神經營養因子介導的病症的處理的製作方法

2023-06-04 22:18:21 3

專利名稱：神經營養因子介導的病症的處理的製作方法
技術領域：
本發明涉及神經營養因子介導的病症，尤其是神經病學、精神病學、炎性、變應性、 免疫和腫瘤性病症的處理和預防，和在任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關的神經元和其他功能的復原或正常化，包括當輔助組織(例如皮膚、骨、眼部和肌肉)癒合和一般的皮膚、骨、眼部和肌肉健康時，涉及相關的非治療方法以及涉及其中所用的化合物和組合物。
背景技術：
神經營養因子(NF)包括神經營養蛋白、TGF-β -超家族、NF和神經節細胞因子，例如神經生長因子(NGF)、腦來源神經營養因子(BDNF)、睫狀節神經營養因子(CNTF)、神經營養蛋白3 (ΝΤ-3)、神經營養蛋白4 (ΝΤ-4)和神經膠質來源的神經營養因子(⑶NF)。神經營養因子與被稱作神經營養因子受體(NFr)的細胞受體結合。NFr TrkA介導NGF的作用。NFr iTrkB 受 BDNF、NT-3 和 ΝΤ-4 活化。NFr TrkC 僅受 NT-3 活化。NFr 低親和性 NGF 受體(LNGFR 或P57)結合神經營養蛋白家族的所有成員。GDNF的NFr由兩種成分組成，GDNF結合結構域(⑶NF受體α 1 (GFRa 1)和受體酪氨酸成分Ret。⑶NF與GFRa 1的結合活化Ret。天然NF的異常的表達涉及許多病症，並且已經在小分子非肽治療劑的公認推定的NF模擬或活化活性的基礎上設計了療法。原則上，小分子非肽(包括非多肽和非蛋白) 治療劑通常具有超過肽劑的許多優點，包括與肽相比的低花費和相對簡單的製備、更簡單的處理和儲藏、減少的固有毒性、相對簡單的向患者尤其是向腦的遞送和在研究和開發階段相對簡單的優化。儘管對作為潛在藥物的肽NF、NF-擬物和NF增強劑非常感興趣，但是已經發現它們固有的開發困難、潛在的毒性和其它問題嚴重限制它們的潛力。大量小分子非肽已經被建議用於處理某些神經病學和精神病學的病症。下列段落強調了出版物中的一些。然而，這些之前的建議都具有劑存在顯著不利副作用的特徵，這阻礙有效劑量的施用，使得在所有例子中化合物不能被開發以提供處理或預防神經病學和精神病學病症的推向市場的藥物。例如，扎利羅登(Sanofi-Aventis) (1_(2_萘_2_基乙基)-4_[3_(三氟甲基)苯基]-3，6- 二氫-2H-吡啶鹽酸鹽；鹽的MW 417. 5 ；游離鹼的MW :381)，一種血清素5_HT1A受體激動劑，最近被發現也在某種程度上活化NGF。扎利羅登被報導作為對肌萎縮側索硬化 (ALS)的潛在療法已經完成III期臨床試驗(Drugs R D. 2003，4(6)，第386-388頁)並且最近作為阿爾茨海默氏病的潛在療法於III期試驗中評估。然而，5-!11^激動劑活性產生劑量依賴性的不利作用，其限制了扎利羅登作為藥物的使用。4-甲基兒茶酚(MW 124)已經被報導刺激神經營養蛋白的合成並且由此理論上提供一種處理神經退行性變的方法(Furukawa等人，Advances in Behavioral Biology, 2002，53，第233-236頁)。然而，這一種劑已經被發現產生毒性副作用，可能歸因於神經生長因子(NGF)表達的過度激活。視黃酸已經被報導增加NGF的血清和神經水平並且在糖尿病小鼠中預防神經病 (Arrieta 等人，European Journal of Clinical Investigation，2005，35，第 201-207頁)並且已被表明在神經退行性變病症中具有可能的治療作用(Mey和McCaffery，The Neuroscientist，2004，10，第409-420頁)。然而，這一種劑已知具有嚴重的劑量限制性毒性副作用。AMPA受體增效劑(安帕金)是穀氨酸鹽受體調節劑並且一些已經顯示出在體內增強 BDNF 表達(Mackowiak 等人，Neuropharmacology，2002，43，第 1-10 頁)。而且，兩種安帕金(CX614和CXM6)已經顯示在施用後6-12小時最大地增加BDNF mRNA水平並且之後在施用後48小時減少至接近對照水平，即使是連續的安帕金接觸(Lauterborn等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003，307，第 297—305 頁)。幾種安帕金已經或者正在被開發用於神經病學病症(Price等人，Pharmacology and Therapeutics, 2007,115，第四2-306頁)。然而，這些劑中的至少一些具有毒性副作用。某些抗抑鬱藥，包括具有作為血清素選擇性再攝取抑制劑(SSRI)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的原發作用的那些，已經顯示在體內增加BDNFmRNA水平(Malberg和Blendy， Trends in Pharmacological Sciences, 2005, 26,第 631-638 頁；Martinez-Turrillas 等人，Neuropharmacology, 2005,49,第 1178-1188 頁)。還參見 Castren, Current Opinion in Pharmacology，2004，4，第 58—64 頁白勺標題為"Neurotrophic effects of antidepressant drugs (抗抑鬱藥物的神經營養性效應)」的綜述。然而，所有這些劑都熟知為具有許多不期望的副作用。親免素(immimophillin)是已經顯示具有增強神經營養蛋白活性的一類免疫抑制劑(Price 等人，Pharmacology and Therapeutics，2007，115，第 292-306 頁)。 FK506 (Tacrolimus)已經顯示在體內增加 BDNF mRNA 水平(Zawadzka 和 Kaminska， Molecular and Cellular Neuroscience，2003，22，第 202-209 頁)以及 BDNF 和 GDNF 蛋白水平(Tanaka等人，Brain Research，2003，970，第250-253頁)。然而，整類具有嚴重的劑量限制性毒性副作用。N4-(7_ 氯代-2-[(E)-2_(2-氯代-苯基-乙烯基)]-喹啉-4-基)-N，N' -二乙基-戊烷-1，4- 二酮(XIB403O，一種GFR -1受體激動劑，已經被報導為以濃度依賴性方式促進神經突增生(Tokugawa 等人，Neurochemistry International,42,1,2003 年 1 月，第 81-86頁)。然而，這一分子也具有劑量限制性副作用。這些已知的小分子劑由此具有某種程度的NF-模擬或活化作用，但是在臨床前模型或臨床中具有劑量依賴性的不利副作用。副作用可通常表明它們自身明顯的毒性。這嚴重限制了療法中所述劑的潛在效用。有對開發用於神經病學和精神病學病症的療法的改進的，並且尤其是無毒性的， 小分子非肽生物活性劑的普遍需要。W0-A-99/16786、W0-A-99/48482、W0-A-99/48507、WO-A-O 1/23407 , W0-A-01/23408、W0-A-02/079221、W0-A-03/082893、W0-A-2005/105108、W0-A-2005/105825 和TO-A-2006/048665，其公開內容通過引用併入本文，涉及某些小分子類固醇在認知機能障礙和某些其他的神經病學和精神病學病症的處理中的用途。一般而言，這些活性劑是A/ B-順式呋留烷、呋留烯(furostene)、螺留烷或螺留烯(spirostene)留體皂甙元和其酯、 醚、酮和糖基化的形式，表述「皂甙元」被理解為包括所有E和/或F環開口的衍生物，例如所述皂甙元的偽皂甙元和二氫偽皂甙元形式。在化合物的不飽和(-烯)形式中，一個或多個雙鍵存在於不影響A/B順式基元(motif)的位置。W0-A_03/0^893，第25頁，第5至18行報導所述化合物中的至少一些已被發現減緩或逆轉神經元變性的某些方面，包括逆轉不利的細胞體變化和神經突萎縮，減少NF例如神經營養蛋白、TGF-β-超家族NF和神經節細胞因子的釋放以及減少神經元毒性和凋亡。 這一段落還報導受體喪失作用的神經保護和反轉是積極調節的作用，其中隨著連續衰退的阻止，過去的衰退被逆轉朝向正常或初期的狀態。相同的文件，第沈頁，第8至15行還報導據信活性劑的一種生理效應是增加NF 或它們的受體的合成或釋放或者減少NF或它們的受體的降解的速率的能力。理論上對生長因子的這些作用「可能歸因於化合物對胞質或細胞核受體的作用，或者化合物與啟動子區的結合以及隨之對生長因子的mRNA的生產速率的直接影響，或者是增加另一種物質因子的生產的結果」。