235克4-甲基(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇。
於0.313克(0.8毫摩爾)4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇與0.06毫升甲烷磺醯氯在10毫升MeOH/CH2Cl2中的溶液內，在0℃下，添加0.015克(0.08毫摩爾)p-TsOH單水合物。使混合物溫熱至室溫，攪拌過夜，並添加另外(0.01克)p-TsOH單水合物。將混合物攪拌3天，並於真空中濃縮。將殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並通過過濾收集固體。將固體以水與己烷洗滌，並乾燥，而得0.235克(84％)固體，使其溶於10毫升THF中，及冷卻至0℃。添加NaH(0.064克，60％油分散液)，並使混合物溫熱至室溫，及攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液(NH4Cl)使混合物淬滅，並以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物於PLC板上純化(己烷-EtOAc(95∶5))，獲得0.145克7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃。
根據實施例35，使7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃與4-羥基喹啉及乙醇鈉反應，而得1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
於0.03克(0.06毫摩爾)1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮與0.04克(0.18毫摩爾)NaIO4在3毫升乙腈與1毫升水中的溶液內，在室溫下，添加催化量的RuCl3。將混合物攪拌30分鐘，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於PLC板上純化，以二氯甲烷-甲醇(CH2Cl2/MeOH，95∶5)洗脫，而得0.008克(27％)1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
實施例381，1，1-三氟-3-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)丙-2-酮的合成
將10.0克(60毫摩爾)6-氟代苯並二氫吡喃-4-酮、7.9毫升(90毫摩爾)氰基醋酸甲酯、0.54毫升(5毫摩爾)苄胺及3毫升醋酸在100毫升甲苯中的混合物加熱至回流，並共沸移除水。於18小時後，添加另外的氰基醋酸甲酯與醋酸。通過TLC監測反應，然後使反應物於氮氣流下濃縮。殘留物使用EtOAc-己烷(1∶9)通過矽膠墊，而得3.4克(22％)氰基-[6-氟代苯並二氫吡喃-(4E/Z)-亞基]醋酸甲酯，其為幾何異構體的混合物。
於4.3克(22.6毫摩爾)碘化銅(I)在75毫升乙醚中的經急冷(0℃)的懸浮液內，添加26毫升(41.6毫摩爾)甲基鋰在乙醚中的1.6M溶液。5分鐘後，使混合物冷卻至-20℃，並添加3.36克(13.6毫摩爾)氰基-[6-氟代苯並二氫吡喃-(4E/Z)-亞基]醋酸甲酯在20毫升乙醚中的溶液。使混合物慢慢溫熱至室溫，並通過質子NMR監測。使反應物冷卻-78℃，並以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，及溫熱至室溫。然後，經過硅藻土過濾混合物，並分離水層，以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得3.1克(86％)氰基-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)醋酸甲酯，為非對映異構體的混合物，可使用而無需進一步純化。
使3.1克(11.8毫摩爾)氰基-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)醋酸甲酯與2.47克(42.4毫摩爾)氯化鈉在30毫升含水DMSO中的混合物溫熱至回流。反應通過TLC監測。4小時後，使反應物冷卻，並以水稀釋，以乙醚萃取。將合併的有機層以四份水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得2.1克(87％)(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)乙腈，為油狀物。
於2.1克(10.2毫摩爾)(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)乙腈在30毫升二氯甲烷中的經急冷(-40℃)溶液內，添加11.4毫升(11.4毫摩爾)氫化二異丁基鋁在二氯甲烷中的1M溶液。使混合物溫熱至室溫。1小時後，以最少水小心地使混合物淬滅，以硫酸鎂脫水乾燥，通過硅藻土過濾，及在真空中濃縮，而得1.7克(80％)(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)乙醛，為油狀物，可使用而無需進一步純化。
於15毫升四氫呋喃中的1.7克(8.16毫摩爾)(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)乙醛與1.69毫升(11.4毫摩爾)三甲基(三氟甲基)矽烷內，添加1毫升(1毫摩爾)氟化四丁基銨在四氫呋喃中的1M溶液。將混合物攪拌1小時，然後添加另外9毫升(9毫摩爾)氟化四丁基銨在四氫呋喃中的1M溶液。18小時後，使混合物於真空中濃縮，並以1N HCl水溶液稀釋，及以三份50毫升乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得2.4克粗製1，1，1-三氟-3-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)丙-2-醇，為非對映異構體的混合物。使用粗製油，無需進一步純化。
於2.4克(8.62毫摩爾)1，1，1-三氟-3-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基)丙-2-醇在20毫升二氯甲烷中的溶液內，添加11.8毫摩爾Dess-Martin過碘烷。18小時後，將混合物吸附在矽膠上，並通過矽膠墊，以EtOAc-己烷(1∶9)洗滌，而得1.05克(44％)標題化合物，為油狀物。
下列三氟甲基酮類也通過實施例34的方法而製成
1，1，1-三氟-3-(1-甲基二氫化茚-1-基)丙-2-酮；
1，1，-三氟-3-(6-氟苯並二氫吡喃-4-基)丙-2-酮(通過前文銅酸甲酯步驟，並於標準氫化條件(Pd/C，H2大氣)下還原雙鍵而製成；
3-苯並二氫吡喃-4-基-1，1，1-三氟丙-2-酮；及
4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮。
實施例391-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基乙酮的合成
於10克苯並[1，3]二氧環戊烯-4-甲醛在200毫升THF中的經急冷(-78℃)溶液內，通過添液漏鬥，添加43.7毫升乙醚中的1.6M MeLi溶液。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。反應是通過TLC監測。然後，使混合物冷卻至-78℃，並以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，及在真空中濃縮。以EtOAc萃取殘留物。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，獲得11克1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基乙醇，為褐色油體，其在靜置時結晶。
於11克1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基乙醇在100毫升THF中的溶液內，以一份添加17.26克MnO2，並以TLC監測反應。於數小時後，TLC顯示新產物與起始物質。添加另外的MnO2。TLC顯示反應仍然不完全。使混合物通過Celite_助濾劑過濾，並於真空中濃縮，而得油體，其是部分結晶化。於9.24毫升氯化草醯在120毫升二氯甲烷中的經急冷(-60℃)溶液內，添加15毫升DMSO在20毫升二氯甲烷中的溶液。10分鐘後，添加上述醇/酮混合物(53毫摩爾)在20毫升二氯甲烷中的溶液。15分鐘後，添加44.3毫升三乙胺。使反應物慢慢溫熱至室溫過夜，然後傾倒在冰上。分離有機層，並以五份100毫升水洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃褐色固體。以己烷研製，獲得9.33克標題化合物。
使1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基乙酮根據實施例34轉化成其相應的三氟甲基酮。
實施例402-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己酸乙酯的合成
於5克(38毫摩爾)2-苯基丙腈在50毫升DMSO中的溶液內，添加42毫升NaHMDS在THF中的1M溶液。15分鐘後，使反應冷卻至0℃，並添加4.6毫升乙基碘。反應是用TLC監測。於30分鐘後，將混合物倒入水中，並以乙醚萃取。將合併的有機物質以四份水洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6.1克2-甲基-2-苯基丁腈，為油狀物。
於6.1克2-甲基-2-苯基丁腈在50毫升二氯甲烷中的溶液內，在室溫下，逐滴添加57毫升DIBAI在二氯甲烷中的1M溶液。反應是用TLC監測。30分鐘後，將反應物小心地倒入100毫升1N HCl水溶液中，並分離有機層，及在真空中濃縮。將殘留物以乙醚稀釋，與水層合併，並以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠柱上純化，以醋酸乙酯-己烷(0-2％)洗脫，而得4.2克2-甲基-2-苯基丁醛，為無色油。
於7.4克(二乙氧基磷醯基)乙氧基醋酸乙酯在30毫升THF中的經急冷(0℃)的溶液內，添加16毫升LDA的1.8M溶液。30分鐘後，通過注射器，逐滴添加30毫升THF中的4.2克2-甲基-2-苯基丁醛。使混合物溫熱至室溫，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得8.3克2-乙氧基-4-甲基-4-苯基己-2-烯酸乙酯，為橙色油，且為幾何異構體的混合物(2∶1)。
在8.3克2-乙氧基-4-甲基-4-苯基己-2-烯酸乙酯在25毫升醋酸中的溶液內，添加116毫升1M硫酸水溶液(H2SO4)。將反應物於室溫下攪拌數小時。反應是以TLC監測。使反應物於100℃下溫熱過夜。添加另外2毫升濃硫酸與20毫升醋酸。1小時後，使反應物冷卻至室溫，並以乙醚萃取。將合併的有機物質以四份水洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2.5克橙色油。質子NMR顯示為較少異構體與醛的1∶1混合物。以EtOAc萃取水層。使合併的醋酸乙酯層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得褐色液體。NMR顯示所要產物的混合物為酮酸。將混合物以200毫升乙醇稀釋，添加1毫升濃HCl，並使混合物回流過夜。使反應物冷卻至室溫，並於真空中濃縮。將殘留物以水稀釋，並以乙醚萃取。使合併的有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4.3克4-甲基-2-氧代-4-苯基己酸乙酯，為橙色油。
於4.3克4-甲基-2-氧代-4-苯基己酸乙酯與3.6毫升三氟甲基三甲基矽烷在50毫升THF中的溶液內，添加1.5毫升(0.1當量)THF中的1M TBAF。攪拌反應物，直到由TLC得知酮酯已消耗為止。30分鐘後，添加17.5毫升TBAF。1小時後，於真空中濃縮混合物，並將殘留物以1N HCl水溶液稀釋，及以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色油。將殘留物以己烷(混濁)稀釋，以活性炭處理，經過Celite_助濾劑過濾，及在真空中濃縮，而得3.8克2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己酸乙酯，為非對映異構體的混合物，為淺綠色油。
使酯類的非對映異構體混合物根據實施例1轉化成其相應的環氧化物。
實施例416-溴-4-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯並[1，3]二氧雜環戊烯的合成
在0.1克(0.35毫摩爾)4-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯並[1，3]二氧雜環戊烯在5毫升THF中的溶液內，添加0.06克(0.35毫摩爾)N-溴代琥珀醯亞胺。反應是以TLC監測。於攪拌過夜後，TLC顯示起始物質與新的稍微更極性的斑點。於真空中濃縮反應物，並將殘留物以己烷稀釋。過濾所形成的懸浮液以移除不溶性物質，並使濾液在矽膠上通過層析純化，以醋酸乙酯-己烷(0-10％)洗脫，而得油，通過質子NMR得知為起始物質與產物(3.5∶1)的混合物。使殘留物溶於3毫升乙腈中，並添加0.06克(0.35毫摩爾)N-溴代琥珀醯亞胺。3小時後，TLC顯示反應已完成，並按上述處理，而得0.07克(54％)6-溴-4-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基)乙基]苯並[1，3]二氧雜環戊烯，為黃色油。
實施例421-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3-二氫吲哚-2-酮的合成
