新的噻唑乙酸硫酯衍生物及其在製備頭孢菌素化合物中的應用的製作方法

2023-06-24 05:28:56 2

專利名稱：新的噻唑乙酸硫酯衍生物及其在製備頭孢菌素化合物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的新的噻唑乙酸硫酯衍生物。本發明還涉及製備硫酯衍生物的新方法。硫酯衍生物是製備式(II)的頭孢菌素抗生素的反應中間體。此外，本發明還涉及使用所述硫酯衍生物製備頭孢菌素抗生素的方法。
其中，R1代表H，三苯甲基，CH3，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)，R2代表C1-C4烷基或苯基。
背景技術：
式(IV)羧酸的活化形式醯氯，酸酐，酯，醯胺等在化學文獻中都有過報導。以醯氯形式進行活化時需要對氨基進行保護和脫保護。
美國專利5,856,502報導了通過SO2Cl2/DMF活化所述(IV)的酸，美國專利5037988報導了使用SOCl2/DMF進行活化。這些方法具有其局限性，即使用了有害的、氣味刺激的化學物質如SOCl2，SO2Cl2和苯，甲苯等溶劑，並且這些苛刻的條件還需要在工業化規模的反應中採用。在美國專利4,576,749和4,548,748中，式(IV)的酸是通過與1-羥基苯並三唑(HOBT)或2-巰基苯並三唑(MBT)在二環己基碳二亞胺(DCC)的存在下被活化，生成式(IV)酸的酯，然後與頭孢烯反應得到頭孢烯抗生素。該方法不但耗時，而且收率低，不是適宜的方法。
美國專利4767852公開了用2-巰基苯並噻唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)醯化7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸製備頭孢烯的方法。相類似地，美國專利號5026843(1991)公開了利用MAEM作為醯化試劑醯化ACT製備頭孢曲松(ceftriaxone)二鈉鹽半七水合物的方法，該法的收率和產品質量都很好。MAEM成為製備具有肟基且頭孢烯化合物的7位為2-氨基噻唑基的頭孢菌素的標準醯化試劑。
然而，從式(III)的酸和2，2』-二硫代-雙-苯並噻唑合成MAEM需要使用昂貴的縮合劑三苯基膦(TPP)。而且，在式(III)的7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸化合物與MAEM的縮合反應中，會產生毒性副產物MBT，參見ChemicalAbstracts，111，19243p(1989)，該副產物很難完全除去。
可見，現有技術中描述的這些抗生素的製備方法複雜，包括保護，脫保護，而且伴有毒性副產物的產生。因此，需要開發一種新的能將2-氨基噻唑部分轉移到式(III)的頭孢烯化合物中的醯化試劑，且該方法具有良好收率並且沒有毒性副產物生成。根據同樣的設計思路，D.G.Walker，Tet.Lett.1990，31，6481報導了使用一種新型的硫酯醯化頭孢烯部分得到頭孢吡肟硫酸酯(cefepimesulfate)，但使用這種硫酯的收率為54-73％，這對於在工業規模上使用的方法不是一個理想的收率。Tet.Lett.1990，31，6481報導的這種硫酯的用途只用於製備頭孢吡肟，而沒有用於其它頭孢菌素的製備。美國專利號5869649報導了將該硫酯用於製備其它三種重要的頭孢菌素抗生素。

發明內容
本發明的首要目的是製備通式(I)噻唑乙酸的新硫酯衍生物，其優於現存的反應型衍生物並且適用於製備頭孢菌素抗生素。
本發明的另一目的是提供從通式(IV)的噻唑乙酸和通式(VI)的硫代噁二唑合成式(I)硫酯衍生物的方法。
本發明的再一目的是提供一種製備式(II)頭孢菌素抗生素的簡單、高收率且有成本有效的方法。
本發明的又一目的是製備高純度且無毒性副產物的頭孢菌素抗生素。
本發明的再一目的是提供一種從所述的新硫酯衍生物製備通式(II)頭孢菌素抗生素的方法。
發明概述本發明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸的硫酯衍生物。本發明還提供了製備所述硫酯衍生物的方法。所得的硫酯衍生物與通式(III)的7-氨基頭孢烯羧酸反應以製備通式(II)的頭孢菌素抗生素化合物。
發明詳述本發明提供了通式(I)的新型硫酯衍生物，其通過現有技術中未見報導過的新方法而製備。使用這些化合物製備頭孢烯衍生物獲得了不同於其它方法的全新方法。新型噻唑乙酸衍生物如式(I)所示 其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)；R2代表C1-C4烷基或苯基。
式(IV)噻唑乙酸與式(VI)的硫代噁二唑於有機溶劑中在有機鹼的存在下進行反應，合成了化合物(I)。縮合反應是在式(V)縮合劑的存在進行的，反應溫度維持在10℃至30℃之間。
