一種治療心腦血管病的有效部位及其注射給藥製劑的製作方法

2023-06-22 17:47:46 1

專利名稱：：一種治療心腦血管病的有效部位及其注射給藥製劑的製作方法
技術領域：
：本發明屬於中藥研製領域，涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說是從中藥材當歸中提取脂溶性有效部位當歸油和水溶性有效部位總有機酸組成有效部位群，及其注射給藥製劑。
背景技術：
：據WH0預計，心腦血管疾病是目前對人類威脅最大的疾病，心腦血管疾病死亡人數佔總死亡人數的28.8%，心腦血管疾病每年至少造成全球1200萬人死亡，己成為人類健康的頭號敵人。隨著人均壽命的增長、物質條件的富裕和生活文化方式的變化，心腦血管疾病的發病率和死亡率在逐年增加，且有年輕化的趨勢。因而，預防和治療心腦血管疾病癒來愈被人們所重視和關注。雖然目前心血管藥物種類較多，但研究開發高效安全的心腦血管藥物仍是當務之急。隨著心腦血管疾病患病人群的增加，心腦血管用藥已成為世界醫藥市場第一大類藥品，其市場規模及其重要性己經使其成為許多製藥公司的一個重要目標，而心血管疾病患者的人數增加正在推動這一市場的發展。心腦血管疾病發病機理較為複雜，以分子生物學為基礎的現代藥物治療學在某些領域仍難以有效地發揮治療作用，而中成藥治療以其副作用小，能與心腦血管疾病多組分、多靶點、多層次的整體醫學模式契合的優勢佔據較大的市場份額，目前，隨著心腦血管藥物市場的持續擴容，中成藥已經進入了一個準高速成長期。2005年版《中華人民共和國藥典》規定當歸為傘形科植物當歸"/7《eh'caw'/e/7W's(Oliv.)Diels)的乾燥根。性味甘辛、溫；歸肝、心、脾經。為活血化瘀的常用中藥，廣泛應用於心血管等中藥複方中，以當歸為主藥的中藥製劑開發也相當活躍。當歸中具有活血化瘀活性的成分有兩類脂溶性揮髮油和水溶性有機酸類。脂溶性揮髮油主要是藁本內酯等，水溶性有機酸類主要是阿魏酸等，其單一或複合的發揮著藥理效應。藥理研究表明當歸對心血管系統、血液造血系統具有廣泛的藥理效應。可促進急性貧血的細胞再生，增強紅細胞的輸氧功能；可降低血液粘度，降低血流阻力；降低血小板聚集和釋放，抑制血栓形成；可降低心肌耗氧，增加冠脈流量，保護心肌；可降低冠心病患者血漿內皮素水平；可通過清除氧自由基和抗脂質過氧化作用增加前列環素的合成，減少血栓素A2的合成，對血管壁起到重要的保護作用等。本發明在使用時可以將其切片或粗粉以便於提取。經過相關信息檢索，未檢索到以中藥材當歸的脂溶性有效部位當歸油和水溶性有效部位總有機酸優化組合成有效部位群，生產加工成適宜的注射給藥劑型用於心腦血管疾病的治療。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，也就是說從中藥材當歸中提取脂溶性有效部位當歸油和水溶性有效部位總有機酸組成有效部位群，以該有效部位群作為藥物的主要成分用於治療心腦血管病。本發明的目的是提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，該藥物組合物能活血化瘀、產生協同作用，療效顯著提高，即提供一種臨床上療效更好、更加方便的中藥有效部位群組合物及其注射給藥製劑。本發明解決其技術問題所採用的技術方案是一種治療心腦血管病的有效部位組合物，其特徵在於包括從中藥材當歸中提取有效部位組合成有效部位群，以及生理學上可接受的藥用賦形劑，其中有效部位群為從上述當歸原藥材中提取的脂溶性有效部位當歸油和水溶性有效部位總有機酸這兩種有效部位的組合物。其中有效部位群所含有效部位的實際含量之和大於總提取物的50%以上。本發明所述的脂溶性當歸油採用水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法提油，提取得到的當歸油可以包合或不包合；水溶性總有機酸，是提油後的藥渣用水提取、醇沉、過大孔吸附樹脂製得總有機酸。