相同的文件，第20頁，第4行起描述了活性劑處理孤獨症候群、抑鬱和精神分裂症的精神病學病症的用途。Zhang Y，等人，FEBS Letters，2008 年 3 月 19 日，582，第 6 期，第 956-960 頁，其公開內容通過引用併入本文，報導異菝葜皂甙元顯示增加用1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)損害的大鼠中腦多巴胺能神經元中⑶NFmRNA表達以及培養基中的⑶NF含量，並且異菝葜皂甙元顯示在這些神經元中抑制MPP+誘導的神經元損害和萎縮。這一出版物來自本發明人並且在所有指定國不是現有技術。近年來免疫系統穩態中NF的作用已經是許多研究的主題(參見例如Vega，J A等人，J. Anat. 2003，203，第1_19頁和其中所引用的參考文獻，其所有的公開內容通過引用併入本文)。如Vega等人的出版物中更加詳細解釋的和第8頁表2中概括的，NF已經顯示具有與免疫系統中涉及的大量細胞尤其是B淋巴細胞、T淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性細胞、嗜鹼性粒細胞、肥大細胞和造血細胞以及血小板和血管組織相關的大量活性。NF的穩態調節提供可用於處理或預防免疫系統病症的很有價值的技術。炎症和炎性病症以及變態反應中的NF的作用也受到許多關注。已知在炎症和變態響應期間以及在免疫系統的疾病中NGF水平增加(參見Manisz，AM & Stanisz, JA, Ann. N Y Acad. Sci.，2000，917，第 268-272 頁；Otten，U 等人，Ann. N. Y Acad, ki，2000，917，第 322-330頁；還有Vega等人的第10頁第2列和第11頁第1和2列所引用的參考文獻)。 NF的穩態調節提供可用於處理或預防炎症和炎性病症和變態響應的很有價值的技術。如大家所熟知的，炎性、變態性和免疫響應可同時並且以相互關聯的方式發生，例如在自身免疫性疾病和對毒素、寄生蟲和其他感染劑的激發的響應中。NF的穩態調節提供可用於處理或預防這些病況的很有價值的技術。NGF已經顯示在血管炎誘導的類風溼性關節炎中具有有用的作用(Tuveri，Μ.等人，Lancet，2000Νον 18，356，第 1739—1740 頁；Aloe，L.，Arch. Physiol. Biochem.，2001， 109，第3M-356頁)並且報導被認為是在變態或炎性過程期間阻止NF過表達的新的療法策略(Vega等人，上文引用的出版物，第12頁，第1列)。由於上文所解釋的與神經病學病症相關的理由，NGF蛋白的使用不如小分子的使用更令人期待。用於調節NF過表達的小分子劑將是非常令人期待的。W0-A-01/64M7，其公開內容通過引用併入本文，描述了處理或預防由NF受體在癌細胞表面尤其是trk+癌細胞上的表達所表徵的腫瘤性病症(癌症)的方法。方法包括施用有效量的抗NF劑(在參考文獻中被稱為抗神經營養蛋白或抗NT劑)，例如抗NF抗體、抗 NF反義多核苷酸或抗NF trk突變體。據稱大量癌症，包括乳癌、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、肌肉癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、生殖器癌、血癌、免疫系統組織(例如脾臟、 胸腺和骨髓)的癌、腦癌和外周神經系統組織的癌，可以這一方法處理或預防。作用的方式據稱是經由活性劑與NF的高特異性結合，導致經由活化的NF配體的中和抑制trk受體(第 5頁，第8至10行)。Innominato, P F 等人，J. Pathol.，2001，194，第 95-100 頁，其公開內容通過引用
併入本文，描述了 NF和NF受體在黑色素瘤細胞上的表達。皮膚癌細胞，尤其是黑色素瘤細胞，可因此被包含在上文NF-受體-陽性癌細胞的名單中。由於上文中說明的與神經病學病症相關的原因，抗體、多核苷酸和抗-NF受體突變蛋白的使用不如小分子的使用更令人期望(參見LeSauteur等人，Nature Biotech, 1996，14，第1120頁)。與NF蛋白的作用方式類似，用於NF的穩態調節以通過控制受體的結合配偶體抑制癌細胞的trk受體的小分子劑，將是非常期待的。本發明以如下文所描述的所述A/B-順式呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷或螺甾烯甾體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式導致以非毒性方式調節NF並且保留受治療者正常穩態控制過程不受損傷的我們的新發現為基礎。因此，所述劑誘導NF的自身調節的穩態而幾乎沒有副作用，所述副作用如果存在也是可被管理的並且不妨礙有效量的施用。使用基本上無毒的、非肽的小分子誘導自身調節的穩態，藉此將在非健康狀態的一種或多種NF修復 (通過增加或降低的水平)至健康狀態而無不利的副作用的所述發現是意外並且令人吃驚的，並且提供顯著的益處，如下文更詳細地討論的。而且，我們已經發現所述劑誘導一種或多種NF例如BDNF和⑶NF的自身調節的穩態而無不利的副作用。通過一種活性劑獲得多於一種NF —起的自身調節的穩態而無不利的副作用是令人吃驚的，並且據我們所知，在任何小分子劑中是唯一的。由於已知神經元通常需要多於一種的NF用於最佳的神經保護作用和神經修復作用，根據本發明的這一發現提供了 NF介導的病症和相關病況的本質上改進的處理和預防。還已知NF在組織包括皮膚、角膜組織、骨和肌肉的癒合中起作用並且通常有利於皮膚、骨和肌肉健康。參見例如Albers，K.M.等人，Neuroscientist 2007，13，第317-382 頁；Asaumi,K.，等人，Bone，洸(6)，2000 年 6 月，第 625-633 頁；You，L 等人，Investigative Opthalmology & Visual Science, 2001 年 10 月，42(11)，第 2496-2504 頁；Cruise, B. Α.等人，Developmental Biology, 271, (2004)，第 1-10 頁 Jurjus, A.等人，Burns 33 (2007)，892-907 ；Matsuda, H.，等人，J. Exp. Med.，187 (3)，1998 年 2 月 2 日，第四7_306 頁；Menetrey, J 等人，J. Bone Joint Surg (Br)，82-B (1)，2000 年 1 月，第 131-137 頁； Micera, A.，等人，Cytokine & Growth Factor reviews, 18, (2007)，第 245-256 頁；Nithya, M.，等人，Biochim. Biophys. Acta, 1620，(2003)，第 25-31 頁；Matsuda, H 等人，J. Exp. Med. 1998，187，第 297—306 頁；Lambiase 等人，Invest. Ophthalmol. Vision Sci，2000，41， 第1063-1069頁。這些出版物的內容通過引用併入本文。作為本發明的基礎的這些發現因此還可被用於組織包括皮膚、骨、肌肉和眼部組織例如角膜組織的癒合和安康。因此，本發明還涉及在任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關的神經元功能的復原或正常化以及組織(例如皮膚、骨、眼部和肌肉)癒合和一般的皮膚、骨和肌肉健康的輔助，包括肌肉和組織從鍛鍊、勞動或消耗中的復原，皮膚從陽光暴露、風暴露、雨水暴露、寒冷暴露、老化和起皺的復原、提高耐力並且減少疲勞的感覺。未受限制地，可由本發明輔助的組織癒合可包括創傷和燒傷的癒合，如下文中所更詳細地描述的。發明簡述根據本發明的第一方面，提供了通過在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的神經營養因子(NF)而在所述受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的方法，包括向受治療者施用有效量的選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元和其酯、醚、 酮和糖基化的形式的一種或多種劑。受治療者的天然NF可以是BDNF和GDNF中的一種或兩者。本發明的第一方面的方法使得NF的自身調節的穩態的誘導以有限的並且可管理的副作用發生。在本發明的第一方面的一個特別優選的實施方案中，誘導的穩態一起調節受治療者的天然NF中的兩種或更多種，例如BDNF和⑶NF。