於42毫克(0.31毫摩爾)羥吲哚在1毫升DMF中的溶液內，添加10毫克(0.39毫摩爾)礦油中的60％氫化鈉。氫釋出停止後，添加50毫克(0.17毫摩爾)2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷，並使混合物溫熱至75℃。反應是以TLC(醋酸乙酯-己烷(15∶85))監控。40分鐘後，使混合物冷卻，並以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以三份5毫升醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以三份5毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠製備板上層析(2×1毫米，醋酸乙酯-己烷(15∶85))。使得由製備板所得的物質自二氯甲烷-己烷-醚再結晶，而得14毫克標題化合物。
實施例431-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成
於4-氟基酚(25.3克)與氯化二甲基丙烯醯(25.9克)在二異丙基醚(500毫升)中，於冰浴中冷卻的溶液內，在20分鐘期間逐滴添加三乙胺(35毫升)，1小時後，將反應混合物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發有機溶劑，獲得粗製酯。於真空下蒸餾，獲得二甲基丙烯酸酯4-氟苯酯(38.20克，87％)。
於三氯化鋁(18.0克)在二硫化碳(30毫升)中的經攪拌的懸浮液內，在0.5小時內，逐滴添加二甲基丙烯酸酯-4-氟苯酯(18.0克，92.7毫摩爾)。將反應混合物於室溫下攪拌14.0小時。將反應物傾倒在冰上，並以醋酸乙酯-己烷(1∶10，200毫升)萃取。將有機相以飽和碳酯氫鈉洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。以冷己烷研製殘留物，獲得無色結晶性6-氟-4，4-二甲基苯並二氫吡喃-2-酮(13.9克，77％)。
在溶於DMSO(20.0毫升)中的6-氟-4，4-二甲基苯並二氫吡喃-2-酮(5.40克)溶液內，在5分鐘內，添加溶於水(10.0毫升)中的氫氧化鉀(6.00克)溶液。20分鐘後，於15分鐘內，分次添加碘化甲烷(4.0毫升)，並將混合物在室溫下攪拌14.0小時。將混合物以己烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。蒸餾產生3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁酸甲酯(4.2克，63％)。
在氮氣下攪拌的氫化鋰鋁(0.75克)在THF(20毫升)中的懸浮液內，逐滴添加溶於THF(10毫升)中的3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁酸甲酯(4.2克)溶液。將混合物於室溫下攪拌4小時。通過小心添加水(1毫升)使反應淬滅，並以醚(100毫升)稀釋。經過FLORISIL_選擇性吸附劑過濾混合物，並於真空中蒸發至乾涸，而得3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁-1-醇，為油狀物(3.30克，89％)。
於室溫下攪拌的3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁-1-醇(3.30克)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液內，在5分鐘內，分次添加氯鉻酸吡啶鎓(4.2克)。將混合物攪拌3小時，然後經過Celite_助濾劑過濾。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上以層析而分級分離(二氯甲烷-己烷(1∶3至1∶1梯度液))，獲得3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁醛油(2.5克，76％)。
在乾冰/丙酮浴中經冷卻的二氟甲基膦酸二乙酯(1.35克)在THF(5.0毫升)中的溶液內，於5.0分鐘內，逐滴添加LDA(5.0毫升，1.5M，在環己烷中)。10.0分鐘後，逐滴添加3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁醛(0.94克)在THF(5.0毫升)中的溶液。再20.0分鐘後，添加醋酸(1毫升)，並使混合物溫熱至室溫。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠上分級分離(洗脫劑二氯甲烷-醋酸乙酯(1∶4))，獲得所要的[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]膦酸二乙酯(1.15克，40％)，為油狀物，其是在以己烷處理時結晶。
將草醯氯溶液(2.2毫升，2.0M，在二氯甲烷中)以二氯甲烷(3.0毫升)稀釋，並在乾冰/丙酮浴中冷卻。於此溶液中，逐滴添加DMSO(0.7毫升)在二氯甲烷(2.5毫升)中的溶液。10分鐘後，添加[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]膦酸二乙酯(1.10克)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液，並將混合物攪拌15分鐘。添加三乙胺(4.0毫升)，移除冷卻浴，使反應混合物溫熱至室溫，並以水使反應淬滅，及以己烷稀釋。分離有機層，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘留物於矽膠上通過層析純化(洗脫劑己烷至己烷-醋酸乙酯(2∶1)梯度液)，而得[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧代戊基]膦酸二乙酯，為油狀物(1.0克，91％)。
於[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧代戊基]膦酸二乙酯(1.0克)在甲醇(12.0毫升)中的溶液內，添加氫氧化鈉(0.04克)在水(1毫升)中的溶液。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以己烷(50毫升)與水(50毫升)稀釋混合物，並分離有機相，脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，獲得1，1-二氟-4-甲基-4-(2-甲氧基-5-氟苯基)戊烷-2-酮(0.63克)，油狀物，可使用而無需另外純化。
在氮氣下攪拌，及在冰上冷卻的碘化三甲基氧化硫鎓(0.22克)在DMSO(0.5毫升)與THF(0.5毫升)中的懸浮液內，於5分鐘內，逐滴添加六甲基二矽疊氮化鈉(disilazide)(1.0毫升，1.0M，在THF中)。15分鐘後，逐滴添加1，1，-二氟-4-甲基-4-(2-甲氧基-5-氟苯基)戊烷-2-酮(0.23克)在THF(0.6毫升)中的溶液，並使混合物於2小時內回復至室溫。將混合物以己烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-二氟甲基環氧乙烷，為油狀物(0.25克)。
於氮氣下攪拌的4-羥基喹啉與2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-二氟甲基環氧乙烷在DMSO(1.0毫升)中的溶液內，逐滴添加NaHMDS(1.2毫升，1.0M，在THF中)。將混合物於室溫下攪拌15天。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。以乙醚研製殘留物，獲得產物1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，為結晶性固體，將其通過過濾收集，並空氣乾燥(77.7毫克，20％)。
實施例441，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮的合成
於20克4-甲基甲苯醚與1.7毫升濃硫酸的黃色溶液中，逐滴添加19.17毫升3-氯-2-甲基丙烯。反應物變得溫熱，並轉變成深紫色，且在20分鐘後形成沉澱物。反應是用TLC監測，顯示新的較低極性產物。18小時後，將反應物傾倒在冰上，並以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以留下油。將殘留物以己烷稀釋，冷卻至-78℃，並通過過濾收集固體，而得14克2-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-1-甲氧基-4-甲苯，其是在溫熱至室溫時溶解。於真空中濃縮濾液，而得15.5克產物與起始甲苯醚(4∶1混合物)。
於1.87克Mg鏇屑在30毫升無水乙醚中的懸浮液內，於氬氣下，在水浴中，用注射器慢慢添加1.62毫升二溴乙烷，同時將溫度保持低於27℃。通過加液漏鬥，添加4克2-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-1-甲氧基-4-甲苯與另外二溴乙烷(1.62毫升)在20毫升乙醚中的溶液，其速率要保持內部溫度低於25℃。反應物變成綠色，且有微細沉澱物形成。1小時後，使反應物冷卻至-78℃，在底部有固體形成，停止攪拌，並通過加液漏鬥添加3.98毫升三氟醋酸酐在4毫升乙醚中的溶液，同時以手使反應物打轉。使反應物溫熱至室溫，並攪拌回到高於-40℃。反應是用TLC監測，顯示一種新的稍微更極性的產物與起始物質。將反應物傾倒在冷1N HCl水溶液上，並以乙醚萃取。使合併的有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物在矽膠柱上純化，以醋酸乙酯-己烷(0-5％)洗脫，而得1.7克1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮，為透明油。
實施例45{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-基}呋喃-2-基甲酮
在2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-醇(0.50g，0.117毫摩爾)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入吡啶(0.24ml，0.129毫摩爾)和2-呋喃甲醯氯(0.012ml，0.129毫摩爾)。反應在室溫攪拌14小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用二份25ml的飽和碳氫化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中蒸去溶劑。用急驟柱色層(5％MeOH/CH2CH2)純化，得到白色固體的主題化合物(14.5mg)。
生物學性質的評估
本發明化合物是藉由螢光偏振競爭性結合檢測法，評估對類固醇受體的結合。關於製備檢測中所使用的重組糖皮質激素受體(GR)複合物的詳細說明，描述於美國專利申請案公報2003/00175503中，且其全文引入本文供參考。經四甲基若丹明(TAMRA)標記的地塞米松探測物的製備是使用標準文獻程序完成(M.Pons等人，J.Steroid Biochem.，1985，22，第267-273頁)。
A.糖皮質激素受體競爭性結合檢測
步驟1.螢光探測物的特徵鑑定
首先，測量螢光探測物的最大激發與發射的波長。此種探測物的實例為經若丹明(TAMRA)標記的地塞米松。
然後，在滴定實驗中，測定探測物對類固醇受體的親和力。探測物在檢測緩衝液中的螢光偏振值，是在SLM-8100螢光計上，使用上述激發與發射最大值進行測量。添加表達載體溶胞產物的等份試樣，並在每一次添加後測量螢光偏振，直到不再發現偏振值的任何進一步改變為止。使用非線性最小二平方回歸分析，自所獲得的關於溶胞產物結合至探測物的偏振值，計算探測物的解離常數。
步驟2.探測物結合抑制劑的篩選
此項檢測是使用螢光偏振(FP)，以定量待測化合物與經四甲基若丹明(TAMRA)標記的地塞米松競爭結合至制自昆蟲表達系統的人糖皮質激素受體(GR)複合物的能力。檢測緩衝劑為10mM TES，50mM KCl，20mM Na2MoO4·2H2O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v甘油，1mM二硫蘇糖醇，pH7.4。使待測化合物在純DMSO中溶解至1mM，然後在補充有10％v/v DMSO的檢測緩衝液中進一步稀釋至10x檢測濃度。於96-孔聚丙烯板中，將待測化合物以10x檢測濃度，系列稀釋在含10％DMSO的緩衝劑中。結合反應混合物是在96-孔黑色Dynex微滴定板中製成，其方式是將下列檢測成份依次添加至各孔中15微升10x待測化合物溶液，85微升以1∶170稀釋在檢測緩衝液中的含GR的杆狀病毒溶胞產物，及50微升15nM經TAMRA標記的地塞米松。陽性對照組為不含有待測化合物的反應混合物；陰性對照組(空白試驗)為含有0.7μM至2μM地塞米松的反應混合物。使結合反應物於室溫下培育1小時，然後在設定至550毫微米激發與580毫微米發射，安裝有若丹明561二向色反射鏡的LJL分析器中讀取螢光偏振。IC50值是通過吻合至4-參數邏輯方程的FP訊息數據的迭代非線性曲線而測得。
發現結合至糖皮質激素受體的化合物，可對黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)及礦物皮質激素受體的結合進行評估，以評估化合物對GR的選擇性。關於PR與MR的方案是與上述GR方法相同，但下列除外將PR昆蟲細胞溶胞產物以1∶7.1稀釋，而MR溶胞產物以1∶9.4稀釋。PR探測物為經TAMRA標誌的米非司酮(mifepristone)，其用於最後濃度為5nM的檢測中，而陰性對照組(空白試驗)為含有米非司酮在0.7μM至2μM下的反應物。
ER方案是類似於上述方案，但使用PanVera套件受體、經螢光素標誌的探測物。檢測成份是在與上述相同的體積下製成，以產生用於ER為15nM，而ES2探測物為1nM的最後檢測濃度。此外，成份的添加順序是由上述檢測修正首先，將探測物添加至板中，接著添加受體與待測化合物。將這板在設定至485毫微米激發與530毫微米發射，安裝有螢光素505二向色反射鏡的LJL分析器中讀取。