其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)，R2代表C1-C4烷基或苯基。
其中，R4是CH3，-CH＝CH2，CH2OCH3，CH2OCOCH3， 或標準的頭孢菌素取代基；R5是氫，鹽或羧基保護基；R6是氫或甲矽烷基。
在一種實施方式中，有機溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲醯胺，丙酮，四氯化碳及其混合物。
在另一種實施方式中，縮合劑是雙-(2-氧代-噁唑烷基)次膦醯氯。
在另外一種實施方式中，有機鹼選自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮雜雙環[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基嗎啉及其混合物。
所得的化合物(I)與通式(III)的7-氨基頭孢烯羧酸於有機溶劑中，在有機鹼的存在下進行反應，製備得到通式(II)的頭孢菌素抗生素。
可以採用以下易於轉化成自由羧酸的基團將羧基保護成酯，例如，對-甲氧苯基，對-硝基苯基，二苯甲基，苯甲醯甲基，三甲基矽基。
其中，R1，R2，R4，R5和R6的定義如上。
採用本發明提供的製備方法得到的頭孢菌素抗生素的純度高(95-99％)，收率好(79-95％)，無需保護氨基的醯化試劑，並且避免了產生毒性副產物2-硫代苯並噻唑。
頭孢烯化合物(III)的取代基R4代表甲基，乙醯氧甲基，甲氧甲基，乙烯基，吡啶甲基，丙烯基，2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-硫醇基，呋喃基-2-羰基硫醇基或者是由R4定義標準的頭孢菌素的取代基。通常，R4代表-CH2-X-，其中，X為任意有機或無機親核化合物的殘基，例如，滷素，羥基，氰基，巰基，疊氮基，氨基等。進一步地，X優選為任意5或6員雜環硫醇基。雜環硫醇包括一至四個雜原子，其選自氮，氧和/或硫。五員環的實例有1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1H-四唑基，1，2，4-四唑基，1，2，3，-四唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基等。六員雜環的例子有吡啶基，嘧啶基，N-氧化吡啶基(pyridinyl-N-oxide)等。
R5代表氫，鹽或標準的羧基保護基團。
R6為氫或甲矽烷基。
頭孢烯化合物(III)與硫酯(I)的縮合有兩種方法(a)將化合物(III)(當R6是H)與化合物(I)在含水的有機溶劑中進行醯化；(b)將化合物(III)(當R6是甲矽烷基)與化合物(I)在非質子有機溶劑中進行醯化。兩種方法相類似，且得到的頭孢菌素抗生素(II)的收率和純度都很高。
化合物(III)(當R6是H)在易與水混溶的溶劑如四氫呋喃(THF)，乙腈，丙酮，二噁烷，N，N-二甲基甲醯胺等的存在下進行醯化，優選溶劑為THF和乙腈。
在本發明的一種實施方式中，式(III)(當R6是甲矽烷基)的化合物在非質子溶劑，如滷代烴，甲苯，烷基醚等中進行醯化，優選溶劑為二氯甲烷。反應中適用的矽烷化試劑為六甲基二矽烷，雙(三甲基)矽乙醯胺和氯化三甲基矽烷。
在本發明的另一種實施方式中，有機鹼選自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，N-烷基吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮雜雙環[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基嗎啉，1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
嘗試將2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的新型硫酯應用於各種羧酸和胺的連接反應中。大多數生成醯胺的反應都具有良好的結果。L-丙氨酸，5-甲基異噁唑-4-羧酸，2-噻吩乙酸等都可由上述硫醇活化。下表總結了幾個反應結果。

在一種實施方式中，R4代表甲基，乙烯基，甲氧甲基，吡啶甲基，乙醯氧甲基，(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，呋喃羰基硫甲基或標準的頭孢菌素取代基。
在另一種實施方式中，R1代表氫，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)。
在另一種實施方式中，R5為氫或鹼金屬鹽。
在另一種實施方式中，鹼金屬鹽選自鈉鹽，鉀鹽和鋰鹽。
在另一種實施方式中，式(II)的化合物是順式異構體。
