用作殺真菌劑的2－甲氧基亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯乙醯胺的製作方法

2023-09-19 23:11:15

專利名稱：用作殺真菌劑的2－甲氧基亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯乙醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有殺真菌活性的化合物和製備和使用這樣化合物的方法的領域。
背景技術：
我們的歷史受到引起廣泛人類苦難的真菌病害暴發的侵擾，真菌病害的暴發。人們希望不再看到1850年的愛爾蘭馬鈴薯饑荒，其中估計有1,000,000人死亡，以看見真菌病害的影響。
殺真菌劑是天然或合成來源的化合物，它們用於保護植物對抗由真菌引起的疾病。目前的農業方法主要依賴於殺真菌劑的使用。事實上，沒有使用殺真菌劑一些農作物不能有效地生長。使用殺真菌劑允許載培者增加農作物的產量和因此，增加農作物的價值。在大多數情況下，農作物價值的增加至少值殺真菌劑使用成本的三倍。然而，沒有一種殺真菌劑用於所有的狀況。
因此，進行研究以生產更安全，具有更好性能，更易於使用，和成本更小的殺真菌劑。考慮到以上情況，本發明人提供本發明。
發明概述本發明的一個目的是提供具有殺真菌活性的化合物。本發明的一個目的是提供具有殺真菌活性的化合物的生產方法。本發明的一個目的是提供具有殺真菌活性的化合物的使用方法。根據本發明，提供通式為通式一的化合物的製備方法和使用方法以及所述化合物。
儘管本發明的所有化合物具有殺真菌活性，某些類別的化合物可由於，例如，更大效率或容易合成的原因而是優選的。
發明詳述該化合物具有如通式一的通式。在通式一中 通式一A選自氧(-O-)和氨基(-NH-)；E選自氮雜(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4獨立地選自氫(-H)、滷素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(單或多滷代)、和C1-4烷基硫代；M1，M2，和M3選自氫(-H)、滷素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(單或多滷代)、和C1-4烷基硫代、硝基(-NO2)、(單或多滷代)C1-4烷氧基；Q選自氧(-O-)、NX(其中X選自氫(-H)和C1-4烷基，或X是對吡啶基的連接鍵)，和CZ1Z2(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)；R選自氧(-O-)、NX1(其中X1選自氫(-H)和C1-4烷基，或X1是對吡啶基的連接鍵)，和CZ3Z4(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)；和T是連接Q到R上的C1-2碳原子鏈，其中在此鏈中的每個碳原子是完全飽和的。因此，在T中鏈中的每個碳原子含有四個其它單鍵。T可以非必要地被C1-4烷基取代或其中一個單鍵可以是對吡啶基的連接鍵。
術語「烷基」，「鏈烯基」，或「炔基」表示未支化或支化的鏈碳基。術語「烷氧基」表示未支化或支化鏈烷氧基。術語「滷代烷基」表示被一個或多個滷原子取代的未支化或支化烷基。術語「滷代烷氧基」表示被一個或多個滷原子取代的烷氧基。在整個此文獻中，除非另外說明，所有的溫度以攝氏度給出和所有的百分比是重量百分比。術語「Me」表示甲基。術語「Et」表示乙基。術語「Pr」表示丙基。術語「Bu」表示丁基。術語「EtOAc」表示乙酸乙酯。術語「ppm」表示份數每百萬份。術語「psi」表示磅每平方英寸。
一般情況下，這些化合物可以各種方式使用。這些化合物優選以配製劑的形式應用，該配製劑包括一種或多種化合物與植物可接受的載體。可以將濃縮的配製劑在水，或另一種液體中分散用於施加，或配製劑可以是粉塵狀或粒狀，然後可以施加它們而無需進一步的處理。根據農用化學品領域中通常的程序製備配製劑，但由於其中一種或多種該化合物的存在它們是新穎的和重要的。
最通常施加的配製劑是含水懸浮液或乳液。這樣的水溶性，可水懸浮，或可乳化配製劑是固體，通常稱為可潤溼粉末，或液體，通常稱為可乳化濃縮物，含水懸浮液，或懸浮液濃縮物。本發明考慮所有的載體，通過該載體一種或多種化合物可以配製用於輸送和用作殺真菌劑。
如容易理解的那樣，可以使用可以將這些化合物加入到其中的任何材料，條件是它們得到所需的效用而沒有顯著幹擾作為抗真菌劑的這些化合物的活性。
可以緻密化以形成可水分散顆粒的可潤溼粉末包括一種或多種化合物，惰性載體和表面活性劑的充分混合物。化合物在可潤溼粉末中的濃度通常為約10％-約90％w/w，更優選約25％-約75％w/w。在可潤溼粉末配製劑的製備中，可以將化合物與如下的任何細分裂的固體混煉如prophyllite、滑石、白堊、石膏、漂白土、膨潤土、綠坡縷石、澱粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脫石粘土、硅藻土、精製的矽酸鹽等。在這樣的操作中，將細分裂的載體研磨或與化合物在揮發性有機溶劑中混合。包括約0.5％-約10％可潤溼粉末的有效表面活性劑，包括磺化木質素、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽、和非離子表面活性劑，如烷基酚的環氧乙烷加合物。