根據本發明的第二方面，提供了用於通過在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然NF而在所述受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的方法的選自A/B-順式呋甾烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑。根據本發明的第二方面的使用的劑使得NF的自身調節的穩態的誘導以有限的並且可管理的副作用或不利副作用發生。根據本發明的第三方面，提供了一種組合物，其包含用於通過在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然NF而在所述受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的方法的選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式的活性劑。根據本發明第三方面的使用的組合物使得NF的自身調節的穩態的誘導以有限的並且可管理的副作用或不利副作用發生。根據本發明的第四方面，提供了選自A/B-順式呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷和螺甾烯甾體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑在製備通過在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然NF而在所述受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的藥物中的用途。根據本發明的第四方面的用途使得NF的自身調節的穩態的誘導以有限的並且可管理的副作用或不利副作用發生。本發明限制了不利副作用，尤其是與NF例如NGF的過誘導、過度刺激或過增強有關的副作用，與受體(拮抗劑)激動劑作用相關的副作用和與酶結合作用相關的副作用。本發明可在人類和非人類動物受治療者中與處理NF介導的病症尤其是神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病症的方法以及和在任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關的神經元和其他功能的復原或正常化，包括當輔助組織 (例如皮膚、骨、眼部和肌肉)癒合和一般的皮膚、骨、眼部和肌肉健康時，以及相關的非治療方法聯合使用。本文所用的術語「NF介導的」應以一般意義理解，包括其中神經營養因子被理解為對病症或病況的發展、進行或影響起貢獻性作用的病症和病況。因此，例如，其中現有證據涉及NF受體、其(拮抗劑)激動劑或NF的其他活化劑或抑制劑的病症或病況，根據本發明這些病症或病況將被理解為「NF介導的」。根據本發明，這些病症和病況預期響應於人類或非人類動物受治療者的天然NF的穩態調節。本發明因此可與任何損害或異常的組織例如通過損傷，通過缺血，通過老化或 (在皮膚的例子中)通過起皺或通過暴露於陽光、風、雨水、寒冷或其他損害介質損害的組織(無論腦組織或其他組織例如皮膚、骨、眼部和肌肉)中的正常的神經元或其他功能的復原聯合使用。正常神經元功能的復原通常根據本發明通過誘導NF的自身調節的穩態導致神經再生和改進的血流量以及神經病病況或神經元異常例如中樞神經系統(CNQ或外周神經系統(PNS)中的炎症的正常化來獲得。本發明可由此與傷口癒合的輔助尤其是提高人類和其他哺乳動物的皮膚傷口的癒合的速度和質量聯合使用。在這一背景下，「傷口」包括任何來源的所有損害，例如損傷諸如割傷和擦傷、刀傷、手術創傷、挫傷、燒傷、瘍、痍。慢性和急性傷口都可根據本發明來處理。本發明可與胎兒細胞、幹細胞或其他細胞療法以及組織移植聯合使用，特別地以提高移植材料的存活或療法的功效或兩者。實例包括提高腦功能或身體的其他器官中細胞功能的細胞療法。還另外地，本發明可在非治療的方法中使用以便由於組織中NF的自身調節的穩態的好處而促進或輔助這些組織例如皮膚、骨、眼部和肌肉的安康和一般健康，促進肌肉和組織從鍛鍊、勞動或消耗的復原，促進皮膚從老化、起皺或暴露於陽光、風、雨水、寒冷或其他損害介質的復原，提高耐力和肌肉持久力(例如在競爭性或非競爭性運動中)並且減少疲勞的感覺。根據本發明，所述劑可被系統或局部地施用，因為它們向作用部位的遞送被發現通常是好的。尤其是，但非限制性地，發現口服和腸胃外(例如外用的(topical))施用路線是合適的，如下文中更詳細地討論的。本文所使用的表述「皂甙元」包括所有E和/或F環開口的衍生物，例如所述皂甙元的偽皂甙元和二氫偽皂甙元形式，對這些衍生物的過程的承受是可能的。在化合物的不飽和(-烯)形式中，一個或多個雙鍵存在於不影響A/B順式基元的位置。皂甙元的糖基化形式通常被稱為皂甙。發明詳述1U本申請中出示的證據顯示所述劑與許多受體和酶不結合(參見實施例1)。本申請出示了支持活性劑對誘導NF或NF-受體的作用的證據。所述證據(參見下文實施例2和幻顯示活性包括增強NF和NF-受體基因的表達。如可在實施例2中所見到的，其中所述神經元相對健康(基礎培養基)。增強的基因表達是瞬時的並且時間量程強烈指示自身調節機制的參與。在實施例3的更加不健全的情況中，數據顯示增強的基因表達的延長得多的時期，顯示調節機制保持完整並且基因表達的增強的程度取決於系統的需要。本申請中出示的證據同樣顯示活性劑提供NF例如尤其是BDNF和GDNF的自身調節的穩態(參見下文實施例4至7和18)。不僅一種NF例如BDNF或⑶NF通過非肽劑的自身調節的正常化是罕見的，而且兩種NF例如BDNF和GDNF —起通過非肽劑的自身調節的正常化也是唯一的。兩種NF —起的正常化顯示導致特別有利的BDNF和GDNF的協同正常化的組合。本申請中出示的證據同樣顯示活性劑增加大量CNS和PNS神經元中的神經突發生 (參見實施例8)。重要地，這一神經突發生作用不取決於外源性NF的存在。這顯示本發明的劑的作用是NF誘導而不是增強。本申請中出示的證據同樣顯示活性劑激活與NF —樣的細胞內轉導通路(參見實施例9)。這提供所述劑的NF調節活性的支持證據。本申請中出示的證據同樣顯示許多A/B順式活性劑減少穀氨酸鹽誘導的對皮質神經元的損害和多巴胺能神經元的凋亡，然而具有大致相似的化學結構但不具有A/B順式基元的皂甙元(薯蕷皂甙元)是非活性的(參見實施例10和11)。本申請中出示的證據同樣顯示所述劑逆轉許多神經元中的神經元損害，即它們是神經復原或神經再生的(參見實施例12)。本申請中出示的證據同樣顯示所述劑是可口服施用的(參見實施例13和14)。所述實施例顯示所述劑的口服施用改善運動神經元疾病或創傷後神經損傷的小鼠模型中神經功能的復原。本申請中出示的證據同樣顯示所述劑減少年老的大鼠中的焦慮並且修復認知 (參見實施例15)。本申請中出示的證據同樣顯示口服施用的劑被遞送至許多身體組織(參見實施例16)並且在有效劑量是無毒的(參見實施例17)。本申請中出示的證據同樣顯示所述劑減少獼猴中的帕金森氏症候群(參見實施例 18)。本申請中出示的證據顯示NF或NF-受體(NFr)介導的所述劑的活性不包括與許多受體和酶的直接結合相互作用。例如，活性與許多重要的受體的直接結合的激動、拮抗或非(拮抗)激動的直接結合無關，所述重要的受體包括激素受體例如雌激素、孕酮、睪酮和血清素受體，菸鹼性受體，毒蕈鹼受體，腎上腺素能受體，麻醉性受體例如大麻素和阿片受體，穀氨酸鹽受體例如NMDA、AMPA和鉀鹽鎂礬受體以及視黃酸受體例如視黃醇類X受體。 作為結果，活性劑的生理效應不依賴於對之前已知的用於神經病學和精神病學病症的處理發現的受體和酶介導的副作用中的許多副作用。例如，使用所述劑時，對神經病學和精神病學病況的許多之前的處理發現的問題大量減少，其中成癮性和依賴性，上癮的人格類型，具有受體或酶副作用的之前的處理以及現有的打破成癮或依賴性的處理每一種都可顯示神經病學或精神病學病症的處理不當。精神病學病症的現有技術處理顯示出長得多的時間量程的有利的精神病學作用， 儘管它們立即發揮它們生物化學模式的作用。本發明的作用即時得多，提供在穩態控制下以非毒性的方式的NF的調節的證據。因此本發明與已知的用於精神病學和神經病學病症的小分子(非肽)處理不同。在實施例的測試中的所述劑的劑量響應概況顯示之後為平高線的最大值，這為自身調節機制的特徵(參見

圖1)。
