具有改良口服耐藥性的藥品配方的製作方法

2023-09-19 18:02:20 2

專利名稱：具有改良口服耐藥性的藥品配方的製作方法
技術領域：
本發明是包含通常具有令人不快的消費感性治療劑的口服組合物。這些組合物包含各種形態的組成，這些形態包括含有藥物活性組分的液體和固體。液體組成包括但不一定局限於酏劑、糖漿、充滿液體的可咀嚼的膠囊、懸浮液、噴劑和懸浮液。
背景技術：
當香料或者化學物質能夠很容易地刺激口腔中的神經時，那麼就會對口腔中的神經發生刺激。包含治療劑、例如藥物活性組分的口服組合物經常含有不愉快的味道或者味道差的成分。這些組合物口服，並且經常被設計為通過腸道黏膜傳送藥劑進入到血液。這些配方設計不是用來通過口腔和食道的黏膜來傳送它們的治療劑的。這些組合物被製得味道儘可能好，以改良病人的順從性。這經常通過下列方法而實現用足量的糖/糖漿和/或甜味劑和香料來掩蓋產品的負面味道。藥物可以被任意量調配到總量中，其中治療劑要被充分稀釋以避免帶有治療劑的不良味道。
然而，配製這樣的配方是可能的，該配方旨在通過口腔內黏膜傳送治療劑的實質性部分。其中一個問題是由於治療劑通過黏膜傳送，它在口腔中可以引起非常強烈的消極的感官感覺。這些感覺是令人不快的，並且它是如此經常地令人不快，以致於病人停止服藥，也因此對病人的健康無益。在這裡，應用常規的的甜味劑/香料的方法，不足於掩飾或掩藏這些消極的感覺。
甜味劑和冷凍劑在藥用上都是非常知名的，它們可以提高消費者的認可。例如，授予給Faust、分別公布於1989年4月18日和1989年8月1日的美國專利4,822,597和4,853,212，公開了這樣的口香糖，該口香糖可以傳送麻醉劑而使喉嚨的刺激區域麻木；該專利引入本文中作為參考。這些專利公開了薄荷油、薄荷醇、水溶性甜味劑、可提取的甜味劑和/或人造的甜味劑。授予給Mane的、分別公布於1998年3月10日和1998年12月1日的美國專利5,725,865和5,843,466，公開了包含琥珀酸一薄荷酯及其鹽類的冷凍劑組成，它可以用來減輕苦味，這可歸因於知名的冷凍劑混合物的作用。這些組合物利用了包含天然甜山梨醇的調味品糖漿；該專利引入本文作為參考。授予給Cherukuri等人的、公布於1991年4月23日的美國專利5,009,893，公開了聯合N-取代的p-薄荷烷羧醯胺化合物的薄荷醇的應用，它可以用作適合食用的產品的冷凍劑組成；該專利引入本文作為參考。授予給Furman的、公布於1995年9月19日的美國專利5,451,404，公開了包含縮酮和二次冷凍劑的冷凍劑組成，它在化妝用品、飲料以及菸草組成中是很有用的；該專利引入本文作為參考。
含有被設計為通過口腔黏膜組織吸收的治療劑的組合物，可以產生強烈的刺激。本申請所論述的刺激被定義為足量濃度的治療劑與口腔黏膜組織接觸而產生的單一的或聯合的被察覺到的感覺。這些感覺包括類似於當舌頭接觸到辛辣的調味品或者高碳酸液體例如蘇打水時產生的組織刺痛。另外，本文所說的刺激也包括由於接觸黏膜而產生的非熱引起的灼痛感。吃辣的胡椒粉或喝含有高含量乙醇的酒時產生的感覺就是灼痛感的一個實例。最後，本文所說的刺激還包括一種組織麻木感。組織麻木或者單純的「麻木」是指沒有感覺，極象把丁香油塗在嘴中的一個疼痛處時的感覺一樣。
通常應用於本領域的甜味劑和冷凍劑的含量一般不能充分地減輕藥劑的苦味以及上文提到的的另人不快的刺激。當使用的含量足以克服藥劑產生的苦味時，甜味劑本身就會將苦味、金屬腥味或者其它另人不快的味道傳遞給組合物。如果提高冷凍劑的含量足以克服藥劑產生的刺激，那麼經常會導致一種灼痛感。因此，仍然需要開發配方，當通過口腔黏膜吸收傳送活性成分時，可以有效地減少強烈的負局部效應。
發明概述本發明是針對含有治療劑的口服組合物，尤其是那些主要通過口腔黏膜組織傳送的口服組合物。這些組合物包括甜味劑和冷凍劑的組合物，其中組合物中治療劑引起的刺激或者藥劑接觸黏膜組織引起的刺激充分地得到減輕。令人驚訝的發現是高含量的甜味劑或甜味劑和冷卻劑或冷凍劑會產生協同增強效應；但是在本發明組合要求的含量時單獨使用，二者都是不合意的。當配製口感好的組合物時，減輕治療劑引起的刺激，可以提高病人或使用者對被開藥方或被推薦療法的順從，上述藥方或療法都包括這些治療劑的消費。