該化合物的可乳化濃縮物包括在合適液體中的常規濃度，如約10％-約50％w/w。將該化合物溶於為水混溶性溶劑或水不混溶有機溶劑的混合物的惰性載體，和乳化劑。可以採用水和油稀釋濃縮物以形成形式為水包油乳液的噴淋混合物。有用的有機溶劑包括芳族物質，特別是石油的高沸點萘類和烯烴類部分，如重芳族石腦油。也可以使用其它有機溶劑，例如萜烯溶劑，包括松香衍生物，脂族酮，如環己酮，和複合醇，如2-乙氧基乙醇。
可以有利地在此採用的乳化劑可以容易地由本領域技術人員確定和包括各種非離子、陰離子、陽離子和兩性乳化劑，或兩種或多種乳化劑的混合物。用於製備可乳化濃縮物的非離子乳化劑的例子包括聚烷撐二醇醚和烷基和芳基酚，脂族醇，脂族胺或脂肪酸與環氧乙烷，環氧丙烷的縮合產物如乙氧基化烷基酚和由多元醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。陽離子乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子乳化劑包括烷芳基磺酸的油溶性鹽(如鈣)、油溶性鹽或硫酸化聚二醇醚和磷酸化聚二醇醚的適當鹽。
可用於製備本發明可乳化濃縮物的代表性有機液體是芳族液體如二甲苯、丙苯餾分；或混合萘餾分、礦物油、取代的芳族有機液體如鄰苯二甲酸二辛酯、煤油、各種脂肪酸的二烷基醯胺、特別是脂肪二醇的二甲基醯胺和二醇衍生物如二甘醇的正丁基醚、乙醚或甲基醚，和三甘醇的甲基醚。兩種或多種有機液體的混合物也通常合適地用於製備可乳化濃縮物。優選的有機液體是二甲苯、和丙苯餾分，最優選是二甲苯。表面活性分散劑通常用於液體配製劑和使用量為分散劑與一種或多種化合物結合重量的0.1-20wt％。配製劑也可包含其它相容添加劑，例如，植物生長調節劑和用於農業的其它生物活性化合物。
含水懸浮液包括一種或多種水不溶性化合物的懸浮液，該水不溶性化合物在含水載體中以約5％-約50％w/w的濃度分散。通過如下方式製備懸浮液精細研磨一種或多種化合物，和將研磨材料劇烈混合入由水和選自以上討論的相同類型表面活性劑組成的載體中。也可以加入其它成分，如無機鹽和合成或天然樹膠，以增加含水載體的密度和粘度。通常最有效的是通過如下方式同時研磨和混合在如砂磨機、球磨機、或柱塞類型均化器的工具中製備含水混合物和均化它。
該化合物也可應用為粒狀配製劑，它們特別用於對土壤的應用。顆粒配製劑通常包含分散在惰性載體中的約0.5％-約10％w/w化合物，該惰性載體完全或大部分由如下物質組成粗分的綠坡縷石、膨潤土、硅藻土、粘土或相似的便宜物質。通過如下方式製備這樣的配製劑將化合物在合適的溶劑中溶解和將它施加到粒狀載體上，該粒狀載體已經預成形到約0.5-約3mm的適當粒度。這樣的配製劑也可以通過如下方式製備製備載體和化合物的捏塑體或糊劑，和壓碎和乾燥以獲得所需的粒狀顆粒。
簡單地通過充分混合一種或多種粉狀形式的化合物與合適的粉末狀農業用載體，例如高嶺土粘土、研磨的火山巖等製備包含化合物的粉劑。粉劑合適地可包含約1％-約10％w/w化合物。
該配製劑可包含輔助表面活性劑以增強化合物在目標農作物和有機體上的沉積，潤溼和滲透。這些輔助表面活性劑可非必要地用作配製劑組分或作為罐混合物。輔助表面活性劑的用量為0.01％-1.0％v/v，基於水的噴淋體積，優選0.05-0.5％。合適的輔助表面活性劑包括乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成或天然醇、酯或磺基琥珀酸的鹽、乙氧基化有機矽氧烷、乙氧基化脂肪胺和表面活性劑與礦物油或植物油的共混物。
配製劑可非必要地包括至少包含1％的一種或多種化合物與另一種殺蟲化合物的結合物。這樣的另外殺蟲化合物可以是殺真菌劑、殺蟲劑、殺線蟲劑、殺蟎劑、殺節肢動物劑、殺細菌劑或其結合物，它們與本發明的化合物在選擇用於應用的介質中相容，和對本發明化合物的活性不是拮抗的。因此，在這樣的實施方案中，其它殺蟲化合物用作相同或不同殺蟲用途的補充毒物。結合物中的化合物和殺蟲化合物一般以1∶100-100∶1的重量比存在。
本發明在它的範圍內包括控制或防止真菌發病的方法。這些方法包括向真菌部位，或向其中要防止感染的部位(例如施加到穀類或葡萄植物)施加殺真菌量的一種或多種該化合物。該化合物適於在殺真菌水平下各種植物的處理，同時顯示低植物毒性。該化合物以保護劑或根除劑形式使用。該化合物由各種已知技術的任何技術，作為該化合物或作為包括該化合物的配製劑施加。例如，可以將該化合物施加到植物的根、種子或葉子用於各種真菌的控制，而不損害植物的商業價值。以一般使用配製劑的任何類型，例如，作為溶液、粉劑、可潤溼粉末、可流動濃縮物、或可乳化濃縮物施加該物質。這些物質通常以各種已知方式施加。
已經發現該化合物特別對於農業用途具有顯著的殺真菌效果。許多化合物特別有效用於與如下物質使用農作物和園藝植物，或與木材、油漆、皮革或地毯襯墊。
具體來說，化合物有效控制感染有用植物作物的各種不所需的真菌。已經證實了各種真菌，包括例如以下代表性真菌種類的活性葡萄霜黴病(Plasmopara viticola-PLASVI)；番茄晚疫病(Phytophtaora infestans-PHYTIN)；蘋果黑星病(Venturia inaequalis-VENTIN)小麥褐銹病(Puccinia recondita-PUCCRT)；小麥條銹病(Puccinia striiformis-PUCCST)；稻瘟病(Pyricularia oryzae-PYRIOR)；甜菜葉斑病(Cercospora beticola-CERCBE)；小麥白粉病(Erysiphe grammis-ERYSGT)；小麥葉枯病(Septoria tritici-SEPTTR)；稻紋枯病(Rhizoctonia solani-RHIZSO)；小麥眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides-PSDCHE)；桃褐腐病(Monilinia.fructicola-MONIFC)；和小麥穎枯病(Septoria nodorum-LEPTNO)。