本發明中所使用的一種或多種活性劑可在不外源施用神經營養因子例如GDNF或 BDNF下使用。與本發明相關的新用途本發明因此使有待確認的活性劑的新用途成為可能，例如在下列方面的新用途 ⑴有待處理的病症，(ii)有待處理的個體的類型，(iii)有待使用的組合處理和(iv)安全使用的情況。就(i)而言，例如，經由藥物製劑和功能性食品兩者，活性劑在處理下述一系列中的用途現在是可確定的，如在下文中更加詳細地討論的神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病症和病況以及人格和行為特徵並且實現神經元，至神經元的血流量的再生和正常化，受損的組織(例如皮膚、骨、眼部或肌肉組織)的再生長和癒合，腦內部和外部組織(例如皮膚、骨、眼部或肌肉組織)的一般健康和安康，肌肉和組織從鍛鍊、勞動和消耗的復原，提高耐力並且減少疲勞的感覺，再生正常的神經元功能和正常的神經元網絡。這一用途包括改進在人群正常範圍中的個體的神經學或心理學功能或個體的一般健康和安康的非治療用途，改進皮膚、骨、眼部、肌肉和其他組織健康的非治療用途，例如促進皮膚從老化，起皺或暴露於陽光、風、雨水、寒冷或其他損害介質的作用復原，以及為健康和安康的其他方面而提供的非治療用途，包括肌肉和組織從鍛鍊、勞動或消耗復原，提高耐力並且減少疲勞的感覺，並且術語「病症」、「病況」和「特質(trait) 」應相應地理解。就(ii)而言，本發明的劑經由NF的自身調節穩態而不是對許多受體或酶的調節或結合來起作用的發現允許有待被處理的對不利副作用敏感的患者遠離一些酶抑制藥物或受體激動藥物。例如，一些痴呆(阿爾茨海默氏病)患者不能耐受膽鹼酯酶抑制劑。一些帕金森氏病患者不能耐受左旋多巴並且將受苦於包括運動障礙或神經精神病學問題例如冒險的副作用。就(iii)而言，例如，所述劑與用於特別的病症、病況和特質或特別類型的個體的其他輔劑的組合的用途現在是可確定的，如下文更加詳細介紹的。這種組合中的許多的確定之前充其量是推測的。這一用途包括提高在人群正常範圍內的個體的神經學或心理學功能的非治療用途，提高皮膚、骨、目艮部、肌肉和其他組織健康的非治療用途，例如促進皮膚從老化、起皺或暴露於陽光、風、雨水、寒冷或其他損害介質的作用復原，以及為健康和安康的其他方面而提供的非治療用途，包括肌肉和組織從鍛鍊、勞動或消耗復原，提高耐力並且減少疲勞的感覺，並且術語「病症」、「病況」和「特質」應相應地理解。就(iv)而言，例如，臨床和製藥情況之外使用的情況的新範圍現在是可確定的， 如下文更加詳細介紹的。新用途(i)_新處理本發明可被用於下列方法(a)處理或預防神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病症，(b)再生和/或正常化神經元和至神經元的血流量，包括再生神經元功能或神經元網絡，(C)損害的組織的再生長和癒合，(d)肌肉和組織從鍛鍊、勞動或消耗的復原，(e)提高耐力和減少疲勞的感覺或(f)在需要其的人類或非人類哺乳動物中處理或預防異常行為或人格特質。所述神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病症可以是前文所提及的現有技術中所公開的那些或可與那些病症不同。例如，神經病學方法可以是孤獨症候群、抑鬱和精神分裂症，或可以是不同於這些的病症。用於神經元和至神經元的血流量的再生或正常化，受損害的組織的再生長和癒合，神經元功能或神經元網絡的方法包括例如神經的創傷後重建，組織移植和神經的手術(例如，用於四肢和手指的復置術)後重建，輔助從中風、瞬時腦缺血發作(TIA)或其他缺血復原，例如輔助神經功能和至缺血組織的血流量的復原，輔助傷口、骨和肌肉的癒合以及處理神經病和與CNS或PNS相關的任何炎性病況。考慮到活性劑的神經保護作用和神經修復(神經再生)作用，本發明可與胎兒細胞、幹細胞或其他細胞療法聯合使用，所述療法例如用於神經病學和精神病學病症或用於受損害或異常的組織或功能的復原或正常化。實例包括處理腦病症的細胞療法。根據本發明的活性劑的使用可提高細胞療法的效力，例如通過增加移植的細胞的存活率，通過增加處理中存活的細胞的效力或其組合。本發明可被用於患有或易患與一種或多種NF或NFr的異常表達相關的病症的人類或非人類動物中的這種病症的處理的方法。病症可以是前文所提及的現有技術中所公開的那些或可與那些病症不同。例如，神經病學方法可以是孤獨症候群、抑鬱和精神分裂症， 或可以是不同於這些的病症。除了神經病學或精神病學病症或異常行為或人格特質之外的這些病症包括例如睡眠剝奪和應激的作用、炎性病症、變態反應、免疫病症和NF介導的癌症。如上文所提及的，在本申請中的證據顯示本發明中所使用的活性劑可將腦中BDNF 和⑶NF的水平同時正常化或增強。本發明因此可被用於將患有BDNF和⑶NF中的一種或兩種的異常或減少的腦水平的人類或非人類動物的腦中的這些NF水平中的一種或兩種同時正常化的方法。本發明提供誘導NF例如BDNF和GDNF的自身調節的穩態的方法。所述方法使得 NF的自身調節的穩態的誘導以有限並且可管理的副作用發生。本申請包括這一誘導不要求肽NF或NFr的存在的證據。因此，與已知的劑相反，本發明避免了對肽NF或NFr與本發明的一種或多種非肽活性劑的共施用的需要。上文中所描述的新用途中的每一種可與本發明的方面中的每一種一起使用。本發明藉以產生作用的方法可以是治療或非治療的並且組合物可以是藥物或非藥物組合物，如下文更加詳細描述的。儘管提供了其他施用路線，但是活性劑優選地被口服施用，如下文更加詳細描述的。新用途(ii)_可處理的個體的新類型作為本發明基礎的新發現顯示活性劑可被用於處理，至少在一定時間裡，可天然過表達或異常表達一種或多種NF或NFr (例如BDNF和/或GDNF)的個體，例如剝奪睡眠或應激的人，而之前通過NF模擬或刺激劑處理這些個體是禁忌的。本發明可被用於處理或預防患有或易患與減少或異常的NF或NFr水平相關的病症或病況的人類或非人類動物中的這種病症或病況的方法，所述人類或動物是對天然過表達或異常表達一種或多種其他的NF或NFr敏感的個體。作為本發明基礎的新發現還顯示活性劑可被用於處理對NF-模擬或刺激藥物的精神病學副作用敏感的個體，這些副作用通常是精神病學、心情、焦慮或其他人格或行為症狀，之前通過NF模擬或刺激劑對所述個體的處理是禁忌的。本發明的劑經由NF的自身調節的穩態而不是對許多受體或酶的調節或結合來起作用的發現允許有待被處理的對不利副作用敏感的患者遠離一些酶抑制藥物或受體激動劑藥物。例如，一些痴呆(阿爾茨海默氏病)患者不能耐受膽鹼酯酶抑制劑。一些帕金森氏病患者不能耐受左旋多巴並且將受苦於包括運動障礙或神經精神病學問題例如冒險的副作用。本發明可被用於處理或預防與患有或易患減少或異常的NF或NFr水平相關的病症或病況的人類或非人類動物中的這種病症或病況的方法，所述人類或動物是對NF-模擬或刺激劑的精神病學或其他副作用敏感的個體。與減少或異常的NF或NFr水平相關的病症或病況包括例如神經病學、精神病學、 炎性、變應性、免疫和腫瘤性病症或異常行為或人格特質，例如下文中更詳細描述的那些。 此外，這些病症和病況包括下文中描述皮膚、肌肉、眼部和骨病症和病況，包括與組織的安康和健康有關的病況和肌肉或其他組織的疲勞的病況。作為本發明基礎的新發現還顯示對大量激素和其他受體沒有(拮抗)激動或結合能力並且對許多酶沒有酶結合能力的活性劑可被用於處理對藥物的受體或酶介導的副作用敏感的個體。這些個體可以例如包括，具有成癮性或依賴性的個體，所述成癮性或依賴性可以通過受所述成癮性或依賴性影響的受體的(拮抗)激動作用加劇；在處理或自身處理過程中有待戒斷成癮性或依賴性的個體，其中因為同樣的原因戒斷過程可以通過受所述成癮性或依賴性影響的受體的(拮抗)激動作用而退步；具有成癮性或依賴性人格類型例如具有對受體上的(拮抗)激動或結合或酶結合特別敏感的某些受體或代謝過程的個體。而且，對受體或酶介導副作用的敏感性可在經受用於將受到這些受體或酶介導的作用的幹擾的其他臨床病況的處理的那些個體中出現，例如經受激素處理(例如在腫瘤學上的激素處理、生長激素處理、甲狀腺激素處理、雌性激素替代療法(HRT)或性別重整療法)的個體。本發明可因此被用於處理或預防與患有或易患與減少的NF或NFr水平相關的病症或病況的人類或非人類動物中的這種病症或病況的方法，所述人類或動物是對藥物的受體或酶介導的副作用敏感的個體。