本發明的組合物，可以將有效部位組合物與藥學上可接受的輔料混合製成水針、輸液、無菌粉或無菌分裝凍乾粉針。本發明所述有效部位群中的脂溶性有效部位當歸油，可利用以下製備方法從當歸中提取得到取當歸藥材，用水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法提油。提取得到的當歸油可以包合也可以不包合。二氧化碳超臨界萃取法取當歸藥材，進行二氧化碳的超臨界萃取，萃取液濾過，濾液靜置，取油層即得。水蒸氣蒸餾法取當歸藥材，用水蒸汽蒸餾法提取，收取油層即得，濾過，水液備用。包合取e-環糊精或羥丙基-P-環糊精溶於水中，在電力旋轉攪拌下，於水浴中滴加當歸油包合，靜置，濾過，用P-環糊精包合時取沉澱物為環糊精包合物，用羥丙基-環糊精包合時取濾液為羥丙基-環糊精包合物，冷凍乾燥，得淺黃色疏鬆粉末。本藥的包合物也可採用其他方法製備，如超聲波法，即將當歸油滴加到環糊精水溶液中，滴加的同時超聲或滴加後超聲1040分鐘，以超聲代替攪拌，也可得到包合物；或採用研磨法，即將環糊精加適量水研磨為糊狀，邊研磨邊加入當歸油，全部加完後繼續研磨一段時間，低溫真空乾燥得包合物；也可採用磁力攪拌，球磨機、膠體磨研磨，高速組織搗碎機、高壓(低壓)均漿機均漿等方法高速攪拌。乾燥的方法除冷凍乾燥法外，還可採用真空乾燥或噴霧乾燥。本發明述有效部位群中的水溶性有效部位總有機酸，可利用以下製備方法從當歸中提取得到提油後藥渣用水提取，收集所有提取液，濃縮後的提取液加乙醇置含醇量為50%90%後靜置，離心，上清液濃縮或回收乙醇後過大孔吸附樹脂，先用水或5—20%的低濃度乙醇洗脫，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去，再用30—95%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，濃縮或回收乙醇後，用乙酸乙酯萃取，萃取液回收乙酸乙酯後乾燥，即得總有機酸。其含量測定如下(1)上述脂溶性有效部位當歸油中藁本內酯的含量測定(高效液相色譜法)色譜條件與系統適用性試驗用十八垸基矽垸鏈合矽膠為填充劑；甲醇-0.5%冰醋酸水(70:30)為流動相；檢測波長為320nm;柱溫35'C。對照品溶液的製備精密稱取藁本內酯對照品，加流動相製成每lml含O.05mg的溶液。供試品溶液的製備精密稱取本品約10mg，置50ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻；精密量取lral置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液及供試品溶液各10Ul，注入液相色譜儀，測定，即得。(2)上述水溶性有效部位總有機酸中阿魏酸的含量測定(高效液相色譜法)色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鏈合矽膠為填充劑；乙腈-0.01%磷酸水(18:82)為流動相；檢測波長為324nm;柱溫35。C。對照品溶液的製備精密稱取阿魏酸對照品，加流動相製成每lml含O.005mg的溶液。供試品溶液的製備精密稱取本品約2mg，置10ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液及供試品溶液各10yl，注入液相色譜儀，測定，即得。本發明的注射給藥製劑中用作藥用載體的等滲劑可以是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖醉之中的一種或幾種。用作藥用載體的緩衝劑可以是鹽酸、醋酸、乳酸等酸類，或是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀等鹼類之中的一種或幾種。