可由本領域技術人員理解的是該化合物用於前述真菌的效能確定了該化合物作為殺真菌劑的一般功效。
該化合物具有作為殺真菌劑的寬範圍效能。要施加的活性物質的精確量不僅僅依賴於要施加的具體活性物質，也依賴於需要的具體作用，要控制的真菌種類，及其生長階段，以及要與該化合物接觸的植物或其它產物的部分。因此，所有化合物，和包含其的配製劑，可能在相似濃度下或抗相同真菌種類時不是等效的。
該化合物以病害抑制和植物可接受量有效用於植物。術語「病害抑制和植物可接受量」表示化合物殺死或抑制需要控制的植物病害，但不對植物產生顯著毒性的用量。此用量一般為約1-約1000ppm，優選10-500ppm。要求的化合物精確濃度隨要控制的真菌病害，採用的配製劑類型，施加的方法，具體的植物種類，氣侯條件等而變化。合適的施加速率典型地為約0.10-約4磅/英畝。
實施例提供這些實施例以進一步說明本發明。它們並不用於限制本發明。
5，6-二氯-吡啶-3-醛，肟 將5，6-二氯-吡啶-3-醛(3.0g，0.017mol)，無水乙酸鈉(3.0g，0.037mol)，鹽酸化羥胺(2.0g，0.029mol)和乙醇(50mL)的混合物在攪拌回流條件下加熱3小時。將混合物冷卻到室溫，傾入水(250mL)中和過濾。將獲得的白色固體溶於二氯甲烷(200mL)，和將溶液通過無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下的蒸發和殘餘物從乙酸乙酯的再結晶得到為白色固體的目標產物(2.90g，89％)，熔點150-2℃。
5，6-二氯-N-羥基-3-吡啶醯亞氨基氯 將5，6-二氯-吡啶-3-醛，肟(0.96g，5mmol)在攪拌下溶於氯化氫在DMF(11mL)中的0.5M溶液中，和加入過硫酸氫鉀製劑(OXONE)(1.69g，2.75mmol)。將混合物攪拌5小時，加入另外的過硫酸氫鉀製劑(0.85g，1.38mmol)，和將混合物攪拌過夜。將它傾入冰水中，和將獲得的固體通過過濾收集和乾燥。從乙酸乙酯己烷的再結晶得到為白色固體的目標產物(0.97g，86％)，熔點185-6℃。
3-(2，3-二氯-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑 將5，6-二氯-N-羥基-3-吡啶醯亞氨基氯(1.0g，4.5mmol)在攪拌下溶於醚(50mL)和向溶液中滴加三乙胺(1.0g，10mmol)在醚(50mL)中的溶液同時將異丁烯通過反應混合物鼓泡。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，和將濾液在減壓下蒸發到乾燥。殘餘物從己烷的再結晶得到為乳膏固體的目標產物(0.73g，66％)，熔點91-3℃。
3-(3-氯-2-甲基硫代-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑 將3-(2，3-二氯-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑(0.60g，2.4mmol)溶於叔丁醇(25mL)和加入甲硫醇鈉(0.21g，3.0mmol)。將反應混合物在45℃下在攪拌下加熱3小時，冷卻，和傾倒在冰上。將獲得的乳膏沉澱物通過過濾收集，溶於二氯甲烷(50mL)，和通過無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下的蒸發得到為乳膏固體的目標產物(0.50g，81％)。
3-(3-氯-2-甲基磺醯基-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑 將3-(3-氯-2-甲基硫代-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑(0.56g，2.2mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(50mL)和加入間氯過苯甲酸(1.40g，60％測定，4.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時和加入10％碳酸鈉溶液(50mL)。分離混合物和將有機相採用2M氫氧化鈉溶液(50mL)和鹽水洗滌三次。將它通過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發以得到為透明油的目標產物，它在靜置時固化(0.58g，90％)。苯乙醯胺，2-[[[3-氯-5-(5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基- 化合物三將2-(羥甲基)-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基苯乙醯胺(0.42g，1.9mmol)在攪拌下溶於無水THF(20mL)和加入60％氫化鈉(0.14g，3.