在另一種實施方式中，R6為甲矽烷基，醯化反應是在非質子溶劑，如滷代烴，甲苯，烷基醚，優選為二氯甲烷中進行的。
在另一種實施方式中，R2為甲基，R4代表(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，該化合物的純化是通過將粗產物溶於水和易與水混溶的有機溶劑的混合物中進行的。所述易與水混溶的有機溶劑選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
在另一種實施方式中，有機鹼選自三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基吡啶，N-甲基苯胺，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
在一種實施方式中，R2為甲基，R4為(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，帶顏色雜質在-10℃至0℃下被分離，並在選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物等易與水混溶的有機溶劑中進行沉澱。
本發明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸的硫酯衍生物。本發明還提供了所述硫酯的製備方法，其為通式(IV)的噻唑乙酸與通式(VI)的2-巰基-5取代的-1，3，4-噁二唑(VI的製備，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，400)在有機鹼的存在下，式(V)縮合劑雙-(2-氧代-惡唑烷基)次膦醯氯(V的製備，Synthesis，1980，547)的幫助下在溶劑中反應製得。得到的硫酯衍生物與通式(III)的7-氨基-頭孢烯羧酸反應生成通式(II)的頭孢菌素抗生素化合物。如此製得的頭孢菌素抗生素具有高純度(95-99％)。該方法得到的頭孢菌素的收率高(79-95％)，醯化試劑的氨基也無需保護，並且沒有生成毒性副產物2-巰基苯並噻唑。
通過不同的方式運用本公開的發明或用公開的範圍改造本發明可以得到許多其它的有益結果。然而，因為本發明的主要特徵在於通式(I)的噻唑乙酸的新的反應型的硫酯衍生物在製備頭孢菌素抗生素的應用，本發明的技術範圍不應受到以下實施例的限制。
以下實施例用於舉例說明，並不限制本發明。
實施例I2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸酯(I)的合成將(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亞氨基乙酸(20.1g)，三乙胺(22.2g)混懸在乾燥的二氯甲烷(150ml)中，然後於0-5℃一次性加入雙-(2-氧-噁唑烷基)次瞵醯氯(25.4g)，攪拌1個小時。於0-5℃加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(21.3g)。攪拌反應混合物3-4個小時。反應完成後，在反應液中加入100ml的蒸餾水並攪拌該混合物10分鐘。分離有機層，依次用2％的碳酸氫鹽水溶液(100×2ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。在殘餘物中加入IPE(異丙基醚)(300ml)，過濾出固體，用IPE(100ml)洗滌。乾燥後得到30.6g(收率85％)的標題化合物，其為淡黃色的固體。
熔點109-110℃1HNMR(DMSO-d6)δ3.90(3H，s，N-OCH3)，7.11(1H，s，噻唑環質子)，7.29(2H，bs，NH2)，7.6-7.9(5H，m，-C6H5)13C-NMR(丙酮-d6)δ63.16，108.7，122.1，129.7，132.6，133.7，141.6，146.75，159.3，159.6，169.7，173.1。
實施例II2-巰基-5-甲基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸酯的合成將(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亞氨基乙酸(20.1g)，三乙胺(22.2g)混懸在乾燥的二氯甲烷(150ml)中，然後於0-5℃一次性加入雙-(2-氧代-噁唑烷基)次瞵醯氯(25.4g)，攪拌1個小時。於0-5℃加入2-巰基-5-甲基-1，3，4-噁二唑(13.0g)。攪拌反應混合物3-4小時。然後以實施例I描述的相同方法操作，最後得到25.8g(收率84％)的標題化合物，其為淡黃色的固體。