等滲劑和緩衝劑可以同時使用，也可以只用其中一種；在劑量較為適當的情況下，甚而可以不用。製成各種注射給藥製劑，如注射劑(水針或輸液)或無菌粉(無菌分裝，凍乾粉針)中任何一種現有注射給藥劑型。本發明中藥組合物原料來源易得，易於產業化，製成注射給藥劑型，直接進入血液系統，起效快，作用強，生物利用度高，更適合用於治療心血管系統疾病，為臨床提供更加方便、更加有效、質量更加可控的現代中藥，為患者帶來更多的利益，從而產生巨大的社會效益。本發明藥物所治的心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。與現有技術相比，本發明的有益效果是提供一種從中藥材當歸中提取的脂溶性有效部位和水溶性有效部位組成的有效部位群，以藥物的主要成分生產加工成為適宜的藥物製劑作為治療心腦血管病，能活血化瘀、產生協同作用，比單用同劑量的脂溶性有效部位或單用同劑量的水溶性有效部位效果均大大提高，經藥效學試驗證明其療效顯著。本發明藥物的療效由以下藥效學試驗證明(一)實驗材料1、藥物及試劑受試藥本品注射製劑陽性對照藥燈盞花素注射液，廣東大日生物化學藥業有限公司產品，批號200504039。2、動物Wistar大鼠，雄性，天津藥物研究院提供。SD大鼠，雌雄各半，天津藥物研究院提供。3、儀器PK121R型離心機(義大利ALCInternationalSRL產品)。SPA-3型PPP血小板聚集儀(上海科達測試儀器廠)。(二)實驗方法與結果1、抗心肌缺血作用對實驗性急性心肌缺血大鼠的拮抗作用Wistar大鼠60隻，體重232±6(221248)g，雌雄各半。按體重隨機分為6組，每組10隻。12%水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉，並在必要時腹腔注射適量水合氯醛維持麻醉，測定正常II導心電圖後，左胸部去毛，鎖骨正中線與第四肋骨交點為中心，沿鎖骨正中線切開皮膚、肌層，環肌層作荷包縫合，串線備扎，切斷第四肋骨，以環形勾將心臟拉出胸腔，於左心耳下1.5ram處以6/0號絲線結紮冠脈左前降支(假手術組只穿線不接扎)，將心臟放回胸腔，抽出胸腔內空氣，並作肌層的荷包結紮，縫合皮膚。術後15min測定II導心電圖，作為藥前值，然後給予相應藥物。假手術對照、模型對照組注射生理鹽水，3個劑量的受試藥組注射本品，劑量分別為2、4、8g生藥/kg，陽性對照組注射燈盞花素注射液4mg/kg，給藥體積均為2ml/只，測定藥後5、15、30、45、60、90、120、180minII導心電圖，測量J點抬高值作為ST段升高值。動物回置籠飼養，24h後腹主動脈取血，低溫離心製備血清，置-2(TC保存，1個月內用生化分析儀測定AST、LDH、CK-MB等血清生化指標；取血後，經頸外靜脈注射淺伊文思藍0.3ml/只，lmin後取心臟，生理鹽水衝洗，沿心臟長軸方向將心臟切片，厚度為1.5ram，將切片置於淺TTC液中染色15min後，取出心臟切片。由於梗死區染為白色，危險區(結紮冠脈所支配心肌)未染色為紅色，非危險區為蘭色，數碼成像後，通過圖像分析系統測定各區域的面積，並計算其體積，按下式計算梗死區佔危險區的百分比二梗死區體積/危險區體積X100;梗死區佔左室的百分比=梗死區體積/(危險區體積士非危險區體積)xioo。以t檢驗比較均數差異的顯著性。結果見表13。結果顯示大鼠注射本品4、8g生藥/kg後，能明顯抑制冠脈結紮引起的ST段抬高，心肌缺血程度明顯減輕，與模型對照相比，4、8g生藥/kg在缺血後5180min有統計學差異。大鼠注射本品後心肌梗死範圍明顯縮小。2、對大鼠血小板聚集功能的影響雄性Wistar大鼠60隻，體重337±13(321366)g，按體重隨機分為6組，每組10隻。動物腹腔注射35%水合氯醛(350mg/kg)麻醉後，股靜脈注射給藥，對照組給予生理鹽水，3個劑量的受試藥組給予本品，劑量分別為1、2、4g(生藥)/kg，陽性對照組注射燈盞花素注射液2mg/kg(相當於臨床用量)，工具藥注射阿司匹林，劑量為10mg/kg;給藥體積均為8ml/kg。