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘和加入3-(3-氯-2-甲基磺醯基-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑(0.5g，1.74mmol)在無水THF(15mL)中的溶液。將獲得的混合物在攪拌下在50℃下加熱4小時，冷卻，和傾入水中。然後將它採用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，將有機萃取物結合，和採用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將它通過無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發到乾燥，和將殘餘物由色譜通過二氧化矽(5-40％乙酸乙酯∶己烷)精製以得到為透明油的目標產物(0.55g，68％)，它在放置時固化。
5，6-二氯吡啶-5-醯胺；N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)- 將2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(2.11g，0.024mol)和三乙胺(4.8g，0.048mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物攪拌和冷卻到0℃。滴加5，6-二氯煙醯氯(2.5g，0.012mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液和將混合物攪拌過夜。加入水(25mL)和分離混合物。將有機相採用10％碳酸鈉溶液(50mL)，水(25mL)，2M鹽酸(50mL)，和鹽水(50mL)洗滌。然後將它通過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發以得到為淡橙色油的目標化合物(2.72g，86％)。
2--(5，6-二氯-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氧噁唑 將N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-5，6-二氯吡啶-5-醯胺(0.50g，1.90mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(20mL)和冷卻到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.34g，2.12mmol)和將混合物在-78℃下攪拌一小時。將混合物在低溫下採用4M氫氧化銨溶液(20mL)驟冷和溫熱到室溫。分離混合物和在減壓下蒸發溶劑以得到褐色油。此油通過反相HPLC(70∶30乙腈∶水)的精製得到為透明油的目標產物(0.44g，94％)，它在放置時結晶。
2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫噁唑 將2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫噁唑(2.0g，8.2mmol)在攪拌下溶於叔丁醇(40mL)和加入甲硫醇鈉(0.69g，9.80mmol)。將混合物在60℃下攪拌六小時，冷卻到室溫，和傾入水中。將混合物採用二氯甲烷(50mL)萃取和將有機相採用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，和通過無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下的蒸發得到為乳膏固體的目標產物(1.3g，62％)，熔點113-5℃。
2-(5-氯-6-甲基磺醯基-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫噁唑 將2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫噁唑(1.0g，3.7mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(50mL)和加入間氯過苯甲酸(2.36g，60％測定，8.2mmol)。將混合物攪拌過夜，加入10％碳酸鈉溶液(50mL)，和將混合物攪拌一小時。將此物質分離和將有機相採用2M氫氧化鈉溶液(30mL)和採用鹽水(25mL)洗滌兩次。通過無水硫酸鈉的乾燥和溶劑在減壓下的蒸發得到為白色固體的目標產物(0.9g，80％)，熔點102-5℃。苯乙醯胺，2-[[[3-氯-5-(5，5-二甲基-4，5-二氫-2-噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基- 將2-(羥甲基)-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基苯乙醯胺(0.32g，1.45mmol)在攪拌下溶於無水THF(20mL)和加入60％氫化鈉(0.12g，3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘和加入2-(5-氯-6-甲基磺醯基-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氫噁唑(0.4g，1.39mmol)在無水THF(15mL)中的溶液。