經發現結合至糖皮質激素受體的化合物可通過發明背景中所引述的檢測(C.M.Bamberger與H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(補充3)6-9)，或通過下文所述的檢測，而評估反式激化作用與反式阻抑作用的解離。
B.糖皮質激素受體細胞檢測
1.芳香酶在成纖維細胞中的誘導(反式激活作用的細胞檢測)
地塞米松為一種對糖皮質激素受體(GR)的合成配位體，其誘導芳香酶在人類包皮成纖維細胞中的表達。芳香酶的活性是在培養基中，通過睪酮轉化成雌二醇的進行中測量。顯示結合至GR的化合物，是評估其在人類包皮成纖維細胞中誘導芳香酶活性的能力。
在使用前5天，將人類包皮成纖維細胞(ATCC目錄編號CRL-2429，名稱CCD112SK)以每孔50,000個細胞下，鋪在96孔板上，在補充有10％活性炭過濾的FBS(Clonetech目錄編號SH30068)與慶大黴素(GibcoBRL生命技術目錄編號15710-064)的Iscove氏改性Dulbecco培養基(GibcoBRL生命技術目錄編號12440-053)中。在實驗當天，以新培養基置換孔中的培養基。將細胞以待測化合物處理，使最後濃度為10-5M至10-8M，而睪酮的最後濃度為300毫微克/毫升。各孔具有100微升的總體積。試樣是製成雙份。對照孔包含(a)僅接受睪酮的孔，與(b)接受睪酮加2μM地塞米松的孔，以提供芳香酶的最大誘導作用。使板於37℃下培養過夜(15至18小時)，並在培養結束時採集上層清液。上層清液中的雌二醇是根據製造者的說明書，使用雌二醇的ELISA套件(由ALPCO製造，得自美國實驗室產物目錄編號020-DR-2693)測量。雌二醇的量是與各孔中的ELISA信號成反比。由待測化合物誘導的芳香酶量是以對地基米松的相對百分比表示。待測化合物的EC50值是通過非線性曲線吻合而導出。
2.抑制成纖維細胞中的IL-6生產(反式阻抑作用的細胞檢測)
人類包皮成纖維細胞在應答促炎細胞因子IL-1的刺激時產生IL-6。此炎性應答，在通過IL-6的產生而測量時，可有效地被地塞米松抑制，其是一種對糖皮質激素受體(GR)的合成配位體。顯示對GR結合的化合物是經評估其在人類包皮成纖維細胞中抑制IL-6生產的能力。
在使用前的當天，將人類包皮成纖維細胞(ATCC目錄編號CRL-2429)以每孔5,000個細胞鋪於96孔板上，在補充有10％炭過濾的FBS(Clonetech目錄編號SH30068)與慶大黴素(GibcoBRL生命技術目錄編號15710-064)的Iscove氏改性Dulbecco培養基(GibcoBRL生命技術目錄編號12440-053)中。於第二天，以新培養基置換孔中的培養基。將細胞以IL-1(rhIL-1α，R&D系統目錄編號200-LA)處理，使最後濃度為1毫微克/毫升，並使用待測化合物處理，使最後濃度為10-5M至10-8M，每孔的總體積為200微升。試樣製成雙份。背景對照孔並未接受待測化合物或IL-1。陽性對照孔僅接受EL-1，並表示最大(或100％)量的IL-6生產。使板於37℃下培養過夜(15至18小時)，並在培養結束時採集上層清液。上層清液中的IL-6含量根據製造者的說明書，通過IL-6的ELISA套件(MedSystems診斷劑GmbH，Vienna，Austria，目錄編號BMS213TEN)測得。待測化合物抑制的IL-6量是以相對於陽性對照組的百分比表示。待測化合物的IC50值是通過非線性曲線吻合而導出。
結合至糖皮質激素受體的化合物的激動劑或拮抗劑活性的評估，可通過任何檢測法測定。
3.在大白鼠肝癌細胞中酪氨酸轉氨酶(TAT)誘導作用的調節
測試化合物在大白鼠肝癌細胞中，在誘導酪氨酸轉氨酶(TAT)中的激動劑或拮抗劑活性。
使H4-II-E-C3細胞在96孔板(20,000個細胞/100微升/井)中，於含有10％熱失活FBS與1％非必須胺基酸的MEM培養基中，培養過夜。於第二天，將細胞以所指定濃度的地塞米松或待測化合物(已溶於DMSO中，最後DMSO濃度0.2％)刺激18小時。將對照細胞以0.2％DMSO處理。18小時後，使細胞溶解在含有0.1％Triton X-100的緩衝劑中，並在分光光度計檢測中，使用酪氨酸與α-酮戊二酸酯作為基質測量TAT活性。
為測量拮抗劑活性，在將待測化合物施加至細胞之前不久，通過添加地塞米松(濃度範圍3×10-9M至3×10-8M)，預刺激肝癌細胞。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮(mifepristone)作為對照。
4.於Hela細胞中MMTV-Luc誘導作用的調節
在HeLa細胞中測試化合物，在刺激MMTV-(老鼠乳房腫瘤病毒)啟動子中的激動劑或拮抗劑活性。
使HeLa細胞以含有在螢光素酶基因(Norden，1988)前方克隆的MMTV-LTR片段(-200至+100，相對於轉錄起始位點)的pHHLuc-質粒，與結構上表達對選擇性抗生素GENETICIN_有抗性的pcDNA3.1質粒(Invitrogen)穩定地共轉染。選擇具有MMTV-啟動子最良好誘導的克隆系，並用於進一步實驗。
使細胞在DMEM培養基中培養過夜，該培養鹽沒有酚紅，補充有3％CCS(經炭處理的小牛血清)，然後轉移至96孔板(15,000個細胞/100微升/孔)中。第二天，通過添加已溶於DMSO中的待測化合物或地塞米松(最後濃度0.2％)，刺激MMTV-啟動子的活化作用。對照細胞僅以DMSO處理。18小時後，以細胞溶胞試劑(Promega，目錄編號E1531)使細胞溶解，添加螢光素酶檢測試劑(Promega，目錄編號E1501)，並使用發光計(BMG，Offenburg)測量輝光發光。
為測量拮抗劑活性，在將待測化合物施加至細胞之前不久，通過添加地塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，預刺激MMTV-啟動子。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對照。
5.在U937細胞中IL-8生產的調節
測試化合物在U-937細胞中，在GR引起的抑制LPS誘導的IL-8分泌中的激動劑或拮抗劑活性。
使U-937細胞在含有10％CCS(經炭處理的小牛血清)的RPMI1640培養基中培養2至4天。將細胞轉移至96孔板(40,000個細胞/100微升/井)中，並在地塞米松或待測化合物(已溶於DMSO中，最後濃度0.2％)存在或不存在的情況下以1微克/毫升LPS(已溶於PBS中)刺激，將對照細胞以0.2％DMSO處理。18小時後，通過ELISA，使用「OptEIA人類IL-8套組」(Pharmingen，目錄編號2654KI)，測量細胞上層清液中的IL-8濃度。
為測量拮抗劑活性，在將待測化合物施加至細胞之前不久，通過添加地塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，抑制LPS所誘導的IL-8分泌。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對照。
6.於HeLa細胞中ICAM-Luc表達的調節
測試化合物在HeLa細胞中，在抑制TNF-α-所引起的ICAM-啟動子活化作用中的激動劑或拮抗劑活性。
使HeLa細胞以含有在螢光素酶基因前方克隆的人類ICAM-啟動子的1.3kb片段(-1353至-9，相對於轉錄起始位點，Ledebur與Parks，1995)的質粒與結構上表達對抗生素GENETICIN_的抗性的pcDNA3.1質粒(Invitrogen)穩定地共轉染。選擇具有ICAM-啟動子的最好誘導作用的克隆系，並用於進一步實驗。使細胞轉移至96孔板(15,000個細胞/100微升/井)，在補充有3％CCS的DMEM培養基中。第二天，通過添加10毫微克/毫升重組體TNF-α(R&D系統目錄編號210-TA)，誘導ICAM-啟動子的活化作用。同時，將細胞以待測化合物或地塞米松(已溶於DMSO中，最後濃度0.2％)處理。對照細胞僅以DMSO處理。18小時後，以細胞溶胞試劑(Promega，目錄編號E1531)使細胞溶解，添加螢光素酶檢測試劑(Promega，目錄編號E1501)，並使用發光計(BMG，Offenburg)測量輝光發光。
為測量拮抗劑活性，在將待測化合物施加至細胞之前不久，通過添加地塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，抑制ICAM-啟動子的TNF-α-引起的活化作用。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對照。
本發明的代表性化合物已在一種或多種上述檢測中進行測試，且已證實具有作為糖皮質激素受體功能調製劑的活性。例如，下列本發明的式(IA)與式(IB)化合物已在GR結合檢測中證實具有有效活性
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲醛；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]-二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(6-溴苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-羥甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基甲基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-{3-[1-(苄氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-環丙烷羰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-{2-羥基-4-[3-(1-羥乙基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-羥基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-(5-氟-2-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷亞磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-(2，3-二氫吲哚-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基)呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)戊-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
碳酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯甲酯；
1-[2-環丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
7.抑制由成骨細胞系MG-63產生的骨鈣蛋白
在使用前一天，將人類骨肉瘤MG-63細胞(ATCC目錄編號CRL-1427)以每孔20,000個細胞鋪在96孔板上，在200微升99％D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen，目錄編號11039-021)的培養基中，其經補充1％青黴素與鏈黴素(Gibco-Invitrogen，目錄編號15140-122)、10微克/毫升維生素C(Sigma目錄編號-4544)及1％炭過濾牛胎兒血清(HyClone，目錄編號SH30068.02)。第二天，以新培養基置換孔。將細胞以維生素D(Sigma，目錄編號D1530)處理，使最後濃度為10nM，並以濃度為10-6M至10-9M的待測化合物，在每孔總體積200微升處理。試樣製成雙份。背景對照孔並未接受維生素D或化合物。陽性對照孔僅接受維生素D而無化合物，且表示最大(100％)量的骨鈣蛋白產生。使板在37℃培養器下培養48小時，並在培養結束時採集上層清液。在上層清液中骨鈣蛋白的量是根據製造者說明書，通過Glype骨鈣蛋白ELISA套件(Zymed，目錄編號99-0054)測得。骨鈣蛋白被待測化合物的抑制，是以相對於陽性對照組的百分比表示。待測化合物的IC50值是通過非直線曲線吻合導出。
下列式(IA)化合物抑制骨鈣蛋白經維生素D刺激的生產
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮。
本發明也提供在患者中調節糖皮質激素受體功能的方法，其包括對該患者投予根據本發明的化合物。若在患者中調節糖皮質激素受體功能的目的是治療疾病狀態或症狀，則投藥優選包含治療上或藥學上有效量的藥學上可接受的本發明化合物。若患者中調節糖皮質激素受體功能的目的是為診斷或其他目的(例如，為測定患者對治療的適合性或對根據本發明化合物的各種亞治療劑量的敏感性)，則投藥優選包含有效量的根據本發明化合物，意即，為獲得所要調製作用或程度所必須的量。
治療用途的方法
如上文所指出，本發明化合物可用於調節糖皮質激素受體功能。在如此進行時，這些化合物在通過糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態與症狀中具有治療作用或將得益於調節糖皮質激素受體功能。
因本發明化合物調節糖皮質激素受體功能，其具有極有用的消炎與抗過敏性、免疫抑制及抗增生活性，且其可以藥物而使用於患者中，特別是呈如下文所述的醫藥組合物形式，以治療疾病狀態與症狀。
根據本發明的激動劑化合物可以藥物用於患者，以治療下列伴隨著炎性、過敏性及/或增生過程的疾病狀態或適應症
(i)肺病任何起源的慢性、阻塞性肺病，特別是支氣管性氣喘與慢性阻塞性肺病(COPD)；成人呼吸困難綜合症(ARDS)；支氣管擴張；各種起源的支氣管炎；限制性肺病的所有症狀，特別是過敏性小胞炎；肺水腫的所有形式，特別是毒性肺水腫；任何起源的組織間隙肺疾病的所有形式，例如放射肺炎；及肉樣瘤病與肉芽腫病，特別是Boeck疾病。