與個體對受體(或結合位點)介導的副作用的敏感性相關的受體或結合位點包括下列受體中的任何一種或多種adensonine A1受體；adensonineA2A受體；adensonine八3受體；非選擇性腎上腺素能α 1受體，包括腎上腺素能α 1Α、腎上腺素能α 1Β或腎上腺素能α 1D 受體；非選擇性腎上腺素能α 2受體，包括腎上腺素能α 2Α或腎上腺素能α 2e受體；非選擇性腎上腺素能β受體，包括腎上腺素能、腎上腺素能β 2或腎上腺素能β 3受體；腎上腺髓質素AM1受體；腎上腺髓質素AM2受體；醛固酮受體；過敏毒素Cfe受體；雄激素(睪酮) 受體AR ；血管緊張肽AT1受體；血管緊張肽AT2受體；apelin(APJ)受體；心房鈉尿因子受體；鈴蟾肽BBl受體；鈴蟾肽BB2受體；鈴蟾肽BB3受體；緩激肽B1受體；緩激肽化受體；降鈣素受體；降鈣素基因相關肽(CGRP1)受體；苯並二氮卓L-型鈣通道；二氫吡啶L-型鈣通道；苯烷基胺L-型鈣通道；鈣通道N-型；大麻素CB1受體；大麻素CB2受體；趨化因子CCRl 受體；趨化因子CCR2B受體；趨化因子CCR4受體；趨化因子CCR5受體；趨化因子CXCRl受體；趨化因子CXCRl (IL-8RB)受體；膽囊收縮素CCK1 (CCKa)受體；膽囊收縮素CCK2 (CCKb)受體；秋水仙素受體；促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF1)受體；多巴胺D1受體；多巴胺D2s受體；多巴胺D3受體；多巴胺D42受體；多巴胺D5受體；內皮素ETa受體；內皮素ETb受體；表皮生長因子(EGF)受體；促紅細胞生成素EPOR受體；雌激素受體；雌激素(ERa )受體；雌激素(ER β )受體；G蛋白偶聯受體GPR103 ；G蛋白偶聯受體GPR8 ；GABAa受體；TBOB氯化物通道GABAa受體；中樞氟硝西泮GABAa受體；中樞蠅蕈醇GABAa受體；GABAbia ；受體；GABAbib 受體；加巴噴丁受體；促生長激素神經肽GALl受體；促生長激素神經肽GAL2受體；促糖皮質激素受體；穀氨酸鹽受體；AMPA穀氨酸鹽受體；紅藻氨酸鹽穀氨酸鹽受體；激動NMDA穀氨酸鹽受體；甘氨酸NMDA穀氨酸鹽受體；苯環利定NMDA穀氨酸鹽受體；多胺NMDA穀氨酸鹽受體；生長激素促泌素(GHS，Ghrelin)受體；組胺H1受體；組胺吐受體；組胺H3受體； 組胺H4受體；中樞咪唑啉I2受體；肌醇三磷酸IP3受體；胰島素受體；白介素IL-I受體；白介素IL-2受體；白介素IL-6受體；來普汀受體；BLT白三烯(LTB4)受體；半胱氨醯白三烯 CysLT1受體；半胱氨醯白三烯CysLT2受體；黑皮質素MC1受體；黑皮質素MC3受體；黑皮質素MC4受體；黑皮質素MC5受體；退黑激素MT1受體；退黑激素MT2受體；促胃動素受體；毒蕈鹼的M1受體；毒蕈鹼的M2受體；毒蕈鹼的M3受體；毒蕈鹼的M4受體；毒蕈鹼的M5受體； N-甲醯基肽受體FPRl ；N-甲醯基肽受體樣FPRLl受體；神經介素U MNU1受體；神經介素U MM2受體；神經肽YY1受體；神經肽作2受體；神經緊張肽NT1受體；菸鹼乙醯膽鹼受體；菸鹼乙醯膽鹼α 1，銀環蛇毒素受體；菸鹼乙醯膽鹼α 7，銀環蛇毒素受體；阿片δ (OPLDOP)受體；阿片κ (0Ρ2, Κ0Ρ)受體；阿片μ (0Ρ3, MOP)受體；痛敏肽ORL1受體；佛波酯受體；血小板活化因子(PAF)受體；血小板衍生的生長因子(PDGF)受體；鉀通道[KA]；鉀通道[KATP]； 鉀通道[SK。A]；鉀通道HERG ；孕酮受體；孕酮PR-B受體；類前列腺素CRTH2受體；類前列腺素DP受體；類前列腺素EP2受體；類前列腺素EP4受體；類前列腺素血栓素A2 (TP)受體；嘌呤能受體；嘌呤能Pm受體；破傷風樣X受體RXR α ；咯利普蘭受體；利羅丁(ryandine) RyR3受體；血清素5-羥基色胺5-HT1受體；5-羥基色胺5_HT1A受體；5-羥基色胺5_HT1B 受體；5-羥基色胺5-HT2B受體；5-羥基色胺5-HT2。受體；5-羥基色胺5_HT3受體；5-羥基色胺5-HT4受體；5-羥基色胺5-HT5A受體；5-羥基色胺5-HT6受體；σ (sigma) σ 1受體； σ (sigma) σ 2受體；位點2鈉通道受體；生長激素抑制素(somastatin) sstl受體；生長激素抑制素sst2受體；生長激素抑制素sst3受體；生長激素抑制素sst4受體；生長激素抑制素sst5受體；速激肽NK1受體；速激肽NK2受體；速激肽NK3受體；睪酮受體；甲狀腺激素受體；促甲狀腺激素釋放激素(TRH)受體；轉化生長因子-β (TGF-β)受體；阿糖腺苷運載體；膽鹼運載體；多巴胺運載體(DAT) ；GABA運載體；單胺運載體；去甲腎上腺素運載體 (NET) ；5-羥基色胺運載體(SERT)；非選擇性腫瘤壞死因子(TNF)受體；烏洛滕生II受體； 香草素受體；血管內皮生長因子(VEGF)受體；腸道血管活性肽VIP1受體；加壓素Via受體； 加壓素Vib受體；加壓素V2受體和維生素D3受體。 與個體對副作用的敏感性有關的酶包括下列酶中的一種或多種乙醯膽鹼酯酶； 乙醯CoA合成酶；膽鹼乙醯轉移酶；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶AKTl (PRKBA)；蛋白絲氨酸 /蘇氨酸激酶AKT3 (PRKBG)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶CAMK2D(KCC2D)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶MAP2K1 (MEKl)；蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶MAPKl (ERK2)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶MAPKll (ρ38 β)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ΜΑΡΚ12(ρ38γ)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ΜΑΡΚ13(ρ38δ)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ΜΑΡΚ3 (ERKl)；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 ΜΑΡΚ8 (JNKl)；非選擇性蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶HiC;蛋白酪氨酸激酶NTRKl (trkA)；蛋白酪氨酸激酶NTRK2 (trkB)；蛋白酪氨酸激酶SRC ；醛糖還原酶；ABTS原子團自由基清除酶； DPPH原子團自由基清除酶；SOD擬物自由基清除酶；和UDP葡萄糖苷酸轉移酶UGTlAl。
因此，本發明首次使得小分子治療劑可能用於這些個體而無發生自活性劑的受體和酶介導的活性的副作用或至少具有顯著減少的發生這種副作用的風險。某些A/B順式螺留烷皂甙元和皂甙對雌激素、雄激素、孕酮、糖皮質激素和睪酮受體無活性之前已被公開於W0-A-99/48507、W0-A-99/48482、WO-A-01/23406、 WO-A-01/23407,WO-A-01/23408和W0-A-01/49703中。儘管出示了毒蕈鹼的受體數目和合成增加的證據，但是沒有顯示相同的劑對毒蕈鹼的受體無活性/不結合。毒蕈鹼和腎上腺素能β 2受體的數目正常化的證據-沒有與劑量依賴性或活性/結合有關的證據-出示於 W0-A-02/079221 和 W0-A_03/0^893 中。菸鹼受體的數目經由某些A/B順式呋留烷皂甙、知母皂甙BII劑量依賴性增加的證據之前已被公開於W0-A-99/16786(EP-A-1024146 ；US-A-6593301)中。所述劑對這些受體的活性/結合的的程度明顯沒有測量。現有的另外的證據表明現有技術中報導的作用來自於NF和/或它們的受體的合成或釋放上調節的增加和/或降解速度上的減少。本發明可被用於處理或預防需要其的人類或非人類動物中的神經退行性變而不誘導涉及上文第16頁第19行至第18頁第四行中所列的受體和酶中的一種或多種的受體或酶介導的副作用。所述方法可以是治療性或非治療性的並且所述組合物可以是藥物或非藥物的組合物，如下文更詳細地描述的。例如，非治療性的用途可以是提高在人群正常範圍中的個體的神經學或心理學功能。術語「病症」、「病況」和「特質」應相應地理解。儘管提供了其他施用路線，但是活性劑優選地被口服施用，如下文更加詳細描述的。新用途(iii)_劑的新組合本發明中的活性劑可與已知或疑為可能導致受治療者中的NF或NFr的異常水平 (即異常低或異常高的水平)的其他生物學活性劑組合使用，或可在預防的基礎上與未知或未懷疑或未被檢測到導致這種異常水平的可能性的一種或多種其他生物學活性劑一起使用。這些其他的生物學活性劑包括活性化學劑例如藥物製劑、抑制蛋白或多核苷酸(例如抗體、抗體片段諸如F (ab)或F (ab)2片段、siRNA或反義DNA)的特異性結合劑和活性組織例如幹細胞。以這一方法，根據本發明的劑可被用於抵制所述其他生物學活性劑的任何不利作用。本發明可在用於施用至人類或非人類動物受治療者以處理或預防患者的某一病症或病況的組合物或組合物套組(set)(搭配的組)中被使用，所述組合物或套組包含用於處理或預防所述病症或病況並具有導致受治療者中NF或NFr的異常水平的潛力的第一種生物活性劑，和用於以自身調節的方式抵制受治療者中誘導的任何這種異常的NF或NFr水平的本發明的活性劑，由此受治療者中所述異常的NF或NFr水平被抵制，優選地趨向正常的NF或NFr水平。新用途(iv)_使用的新情況本發明可被用於其中施用或給藥程序的密切臨床控制不可得或不可實行的情況中。對過量給藥的自身調節的處理的耐性和響應的時間延長的性質組合以利於在控制相對不充分的情況下活性劑的施用，例如自身施用或非治療性施用。