將獲得的混合物在攪拌下在50℃下加熱4小時，冷卻，和傾入水中。然後將它採用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，將有機萃取物結合，和採用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將它通過無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發到乾燥，和將殘餘物由色譜通過二氧化矽(10-50％乙酸乙酯∶己烷)精製以得到為白色固體的目標產物(0.35g，58％)，熔點145-7℃。
5，6-二氫吡啶-5-醯胺；N-(3-羥基-1，1-二甲基乙基)- 攪拌3-氨基-3-甲基-丁-1-醇(0.98g，9.45mmol)和含水1N氫氧化鈉(30mol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物。滴加5，6-二氯煙醯氯(2.0g，9.45mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和將混合物攪拌過夜。將混合物採用1N HCl中和及將它傾入水中。然後將它用二氯甲烷(25mL)萃取三次。將有機萃取物結合，和採用水(50mL)洗滌兩次和採用鹽水(50mL)洗滌一次。將它通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，和在減壓下蒸發以得到為黃色粘性固體的目標化合物(1.08g，41％)。
2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4，4-二甲基-5，6-二氫噁嗪 將N-(3-羥基-1，1-二甲基乙基)-5，6-二氯吡啶-5-醯胺(0.50g，1.80mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(20mL)和冷卻到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.26g，1.98mmol)和將混合物在-78℃下攪拌一小時。將混合物在低溫下採用4M氫氧化銨溶液(10mL)驟冷，溫熱到室溫，和攪拌過夜。將混合物傾入水(25mL)中和採用二氯甲烷(25mL)萃取三次。將有機萃取物結合和採用水(50mL)洗滌一次和採用鹽水(50mL)洗滌一次。將它通過硫酸鈉乾燥，過濾，和在減壓下蒸發到乾燥。將殘餘物由色譜通過二氧化矽(25-50％乙酸乙酯∶己烷)精製以得到為黃色結晶固體的目標產物(0.27g，59％)。苯乙醯胺，2-[[[3-氯-5-(4，4-二甲基-5，6-二氫-2-噁嗪基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亞氧基)-N-甲基- 將2-(羥甲基)-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基苯乙醯胺(0.14g，0.637mmol)在攪拌下溶於無水THF(25mL)和加入60％氫化鈉(32mg，0.810mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘和加入2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4，4-二甲基-5，6-二氫噁嗪(0.15g，0.579mmol)。將獲得的混合物在攪拌下在50℃下加熱3小時，冷卻，和在室溫下攪拌過夜。加入無水二甲亞碸(1ml)和將混合物在攪拌下再加熱到50℃下3小時和冷卻到室溫。將混合物採用水(15ml)驟冷和採用乙酸乙酯(25mL)萃取三次。將有機萃取物結合，和採用水(25mL)洗滌兩次，和採用鹽水(30mL)洗滌一次。將它通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，和在減壓下蒸發到乾燥。將殘餘物由色譜通過二氧化矽(20-50％乙酸乙酯∶己烷)精製以得到為透明油的目標產物(35mg，14％)。
5，6-二氯吡啶-5-醯胺；N-(4-羥基-2-丁基)- 將2-氨基-丁-1-醇(2.11g，0.024mol)和三乙胺(4.8g，0.048mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物攪拌和冷卻到0℃。滴加5，6-二氯煙醯氯(2.5g，0.012mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液和將混合物攪拌過夜。加入水(25mL)和分離混合物。將有機相採用10％碳酸鈉溶液(50mL)，水(25mL)，2M鹽酸(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。然後將它通過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發以得到為褐色固體的目標化合物(1.99g，63％)，熔點107-9℃。