(ii)風溼疾病或自身免疫疾病或關節疾病風溼疾病的所有形式，尤其是風溼性關節炎、急性風溼熱及多肌痛風溼病；反應性關節炎；風溼性軟組織疾病；其他起源的炎性軟組織疾病；變性關節疾病(關節病)中的關節綜合症；外傷性關節炎；任何起源的膠原病，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮膚炎、Sjogren綜合症、Still氏病及Felty綜合症；
(iii)過敏性疾病過敏性反應的所有形式，例如血管神經性水腫、乾草熱、昆蟲咬，對藥物、血液衍生物、對比劑等的過敏性反應，過敏性休克(過敏性反應)、蕁麻疹、血管神經性水腫及接觸性皮炎；
(iv)脈管炎疾病節結性全身動脈炎、節結性多動脈炎、顳肌動脈炎、Wegner肉芽腫瘤、巨細胞關節炎及結節性紅斑；
(v)皮膚病特異反應性皮炎，特別是在兒童中；牛皮癬；毛髮紅慷疹；由各種病因所觸發的紅斑疾病，例如射線、化學品、灼傷等；大水皰皮膚病；苔癬樣復徵的疾病；搔癢病(例如過敏性起源)；皮脂溢的皮膚炎；酒渣鼻；尋常天皰瘡；多形性滲出性紅斑；龜頭炎；女陰炎；毛髮掉落，譬如以簇狀禿髮發生；及皮膚T細胞淋巴瘤；
(vi)腎病腎病綜合症；及所有類型的腎炎，例如腎小球硬化症；
(vii)肝病急性肝細胞分解；各種起源的急性肝炎，例如病毒、毒性、藥物所引起的；及慢性攻擊性及/或慢性間歇性肝炎；
(viii)胃腸疾病炎性腸疾病，例如區域性腸炎(克隆氏病)、潰瘍性結腸炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；及其他起源的胃腸炎，例如非熱帶口炎性腹瀉；
(ix)直腸病學疾病肛門溼疹；龜裂；痔瘡；及自發性直腸炎；
(x)眼睛疾病過敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；結膜炎；瞼炎；視神經神經炎；脈絡膜炎；及交感神經性眼炎；
(xi)耳朵、鼻子及咽喉(ENT)區的疾病過敏性鼻炎或乾草熱；外耳炎，例如因接觸溼疹、感染等所造成；及中耳炎；
(xii)神經病學疾病腦水腫，特別是腫瘤相關的腦水腫；多發性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓損傷；中風；及猝發的各種形式，例如點頭痙攣；
(xiii)血液疾病後天溶血性貧血；及自發性血小板減少症；
(xiv)腫瘤疾病急性淋巴白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；淋巴肉瘤；外延性轉移，特別是在乳房、支氣管及前列腺腫瘤中；
(xv)內分泌疾病內分泌眼病；內分泌眼眶病；甲狀腺毒性危象；de Quervain氏甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎；Basedow氏病；肉芽腫甲狀腺炎；淋巴瘤性甲狀腺腫；及Grave氏病；
(xvi)器官組織移植與移植物-對-宿主疾病；
(xvii)休克的嚴重狀態，例如敗血性休克、過敏性休克及全身性系炎性應答綜合症(SIRS)；
(xviii)以下的取代治療先天原發性腎上腺機能不全，例如腎上腺原的綜合症；後天原發性腎上腺機能不全，例如Addison氏病、自身免疫腎上腺炎、感染後、腫瘤、轉移等；先天續發性腎上腺機能不全，例如先天性垂體機能減退；及後天續發性腎上腺機能不全，例如感染後、腫瘤、轉移等；
(xix)炎性起源的疼痛，例如腰痛；及
(xx)各種其他疾病狀態或症狀，包括I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨關節炎、Guillain-Barre綜合症、經皮經腔的冠狀血管造形術後的再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨質吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創傷續發的多重器官傷害、急性膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血液透析、白血球電泳及粒性白細胞輸血有關的綜合症。
此外，根據本發明的化合物可用於治療上文並未提及的任何其他疾病狀態或症狀，其已使用、正使用或將使用合成的糖皮質激素治療(參閱，例如H.J.Hatz，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien[糖皮質激素免疫學原理、藥理學及治療指引]，StuttgartVerlagsgesellschaft mbH，1998，其以全文列於本文供參考)。上文所提及的大部分或所有適應徵(i)至(xx)詳細描述於H.J.Hatz，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。再者，本發明化合物亦可用於治療上文所列或本文中所提及或討論以外的病症，包括在發明背景中的。
本發明包括使用本發明化合物製備藥物組合物的用途。本發明也包括使用根據本發明化合物和藥學上可接受的糖皮質激素以製備藥物組合物的用途。本發明另外包括使用根據本發明化合物結合如本文所提出的其他藥物上可接受的賦形劑及成份以製備藥物組合物的用途。本發明也包括使用根據本發明的化合物以製備如本文中所述的藥物組合物的用途，該藥物組合物是用於治療通過糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀；II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂體腫瘤以及青光眼；特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病，(i)肺病；(ii)風溼疾病/自身免疫疾病/關節疾病；(iii)過敏性疾病；(iv)脈管炎疾病；(v)皮膚病；(vi)腎病；(vii)肝病；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸病學疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及喉(ENT)區域的疾病；(xii)神經性疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)腫瘤疾病；(xv)內分泌疾病；(xvi)器官和組織移植與移植物-對-宿主疾病；(xvii)休克的嚴重狀態；(xviii)取代治療；及(xix)炎性起源的疼痛。
根據本發明的拮抗劑化合物，無論是完全拮抗劑或部分拮抗劑，都可以以藥物使用於患者，以治療下述疾病狀態或病症，但不限於II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)；肥胖；心血管疾病；高血壓；動脈硬化；神經病學疾病，諸如精神病與抑鬱；腎上腺與垂體腫瘤；青光眼；及以ACTH分泌腫瘤例如垂體腺瘤為基礎的Cushing綜合症。特別是，本發明化合物可用於治療肥胖及有關於失調的脂肪酸類新陳代謝作用的所有疾病狀態與適應徵，譬如高血壓、動脈粥樣硬化及其他心血管疾病。使用為GR拮抗劑的本發明化合物，應為可以拮抗碳水化合物新陳代謝作用與脂肪酸類新陳代謝作用兩者。因此，本發明的拮抗劑化合物可用於治療涉及增加的碳水化合物、蛋白質及脂質代謝作用的所有疾病狀態與症狀，且包括導致分解代謝的疾病狀態與症狀，例如肌肉虛弱(作為蛋白質代謝作用的實例)。
診斷用途的方法
技術領域：
本發明化合物也可用於診斷應用，及供商用及其他目的使用，作為競爭性結合檢測中的標準物。在這種用途中，本發明化合物可以化合物本身的形式使用，或其通過連接放射性同位素、發光、螢光標誌物或其類似物而進行修飾，以獲得放射性同位素、發光或螢光探測物，如熟知本技術的所已知，並概述於螢光探測物與研究化學品手冊，第6版，R.P.Haugland(編著)，Eugene分子探測物，1996；對生物學活性的螢光與發光探測物，W.T.Mason(編著)，San Diego大學出版社，1993；受體-配位體交互作用，一種實用途徑，E.C.Huhne(編著)，OxfordIRL出版社，1992，其中每一個均以其全文列於本文供參考。
一般投藥與醫藥組合物
當作為醫藥使用時，本發明化合物通常以醫藥組合物形式投藥。這種組合物可使用醫藥技術上習知的程序製成，且包含至少一種本發明化合物。本發明化合物也可單獨投藥，或與佐劑組合投藥，佐劑是提高本發明化合物的穩定性，在某些實施方案中有助於含有它們的藥物組合物的投藥，提供增加的溶解或分散，增加的抑制活性，提供附加的治療等。根據本發明的化合物可獨自使用，或結合根據本發明的其他活性物質，視情況也可組合其他具有藥理學活性的物質。通常，本發明化合物是以治療上或藥物上有效量而投藥，但對診斷或其他目的而言，可以以較低量投藥。
特別是，本發明化合物與糖皮質激素或皮質類固醇組合是有用的。正如上文所指出，用於多種免疫與炎性病症的標準療法包括投藥皮質類固醇，其具有抑制免疫與炎性應答的能力(A.P.Truhan等人，過敏反應年鑑，1989，62，第375-391頁；J.D.Baxter，醫院實踐，1992，27，第111-134頁；R.P.Kimberly，Curr.Opin.Rheumatol.，1992，4，第325-331頁；M.H.Weisman，Curr.Opin.Rheumatol.1995，7，第183-190頁；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992，284(補充)，第S27-S29頁)。雖然在治療上是有利的，但是皮質類固醇的利用是伴隨著許多副作用，包括從溫和至可能威脅生命的範圍，尤其是伴隨著長期及/或高劑量類固醇使用。因此，使得能夠使用較低有效劑量的皮質類固醇的方法和組合物(被稱為「類固醇節制性作用」)，是被高度期望，以避免不想要的副作用。本發明化合物是通過達到所要的治療效果，同時允許使用糖皮質激素或皮質類固醇的較低劑量及較少次數投藥，而提供這種類固醇節制性作用。
本發明化合物以純形式或以適當藥物組合物進行投藥，可使用任何可接受的藥物組合物投藥模式進行。因此，投藥可以是例如口服、面頰方式(例如舌下方式)、經鼻方式、非經腸方式、局部方式、經皮方式、陰道方式或直腸方式，呈固體、半固體、凍乾粉末或液體劑量形式，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性與硬明膠膠囊、粉末、溶液、懸浮液或氣溶膠或其類似物，優選是呈適於簡易投予精確劑量的單位劑量形式。藥物組合物將一般包含習用的藥物載劑或賦形劑及作為活性劑的本發明化合物，且此外，可包含其他醫療劑、藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合物。這種供各種模式或投藥用的藥學上可接受的賦形劑、載劑或添加劑，以及製造藥物組合物的方法，對本技術人員是熟知的。此技術的狀態由例如Remington製藥科學與實踐，第20版，A.Gennaro(編著)，Lippincott Williams & Wilkins，2000；藥物添加劑手冊，Michael & Irene Ash(編著)，Gower，1995；藥物賦形劑手冊，A.H.Kibbe(編著)，美國醫藥協會，2000；H.C.Ansel與N.G.Popovish，醫藥劑量形式與藥物傳輸系統，第5版，Lea與Febiger，1990證實；其每一件均以其全文列於本文供參考，以更好說明這技術的狀態。
正如熟知現有技術所預期的，在特定醫藥配方中所使用的本發明化合物形式是經選擇(例如鹽)，其具有有效配方所需要的適當物理特徵(例如水溶解度)。
適於面頰(舌下)投藥的藥物組合物包括片劑，其包含在矯味基料中的本發明化合物，基料經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍膠，以及軟片劑，包含該化合物在惰性基料中，基料如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。
適合非經腸投藥的藥物組合物包括本發明化合物的無菌含水製劑。這些製劑優選以靜脈內方式投藥，投藥也可通過皮下、肌內或皮內注射實施。可注射的藥物配方通常基於可注射無菌鹽水、磷酸鹽緩衝的鹽水、油質懸浮液或現有技術中已知的其他可注射載劑，且一般是使其無菌並與血液等滲。因此，可注射藥物製劑可以以非經腸上可接受的無毒性稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或懸浮液形式提供，溶劑包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，固定油，譬如合成甘油單酯或二酯，脂肪酸類，如油酸等。此種可注射藥物製劑是根據已知技術，使用適當分散劑或定型劑與懸浮劑調配。本注射組合物一般含有0.1至5％w/w的本發明化合物。
供化合物的口服投藥的固體劑量形式，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒、對這種口服投藥而言，含有本發明化合物的藥學上可接受的組合物，它通過摻入任何通常採用的賦形劑而形成，例如醫藥級的甘露醇、乳糖、澱粉、預凝膠化的澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、棓酸丙酯等。這種固體藥物製劑可包括如現有技術中所熟知的配方，以通過任何數目的機制提供藥物的長期或持續傳輸至胃腸道，該機制包括但不限於由基於小腸pH值改變的劑量形式的pH敏感性釋放，片劑或膠囊的緩慢侵蝕，在胃中的滯留，這些基於配方的物理性質，劑量形式對腸道黏膜內襯的生物粘著性，或由劑量形式的活性藥物的酶釋放。
供化合物口服投藥的液體劑型，包括乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，視情況在載劑中含有藥物佐劑，例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。這些組合物也可含有其他佐劑，譬如潤溼劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑及芳香劑。
化合物的局部劑量形式，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑、眼用軟膏、眼或耳用滴液、經浸漬敷料及氣溶膠，並在軟膏與乳膏中，可含有適當慣用添加劑，譬如防腐劑、有助於藥物穿透的溶劑及軟化劑。局部塗敷可以根據一般醫療考量而每天一次或一次以上。再者，本發明的優選化合物可以以鼻內形式，通過局部使用適當鼻內載劑而投藥。製劑亦可含有可相容的習用載劑，如乳膏或軟膏基料，及供洗劑用的乙醇或油醇。這種載劑可以按配方的約1％至高達約98％存在，更通常可將其形成高達製劑的約80％。
