具有抗HIV和抗癌活性的3－位取代的β－咔啉新化合物的製作方法

2023-06-01 09:57:46 3

專利名稱：具有抗HIV和抗癌活性的3－位取代的β－咔啉新化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及3-位取代的β-咔啉新化合物。該類新化合物對HIV-1基因組TAR RNA具有結合作用，能夠抑制HIV-1 Tat蛋白與TAR RNA的結合，從而幹擾病毒的複製，產生抗病毒活性。抑制HIV-1複製體外實驗結果表明，在不顯示毒性的劑量下，該類化合物顯示了很好的抗病毒活性，這與體外轉錄的實驗結果相吻合。同時該類化合物具有抗腫瘤作用及抗OH*對DNA斷裂的抗氧化作用。
HIV-1 TAR RNA是存在於HIV-1病毒mRNA上的一段基因組，當HIV-1 Tat蛋白結合於TAR RNA時，激活了病毒的轉錄，使轉錄物延長，病毒得以複製。目前抗HIV-1藥物主要針對病毒複製和轉錄兩個階段的關鍵酶蛋白酶和逆轉錄酶。但這兩種酶由於病毒本身的變異和遺傳異質性而極易產生耐藥性。因此，研究者再次回到HIV-1病毒的基礎研究中，發現了TAR RNA和Tat蛋白的結合在病毒生命中的重要作用。由此HIV-TAR RNA成為近年來研究的熱點。目前，國外正有一些研究機構從事TAR RAN為靶的抗愛滋病藥物研究；國內除本組外尚無人對該靶進行藥物設計的研究。因此，如以TAR RNA為研究靶，發現一種新的抗HIV-1的藥物，那麼就可以達到醫治愛滋病患者的目的。
文獻中已經描述了大量的β-咔啉化合物。尤其對於其HT2c受體強烈親合性的報導。日本對β-咔啉化合物進行過抗癌活性研究，德國專利GP19502753，要求保護具有體外對抗細胞增殖作用的β-咔啉化合物。歐洲專利申請EP373986要求保護β-咔啉化合物Fravopereirine，它具有強烈的抗癌活性和抗病毒(包括HIV)活性。
除了本發明化合物是新穎的以外，它們還被證明是有效地抗HIV-1、抗癌及抗OH*對DNA斷裂作用的物質。因此它們可用於愛滋病、癌症治療及醫療食品、疾病治療中的抗氧化劑。
本發明更確切地涉及(I)化合物。 其中R1所代表的基團選自COR4，其中R4代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、環烷基、雜環、單-(C1-C6)烷基氨基、單-(C1-C6)烷基胍基、二-(C1-C6)烷基胍基，各基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，CONHR4其中R4是如上定義的，
R2所代表的基團選自氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，COR4其中R4是如上定義的，R3代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，後者的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此獨立地所代表的基團選自氫、滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基。——其中各烷基部分可以是直鏈或支鏈的；——羥基、直鏈或支鏈的烷基羰基氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)醯基、芳氧基和芳基——(C1-C6)烷氧基；——其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的……。
所有化合物及其在藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽，毫無疑問--「芳基」被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自滷素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基；--其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的--，直鏈或支鏈(C1-C6)醯基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代。
--「雜環」被理解為飽和或不飽和的單-或二-環基團，具有芳族和非芳族特徵，具有5至12個環原子，含有一個、兩個或三個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環被理解為可以任選地被一個或多個相同或不同的取代基取代，取代基選自滷素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)。
在雜環中，可以象徵性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、異惡唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基……。
在藥學上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到鹽酸、氰溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學上可接受的鹼中，可以不加任何限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
按照一種有利的變例，優選的本發明化合物是，其中，R1是COR4其中R4是如式(I)定義的。按照一種有利的變例，優選的取代基R1是CONR4aR4b其中當R4b代表氫原子時，R4a代表單鏈(C1-C6)烷基氨基、單鏈(C1-C6)烷基胍基；R4a和R4b相連時，代表哌嗪。
按照本發明，優選的取代基R2和R3是氫原子和單一直鏈(C1-C6)烷基。尤其有利的是R2和R3代表氫原子和甲基。