發明詳述熟悉本領域的人員都知道，高含量的甜味劑、尤其是人造的甜味劑會導致組合物具有苦、金屬腥味或者其它令人不快的味道。同樣地，高含量的冷凍劑也會導致組合物產生其它刺激形式，這些刺激形式是指例如灼痛或者類似於吃冷凍食品如冰淇淋時或者飲用極度冷凍的飲料如冰水時產生的頭痛。熟悉本領域的人員認為使用高含量的、用來減輕治療劑引起負面影響的冷凍劑和甜味劑，不可能製造出令消費者滿意的組合物。然而，令人驚訝的是當這些組分被結合到一種包含治療劑的組合物中時，在該組合物的消費者值得注意方面有了顯著性的提高。主要由治療劑引起的對黏膜組織的刺激，包括灼痛、刺痛感、麻木以及其它強烈的影響顯著的減小到一定程度，其中消費者沒有感到令人不快的該組合物。並且幾乎沒有或沒有察覺到甜味劑和/或冷凍劑引起的苦、金屬腥味或其它令人不快的味道。
治療劑如果不局限於理論，申請人確信傳送到口腔黏膜上的高濃度的治療劑導致大量的通向大腦的非特異性傳入神經途徑的激活。黏膜上肥大細胞釋放出的誘導組胺被認為是在口腔黏膜組織上產生灼痛、刺痛和發癢的原因。這些組胺和其它的神經傳遞素或者治療劑本身可以對黏膜裡的被稱為傷害感受器(或者疼痛感受器)的神經纖維產生巨大的刺激。這就導致了化學灼燒疼痛。傷害感受器和疼痛感在2000年第四版的《神經系統科學原理》(Principles ofNeuroscience)中的442頁描述過，這本書的作者是E.R.Kandel，J.H.Schwartz，T.M.Jessel，該書引入本文中作為參考。本發明組合物中的治療劑的苦的本性會引起比正常味道的刺激更強烈的刺激。包括苦、鹹、酸和甜的味感和疼痛感是通過許多神經途徑通向大腦的。當許多途徑同時受到高含量的治療劑的刺激時，所經歷的感覺也許是絕對無法抵抗的。因此，當使用包括治療劑的組合物時，且其中的治療劑能夠通過口腔黏膜傳送，那麼在嘴裡極有可能會發生無法抵抗感覺機制的刺激。神經末梢存在的口腔黏膜組織的治療劑濃度也許比用於吞咽的非黏膜的或常規的產品形式的濃度高出10,000到100,000倍，尤其如此。
應用於本發明的治療劑的一個關鍵問題是藥劑的黏膜傳送潛能。基於這個事實，在發明中應用了許多種類的可以以該方式傳送的治療劑。這些種類的治療劑包括但不一定局限於那些選自下列的藥劑二價陽離子例如鋅、胺基酸、生物鹼、局部麻醉劑、一型和二型組胺拮抗劑、止痛藥、消炎藥、祛痰藥、粘液溶解和黏液調整劑、止咳劑、抗瘧藥、止偏頭痛藥、哮喘藥、擬交感神經劑、癲癇藥、解充血藥、抗生素、心絞痛藥、水溶性維生素、脂溶性維生素、維持或恢復葡萄糖體內平衡劑、類固醇激素、抗病毒素、包括抗瘧疾的抗原生動物藥、質子泵抑制劑、抗催吐藥、運動障礙藥、阿片樣物質(鴉片)、精神病治療劑、安眠藥及其混合物。本發明有用的活性成分在組合物中的重量百分含量是約0.075％至約25.0％，其可以為約0.28％至約10.0％或者約1.0％至約3.0％。
本發明對於組合物也是有用的，這些組合物包括以游離態或者鹽形式存在的下列治療劑(它們單獨的或者聯合形式存在)右美沙芬、醋氨酚、麻黃素和假麻黃鹼、布洛芬、酮洛芬、愈創木酚甘油醚、氨溴索、溴己炔、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯馬斯汀、氯茶鹼苯海拉明、西替利嗪和氯雷他定。
甜味劑和冷凍劑組合物甜味劑和甜味劑組合物是以它們的濃度被具體選擇的，目的是在貫穿於藥劑引起可察覺的刺激期間，它可以延長它們的影響。本發明使用了高含量的甜味劑，其中如果在本發明的組合物中單獨使用該甜味劑，那麼組合物就含有令人不快的味道。就甜味劑來說，本發明組合物中甜味劑的總含量佔組合物的約0.4％至約3.3％。甜味劑的含量可以為組合物的約1.2％至約2.7％或約1.4％至約2.0％。