經皮投藥也是可行的。適合經皮投藥的藥物組合物，可以適於長時間保持與接受者的表皮層密切接觸的不連續貼藥呈現。為以經皮傳輸系統方式投藥，劑量的投藥在整個劑量服法中當然是連續的，而非間歇性的。這種貼藥適當地含有本發明的化合物，在視情況選用的緩衝的、水溶液中，經溶解及/或分散於助劑中，或分散在聚合體中。活性化合物的適當濃度為約1％至35％，優選為約3％至15％。
對於通過吸入投藥而言，本發明化合物可方便地以氣溶膠噴霧形式，自泵送噴霧劑裝置傳輸，而不需要推進氣體，或利用適當推進劑從加壓包裝或霧化器傳輸，推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其他適當氣體。於任何情況下，氣溶膠噴霧劑量單位可通過提供閥，以傳輸經計量的量而測定，以致使所形成的經計量的劑量吸入器(MDI)是以可重現性與受控方式，而投藥本發明化合物。此種吸入器、噴霧器或霧化器裝置為現有技術中所已知，例如在PCT國際公報WO97/12687(特別是其圖6，其基於市售的RESPIMAT_霧化器)；WO 94/07607；WO 97/12683；及WO 97/20590，將其每一件都以其全文列於本文以供參考。
直腸投藥可利用單位劑量栓劑進行，其中將化合物與低熔點水溶性或不溶性固體互混，譬如脂肪類、可可油脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯類或其類似物。活性化合物通常為較少成份，經常為約0.05至10重量％，而其餘部分為基料成分。
在所有上述藥物組合物中，本發明化合物與可接受的載劑或賦形劑一起調配。所使用的載劑或賦形劑當然必須是可接受的，其意義是可與組合物的其他成分相容，且必須對病患者無害。載劑或賦形劑可為固體或液體或兩者，且優選與本發明化合物一起調配製成單位劑量組合物，例如片劑，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。這種載劑或賦形劑包括惰性填料或稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、溶解阻滯劑、吸收加速劑、吸收劑及著色劑。適當粘結劑包括澱粉、明膠、天然糖類，譬如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜劑，天然與合成膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等。潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
一般而言，治療上有效的日用劑量為每天約0.001毫克至約15毫克/公斤體重的本發明化合物；優選為每天約0.1毫克至約10毫克/公斤體重；且最佳為每天約0.1毫克至約1.5毫克/公斤體重。例如，對70公斤個人的投藥而言，劑量範圍為每天約0.07毫克至約1050毫克的本發明化合物，優選為每天約7.0毫克至約700毫克，且最佳為每天約7.0毫克至約105毫克。可能需要使某種程度的常規劑量最佳化，以決定最適宜服藥含量與型式。
藥學上可接受的載劑與賦形劑包括所有前述添加劑及其類似物。
藥物配方的實例
將微細研磨過的活性物質、乳糖及一些玉米澱粉一起混合。將混合物過篩，然後以聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液溼潤、捏合、溼式造粒及乾燥。將這種顆粒、其餘的玉米澱粉及硬脂酸鎂過篩，並一起混合。將混合物壓縮，以製造適當形狀與大小的片劑。
將微細研磨過的活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶性纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮一起混合，將混合物過篩，並與其餘玉米澱粉及水一起處理，以形成顆粒，使其乾燥與過篩。添加羧甲基澱粉鈉與硬脂酸鎂，並一起混合，將混合物壓縮，以形成適當大小的片劑。
將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基四氫吡咯烷酮充分混合，並以水溼潤。將潮溼團塊推送經過具有1毫米篩目大小的篩網，於約45℃下乾燥，然後使顆粒通過相同篩網。在將硬脂酸鎂一起混合後，在製片機中壓縮成具有直徑6毫米的凸片劑核芯。以已知方式，使用基本上包含糖與滑石的覆蓋物，塗覆經如此製成的片劑核芯。將最後完成的糖衣片劑以蠟拋光。
將物質與玉米澱粉混合，並以水溼潤。將潮溼團塊過篩，並乾燥。將乾燥顆粒過篩，並與硬脂酸鎂混合。將最後完成的混合物裝填至1號硬明膠膠囊中。
使活性物質溶於水中，在其自有的pH下，或視情況在pH5.5至6.5下，並添加氯化鈉，使其成為等滲性。將所獲得的溶液過濾除去熱原，並將濾液在無菌條件下轉移至安瓿瓶中，然後將其消毒，並通過熔融密封。安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性物質。
使硬質脂肪熔解。於40℃下，使經研磨的活性物質均勻分散於其中。使混合物冷卻至38℃，並倒入經稍微冷卻的栓劑模具中。
將此懸浮液轉移至具有計量閥的習用氣溶膠容器中。每次噴霧優選是傳輸50微升懸浮液。若需要，則活性物質也可以較高劑量計量(例如0.02重量％)。
在實施例H、I、J及K中，供吸入用的粉末是以常用方式，通過將個別成分一起混合而製成。
權利要求
1.一種式(IA)化合物
其中
R1為芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5-炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氨基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C3-C5環烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子是視情況可獨立被C1-C5烷基或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基或C3-C5環烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況獨立地被一至四個取代基取代，取代基選自芳基或雜環基，其中雜環視情況可獨立地被羥基、滷素、甲基或二烷氨基取代；C1-C5烷氧羰基、甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基或C1-C3二烷基氨類或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基取代；氨基磺醯基或肟，其中氧原子視情況可被C1-C5烷基或苄基取代；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C5烷基或C5-C15芳烷基，或R2與R3和與其共同連接的碳原子一起，形成C3-C8螺環烷基環，或
R1與R2當一起採用時，為苯並二氫吡喃基或二氫苯並呋喃基，視情況可被以下基團取代，C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸；
R4為羰基或亞甲基，視情況獨立地被一至兩個選自C1-C3烷基、羥基及滷素的取代基取代；
R5為吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-亞吡啶-4-基胺、1H-亞喹啉-4-基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環並[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜_、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹噁啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜_酮，各視情況獨立地可被一至三個取代基取代，
其中R5的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立地可被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R5的各取代基視情況可獨立被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基取代；或三氟甲基；且
X為羥基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
2.根據權利要求1的式(IA)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並[1，3]二氧雜環戊烯、二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並吡唑、苯並咪唑、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉酮、四氫-1，5-二氮雜萘酮、二氫色烯、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、醯基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況可獨立地被取代基取代，取代基選自甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C3烷基、苄基或苯乙基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成C3-C6螺環烷基環；且
R4為CH2，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
3.根據權利要求1的式(IA)化合物，其中
R1為苯基、吡啶基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況可獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、醯基、氧代、C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，或氰基；
R2與R3各獨立地為甲基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成螺環丙基環；且
R4為CH2,
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
4.根據權利要求1的式(IA)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸；且
R2與R3各獨立地為氫或C1-C3烷基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
5.一種化合物，其選自
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲醛；
1-{5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，5-二氮雜雙環並[2.2.1]庚-2-基}乙酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-甲醛；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-哌嗪-2，6-二酮；
2-(2，6-二甲基硫代嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-{5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜_-1-基}乙酮；
5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜_-2-酮；
2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]異吲哚-1，3-二酮；
2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮；
2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；
4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)戊烷-2-醇；
1-{4-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酮；
4-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮；
1-{4-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酮；
4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；
2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(2，6-二甲基硫代嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；
5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，5-二氮雜雙環並[2.2.1]庚-3-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-嗎啉-4-基甲基戊-2-醇；