按照本發明，優選的化合物是3-乙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺3-己氨基-β-咔啉-3-甲醯胺9-甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-乙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-哌嗪基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-己氨基-β-咔啉-3-甲醯胺1，9-二甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺3-(2-胍基)-乙基-β-咔啉-3-甲醯胺3-(3-胍基)-丙基-β-咔啉-3-甲醯胺3-(6-胍基)-己基-β-咔啉-3-甲醯胺3-(12-胍基)-十二烷基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-(2-胍基)-乙基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-(3-胍基)-丙基-β-咔啉-3-甲醯胺1-甲基-3-(6-胍基)-己基-β-咔啉-3-甲醯胺優選化合物以及它們與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽構成本發明的完整內容的一部分。
本發明還涉及式(I)化合物的製備方法，其特徵在於使用(II)化合物作為原料 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R3是如上定義的。
按照有機合成中常規成酯條件，與甲醇得到式(III)化合物。 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R3是如上定義的。
按照有機合成中的Pictet-Spengler反應條件，使該式(III)化合物與(IV)化合物反應R2CHO(IV)其中，R2是如式(I)定義的。
得到式(V)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2和R3是如上定義的。
受到有機合成中常用的氧化劑的作用，得到式(VI)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2和R3是如上定義的。
按照常規的醯胺化條件，用式(VII)化合物處理R4aNHR4b(VII)其中R4a和R4b是如上定義的。
得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R4a和R4b是如上定義的。
將該式化合物置於式(VIII)化合物的作用下[H2N-C(-SCH3)＝NH]2·H2SO4(VIII)得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3和R4a是如上定義的。
化合物(I/a)和(I/b)構成本化合物的整體。如果必要的話，這些化合物按照常規的純化工藝進行純化，如果需要的話，可以任選地用藥學上可接受的酸或鹼轉化為加成鹽。
式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)化合物是商業上可得到的化合物，或者是按照有機合成的已知方法得到的化合物。
本發明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物或與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽作為活性成分，單獨或結合一種或幾種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
在按照本發明的藥物組合中，可以特別提到適用於口服、胃腸外(靜脈內、肌肉或皮下)，經皮或透皮、經鼻、直腸、經舌、經眼或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片、扁囊劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射成可飲用製劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
本發明化合物具有抗HIV-1活性、抗癌活性及抗OH*斷裂DNA的抗氧化活性。含有一至少一種式(I)化合物的藥物組合因此可以用於HIV-1的治療，癌症治療及疾病、食品、醫藥品中的抗氧化劑。
作為藥物，有用劑量因患者年齡與體重、給藥途徑、疾病性質與嚴重性和所接受的任何其它治療而異。
下列實施例闡述而絕非限制本發明所用原料和/或試劑是已知的產品，或者是按照已知操作製備的產品。
實施例和合成步驟中所述化合物的結構是按照常規的光譜技術(紅外，NMR、TOF-質譜……)測定的。
實施例1 3-乙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺步驟A鹽酸色氨酸甲酯1.0ml氯化亞碸在-4℃下滴入1.0g L-色氨酸與20ml無水甲醇的混懸液中，加畢，撤去冰水浴，室溫攪拌6小時後，70℃-80℃回流6小時，減壓蒸去溶劑，得到預期產物。
步驟B1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酸甲酯將1.25g步驟A中得到的產物溶於75ml甲醇中，加入37％甲醛0.95ml，蒸汽浴回流2小時後，減壓蒸去溶劑，用14％濃氨水調PH8至9，加入40ml氯仿萃取，再用3×20ml氯仿洗水層，合併氯仿層，無水硫酸鈉乾燥過夜，濾除硫酸鈉，濾液減壓蒸乾，得到預期產物。
步驟Cβ-咔啉-3-甲酸甲酯將0.5g步驟B中得到的產物溶於10ml冰醋酸中，冷水浴中，快速攪拌下加入四醋酸鉛2.25g，加畢，攪拌20分鐘，加入2.5g草酸，攪拌1小時，過濾，沉澱混懸於25ml水和50ml氯仿的混合溶液中，用碳酸氫鈉調pH至中性，過濾分兩層，收集氯仿層，用飽和食鹽水洗氯仿層，分出氯仿層，無水硫酸鈉乾燥過夜，過濾除去硫酸鈉，濾液減壓蒸乾，得到預期產物。
步驟D3-乙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺將0.1g步驟C中得到的產物溶於4ml氯仿和5滴甲醇中，將該溶液於3小時內滴入加熱至80℃-85℃的1ml 1，2-乙二胺中，加畢，加熱回流6小時後，減壓濃縮，殘渣中加入5ml氯仿和3ml水的混合液，充分攪拌後靜置過夜。次日析出固體，過濾，用少量水和甲醇分別洗固體，收集固體於真空乾燥，得到預期產物。