用於根據本發明的自身調節的處理方法的程序將是以比相應的現有技術處理更廣的耐性而有效的。使用本發明的方法中的任一種因此可在沒有施用程序的臨床控制的情況中，尤其是自身施用或非治療性施用的情況中使用。本發明的任何方面可以與本發明的其他方面中的任何一個或多個同時實行或使用，並且為本發明的一個方面說明的任何實例或優選將相同地應用於本發明任何其他方「處理或預防」本文所使用的表述「處理或預防」和類似術語是指意欲去除或避免病症或緩解其症狀的所有形式的醫療保健，包括預防性、治癒性和緩解性的，如根據依照流行的醫學和精神病學實踐可得的測試中的任何一種所判斷的。旨在以合理期望獲得特定結果的但不總是實現所述結果的介入包含在表述「處理或預防」中。成功減緩或停止病症的進程的介入包含在表述「處理或預防」中。某些神經病學、精神病學、炎性、變應性和免疫病症被看作「光譜(spectrum) 」病況，其中個體可表現出許多可能症狀中的一些或所有，或者可僅表現出輕微形式的所述病症。而且，許多神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病況是進行性的，始於相對輕微的異常症狀並且進行至更加嚴重的異常症狀。本發明包括所有NF介導的神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病況的處理和預防，而無論所述病況處於何種類型和階段。「易患」本文所使用的表述「易患」和類似術語尤其是指處於比發展醫學、健康、安康或精神病學病症或人格改變的正常風險更高的風險的個體，如使用用於個體或病症的已知的風險因子來評估的。這些個體可，例如，被分類為具有發展一種或多種特定病症或人格改變的顯著風險，達到將對該個體開具藥物和/或給予特殊膳食、生活方式或相似推薦的程度。毒性和副作用根據本發明的劑具有有限並且可管理的副作用並且在使用中是無毒性或基本上無毒性的。在製藥(包括獸醫)用途的背景下，這暗示所述劑的生理學可接受性，以致，在良好的醫學和獸醫判斷的範圍內，所述劑適於以有效劑量與人類、哺乳動物和其他動物的細胞接觸而無異常毒性、刺激、變應性響應、不期望的副作用來使用，並且可發生的這些不利作用被認為是過度的或不能通過輔助處理來管理，不能相當於合理的益處/風險比率。在功能性食品尤其是糧食、食品補充物(包括膳食補充物)、飲料和飲料補充物以及外用製劑例如功能性化妝品和皮膚病學或其他皮膚接觸或眼部接觸製品的背景下，這暗示益處/風險和副作用的相應評估，適於用於特定組合物或製品和其所提供的特定用途的安全和毒性標準。「非治療性方法」非治療性用途通常由沒有醫學管理下人類受治療者對組合物中生理學活性劑的選擇性自身施用，通常是口服的，所表徵。通常，由此而來的預期的益處是與以下病況或覺察到的病況相關的安康或一般健康益處，所述病況是(i)未正式診斷的，(ii)根據臨床實踐不可診斷的，或(iii)在健康人群正常範圍中並且因此不被認為是病症的。用途也可由在受治療者購買或獲得組合物的階段醫學介入或輔助的不存在來表徵。還另外地，非治療性用途可由不存在組合物的提供者的醫學要求來表徵，以致自身施用不是由處理已診斷的病症的特別意圖所驅使的。例如，可適當地被非治療性影響的神經病學功能可包括，例如，認知(包括思考、 推理、記憶、回憶、想像和學習)，注意力和關注，特別是朝向病況量表更輕微的一端，和輕微的異常行為或人格特質。可適當地被非治療性處理的心理學功能可包括例如人類行為、情緒、人格和社交功能，諸如性行為、性功能障礙、憂傷、焦慮、抑鬱、心情易變、陰鬱、青少年情緒、中斷的睡眠模式、生動夢(vivid dreaming)、夢魘和夢遊。除了上文給出的根據本發明的非治療性方法可處理的神經病學和心理學功能之外，由於相關行為或思維沒有導致個體的嚴重不良應激或他或她日常功能沒有中斷而根據臨床實踐不可診斷的神經病學和精神病學病症的輕微形式也可被認為是根據本發明可非治療性處理的。炎性、變應性和免疫病症的輕微形式或者未知原因或由於其他原因沒有接受正式診斷的炎性、變應性和免疫病症也可被認為是根據本發明可非治療性處理的病況。良性腫瘤性病症或者未知原因或由於其他原因沒有接受正式診斷的腫瘤性病症也可被認為是根據本發明可非治療性處理的。「ιΗ 常化」本文所使用的表述「正常化」和類似術語(例如「穩態」)尤其是指朝向特徵為一般正常健康的狀況的生理調節。最佳正常狀況可由健康年輕的成年人類或非人類動物的狀況來示例。「正常化」由此包括朝向正常狀況調節的過程，無論實際上是否達到可被表徵為正常的狀況。神經病學病症本文所使用的表述「神經病學病症」和類似術語包括例如神經退行性變(包括具有受損的認知的症狀的神經退行性變和不具有受損的認知的症狀的神經退行性變)、神經肌肉的退化和運動感官神經退行性變。本發明關注的神經病學病症的實例包括但不限於痴呆，年齡相關的認知缺損， 阿爾茨海默氏病，阿爾茨海默氏病型的老年性痴呆(SDAT)，路易體痴呆，血管性痴呆，帕金森氏病，腦炎後帕金森氏症候群，具有除腦炎後的和帕金森氏病之外的致因的帕金森氏症候群，肌營養不良包括面肩肱肌營養不良(FSH)，杜氏肌營養不良症，貝克肌營養不良和布魯斯氏肌營養不良，富克斯氏營養不良，強直性肌營養不良，角膜營養不良，反射交感性營養不良症候群(RSDSA)，神經血管營養不良，重症肌無力，蘭伯特伊頓病，亨廷頓舞蹈病，運動神經元疾病包括肌萎縮側索硬化(ALQ，嬰兒脊髓肌萎縮，多發性硬化症，體位性低血壓，疼痛，神經痛，外傷性神經退行性變例如在中風後或意外後(例如外傷性頭部或腦損傷或脊髓損傷)，巴騰氏病，科凱恩症候群，唐氏症候群，皮質基底神經節變性，多系統萎縮， 腦萎縮，橄欖體腦橋小腦萎縮，齒狀核紅核萎縮，蒼白球丘腦底核萎縮(pallidoluysian atrophy)，脊髓延髓萎縮，視神經炎，硬化性全腦炎(SSPE)，注意力缺陷障礙，病毒後腦炎(post-viral enc印halitis)，脊髓灰質炎後症候群，法爾氏症候群，Joubert症候群，格-巴二氏症候群，無腦回，煙霧病，神經元移行障礙，孤獨症候群，多聚穀氨醯胺病，尼-皮二氏病，進行性多灶性白質腦病，腦假瘤，雷夫敘姆病，澤韋格症候群，核上性麻痺，弗裡德賴希氏共濟失調，2型脊髓小腦性共濟失調，Rhett症候群，夏-德症候群，結節性硬化症， 匹克氏病，慢性疲勞症候群，神經病包括遺傳性神經病變、糖尿病神經病變和有絲分裂神經病變(mitotic neuropathy)，基於朊病毒的神經退行性變包括克羅伊茨費爾特-雅各布病 (CJD)、變異型CJD、新變異型CJD、牛海綿狀腦病(BSE)、GSS、FFI、庫魯病和Alper症候群，約瑟夫氏病，急性播散性腦脊髓炎，蛛網膜炎，中樞神經系統血管病變，肢體神經功能的喪失， 夏科-馬裡-圖思病，克臘比氏病，腦白質營養不良，易患心臟衰竭，哮喘，癲癇，聽覺神經退行性變，黃斑變性，色素性視網膜炎和青光眼引起的視神經退化。精神病學病症表述「精神病學病症」包括所有人類精神病症，其對人格和行為有影響，尤其是與人類的思考、感覺、情緒和與其他人相處的能力有關。因此，「神經病學的」和「精神病學的」 病症之間有一些重疊，並且在本發明中當有待通過本發明處理或預防的「精神病學病症」將與受NF或NFr直接或間接影響的潛在神經病學缺陷直接或間接相關時尤其如此。一般而言，精神病症不被診斷為「精神病學病症」，除非相關的行為或思維導致個體的嚴重不良應激或他或她日常功能中斷。因此在可診斷的病症和相似但較不嚴重或中斷的其處理應當被認為是非治療性的生理學功能之間存在界限(參見下文)。本發明關注的精神病學病症的實例包括但不限於焦慮性障礙(例如急性應激障礙、驚恐性障礙、廣場恐怖症、社交恐怖症、特定恐怖症、強制性障礙、創傷後應激障礙、軀體變形障礙和泛化性焦慮性障礙)，性焦慮性障礙(例如陰道痙攣、男性勃起功能障礙、男性性高潮障礙和女性性高潮障礙)，兒童期病症(例如注意力缺陷多動症(ADHD)、阿斯伯格綜合症、孤獨症、行為紊亂、對立違抗性障礙、分離焦慮性障礙和圖雷特氏症)，進食障礙(例如神經性厭食症和神經性貪食症)，情緒障礙(例如抑鬱、嚴重的抑鬱性障礙、雙相型障礙 (躁狂抑鬱)、季節性情感障礙(SAD)、循環情感性障礙和情緒惡劣性障礙)，睡眠障礙，認知精神病學病症(例如譫妄、遺忘症)，人格障礙(例如偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、反社會型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、迴避型人格障礙、依賴型人格障礙和強迫型人格障礙)，精神障礙(例如精神分裂症、妄想性障礙、短時精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、情感分裂性精神障礙和分享性精神障礙)以及物質有關的病症(substance-related disorder)(例如酒精依賴、安非他明類興奮劑的依賴、大麻類依賴、古柯鹼依賴、致幻劑依賴、吸入劑依賴、尼古丁依賴、類阿片依賴、苯環利定依賴和鎮靜劑依賴)。