本發明的甜味劑選自以下物質糖精鈉或1，2-二苯基異噻唑-3(2H)-1，1-二氧化物，它們可以從NutraSweet公司以Sweetmate商品名稱獲得；乙醯舒泛鉀或6-甲基-1，2，3-噻烷-4(3H)-2，2-二氧化物，它們可以從Nutrinova公司以Sunett商品名稱獲得；蔗糖和1』，4，6』-三氯半乳蔗糖，它們可以從McNeil Specialty Chemicals以Splenda商品名稱獲得；天冬氨醯苯丙氨酸甲酯或N-L-α-天冬氨醯基-L-苯基丙氨酸-1-甲酯，它們可以從NutraSweet公司以NutraSweet商品名稱獲得；此外還有甘草酸一銨；二氫查耳酮新橙皮苷(NHDC)；竹芋蛋白，它是從熱帶植物的果實中提取出來的基本蛋白質；Thaumatococus danielli，它可以從Talin食品公司以Talin商品名稱獲得；以及它們的混合物。在本發明中，組合物中下列含量的甜味劑或甜味劑組群也許可以用來使組合物的味道最優化組群A含量為約0.4％至約2.0％的蔗糖；
組群B含量為約0.4％至約1.5％的蔗糖和約0.0001％至約1.5％的二次甜味劑，二次甜味劑選自糖精、乙醯舒泛、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯及其混合物；組群C含量為約0.0001％至約1.5％的蔗糖和約0.8％至約1.5％的二次甜味劑，二次甜味劑選自糖精、乙醯舒泛、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯及其混合物；組群D約0.8％至約1.5％的甜味劑，其選自糖精、乙醯舒泛鉀、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯及其混合物；還有約0.0001％至約0.30％的二次甜味劑，其選自甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；組群E含量為約0.4％至約2.0％的蔗糖和約0.0001％至約0.30％的二次甜味劑，二次甜味劑選自甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；組群F約0.4％至約3.0％的組群B甜味劑和約0.0001％至約0.30％的二次甜味劑，二次甜味劑選自甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；組群G約0.8％至約3.0％的組群C甜味劑和約0.0001％至約0.30％的二次甜味劑，二次甜味劑選自甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；本發明的冷凍劑包括但不局限於大量的面向市場出售的冷凍劑。就冷凍劑來說，本發明組合物中冷凍劑的總含量佔組合物的約0.25％至約1.10％。冷凍劑的含量為組合物的約0.25％至約0.80％或約0.30％至約0.65％。本發明的冷凍劑選自薄荷醇；羧醯胺類；優選的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺和N，2，3-三甲基-2-異丙基丁醯胺，它們可以分別從Millennium SpecialtyChemicals以WS-3和WS-23商品名稱獲得；l-薄荷酮-/d-異薄荷酮甘油縮酮和乳酸薄荷酯，它們可以分別從Haarmann和Reimer以MGA和TK-10商品名稱獲得；3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇，它可以從日本東京的TakasagoPerfumery Co.以TK-10商品名稱獲得；乙醯乙酸薄荷酯，它可以從Noville以Noville商品名稱獲得；琥珀酸一薄荷酯，它可以從Mane以Physcool商品名稱以及從Haarmann和Reimer以Optacool商品名稱獲得；冷凍劑3、冷凍劑4和冷凍劑5可以從《國際香料和芳香劑》(International Flavors Fragrances)中查到。在本發明中，組和物中下列含量的冷凍劑或冷凍劑組群，也許可以用來使組合物的味道最優化