熔點80-81℃1HNMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s，CH3)，3.8(3H，s，OCH3)，7.06(1H，s，噻唑環)，7.3(2H，bs，NH2)13C-NMR(DMSO-d6)δ11.8，67.9，109.0，141.0，146.9，160.0，161.5，169.8，173.7。
實施例III2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基)-甲氧亞氨基乙酸酯的合成將(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基)甲氧亞氨基乙酸(3.88g)懸浮於乾燥的二氯甲烷(40ml)中，於0-10℃下加入TEA(三乙胺)(3.33g)，隨後加入雙-(2-氧代-噁唑烷基)次瞵醯氯(3.81g)，攪拌該混合物1個小時。然後加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(2.6g)。用HPLC監控反應。反應完全後，以實施例I描述的相同方法操作，最後得到4.5g(72％)的標題化合物，其為淡黃色的固體。
熔點115-117℃1HNMRδ3.61(3H，s，-COOCH3)，4.79(2H，s，-OCH2-CO)，7.14(1H，s，噻唑H)，7.34(2H，bs，NH2)，7.6-7.9(5H，m，-C6H5)13C-NMRδ52.6，72.1，109.9，111.1，127.4，129.8，133.8，141.1，147.7，159.3，159.9，169.4，166.7。
實施例IV7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺基]乙醯氨基]-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽半七水合物(頭孢曲松鈉(Ceftriaxone sodium))將7-氨基-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸(20.0g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(23.3g)混懸於THF(180ml)，H2O(80ml)和DMAc(二甲基乙醯胺)(30ml)的混合溶劑中，攪拌並維持溫度在0-1℃。在5℃下，保持PH值為7.5-8.5，於2-3個小時內加入三乙胺(11.9ml)。用HPLC監控反應進程。反應完全後，用二氯甲烷萃取該混合物(3×100ml)。分出水層並用活性炭處理(0.2g)。加入2-乙基己酸鈉(30.5g)的丙酮溶液，於10-15℃過濾，攪拌1.5個小時。於10-15℃，一個小時內加入400ml丙酮，使結晶完全。在氮氣中過濾產物，將餅狀潮溼固體溶解在水和丙酮(1∶2)的混合溶劑中，並冷卻至-10℃。分離出有顏色的雜質。傾出溶液，在18-20℃下用丙酮(600ml)稀釋。在氮氣中過濾出沉澱的固體，並用丙酮(20ml)洗滌。40-45℃下真空乾燥，得到純淨的頭孢曲松鈉28.5g(收率89％)。
HPLC(純度)99.0％實施例V7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺基]乙醯氨基]-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽半七水合物(頭孢曲松鈉(Ceftriaxone sodium))將7-氨基-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸(20.0g)懸浮在二氯甲烷(200ml)中，然後加入六甲基二矽烷(15.0g)和三甲基矽烷(3.0g)。懸浮液回流2-3個小時，得到澄清溶液。冷卻至0℃，緩慢加入三乙胺(13.6g)。同一溫度下，加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(23.3g)，用HPLC監控反應進程。反應完全後，加入200ml的水，調節PH至7.0。分出水層，活性炭處理後用2-乙基己酸鈉(30.5g)的丙酮溶液處理，其後反應步驟如實施例IV所述方法進行，得到頭孢曲松鈉粗品25.0g。
實施例VI3-乙醯氧甲基-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺)乙醯胺]3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢氨噻酸(Cefotaxime acid))在惰性氣體中攪拌THF(250ml)、水(150ml)和N，N-二甲基乙醯胺(25.0ml)的混合物。於0-1℃，加入7-氨基頭孢烷酸(25.0g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(39.8g)。於反應體系中緩慢加入三乙胺(20.4g)，維持PH7.5-8.5。HPLC監控反應進程。4-5個小時後，用二氯甲烷萃取反應混合物。水層用活性炭(0125g)處理。濾液中加入乙酸乙酯並在10℃用稀鹽酸酸化至PH為3.0。過濾後得到的固體用水和乙酸乙酯洗滌，然後40-45℃下真空乾燥，得到頭孢氨噻40.9g(收率98％)。