熔點234-237℃EI-MS2551H-NMR12.26，9.08，8.92，8.87，8.45，7.69，7.61，3.63，3.03實施例23-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例1，在步驟D中使用1，3-丙二胺作為反應物。
熔點218-222℃EI-MS2691H-NMR8.917，8.889，8.835，8.395，7.673，7.591，7.297，3.420，2.614，1.638實施例33-己氨基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例1，在步驟D中使用1，6-己二胺作為反應物熔點189-193℃EI-MS3111H-NMR8.93，8.84，8.37，7.67，7.58，7.25，3.42，3.28，2.78，1.82實施例49-甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例2，在步驟A中用1-甲基-L-色氨酸作為反應物。
熔點116-118℃EI-MS282實施例51-甲基-3-乙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺步驟E1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酸甲酯取0.5g L-色氨酸，加入1N硫酸2.5ml和8ml水的混合液，攪拌下加入40％乙醛3.6ml，40℃水浴加熱30分鐘，室溫攪拌2小時，於蒸汽浴上加熱回流1.5小時，冷至室溫，用濃氨火調pH至8，過濾，用冷水洗滌沉澱，收集沉澱，室溫晾乾，將得到的沉澱按步驟B進行酯化，得到預期產物。
步驟F1-甲基-β-咔啉-3-甲酸甲酯取1.5g步驟E得到的產物，加入4.2g硫，100ml幹二甲苯，回流4.5小時，將反應液冷至5℃過夜，次日過濾，用40ml冷二甲苯和低沸點的石油醚依次洗滌沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得到預期目標化合物。
將步驟F得到的化合物按步驟D反應，得到預期的化合物。
熔點黃油狀EI-MS2681H-NMR11.15，8.72，8.34，7.64，7.58，6.8，3.1-3,67，2.83實施例61-甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例5，在步驟D中用1，3-丙二胺作為反應物。
熔點175-177℃EI-MS2921H-NMR12.03，8.77，8.35，7.67，7.59，7.30，3.56，3.33，2.83，1.9實施例71-甲基-3-己氨基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例5，在步驟D中用1，6-己二胺作為反應物熔點243℃(碳化)EI-MS324實施例81-甲基-3-哌嗪基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例5，在步驟D中用哌嗪作為反應物。
熔點192-194℃EI-MS294實施例91，9-二甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例5，在步驟E中用1-甲基-L-色氨酸作為反應物，在步驟D中用1，3丙二胺作為反應物。
熔點149-151℃EI-MS296實施例103-(2-胍基)-乙基-β-咔啉-3-甲醯胺步驟G稱取S-甲異硫脲硫酸鹽0.021g，加0.03ml水和0.03ml 2M氫氧化鈉，快速攪拌下滴加實施例1中得到的化合物0.1g混懸於2ml H2O的混合液，加畢，室溫攪拌兩天，4℃放置過夜，過濾，沉澱分別用少量的水和甲醇洗滌，收集沉澱，真空乾燥，得到預期化合物。
熔點312-313℃TOF-MS297.0486實施例11 3-(3-胍基)-丙基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例10，在步驟G中使用實施例2得到的化合物作為反應物。
熔點199-201℃TOF-MS311.04071H-NMR8.92，8.81，8.37，7.64，7.58，7.27，3.41，3.11，1.7513C-NMR165.08，157.12，141.10，139.61，137.23，132.47，128.38，
128.00，122.07，120.96，119.75，113.73，112.30，38.39，36.23，28.84實施例13 3-(12-胍基)-十二烷基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例10，在步驟D中用，1，12-二氨基-十二烷作為反應物，此產物在步驟G中作為反應物。
熔點199-201℃TOF-MS437.1623實施例141-甲基-3-(2-胍基)-乙基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例10在步驟G中使用實施例5得到的化合物作為反應物。
熔點242-245℃TOF-MS297.0486實施例15 1-甲基-3-(3-胍基)-丙基-β-咔啉-3-甲醯胺操作同實施例10，在步驟G中使用實施例6得到的化合物作為反應物。
熔點270-272℃TOF-MS325.06081H-NMR12.03，8.66，8.28，7.64，7.53，7.23，3.36，3.12，2.82，1.6913C-NMR165.12，157.13，140.94，140.84，138.99，135.85，128.13，127.31，122.03，121.42，119.77，112.27，111.99，36.30，29.06，20.41(2C)實施例16 1-甲基-3-(6-胍基)己基-β-咔啉-3-甲醯胺。
操作同實施例10，在步驟G中使用實施例7得到的化合物作為反應物。
熔點196-198℃TOF-MS367.0860本發明化合物的藥理研究。
實施例17抗癌篩選試驗，分別用KB、Hela、HL-60、BGC及BEL-7402腫瘤細胞進行試驗，用MTT法或SRB法。
MTT法分別將生長狀態良好的、處於對數生長期的HL-60、Bel-7402、KB及Hela細胞以1×104個/mL濃度接種於96孔板，37℃5％CO2培養箱中培養24小時。棄舊液，換新培養液，加入滅菌處理的化合物，繼續培養48小時後，棄去培養液，每孔加20mL含5mg/mL MTT的RPMI 1640(含10％小牛血清)培養液，繼續培養4小時。離心，2500rpm，20min，吸出上清，室溫晾乾。加入一定量的二甲基亞碸溶解紫色殘留物，於570nm處酶標儀上測定吸收值。