2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-5-乙基-4，5-二氧噁唑 將N-(4-羥基-2-丁基)-5，6-二氯吡啶-5-醯胺(0.50g，1.90mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(20mL)和冷卻到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.34g，2.12mmol)和將混合物在-78℃下攪拌一小時。將混合物在低溫下採用4M氫氧化銨溶液(20mL)驟冷和溫熱到室溫。將混合物分離和將溶劑在減壓下蒸發以得到褐色油。由色譜通過二氧化矽(0-10％乙酸乙酯∶戊烷)的精製得到為透明油的目標產物(0.42g，90％)。
苯乙醯胺，2-[[[3-氯-5-(5-乙基-4，5-二氫-2-噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基- 將2-(羥甲基)-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基苯乙醯胺(0.32g，1.45mmol)在攪拌下溶於無水THF(20mL)和加入60％氫化鈉(0.12g，3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘和加入2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-5-乙基-4，5-二氫噁唑(0.4g，1.39mmol)在無水THF(15mL)中的溶液。將獲得的混合物在攪拌下在50℃下加熱4小時，冷卻，和傾入水中。然後將它採用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，將有機萃取物結合，和採用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將它通過無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下蒸發到乾燥，將殘餘物由色譜通過二氧化矽(10-50％乙酸乙酯∶己烷)精製以得到為透明油的目標產物(0.42g，70％)。
5，6-二氯吡啶-5-醯胺；N-(2-羥丁基)- 將2-羥基丁胺(2.11g，0.024mol)和三乙胺(4.8g，0.048mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物攪拌和冷卻到0℃。滴加5，6-二氯煙醯氯(2.5g，0.012mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液和將混合物攪拌過夜。加入水(25mL)和分離混合物。將有機相採用10％碳酸鈉溶液(50mL)，水(25mL)，2M鹽酸(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。然後將它通過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發以得到為白色固體的目標化合物(2.70g，85％)，熔點128-31℃。
2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氧噁唑 將N-(2-羥丁基)-5，6-二氯吡啶-5-醯胺(0.50g，1.90mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(20mL)和冷卻到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.34g，2.12mmol)和將混合物在-78℃下攪拌一小時。將混合物在低溫下採用4M氫氧化銨溶液(20mL)驟冷和溫熱到室溫。將混合物分離和將溶劑在減壓下蒸發以得到褐色油。此油由色譜通過二氧化矽(5-30％乙酸乙酯∶己烷)的精製得到為透明油的目標產物(0.45g，96％)。
2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氫噁唑 將2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氫噁唑(2.0g，8.2mmol)在攪拌下溶於叔丁醇(40mL)和加入甲硫醇鈉(0.69g，9.80mmol)。將混合物在60℃下攪拌六小時，冷卻到室溫，和傾入水中。將混合物採用二氯甲烷(50mL)萃取和將有機相採用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，和通過無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下的蒸發得到為黃色油的目標產物(2.4g，91％)。
2-(5-氯-6-甲基磺醯基-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氧噁唑 將2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氫噁唑(1.0g，3.7mmol)在攪拌下溶於二氯甲烷(50mL)和加入間氯過苯甲酸(2.36g，60％測定，8.2mmol)。將混合物攪拌過夜，加入10％碳酸鈉溶液(50mL)，和將混合物攪拌一小時。將此物質分離和將有機相採用2M氫氧化鈉溶液(30mL)和採用鹽水(25mL)洗滌兩次。通過無水硫酸鈉的乾燥和溶劑在減壓下的蒸發得到為透明油的目標產物(0.9g，80％)，它在放置時固化。