HPLC(純度)＝98-99％實施例VII3-乙醯氧甲基-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺)乙醯胺]3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢氨噻酸(Cefotaxime acid))將7-氨基頭孢烷酸(25.0g)加入到二氯甲烷(200ml)中，再加入六甲基二矽烷(14.7g)和三甲基矽烷(5.1g)，回流懸浮液至得到澄清溶液。冷卻該溶液至0℃，並於其中加入三乙胺(13.9g)。在0℃下，加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(39.0g)，HPLC監控反應進程。4-5個小時後，HPLC顯示7-氨基頭孢烷酸消失。於反應混合液中加入200ml的水，並用三乙胺調節混合液的PH為7.0-7.5。分出水層並用活性炭處理。水層中加入乙酸乙酯並在10℃下調節PH值至3.0。過濾得到的固體用水和乙酸乙酯洗滌。40℃下真空乾燥，得到頭孢氨噻酸36.2g(收率80％)。
HPLC(純度)＝99.5％實施例VIII7-[[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-(羧基甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢克肟(Cefixime))於0-1℃下，在惰性氣體中攪拌THF(200ml)和水(200ml)的混合物，並加入7-氨基-3-乙烯-3-頭孢烯-4-羧酸(21.4g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(46.0g)。緩慢加入三乙胺(15.1g)，於0-5℃下，維持PH為7.5-8.5，攪拌反應混合物。HPLC監控反應進程。反應完全後，如實施例V所述操作進行。將潮溼的產物浸入水中，於0-2℃下用氫氧化鈉(7.19g)水溶液處理。10分鐘後，加入乙酸使PH降低至7.0。溶液用活性炭處理，過濾，並用1N鹽酸酸化。過濾出沉澱的固體，用水洗滌，真空乾燥，得到頭孢克肟36.2g(收率80％)。
HPLC(純度)＝99.5％
實施例IX7-[[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺)乙醯胺]3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢他美酸(Cefetamet acid))7-氨基二乙醯氧基-頭孢烷酸(2.14g)，活性酯，2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(3.97g)懸浮在THF(四氫呋喃)(20ml)和水(20ml)的混合液中。緩慢加入TEA。以各實施例中描述的相同方法進行反應，得到頭孢他美3.65g(收率92％)。
HPLC(純度)99.0％實施例X7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙醯胺]3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢泊肟酸(Cefpodoxime acid))7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(24.2g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(39.7g)懸浮在400ml的THF和水(1∶1)的混合液中。於10℃下加入TEA以維持PH7-8。反應的進行和監控如實施例IV所描述的方法進行。分離水層，用16-18％的硫酸調節其PH為2.7。將固體冷卻至10℃，過濾，用水(3×50ml)洗滌，最後用丙酮洗，得到頭孢泊肟酸37.5g(收率88％)。