組群1約0.1％至約0.4％的薄荷醇和約0.1％至約0.4％的WS-3，其中此聯合物在組合物中的最低含量為0.25％；組群2約0.1％至約0.3％的薄荷醇，約0.1％至約0.3％的WS-3和約0.05％至約0.40％的MGA；組群3約0.15％至約0.4％的薄荷醇和約0.1％至約0.40％的MGA；組群4約0.15％至約0.4％的WS-3和約0.1％至約0.4％的MGA；組群5約0.25％至約0.80％的冷凍劑，其選自組群1、組群2、組群3和組群4中的任一組群；還有約0.0001％至約0.3％的冷凍劑，其選自WS-23、TK-10、光學冷凍劑、物理冷凍劑、IFF冷凍劑及其混合物。
在本發明中，當組群A到組群G的甜味劑和組群1到組群5的冷凍劑相互結合使用時，在提供好的味道的同時，組合物中的治療劑引起的刺激也得到了有效的減輕。
附加成分為了得到包括液體在內的渴望的產品形式，在製作本發明的組合物時，還要用到很多附加成分。該成分出現在共同審理中的PCT專利申請書中，它包括公布於2000年7月20日、轉讓給Procter和Gamble的WO00/00575、WO00/41694和WO00/41692。這些專利引入本文作為參考。
就本發明的液體組合物而言，聚氧化烯(poloxyalkelene)嵌段共聚物或「泊洛沙姆」在製造流動性液體時是非常有用的，它會在接觸到口腔和喉嚨中的黏膜組織時形成凝膠。該原料公開在審理中的美國專利申請序列號09/658813上，它於2000年9月11日提交，轉讓給Procter和Gamble；該專利引入本文作為參考。
實例實例1治咳組合物

1 聚醚F127可以從美國新澤西州Mount Olive的BASF Special Chemicals獲得。
2 WS-3可以從Millennium Specialty Chemicals獲得。
3 MGA可以從Haarmann和Reimer獲得。
4 TK-10可以從日本東京的Takasago Perfumery Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬鹼、甘草酸一銨、薄荷醇、WS-3、TK-10和MGA來製備乙醇預混物。然後加入乙醇並攪拌混合至澄清均勻。
在另外一個容器中加入乙二胺四乙酸二鈉、偏亞硫酸氫鈉、糖精鈉和乙醯舒泛鉀來製備水的預混物。然後加入水並攪拌混合至均勻。
在一個乾淨的主體容器中加入丙二醇和F127來製備治咳組合物。攪拌化合物並加熱至大約50℃。冷卻化合物至大約35℃，加入混合的乙醇預混物。再在主體容器中加入混合的水預混物。最後在主體容器中加入桉樹類香料並攪拌混合至均勻。
實例2治咳組合物

1 WS-3可以從Millennium Specialty Chemicals獲得。
2 MGA可以從Haarmann和Reimer獲得。
3 蔗糖，也稱作SplendaTM，可以從McNeil Specialty Products Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬鹼、偏亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉、蔗糖、糖精鈉、乙醯舒泛鉀、甘草酸一銨、薄荷醇、WS-3和MGA。加入乙醇，然後加入丙二醇和水。攪拌混合至澄清均勻。加入人造桔子香料並攪拌混合至澄清均勻。
實例3治咳組合物

1 聚醚F127可以從美國新澤西州Mount Olive的BASF SpecialtyChemicals獲得。
2 WS-3可以從Millennium Specialty Chemicals獲得。
3 MGA可以從Haarmann和Reimer獲得。
4 蔗糖，也稱作SplendaTM，可以從McNeil Specialty Products Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬鹼、薄荷醇、WS-3和MGA來製備乙醇預混物。然後加入乙醇並攪拌混合至澄清均勻。
在另外一個容器中加入乙二胺四乙酸二鈉、偏亞硫酸氫鈉、蔗糖和乙醯舒泛鉀來製備水的預混物。然後加入水並攪拌混合至均勻。
在一個乾淨的主體容器中加入丙二醇和F127來製備治咳組合物。然後攪拌化合物並加熱至約50℃。冷卻化合物至約35℃，然後加入混合的乙醇預混物。再在主體容器中加入混合的水預混物。最後在主體容器中加入人造葡萄香料並攪拌混合至均勻。