炎性和變應性病症根據本發明可處理的炎性和變應性病症的實例包括咳嗽，瘙癢(參見Johansson， 0等人，Arch. Dermatol. Res.，2002，293，第614-619頁)，食物耐受不良，銀屑病，哮吼，腸易激症候群，耳鳴，梅尼爾氏症，應激誘導的潰瘍或乙醯水楊酸誘導的潰瘍，變應性鼻炎，變應性皮炎，結膜炎，炎症，炎性腸病，迴腸炎，胰腺炎，膽囊炎，非變應性鼻炎，食管炎，骨關節炎，類風溼性關節炎，花粉熱，對房蟎(house mite)的變應反應，對寵物的變應反應，亨廷頓舞蹈病，急性炎性疼痛，內臟痛，牙齒疼痛和頭痛，炎性痛覺過敏，觸覺痛覺過敏(參見例如 Ma, QP等人，Neuror印ort 1997，8，第807-810頁)，變應性皮膚反應，變應性眼部反應，哮喘(參見 Bonini，S 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996，93，第 10955-10960 頁；Braun，A 等人，Am. J. Respiratory Cell Mol. Biol.，1999，21，第 537-546 頁)，動脈粥樣硬化，關節炎， 慢性潰瘍(例如與類風溼性關節炎相關的慢性血管潰瘍)和溼疹。根據本發明的相關的非治療性處理包括維持正常呼吸(maintaining normal breathing)，減輕咽喉痛和咳嗽，幫助維持正常消化，減輕胃部不適，幫助從感冒和流感復原，作為解充血藥，減輕頭疼，緩解肌肉疼痛，緩和輕微疼和痛，提供對牙痛的緩解，提供對口腔或胃潰瘍的緩解並且維持健康的關節。免疫病症根據本發明可處理的NF介導的免疫病症的實例包括可通過NF對上文引用的Vega 等人出版物的表2(第8頁)中所列的免疫細胞功能的作用的正常化來處理的病症。這些病症包括免疫缺陷病況例如AIDS (其中NF的正常化將提高受治療者的免疫活性)，免疫過度性病況(其中NF的正常化將下調受治療者的免疫系統)和受損的免疫特異性的病況(其中NF的正常化將輔助免疫系統對外來劑更加特異)，例如自身免疫疾病諸如系統性紅斑狼瘡(SLE)。腫瘤件病症根據本發明可處理的NF介導的惡性腫瘤性病症的實例包括乳腺、甲狀腺、結腸、 肺、卵巢、皮膚、肌肉、胰腺、前列腺、腎、生殖器、血液、免疫系統(例如脾臟、胸腺和骨髓)、 腦、外周神經系統和皮膚(如黑色素瘤和卡波西氏肉瘤)的癌症。&滿雕滿辦幡元遍常化本發明在一個方面中提供了在損害或異常的組織中的或與損害或異常的組織相關的神經元功能的復原或正常化。所述組織可以是腦部組織或腦外的組織，例如皮膚、骨、 眼部或肌肉組織。本發明的這一方面可，例如，與手術、割傷、創傷、意外傷害、挫傷、擦傷、燒傷、凍傷、骨折之後的神經的復原聯合使用。傷口癒合本發明在一個方面中提供輔助傷口癒合。創傷可以是任何皮膚病損，包括慢性 (例如潰瘍性)皮膚病損和極性皮膚病損。這些病損的原因很多並且可變。一般來說所有的皮膚病損能夠使用本發明有益處理。測量以評估癒合的質量的傷口癒合的方面包括傷口的閉合速度，傷口上皮膚組織的再生速度，與周圍的皮膚色素沉著有關的癒合的傷口的顏色，與周圍皮膚強度相關的癒合的傷口的機械強度，瘢痕組織或具有異常紋理或糙度的其他皮膚組織在最大限度的癒合之後保留在傷口上的程度，傷口停止滲出或滲出物流量減少所用的時間，傷口或流出物的物理外觀和氣味，以及癒合過程中不同時間的疼痛、搔癢或其他不舒服的程度。對照所有這些標準，本發明提供與現有技術處理相比的益處。沒有外源NF的必然加入，受治療者的天然NF的自身調節的穩態預期在所有所使用的標準下有益影響人類和非人類哺乳動物皮膚病損。根據本發明的劑可被外用或系統施用而用於傷口的處理。如果外用施用，它們可從任何適合的組合物或結構遞送，例如用於傷口的敷料或應用於傷口的乳膏或其他製劑。遞送系統的另外細節提供於下文。促講或輔助組織的安康和一般健康本發明在另一個方面提供促進肌肉和其他組織從鍛鍊、勞動或消耗復原和提高耐力和肌肉持久力(例如在競爭性或非競爭性運動中)和減少疲勞的感覺。而且通常，組織的安康和一般健康(在腦中和腦外部兩者)可根據本發明來輔助。在一個實例中，根據本發明的劑對皮膚的化妝品、眼部或皮膚學應用將提高新皮膚細胞的補充並且將因此輔助皮膚或眼部的健康和安康的感覺。參見例如Alber，K. Μ.等人，Neuroscientist 2007，13，第371-382頁。根據本發明的方法涉及皮膚NF的自身調節的穩態，其避免對身體施用毒性劑，取而代之的是調節受治療者自己的天然NF以便進行處理。儘管不是專有地，但是這些用途通常是非治療性的，主要靶向健康人類。哺乳動物除了對人類處理有用，本發明在同樣可受到神經病學和心理學/精神病學病況影響的許多哺乳動物中同樣有用。這些哺乳動物包括非人類的靈長類(例如猿類、猴類和狐猴類)例如在動物園中，伴侶動物例如貓類或犬類，勞作或運動動物例如犬類、馬類、和小馬類，農場動物例如豬類、綿羊、山羊類、鹿、牛類和家畜，以及實驗室動物例如兔類或嚙齒類(諸如大鼠、小鼠、倉鼠、沙鼠或豚鼠)。當有待被處理的病症、病況、特質或功能對人類來說是唯一的時，那麼應當理解的是有待被處理的哺乳動物是人類。相同的理解分別應用於任何其他哺乳動物物種，如果有待被處理的病症、病況、特徵或功能對那個物種來說是唯一的。
權利要求
1.一種通過在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然神經營養因子(NF)而在受治療者中誘導NF例如BDNF和/或GDNF的自身調節的穩態的方法，所述方法包括向受治療者施用有效量的選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的一種或多種劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中NF的自身調節的穩態的所述誘導伴隨與NF例如 NGF的過量誘導、過量刺激或過量增強有關的有限並且可管理的副作用和與受體(拮抗)激動作用有關的副作用和與酶結合作用有關的副作用而發生。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法與用於NF介導的病症的處理或預防的方法在需要其的人類或非人類的哺乳動物中聯合使用，所述NF介導的病症的處理或預防例如選自(a)神經病學病症的處理或預防，所述神經病學病症例如選自痴呆，年齡相關的認知缺損，阿爾茨海默氏病，阿爾茨海默氏病型的老年性痴呆(SDAT)，路易體痴呆，血管性痴呆，帕金森氏病，腦炎後帕金森氏症候群，具有除腦炎後的和帕金森氏病之外的致因的帕金森氏症候群，肌營養不良包括面肩肱肌營養不良(FSH)，杜氏肌營養不良症，貝克肌營養不良和布魯斯氏肌營養不良，富克斯氏營養不良，強直性肌營養不良，角膜營養不良，反射交感性營養不良症候群(RSDSA)，神經血管營養不良，重症肌無力，蘭伯特伊頓病，亨廷頓舞蹈病，運動神經元疾病包括肌萎縮側索硬化(ALS)，嬰兒脊髓肌萎縮，多發性硬化症，體位性低血壓，疼痛，神經痛，外傷性神經退行性變例如在中風後或意外後(例如外傷性頭部或腦損傷或脊髓損傷)，巴騰氏病，科凱恩症候群，唐氏症候群，皮質基底神經節變性，多系統萎縮，腦萎縮，橄欖體腦橋小腦萎縮，齒狀核紅核萎縮，蒼白球丘腦底核萎縮，脊髓延髓萎縮，視神經炎，硬化性全腦炎(SSPE)，注意力缺陷障礙，病毒後腦炎，脊髓灰質炎後症候群， 法爾氏症候群，Joubert症候群，格-巴二氏症候群，無腦回，煙霧病，神經元移行障礙，孤獨症候群，多聚穀氨醯胺病，尼-皮二氏病，進行性多灶性白質腦病，腦假瘤，雷夫敘姆病， 澤韋格症候群，核上性麻痺，弗裡德賴希氏共濟失調，2型脊髓小腦性共濟失調，Rhett症候群，夏-德症候群，結節性硬化症，匹克氏病，慢性疲勞症候群，神經病變包括遺傳性神經病變、糖尿病神經病變和有絲分裂神經病變，基於朊病毒的神經退行性變包括克羅伊茨費爾特-雅各布病(CJD)、變異型CJD、新變異型CJD、牛海綿狀腦病(BSE)、GSS、FFI、庫魯病和 Alper症候群，約瑟夫氏病，急性播散性腦脊髓炎，蛛網膜炎，中樞神經系統血管病變，肢體神經功能的喪失，夏科-馬裡-圖思病，克臘比氏病，腦白質營養不良，易患心臟衰竭，哮喘， 癲癇，聽覺神經退行性變，黃斑變性，色素性視網膜炎和青光眼引起的視神經退化；(b)精神病學病症的處理或預防，所述精神病學病症例如選自焦慮性障礙(例如急性應激障礙、 