於給藥後10min腹主動脈取血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑體積之比9:1。500rpm離心10min製備富血小板血漿(PRP)，3000rpm離心10min製備貧血小板血漿(PPP)。以PPP調PRP，使其血小板計數保持在1.82.2Xl(f個/ml。按比濁法測定血小板聚集性。取200u1PPP加入比色杯中，置SPA-3型PPP自動平衡血小板聚集儀內37。C溫孵10min，然後進行實驗。以PPP調100%，PRP調零，在連續攪拌下加入誘導劑二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原(CG)，其終濃度分別約為5uM、0.5mM、8mg/ml。以t檢驗比較給藥組與對照組均數差異的顯著性，結果見表4。結果顯示大鼠注射本品對ADP、AA、CG誘導的血小板聚集具有明顯的抑制作用。3、對大鼠實驗性血栓形成的影響SD大鼠60隻，體重220士8(204235)g，雌雄各半，按體重隨機分為6組，每組10隻。動物腹腔注射35%水合氯醛(350mg/kg)麻醉後，股靜脈注射給藥，對照組給予生理鹽水，3個劑量的受試藥組給予本品，劑量分別為2、4、8g(生藥)/kg，陽性對照組注射燈盞花素注射液4mg/kg(相當於臨床用量的2倍)，工具藥注射阿司匹林，劑量為10mg/kg;給藥體積均為8ml/kg。於給藥後5min，大鼠仰臥位固定，分離頸總動脈，將BT87-3型實驗性體內血栓形成測定儀的刺激電極和溫度探頭鉤上，溫度探頭在遠心端，刺激電極靠近心端。溫控電流強度80nA，刺激電流2mA，開始刺激5min後，取下刺激電極，再等待3min將溫控電流強度調零。記錄從刺激開始到動脈溫度驟降所需的時間(s)，作為動脈血栓形成時間。以t檢驗比較給藥組與對照組均數差異的顯著性。結果見表5。結果表明，大鼠注射本品能劑量依賴性延長電刺激引起的動脈血栓形成時間，2、4、8g(生藥)/kg分別延長了2.06%(P>0.05)、20.18%(P〈0.05)、29.43%(P〈0.01)。燈盞花素注射液4mg/kg和阿司匹林10mg/kg也均能延長血栓形成時間，分別延長了22.11%(P〈0.05)、38.56%(P〈0.01)。本品4g(生藥)/kg與燈盞花素注射液4mg/kg比較無顯著性差異(P>0.05)。4、對高粘血症大鼠血液粘度的影響Wistar大鼠70隻，雌雄各半，體重260310g，按體重隨機分為7組，每組10隻。1296水合氯醛360mg/kg腹腔麻醉後，經股靜脈給予15%高分子右旋糖酐(分子量為50萬)5.0ml/kg體重，lmin內推注完畢。0.5h後，正常對照、模型對照組靜注NS、3個受試藥組靜注本品，劑量分別為1、2、4g(生藥)/kg，陽性藥組靜注燈盞花注射液，劑量為2mg/kg，工具藥組靜注尿激酶，劑量為10萬IU/kg，給藥體積均為8ml/kg。於給藥後30min，腹主動脈取血7ml，4ml置肝素化試管抗凝，進行全血粘度測定及2000rpm、25。C離心10min後所得血漿的粘度測定，並同時以紅細胞壓積管測定紅細胞lh沉降率和紅細胞壓積。結果見表6、7。結果表明本品能降低不同切變率下的全血粘度，尤以高切變率下更為明顯，也能降低血漿粘度和血清粘度。對紅細胞沉降率和壓積無明顯影響。具體實施方式下面結合具體實施方式對本發明作進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。實施例1取當歸飲片20kg，進行二氧化碳的超臨界萃取，萃取壓力22MPa，萃取溫度40。C，萃取時間3小時。萃取液濾過，濾液靜置，取油層即得當歸油。