2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-異丙基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-甲醯胺基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，6-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-環己基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(噻吩-2-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(吡啶-2-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(吡啶-3-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(吡啶-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-異丙基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氰基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲氧基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氰-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)乙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-2-酮；
4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]-二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-哌嗪-1-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)戊-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-哌嗪-1-基}乙酮；
2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基甲基)戊-2-醇；
2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)戊-2-醇；
2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)戊-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基}乙酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲醛；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代嗎啉-4-基甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-1λ5-硫代嗎啉-4-基甲基)戊-2-醇；
2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(6-溴苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-羥聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-羥甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-{3-[1-(苄氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-環丙烷羰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-{2-羥基-4-[3-(1-羥乙基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(4-亞氨基-4H-喹啉-1-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧基-2-甲基]-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-羥基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧基甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-羥基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-甲氧基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲氧基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-氟-2-(2-羥基丙氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-氟-2-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷亞磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-羧酸醯胺；
1-[4-(2，3-二羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
3-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3H-喹唑啉-4-酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-腈；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-硝基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮；
2-(3，4-二氫-1-異喹啉-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫吲哚-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3-二氫吲哚-2-酮；
1-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-二乙氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-{[2-二甲氨基乙基)甲氨基]甲基}苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3-二甲氨基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲氨基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
7-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]-2，3-二氫苯並呋喃-5-磺醯胺；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-溴-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-苯並二氫吡喃-8-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-苯並二氫吡喃-8-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲烷磺醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯磺醯胺；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醯胺；
4-氟-N，N-二甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醯胺；
1-[4-(5-氟-2-噁唑-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-噁唑-5-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3-噁唑-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3-噁唑-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}呋喃-2-基甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}噻吩-2-基甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}苯基甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-(4-氟苯基)甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-(2-氟苯基)甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-(3-氟苯基)甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}呋喃-2-基甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}噻吩-2-基甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}苯基甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-(4-氟苯基)甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-(2-氟苯基)甲酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-(3-氟苯基)甲酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(4-氟-3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-{[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲酮；
1-(4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)哌嗪-1-基}苯基)乙酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}-(四氫呋喃-2-基)甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-羧酸苄基酯；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基甲基)戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-哌啶-3-羧酸醯胺；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸苄基酯；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[4-(5-吡嗪-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)哌啶-1-基甲基)戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基甲基)戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-哌啶-4-羧酸甲酯；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-2-酮；
1-{1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-基}-1，3-二氫苯並咪唑-2-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(八氫異喹啉-2-基甲基)戊烷-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}醋酸乙酯；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙醯基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
7-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]-2，3-二氫苯並呋喃-5-磺酸二甲基醯胺；
1-[4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
4-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]-苯甲腈；
7-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]-2，3-二氫苯並呋喃-5-磺酸二甲基醯胺；
1-[4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]-苯甲腈；
3-甲基-1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
3-甲基-1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-[1，5]-二氮雜萘-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基哌啶-1-基甲基)戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；