苯乙醯胺，2-[[[3-氯-5(-4-乙基-4，5-二氫-2-噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基- 將2-(羥甲基)-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基苯乙醯胺(0.32g，1.45mmol)在攪拌下溶於無水THF(20mL)和加入60％氫化鈉(0.12g，3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘和加入2-(5-氯-6-甲基磺醯基-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氫噁唑(0.4g，1.39mmol)在無水THF(15mL)中的溶液。將獲得的混合物在攪拌下在50℃下加熱4小時，冷卻，和傾入水中。然後將它採用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，將有機萃取物結合，和採用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將它通過無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下蒸發到乾燥，將殘餘物由色譜通過二氧化矽(10-50％乙酸乙酯∶己烷)精製以得到為油性固體的目標產物(0.42g，70％)。
(2E)-2-[2-({[5-(4，5-二氧異噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-基]氧}甲基)苯基]-2-(甲氧基亞氧基)-N-甲基乙胺 化合物一將(2E)-2-[2-(羥甲基)苯基]-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙胺(80mg，0.36mmol)和氫化鈉(在礦質油中的60％懸浮液；15mg，0.37mmol)在無水四氫呋喃(2mL)中的混合物在氮氣下在環境溫度下攪拌2分鐘，然後加入5-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-2-氟-3-甲基吡啶(60mg，0.33mmol)在無水四氫呋喃(3mL)中的溶液，和將混合物攪拌18小時。TLC分析顯示一種主要的新組分(Rf＝0.44，CH2Cl2-EtOAc 2∶1)。將混合物在醚(30mL)和飽和NH4Cl水溶液(10mL)之間分配，和將有機相採用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和在真空下濃縮。殘餘物在矽膠製備板(20x20cm，2mm厚度)上，採用CH2Cl2-EtOAc 2∶1洗脫的色譜，提供78g(63％)為白色固體的目標名稱化合物。光譜數據與排列結構一致。
生物結果將該化合物在100ppm下在10％丙酮加入0.01％Triton X100中配製和在整體植物水平下在1天保護劑測試(1DP)中測試功效。將該化學品在裝配有兩個反向空氣霧化噴嘴的轉臺式噴霧器上噴淋，它輸送大約1500L/ha的噴啉體積。1-3周之後評價病害嚴重性。
化合物配製通過在丙酮中溶解技術材料而完成化合物配製，然後在丙酮中進行系列稀釋以獲得所需的速率。根據病原體，通過加入九體積0.05％含水Tween-20或Triton X-100獲得最終處理體積。
番茄晚疫病(Phvtophthaora infestans-PHYTIN)將番茄(栽培品種Rutgers)從種子在無土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生長直到秧苗為1-2個葉(BBCH12)。然後將這些植株採用該測試化合物在100ppm比率下噴淋到溼透。在24小時之後，將測試植株採用Phytophthaora ifestabs的水孢子懸浮液接種。然後將植株轉移到溫室中直到未處理對照植株開始發病。
小麥白粉病(Ervsiphe graminis-ERYSGT)將小麥(栽培品種Monon)在無土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生長直到秧苗為1-2個葉(BBCH12)。然後將這些植株採用該測試化合物在100ppm比率下噴淋到溼透。在24小時之後，通過從母株對測試植株噴灑孢子採用Erysiphegraminis接種該測試植株。然後將該植株轉移到溫室中直到未處理對照植株開始發病。
小麥穎枯病(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)將小麥(栽培品種Monon)在無土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生長直到秧苗為1-2個葉(BBCH12)。然後將這些植株採用該測試化合物在100ppm比率下噴淋到溼透。在24小時之後，將測試植株採用Leptosphaeria nodorum的水孢子懸浮液接種。然後將植株轉移到溫室中直到未處理對照植株開始發病。