取羥丙基-環糊精150g，溶於1000ml注射用水中，在電力旋轉攪拌下、4(TC水浴中，取上述當歸油，緩慢逐滴加入到羥丙基-e-環糊精水溶液中，密閉容器，繼續攪拌3小時，室溫靜置12小時，超濾膜過濾(6000分子量)，濾液備用。藥渣用IO倍量水提取三次，每次1小時。收集提取液，濃縮至約2L，放置室溫，加乙醇置含醇量為70%，靜置12小時，離心，上清液回收乙醇後過D101型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去，再用4BV50X的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，用乙酸乙酯振搖提取，乙酸乙酯回收至幹，即得總有機酸。取上述總有機酸，用上述羥丙基-e-環糊精包合的濾液溶解並用注射用水稀釋至2000ml，採用現有注射劑製備工藝，即製得含有當歸油和總有機酸的注射液(含輸液)劑型的藥物組合物。實施例2取當歸飲片20kg，加入10倍量水水蒸氣蒸餾法提取4小時，取油層即得當歸油，水液備用。取羥丙基-3-環糊精100g，溶於1000ml水中，在電力旋轉攪拌下、4(TC水浴中，取上述當歸油，緩慢逐滴加入到羥丙基-P-環糊精水溶液中，密閉容器，繼續攪拌4小時，室溫靜置12小時，超濾膜過濾(6000分子量)，濾液冷凍乾燥，得淡黃色疏鬆粉末即當歸油包合物。藥渣用IO倍量水提取二次，每次1小時。收集所有提取液，濃縮至約2L,放置室溫，加乙醇置含醇量為70%，靜置12小時，離心，上清液回收乙醇後過HPD-300型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去，再用4BV60X的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，用乙酸乙酯振搖提取，乙酸乙酯回收至幹，即得總有機酸。取上述當歸油包合物和總有機酸，溶於2000ml注射用水中，採用現有粉針劑製備工藝，即製得含有當歸油和總有機酸的粉針劑型的藥物組合物。實施例3取當歸飲片20kg，進行二氧化碳的超臨界萃取，萃取壓力20MPa，萃取溫度30'C，萃取時間5小時。萃取液濾過，濾液靜置，取油層即得當歸油。取羥丙基-環糊精100g，溶於1000ml水中，在電力旋轉攪拌下、4(TC水浴中，取上述當歸油，緩慢逐滴加入到羥丙基-P-環糊精水溶液中，密閉容器，繼續攪拌4小時，室溫靜置12小時，超濾膜過濾(6000分子量)，濾液備用。藥渣用IO倍量水提取二次，每次1小時。收集所有提取液，濃縮至約2L，放置室溫，加乙醇置含醇量為70%，靜置12小時，離心，上清液回收乙醇後過HPD-300型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去，再用4BV60X的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，用乙酸乙酯振搖提取，乙酸乙酯回收至幹，即得總有機酸。取上述總有機酸，用上述羥丙基-3-環糊精包合的濾液溶解並用注射用水稀釋至2000ml，採用現有注射劑製備工藝，即製得含有當歸油和總有機酸的注射液(含輸液)劑型的藥物組合物。實施例4取當歸飲片20kg，加入10倍量水水蒸氣蒸餾法提取4小時，取油層即得當歸油，水液備用。藥渣用10倍量水提取二次，每次1小時。收集所有提取液，濃縮至約2L，放置室溫，加乙醇置含醇量為70%，靜置12小時，離心，上清液回收乙醇後過HPD-300型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至無色，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去，再用4BV60X的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，用乙酸乙酯振搖提取，乙酸乙酯回收至幹，即得總有機酸。