2-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基甲基)戊-2-醇；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸叔-丁酯；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)戊-2-醇；
2-[1，4′]聯哌啶基-1′-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；
2-(4-苄基哌啶-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-3-羧酸二乙基醯胺；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-3-羧酸乙酯；
1-{1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-基}-1，3-二氫吲哚-2-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-苯基哌啶-1-基甲基)戊-2-醇；
2-(4-苄基哌啶-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-[4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；
5-氯-1-{1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-基}-1，3-二氫苯並咪唑-2-酮；
{1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌啶-4-基}醋酸乙酯；
2-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-[4-苄基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-哌嗪-1-甲醛；
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧羰基甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；
2-(4-叔-丁基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
2-(3-二甲氨基吡咯烷-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-哌啶-1-基甲基戊-2-醇；
碳酸乙酯4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
乙基氨甲基酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
乙基氨甲基酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
乙基氨甲基酸2-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酯；
甲基氨甲基酸2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
碳酸2-[3-(3，5-二甲基-4-氧代-4H-吡啶-1-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酯甲酯；
甲基氨甲基酸2-[3-(3，5-二甲基-4-氧代-4H-吡啶-1-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酯；
環丙基氨甲基酸2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
1-環丙基-3-{2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯基}脲；
1-環丙基-3-{2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯基}脲；
1-甲基-3-{2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯基}脲；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯基}-3-甲脲；
1-(2，2，3，3-四甲基環丙基)-3-{2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯基}脲；
(2，2，3，3-四甲基環丙基)氨甲基酸2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
二甲基氨甲基酸2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
二甲基氨甲基酸2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
吡咯烷-1-羧酸2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯；
吡咯烷-1-羧酸2-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯酯；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
碳酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯甲酯；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；及
1-(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-甲基-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
6.根據權利要求5的化合物，此化合物是選自下列優選式(IA)化合物
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲醛；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]-二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(6-溴苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-羥聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-羥甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-{3-[1-(苄氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-環丙烷羰基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-{2-羥基-4-[3-(1-羥乙基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-羥基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-羥苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氟吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-(5-氟-2-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷亞磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-(2，3-二氫吲哚-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
{4-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}-呋喃-2-基甲酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
2-(3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)戊-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
碳酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯酯甲酯，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
7.根據權利要求6的化合物，該化合物選自
2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(6-溴基苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-羥聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-{3-[1-(苄氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-羥苯基)2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯並[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
8.一種藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求1至7中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽，及藥學上可接受的賦形劑或載劑。
9.一種調節患者的糖皮質激素受體功能的方法，其包含對患者給予有效量的藥學上可接受的根據權利要求1至7中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
10.一種對需要治療的患者以治療因糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀的方法，其包含對患者給予有效量的藥學上可接受的根據權利要求1至7中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
11.一種對需要治療的患者以治療選自以下的病狀態或症狀的方法II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼，其包含對患者給予以有效量的藥學上可接受的根據權利要求1至7中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
12.一種對需要治療的病患者以治療特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病的方法，其包含對患者給予以有效量的藥學上可接受的根據權利要求1至7中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
13.根據權利要求12的方法，其中疾病選自I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨關節炎、Guillain-Barre綜合症、經皮經管腔冠狀血管造形術後的再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨質吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創傷續發的多重器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血液透析、白細胞電泳及粒性細胞輸注有關的綜合症。
14.根據權利要求12的方法，其中疾病選自(i)肺病；(ii)風溼疾病/自身免疫疾病/關節疾病；(iii)過敏性疾病；(iv)脈管炎疾病；(v)皮膚病；(vi)腎病；(vii)肝病；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸病學疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及喉(ENT)區的疾病；(xii)神經病學疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)腫瘤疾病；(xv)內分泌疾病；(xvi)器官和組織移植與移植物-對-宿主的疾病；(xvii)休克的嚴重狀態；(xviii)取代治療；及(xix)炎性起源的疼痛。
15.一種對需要治療的患者以治療因糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀，其包含對患者相繼地或同時給予(a)一種有效量的藥學上可接受的根據權利要求1至7中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽，與(b)一種藥學上可接受的糖皮質激素。
16.一種式(IB)的化合物
其中
R1為芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況獨立地被一至三個取代基取代，取代基選自芳基或雜環基，其中雜環視情況獨立地被羥基、滷素、甲基、二烷氨基取代；甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基，其中氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基或C1-C3二烷基胺類或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況獨立被C1-C5烷基取代；氨基磺醯基、肟，其中氧原子視情況被C1-C5烷基或苄基取代；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C5烷基或C5-C15芳烷基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成C3-C8螺環烷基環，或