實例4治咳組合物

1 聚醚F127可以從美國新澤西州Mount Olive的BASF SpecialtyChemicals獲得。
2 WS-3可以從Millennium Specialty Chemicals獲得。
3 MGA可以從Haarmann和Reimer獲得。
4 蔗糖1』，4，6』-三氯半乳蔗糖，也稱作SplendaTM，可以從McNeilSpecialty Products Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬、甘草酸一銨、WS-3和MGA來製備乙醇預混物。然後添加乙醇並攪拌混合至澄清均勻。
在另外一個容器中加入乙二胺四乙酸二鈉、偏亞硫酸氫鈉和蔗糖來製備水的預混物。然後加入水並攪拌混合至均勻。
在一個乾淨的主體容器中加入丙二醇和F127來製備治咳組合物。攪拌化合物並加熱至約50℃。冷卻化合物至約35℃，然後加入混合的乙醇預混物。再在主體容器中加入混合的水預混物。最後在主體容器中加入桉樹類香料並攪拌混合至均勻。
實例5治療咳嗽的組合物

1 MGA可以從Haarmann和Reimer獲得。
2 蔗糖1』，4，6』-三氯半乳蔗糖，也稱作SplendaTM，可以從McNeilSpecialty Products Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬鹼、偏亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉、蔗糖、薄荷醇和MGA。添加乙醇，然後加入丙二醇和水。攪拌混合至澄清並均勻。加入人造桔子香料並攪拌混合直至澄清均勻。
實例6治咳組合物

1 聚醚F127可以從新澤西Mount Olive的BASF Specialty Chemicals獲得。
2 WS-3可以從Millennium Specialty Chemicals獲得。
3 蔗糖1』，4，6』-三氯半乳蔗糖，也稱作SplendaTM，可以從McNeilSpecialty Products Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬鹼、薄荷醇和WS-3來製備乙醇預混物。然後加入乙醇並攪拌混合至均勻。
在另外一個容器中加入乙二胺四乙酸二鈉、偏亞硫酸氫鈉、蔗糖、糖精鈉和乙醯舒泛鉀來製備水的預混物。然後加入水並攪拌混合至均勻。
在一個乾淨的主體容器中加入丙二醇和F127來製備治咳組合物。攪拌化合物並加熱至約50℃。冷卻化合物至約35℃，然後加入混合的乙醇預混物。再在主體容器中加入混合的水預混物。最後在主體容器中加人工葡萄香料並攪拌混合至均勻。
實例7治咳組合物

1 聚醚F127可以從美國新澤西州Mount Olive的BASF SpecialtyChemicals獲得。
2 WS-3可以從Millennium Specialty Chemicals獲得。
3 MGA可以從Haarmann和Reimer獲得。
4 TK-10可以從日本東京的Takasago Perfumery Co.獲得。
5 蔗糖1』，4，6』-三氯半乳蔗糖，也稱作SplendaTM，可以從McNeilSpecialty Products Co.獲得。
製備在一個乾淨的容器中加入右美沙芬鹼、甘草酸-銨、薄荷醇、WS-3、TK-10和MGA來製備乙醇預混物。加入乙醇並攪拌混合至澄清均勻。
在另外一個容器中加入乙二胺四乙酸二鈉、偏亞硫酸氫鈉、蔗糖、糖精鈉和乙醯舒泛鉀來製備水的預混物。加入水並攪拌混合至均勻。
在一個乾淨的主體容器中加入丙二醇和F127來製備治咳組合物。攪拌化合物並加熱到約50℃。冷卻化合物至約35℃，然後加入混合的乙醇預混物。再在主體容器中加入混合的水預混物。最後在主體容器中加入桉樹類香料攪拌混合至均勻。
權利要求