取上述當歸油，另取精製大豆磷脂3g，膽固醇lg，8(TC恆溫水浴加熱，使其完全混溶成澄明溶液，加入20ml同溫度的磷酸鹽緩衝液，高速攪拌製成初乳後，取上述總有機酸，用500ml磷酸鹽緩衝液溶解後加入，繼續加入磷酸鹽緩衝液至1000ml，轉入高壓乳勻機或膠體磨內反覆乳化3次，採用現有乳注射劑製備工藝，即製得含有當歸油和總有機酸的乳注射液劑型的藥物組合物。表1本品對急性心肌缺血大鼠II導聯心電圖ST段(mV)的影響(i±s，n=10)tableseeoriginaldocumentpage12表2本品對急性心肌缺血大鼠心肌梗死範圍的影響(^ts,n=10)tableseeoriginaldocumentpage13燈盞花素注射液4mg/kg/d38.6±15.6*12.2±6.4*注l.與假手術組比較""P〈0.001;2.與模型對照組比較*P<0.05，"P〈0.01,'"P〈0.001;3.本品200mg/kg組與燈盞花素注射液1200mg/kg組比較無顯著性差異。表3本品對急性心肌缺血大鼠血淸心肌酶的影響(J土s，n=10)tableseeoriginaldocumentpage13注l.與假手術對照組比較^p〈0.0(H。2.與模型對照組比較:*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。表4本品對大鼠血小板聚集功能的影響(iis,/7=10)tableseeoriginaldocumentpage14注與對照組比較*P<0.05,"P<0.01,*"P<0.001。表5本品對大鼠實驗性血栓形成時間的影響(；士S,/7=/仍tableseeoriginaldocumentpage14注與對照組比較*P〈0.05,"P〈0,01。表6本品對高粘血症大鼠全血粘度(mPa*s)的影響(5fs,/FlO)tableseeoriginaldocumentpage15注1.與正常對照組比較:AAP<0.01，與模型對照組比較*P<0.05，**P<0.2.2g生藥/kg本品與2mg/kg燈盞花注射液比較無顯著性差異。01;200710056713.x勢溢也被13/14:K表7本品對高粘血症大鼠紅細胞沉降率及壓積的影響(iffs,7^10)tableseeoriginaldocumentpage16注l.與正常對照組比較:AAP<0.01，與模型對照組比較P〉0.05。權利要求1.一種治療心腦血管病的有效部位組合物，其特徵在於包括從中藥材當歸中提取有效部位組合成有效部位群，以及生理學上可接受的藥用賦形劑，其中有效部位群為從上述當歸原藥材中提取的脂溶性有效部位當歸油和水溶性有效部位總有機酸這兩種有效部位的組合物。2、根據權利要求1的組合物，其特徵在於有效部位群所含有效部位的實際含量之和大於總提取物的50%以上3、根據權利要求1的組合物，其中所述的脂溶性當歸油採用水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法提油，提取得到的當歸油可以包合或不包合；水溶性總有機酸，是提油後的藥渣用水提取、醇沉、過大孔吸附樹脂、用乙酸乙酯萃取，製得總有機酸。4、根據權利要求1的組合物，其特徵在於將有效部位組合物與藥學上可接受的輔料混合製成水針、輸液、無菌粉或無菌分裝凍乾粉針。全文摘要本發明提供了一種治療心腦血管病的有效部位及其注射給藥製劑，具體是從中藥材當歸中提取脂溶性有效部位當歸油和水溶性有效部位總有機酸組成有效部位群，其實際含量之和大於總提取物的50％以上。同時也提供了該有效部位群的製備方法，該有效部位群可以同生理學上可接受的合適的賦形劑組成適宜的注射給藥製劑。文檔編號A61K125/00GK101239086SQ20071005671公開日2008年8月13日申請日期2007年2月5日優先權日2007年2月5日發明者張鐵軍,王文燕,浚許,龔蘇曉申請人:天津藥物研究院