R1與R2當一起採用時，是為苯並二氫吡喃基或二氫苯半呋喃基，視情況被以下基團取代，C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況被氧化成亞碸或碸；
R4為羰基或亞甲基，視情況獨立地被一至兩個選自C1-C3烷基、羥基及滷素的取代基取代；
R5為吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-亞吡啶-4-基胺、1H-亞喹啉-4-基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雙環並[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜_、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜_酮，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R5的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子視情況可獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R5的各取代基視情況獨立地被一至三個取代基取代，取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、醯基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基、其中氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基或三氟甲基取代；且
R6為氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R6的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷氨基羰基、C1-C5二烷氨基羰基、C1-C5烷醯氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷氨基磺醯基、C1-C5二烷氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子視情況獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R6不能為三氟甲基，且
X為羥基或氨基，其中氮原子視情況可獨立地被C1-C5烷基單-或二取代，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
17.根據權利要求16的式IB)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並[1，3]二氧雜環戊烯、二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並吡唑、苯並咪唑、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉酮、四氫二氮雜萘酮、二氫苯並二氫吡喃烯、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各視情況獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、醯基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R1的各取代基視情況可獨立地被取代基取代，取代基選自甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基或氨基；
R2與R3各獨立地為氫、C1-C3烷基、苄基或苯乙基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成C3-C6螺環烷基環；
R4為CH2；且
R6為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C6環烷基、苯基、C3-C6環烷基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3滷烷基、C3-C6環烷基-C2-C3烯基、苯基-C2-C3烯基，各視情況可獨立地被一至三個取代基取代，
其中R6的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、氨基羰基、C1-C3烷氨基羰基、C1-C3二烷氨基羰基、滷素、羥基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，
其中R6不能為三氟甲基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
18.根據權利要求16的式(IB)化合物，其中
R1為苯基、吡啶基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況可獨立地被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、醯基、氧代、C1-C5烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸，或氰基；
R2與R3各獨立為甲基，或R2與R3和其共同連接的碳原子一起，形成螺環丙基環；且
R4為CH2，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
19.根據權利要求16的式(IB)化合物，其中
R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，各視情況可獨立被一至三個取代基取代，
其中R1的各取代基獨立為C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子視情況可被氧化成亞碸或碸；且
R2與R3各獨立為氫或C1-C3烷基，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
20.一種化合物，其選自
1-[2-環丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2-異丙基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-氟甲基-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-環丁基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
1-[2-乙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，
或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
21.一種藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求16至20中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽，及藥學上可接受的賦形劑或載劑。
22.一種對患者調節糖皮質激素受體功能的方法，其包含對患者給予有效量的藥學上可接受的根據權利要求16至20中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
23.一種對需要治療的患者以治療因糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀，其包含對患者給予一種有效量的藥學上可接受的根據權利要求16至20中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
24.一種對需要治療的患者以治療疾病狀態或症狀的方法，該病症選自II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂腫瘤及青光眼，其包含對患者給予有效量的藥學上可接受的根據權利要求16至20中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
25.一種對需要治療的患者以治療特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病的方法，其包含對患者給予有效量的藥學上可接受的根據權利要求16至20中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽。
26.根據權利要求25的方法，其中疾病是選自I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨關節炎、Guillain-Barre綜合症、經皮經管腔冠狀血管造形術後的再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨質吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創傷續發的多重器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血液透析、白細胞電泳及粒性細胞輸注有關的綜合症。
27.根據權利要求25的方法，其中疾病是選自(i)肺病；(ii)風溼疾病/自身免疫疾病/關節疾病；(iii)過敏性疾病；(iv)脈管炎疾病；(v)皮膚病；(vi)腎病；(vii)肝病；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸病學疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及喉(ENT)區域的疾病；(xii)神經病學疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)腫瘤疾病；(xv)內分泌疾病；(xvi)器官和組織移植與移植物-對-宿主的疾病；(xvii)休克的嚴重狀態；(xviii)取代治療；及(xix)炎性引起的疼痛。
28.一種對需要治療的患者以治療因糖皮質激素受體功能所引起的疾病狀態或症狀的方法，其包含對患者以相繼或同時給予(a)有效量的藥學上可接受的根據權利要求16至20中之一的化合物，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽，與(b)藥學上可接受的糖皮質激素。
29.一種根據權利要求1或16的化合物的用途，它用於製備藥物組合物。
30.一種根據權利要求1或16的化合物的用途，它用於結合藥物上可接受的糖皮質激素以製備藥物組合物的用途。
31.根據權利要求27和28的用途，它用於製備治療疾病的醫藥組合物的，該疾病是因糖皮質激素受體功能所引起的下列疾病狀態或症狀；II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼；特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病，(i)肺病；(ii)風溼疾病/自身免疫疾病/關節疾病；(iii)過敏性疾病；(iv)脈管炎疾病；(v)皮膚病；(vi)腎病；(vii)肝病；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸病學疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及喉(ENT)區域的疾病；(xii)神經病學疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)腫瘤疾病；(xv)內分泌疾病；(xvi)器官和組織移植與移植物-對-宿主的疾病；(xvii)休克的嚴重狀態；(xviii)取代治療；及(xix)炎性起源的疼痛。
32.根據權利要求27和28的用途，它用於製備用於治療下列疾病醫藥組合物I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨關節炎、Guillain-Barre綜合症、經皮經管腔冠狀血管造形術後的再狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨質耗損疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創傷續發的多重器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血液透析、白血球電泳及粒性血球輸注有關的綜合症。
全文摘要
式(I)化合物中R1，R2，R3，R4，R5，R6及X均如本文式(IA)與式(IB)中的定義，或其互變異構體、前體藥物、溶劑合物或鹽；含有這種化合物的醫藥組合物，及調製糖皮質激素受體功能的方法，以及在患者中，使用這些化合物治療因糖皮質激素受體功能所引起的或其特徵為炎性、過敏性或增生性過程的疾病狀態或症狀的方法。
文檔編號C07D241/44GK1735599SQ20038010820
公開日2006年2月15日 申請日期2003年12月18日 優先權日2003年1月3日
發明者約翰·R·普勞德富特, 約翰·R·裡甘, 戴維·S·湯姆森, 丹尼爾·庫茲米奇, 託馬斯·W－H·李, 阿卜杜哈金·哈馬奇, 馬克·S·拉爾夫, 雷內·津德爾, 尤尼斯·貝卡利, 小託馬斯·M·基爾蘭特 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司