SRB法同MTT法一樣。
分別將生長狀態良好的、處於對數生長期的HL-60、Bel-7402、KB及Hela細胞以1×104個/mL濃度接種於96孔板，37℃5％CO2培養箱中培養24小時。棄舊液，換新培養液，加入滅菌處理的化合物，繼續培養48小時後，取上清，每個小孔中加入100μl 10％TCA(三氯醋酸)，靜置5分鐘後，於4℃放置1小時固定。然後倒掉固定液，每個小孔用水洗5遍。室溫乾燥後，每孔加入0.4％SRB100μl，室溫放置10分鐘後，用1％HOAc(醋酸)洗5遍，空氣乾燥，加入10mMTris 200μl/每孔，振蕩溶解，於540nm單波長處測定OD值實施例18急毒試驗將藥物製備成鹽酸鹽，用生理鹽水溶解備用。首先進行預試驗，找出0％及100％估計致死量；然後根據該結果，設定五個劑量組，劑量間距為1∶0.8。昆明種小鼠(體重20±2g)隨機分為五組，每組10隻，雌雄各半，給藥後連續觀察14天內動物毒性反應情況和死亡情況。累計14天內死亡動物數，輸入計算機，用Bliss法統計程序計算其LD50值和95％平均可信限。根據上述方法測得化合物3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺對小鼠經腹腔給藥的半數致死量(LD50)為170mg/Kg。
實施例19轉錄水平拮抗HIV-1 Tat/TAR RNA的結合我們成功構建了兩個質粒。一個是Tat基因表達質粒(plasmid I)，另一個是以HIV-1 LTR片段為啟動子，含有氯黴素乙醯轉移酶(CAT)報告基因的質粒(plasmid II)。轉化大腸桿菌後，經酶切鑑定得到陽性克隆。利用磷酸鈣介導這兩種質粒共轉染293細胞，24小時後加入3種樣品，濃度均為30μmol/L。收集48小時培養上清液，用CAT ELISA試劑盒在405/490nm波長下檢測細胞上清液中CAT活性。考察樣品對Tat-TAR相互作用的影響。
以未加樣品的plasmid I、II共轉染體系的CAT活性為100％，用相對活性表示加樣共轉染體系的CAT活性。
實施例20抑制HIV-1複製體外試驗。
採用MT4細胞與HIV IIIB株進行試驗，使用的病毒量分為100TCID50和1000TCID50(tissue cultured infection dose)。MT4細胞和HIV IIIB株與不同劑量下的藥物培養5天後，在顯微鏡下觀察CPE(細胞病變——空泡、腫脹、融合等)。設立五組實驗對照藥物+MT4細胞空白對照MT4細胞+HIV IIIB陰性對照水+MT4細胞+HIV IIIB陽性對照AZT+MT4細胞+HIV IIIB實驗組 藥物+MT4細胞+HIV IIIB實施例21抗OH*對DNA斷裂的抗氧化活性，採用質粒pBR322進行試驗，用Fenton反應誘導OH*的產生。
本試驗被廣泛用於評價藥物對抗OH*對DNA斷裂的保護能力。
步驟A
將化合物(5/0.5mM)2μl與四乙酸二鈉(3mm)，磷酸二氫鉀緩衝液(50mm，pH7.4)，雙氧水(3mm)，硫酸亞鐵(1.6mm)和pBR322質粒DNA各2ul，混合於1.5ml Eppendorf管中，保證硫酸亞鐵/四乙酸二鈉的比值為0.53，總體積為12ul(不足的用水補充)，37℃孵育30分鐘後，每管加入2ul溴汾藍，瓊脂糖凝膠電泳(0.8％瓊脂粉，1XTAE，pH7.4，600mv，約1小時)紫外透射儀下觀察結果。
空白對照質粒DNA陰性對照不加任何抗氧化活性物質陽性對照VE(5mM)
權利要求
1.式(I)化合物其中 R1所代表的基團選自COR4，其中R4代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、環烷基、雜環、單-(C1-C6)烷基氨基、單-(C1-C6)烷基胍基、二-(C1-C6)烷基胍基，各基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。CONHR4其中R4是如上定義的。R2所代表的基團選自氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，COR4中R4是如上定義的，R3代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，後者的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此獨立地所代表的基團選自氫、滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基。——其中各烷基部分可以是直鏈或支鏈的；——羥基、直鏈或支鏈的烷基羰基氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)醯基、芳氧基和芳基——(C1-C6)烷氧基；——其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的……。所有化合物及其在藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽，毫無疑問—「芳基」被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自滷素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基；——其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的——，直鏈或支鏈(C1-C6)醯基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代。—「雜環」被理解為飽和或不飽和的單一或二-環基團，具有芳族和非芳族特徵，具有5至12個環原子，含有一個、兩個或三個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環被理解為可以任選地被一個或多個相同或不同的取代基取代，取代基選自滷素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代。在雜環中，可以象徵性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、異惡唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基……。