褐銹病(Puccinia recondita-PUCCRT)將小麥(栽培品種Monon)在無土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生長直到秧苗為1-2個葉(BBCH12)。然後將這些植株採用測試化合物在100ppm比率下噴淋到溼透。在24小時之後，將測試植株採用Puccinia recondita的水孢子懸浮液接種。然後將植株轉移到溫室中直到未處理對照植株開始發病。
下表給出當在這些試驗中評價時本發明典型化合物的活性。通過給出植物病害的控制率而對該測試化合物在控制病害中的效用評級。
表一"化合物1-6的生物數據" ？＝未測試
權利要求
1.一種如通式一的化合物 通式一其中A選自氧(-O-)和氨基(-NH-)；E選自氮雜(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4獨立地選自氫(-H)、滷素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(單或多滷代)、和C1-4烷基硫代；M1，M2，和M3選自氫(-H)、滷素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(單或多滷代)、和C1-4烷基硫代、硝基(-NO2)、(單或多滷代)C1-4烷氧基；Q選自氧(-O-)、NX(其中X選自氫(-H)和C1-4烷基，或X是對吡啶基的連接鍵)，和CZ1Z2(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)；R選自氧(-O-)、NX1(其中X1選自氫(-H)和C1-4烷基，或X1是對吡啶基的連接鍵)，和CZ3Z4(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)；和T是連接Q到R上的C1-2碳原子鏈，其中在此鏈中的每個碳原子是完全飽和的。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中E是氮雜(-N＝)。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中J1，J2，J3，和J4是氫(-H)。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中M1，M2，和M3選自氫(-H)、滷素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-4烷基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中Q選自氧(-O-)、和CZ1Z2(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中R選自氧(-O-)、和CZ3Z4(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)；E是氮雜(-N＝)；J1，J2，J3，和J4是氫(-H)；M1，M2，和M3選自氫(-H)、滷素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-4烷基；Q選自氧(-O-)、和CZ1Z2(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)；和R選自氧(-O-)、和CZ3Z4(其中每個Z獨立地選自氫(-H)和C1-4烷基，或一個Z是對吡啶基的連接鍵)。
9.一種方法，它包括將根據權利要求1所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
10.一種方法，它包括將根據權利要求2所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
11.一種方法，它包括將根據權利要求3所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
12.一種方法，它包括將根據權利要求4所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
13.一種方法，它包括將根據權利要求5所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
14.一種方法，它包括將根據權利要求6所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
15.一種方法，它包括將根據權利要求7所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
16.一種方法，它包括將根據權利要求8所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌發病。
全文摘要
本發明提供如通式(I)的2－甲氧基亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯乙醯胺以及它們作為殺真菌化合物的應用。
文檔編號C07D213/61GK1461305SQ01815925
公開日2003年12月10日 申請日期2001年9月19日 優先權日2000年9月19日
發明者N·V·柯比, J·L·A·巴茨, B·J·裡德, J·M·倫加, J·R·P·採圖希奇, I·M·莫裡森, J·T·馬西森, G·D·古斯塔夫森 申請人:美國陶氏益農公司