1.一種口服組合物或者口服液體組合物，其包括0.075％至25.0％的口腔黏膜組織刺激性治療劑；0.40％至3.3％的選自糖精、乙醯舒泛、蔗糖、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯、甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物的甜味劑；0.25％至1.10％的選自薄荷醇、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁醯胺、l-薄荷酮-/d-異薄荷酮甘油縮酮、乳酸薄荷酯、3-1-甲氧基丙烷-1，2-二醇、琥珀酸—薄荷酯、乙醯乙酸薄荷酯、光學冷凍劑、冷凍劑3、冷凍劑4、冷凍劑5及其混合物的冷凍劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中治療劑選自游離態的或以鹽形式存在的右美沙芬、醋氨酚、麻黃素、假麻黃鹼、布洛芬、酮洛芬、愈創木酚甘油醚、氨溴索(黃葵木糖)、溴己炔、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯馬斯汀、氯茶鹼苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定及其混合物。
3.如權利要求2所述的組合物，其包括0.40％至2.0％含量的蔗糖、0.1％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺，其中薄荷醇和N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺的組合物在組合物中的最低含量是0.25％。
4.如權利要求2所述的組合物，其包括0.4％至1.5％含量的蔗糖，0.0001％至1.5％的選自糖精、乙醯舒泛、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯及其混合物的二次甜味劑，0.1％至0.3％的薄荷醇，0.1％至0.3％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺和0.05％至0.40％的l-薄荷酮-/d-異薄荷酮甘油縮酮。
5.如權利要求2所述的組合物，其包括0.0001％至1.5％含量的蔗糖，0.8％至1.5％的選自糖精、乙醯舒泛、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯及其混合物的二次甜味劑，0.15％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.40％的l-薄荷酮-/d-異薄荷酮甘油縮酮。
6.如權利要求2所述的組合物，其包括0.80％至1.5％的選自糖精、乙醯舒泛、天冬醯苯丙氨酸甲酯及其混合物的甜味劑，0.0001％至0.30％的選自甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物的二次甜味劑，0.15％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺和0.1％至0.4％的l-薄荷酮-/d-異薄荷酮甘油縮酮。
7.如權利要求2所述的組合物，其包括0.40％至2.0％含量的蔗糖，0.0001％至0.30％的選自甘草酸一銨、二氫查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白極其混合物的二次甜味劑，0.1％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺，其中薄荷醇和N-乙基-p-薄荷烷-3-羧醯胺的組合物在組合物中的最低含量是0.25％。
8.如權利要求1所述的組合物，其包括0.28％至10.0％或者1.0％至3.0％的右美沙芬。
全文摘要
包含治療劑的口服組合物，其中通過使用冷凍劑和甜味劑減輕了由這些藥劑產生的令人不快的消費感性。
文檔編號A61K31/485GK1575175SQ01820012
公開日2005年2月2日 申請日期2001年11月30日 優先權日2000年12月4日
發明者K·-C·M·李 申請人:寶潔公司