HPLC(純度)98.0％實施例XI7-[[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙醯胺]-3-(呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢噻呋(Ceftiofur))7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(3.4g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(4.0g)在5℃下加入至THF(35ml)和水(35ml)的混合液中。在反應過程中加入TEA以維持PH在7.5至8.5之間。反應完全後，用二氯甲烷(25ml×3)萃取反應液。水層用15ml的THF稀釋，加入1N鹽酸使PH值降至3。加入鹽使該溶液達到飽和。分離有機層，用濃鹽酸將PH進一步調至0.5。加入IPE(250ml)使頭孢噻呋鹽酸鹽沉澱，為4.43g(收率79.0％)。
HPLC(純度)98％
權利要求
1.一種新的噻唑乙酸衍生物，如式(I)所示 其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；R2代表C1-C4烷基或苯基。
2.一種製備式(I)噻唑乙酸衍生物的方法，所述方法包括在有機溶劑，有機鹼和縮合劑的存在下，於-10至+30℃的溫度範圍內，使式(IV)的噻唑乙酸與式(VI)的硫代噁二唑進行反應的步驟，其中，所述的式(IV)的噻唑乙酸為 R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；而所述的式(VI)的硫代噁二唑為 R2代表C1-C4烷基或苯基。
3.如權利要求2所述的方法，其中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲醯胺，丙酮，四氯化碳及其混合物。
4.如權利要求2所述的方法，其中，所述的有機鹼選自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮雜雙環[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基嗎啉及其混合物。
5.如權利要求2所述的方法，其中，所述的縮合劑為雙-(2-氧代-噁唑烷基)次膦醯氯。
6.一種製備式(II)化合物的方法 其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；R4是CH3，-CH＝CH2，CH2OCH3，CH2OCOCH3， 或標準的頭孢菌素取代基；R5是氫，鹽或羧基保護基；R6是氫或甲矽烷基，該方法包括在有機溶劑、有機鹼和矽烷化試劑存在下，於-10℃至+30℃的溫度範圍內用式(I)化合物醯化式(III)化合物，所述的式(III)化合物為 其中，R4，R5和R6的定義如上；所述的式(I)化合物為 其中，R1和R2的定義如上。
7.如權利要求6所述的方法，其中，R5是氫或鹼金屬鹽。
8.如權利要求6所述的方法，其中，所述的式(II)化合物是順式異構體。
9.如權利要求6所述的方法，其中，R6是氫，醯化是在水和有機溶劑的存在下進行，該有機溶劑選自四氫呋喃，N，N-二甲基乙醯胺，N，N-二甲基甲醯胺，二噁烷及其混合物。
10.如權利要求6所述的方法，其中，R6是甲矽烷基，醯化在非質子溶劑，如滷代烴，甲苯，烷基醚中進行，優選在二氯甲烷中進行。
11.如權利要求6所述的方法，其中，所述的有機鹼選自三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基吡啶，N-甲基苯胺，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
12.如權利要求6所述的方法，其中，R2是甲基，R4是(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，通過將產物粗品溶解在水和易與水混溶的有機溶劑的混合液中進行純化，易與水混溶的有機溶劑選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
13.如權利要求6所述的方法，其中，R2是甲基，R4是(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，有色雜質在-10℃至0℃下分離，並在易與水混溶的有機溶劑中沉澱，易與水混溶的有機溶劑選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
全文摘要
本發明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸硫酯衍生物。本發明還提供了製備硫酯衍生物的方法以及硫酯衍生物與頭孢烯羧酸反應以製備通式(II)的頭孢菌素抗生素的方法。
文檔編號C07D501/06GK1492867SQ01822982
公開日2004年4月28日 申請日期2001年2月28日 優先權日2001年1月5日
發明者潘杜朗·巴爾萬特·德什潘德, 帕爾文·庫馬爾·盧特拉, 庫馬爾 盧特拉, 潘杜朗 巴爾萬特 德什潘德 申請人:奧克德化學醫藥品有限公司