驚恐性障礙、廣場恐怖症、社交恐怖症、特定恐怖症、強制性障礙、創傷後應激障礙、軀體變形障礙和泛化性焦慮性障礙)，性焦慮性障礙(例如陰道痙攣、男性勃起功能障礙、男性性高潮障礙和女性性高潮障礙)，兒童期病症(例如注意力缺陷多動症(ADHD)、阿斯伯格綜合症、孤獨症、行為紊亂、對立違抗性障礙、分離焦慮性障礙和圖雷特氏症)，進食障礙(例如神經性厭食症和神經性貪食症)，情緒障礙(例如抑鬱、嚴重的抑鬱性障礙、雙相型障礙(躁狂抑鬱)、季節性情感障礙(SAD)、循環情感性障礙和情緒惡劣性障礙)，睡眠障礙，認知精神病學病症(例如譫妄、遺忘症)，人格障礙(例如偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、反社會型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、迴避型人格障礙、依賴型人格障礙和強迫型人格障礙)，精神障礙(例如精神分裂症、妄想性障礙、短時精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、情感分裂性精神障礙和分享性精神障礙)以及物質有關的病症(例如酒精依賴、安非他明類興奮劑的依賴、大麻類依賴、古柯鹼依賴、致幻劑依賴、吸入劑依賴、尼古丁依賴、類阿片依賴、苯環利定依賴和鎮靜劑依賴)；(C)炎性或變應性病症的處理或預防，所述炎性或變應性病症例如選自咳嗽，瘙癢，食物耐受不良， 銀屑病，哮吼，腸易激症候群，耳鳴，梅尼爾氏症，應激誘導的潰瘍或乙醯水楊酸誘導的潰瘍，變應性鼻炎，變應性皮炎，結膜炎，炎症，炎性腸病，迴腸炎，胰腺炎，膽囊炎，非變應性鼻炎，食管炎，骨關節炎，類風溼性關節炎，花粉熱，對房蟎的變應反應，對寵物的變應反應，亨廷頓舞蹈病，急性炎性疼痛，內臟痛，牙齒疼痛和頭痛，炎性痛覺過敏，觸覺痛覺過敏，變應性皮膚反應，變應性眼部反應，哮喘，動脈粥樣硬化，關節炎，慢性潰瘍(例如與類風溼性關節炎相關的慢性血管潰瘍)，溼疹；維持正常呼吸；減輕咽喉痛和咳嗽；幫助維持正常消化； 減輕胃部不適；幫助從感冒和流感復原；作為解充血藥；減輕頭疼；緩解肌肉疼痛；緩和輕微疼和痛；提供對牙痛的緩解；提供對口腔或胃潰瘍的緩解和維持健康的關節；(d)免疫病症的處理或預防，所述免疫病症例如選自免疫缺陷病況例如AIDS，免疫過度性病況和受損的免疫特異性的病況例如自身免疫疾病諸如系統性紅斑狼瘡(SLE)；和(e)腫瘤性病症的處理或預防，所述腫瘤性病症例如選自乳腺，甲狀腺，結腸，肺，卵巢，皮膚，肌肉，胰腺， 前列腺，腎，生殖器，血液，免疫系統(例如脾臟、胸腺和骨髓)，腦，外周神經系統和皮膚(如黑色素瘤和卡波西氏肉瘤)的癌症。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法與用於修復或再生神經元、神經元功能或神經元網絡，實現至神經元的血流的再生或正常化，受損害的組織的再生和癒合例如在神經的創傷後重建、組織移植、神經的手術後重建中，輔助從中風、TIA或其他缺血復原，輔助傷口、骨和肌肉的癒合，神經病學病況或神經元異常的正常化，或用於增加移植細胞的存活率、增加存活的細胞的效力的胎兒細胞、幹細胞或其他細胞療法，或其組合的方法聯合使用。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法與用於處理或預防異常行為或人格特質的方法聯合使用。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法與傷口癒合的輔助聯合使用。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法與用於改善皮膚、骨、眼部、肌肉和其他組織健康例如促進皮膚從老化、起皺或對陽光、風、雨水、寒冷或其他損害介質的暴露的影響復原的非治療方法，或為健康和安康的其他方面提供的包括肌肉和組織從鍛鍊、勞動或消耗中的復原，提高耐力並且減少疲勞的感覺的非治療應用聯合使用。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法與用於處理和預防人群正常範圍中的並且不是可診斷的病症的神經病學和精神病學病況的非治療方法聯合使用。
9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述方法被用於人類或動物中，所述人類或動物是天然過量表達BDNF或GDNF或對NF模擬或刺激藥物的精神病學副作用敏感或對受體(拮抗)激動相互作用或酶相互作用藥物的受體介導的或酶介導的副作用敏感的個體。
10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中使用所述活性劑而無外源性施用的神經營養因子。
11.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述方法在沒有對受治療者的施用程序的臨床控制的情況中使用。
12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述活性劑選自菝葜皂甙元、異菝葜皂甙元、表菝葜皂甙元、表異菝葜皂甙元、知母皂甙BII、米他皂甙元、沙漠皂甙元、地奧惕皂甙元、異地奧惕皂甙元、絲蘭肖配基、楊諾皂甙元、美克索皂甙元和馬爾可皂甙元和它們相應的酯、醚、酮和皂甙(糖基化)衍生物。
13.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述活性劑選自菝葜皂甙元和異菝葜皂甙元和它們相應的酯、醚、酮和皂甙(糖基化)衍生物。
14.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述一種或多種活性劑與一種或多種輔劑聯合使用，所述一種或多種輔劑選自代謝佐劑、增加酮體水平的化合物(生酮化合物)、三羧酸(TCA)循環中間體、體內可轉化成TCA中間體的化合物、能量增強化合物和其任何混合物。
15.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述一種或多種活性劑在包含所述活性劑和任何適合的其他成分的組合物中施用，所述組合物例如藥物組合物(藥物)、食品、食品補充物或飲料(諸如碳酸飲料)或外用組合物諸如化妝品、眼部或皮膚(例如皮膚病學)組合物。
16.根據權利要求13所述的方法，其中所述一種或多種活性劑與一種或多種溶解劑和 /或懸浮劑和/或分散劑例如中鏈甘油三酯(MCT)或中鏈脂肪酸(MCFA) —起存在於所述組合物中以維持所述活性劑在所述組合物中的溶解或懸浮或分散。
17.選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑，所述劑用於通過向受治療者施用有效量的一種或多種所述劑而在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然NF來在受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的方法。
18.根據權利要求17所述的劑，所述劑用於如權利要求2至16任一項所定義的方法。
19.一種包含選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、 醚、酮和糖基化的形式的一種或多種活性劑的組合物，其用於通過向受治療者施用所述組合物中的有效量的一種或多種所述劑而在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然NF來在受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的方法。
20.根據權利要求15所述的組合物，所述組合物用於如權利要求2至16任一項所定義的方法。
21.選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的一種或多種劑在製備通過在穩態控制下以無毒性的方式調節受治療者的天然NF而在受治療者中誘導NF的自身調節的穩態的藥物中的用途。
22.根據權利要求21所述的用途，其中所述藥物用於如權利要求2至16任一項所定義的方法。
全文摘要
選自A/B-順式呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷和螺甾烯甾體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑被用於通過在穩態控制下以無毒性的方式調節神經營養因子(NF)而在受治療者中誘導NF的自身調節的穩態，所述NF例如具有有限並且可管理的副作用的NF BDNF和/或GDNF。有效量的至少一種這種劑被施用於受治療者，尤其是在許多NF介導的病症，尤其是神經病學、精神病學、炎性、變應性、免疫和腫瘤性病症的處理和預防中以及任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關的神經元和其他功能的復原或正常化中，包括當輔助組織(例如皮膚、骨、眼部和肌肉)癒合時和一般的皮膚、骨、眼部和肌肉健康中。
文檔編號A61P25/00GK102355902SQ201080012547
公開日2012年2月15日 申請日期2010年1月22日 優先權日2009年1月24日
發明者D·裡斯, 夏宗勤, 安東尼婭·奧爾西, 派屈克·豪森, 胡雅兒 申請人:植物藥物公共有限公司