2.根據權力要求1的式(I)化合物，其特徵在於R1代表COR4基，其中R4是如式(I)定義的。它們及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
3.根據權力要求1或2的式(I)化合物，其特徵在於R1代表CONHR4a，R4a代表單鏈(C1-C6)烷基氨基、單鏈(C1-C6)烷基胍基。它們及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
4.根據權力要求1的式(I)化合物，其特徵在於R2所代表的基團選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、COR4，其中R4是如上定義的。它們及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
5.根據權力要求1或4的式(I)化合物，其特徵在於R2代表氫或甲基。它們及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
6.根據權力要求1的式(I)化合物，其特徵在於R3代表氫原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基，後者的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。它們及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
7.根據權力要求1或6的式(I)化合物，其特徵在於R3代表氫原子或甲基。它們及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
8.根據權力要求1的式(I)化合物，它是3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
9.根據權力要求1的式(I)化合物，它是1-甲基-3-乙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
10.根據權力要求1的式(I)化合物，它是1-甲基-3-丙氨基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
11.根據權力要求1的式(I)化合物，它是3-(2-胍基)-乙基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
12.根據權力要求1的式(I)化合物，它是3-(3-胍基)-丙基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
13.根據權力要求1的式(I)化合物，它是3-(6-胍基)-己基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
14.根據權力要求1的式(I)化合物，它是3-(12-胍基)-十二烷基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
15.根據權力要求1的式(I)化合物，它是1-甲基-3-(2-胍基)-乙基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
16.根據權力要求1的式(I)化合物，它是1-甲基-3-(3-胍基)-丙基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
17.根據權力要求1的式(I)化合物，它是1-甲基-3-(6-胍基)-己基-β-咔啉-3-甲醯胺。它及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
18.式(I)化合物的製備法，其特徵在於使用(II)化合物作為原料 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R3是如上定義的。按照有機合成中常規成酯條件，與甲醇得到式(III)化合物。 按照有機合成中的Pictet-Spengler反應條件，使該式(III)化合物與(IV)化合物反應R2CHO (IV)其中，R2是如式(I)定義的。得到式(V)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2和R3是如上定義的。受到有機合成中常用的氧化劑的作用，得到式(VI)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2和R3是如上定義的。按照常規的醯胺化條件，用式(VII)化合物處理R4aNHR4b(VII)其中R4a和R4b是如上定義的。得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R4a和R4b是如上定義的。將該式化合物置於式(VIII)化合物的作用下[H2N-C(SCH3)＝NH]2·H2SO4(VIII)得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3和R4b是如上定義的。
19.藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1至17任意一項的式(I)化合物作為活性成分，單獨或結合一種或幾種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
20.根據權利要求19的藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1至18任意一項的活性成分，用於抗愛滋病、抗癌治療。
21.根據權利要求19的藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1至18任意一項的活性成分，用於食品或藥品中的抗氧化劑及疾病中的抗氧化治療。
全文摘要
式(I)化合物:其中:R
文檔編號A61P31/00GK1358720SQ0114453
公開日2002年7月17日 申請日期2001年12月19日 優先權日2001年12月19日
發明者楊銘, 林偉, 於曉琳, 肖蘇龍, 李敬雲 申請人:北京大學