苯並噻嗪衍生物的製作方法

2023-09-10 03:18:20 7

專利名稱：苯並噻嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型苯並噻嗪衍生物，更詳細說，涉及具有強力而且選擇性優良的5-羥色胺2受體拮抗作用，例如作為心絞痛，心律不齊、心肌梗塞、心臟器質性病變、PTCA後的再狹窄之類缺血性心臟病、腦梗阻、珠網膜下出血後的腦後遺症之類的腦血管障礙、閉塞性動脈硬化症、雷諾士病(レ-ノ-病)、柏格氏病(バ-ジマ病)、血栓性靜脈炎之類的末稍循環障礙等預防或治療用的醫藥品而有用的苯並噻嗪衍生物及其鹽、它們的製法以及將它們作為有效成分的循環系統疾病治療劑。
5-羥色胺是在作為血液成分的血小板中所富含的化合物，另一方面，在中樞神經系統中作為神經介質起作用。在血小板中，當凝血噁烷A2、ADP或膠原的剌激下釋放出，通過血小板及血管平滑肌細胞中的5-羥色胺2受體的活化，對各種血小板凝聚物和血管收縮物質起著協同的作用，引起強烈的血小板凝聚和血管收縮〔P.M.Vanhoutte.Journal of Cardiovascular Pharmacology，Vol，17(Supple.5)，S6-S12(1991)〕。
還已知5-羥色胺使血管平滑肌細胞的繁殖亢進〔Araki et al.Atherosclerosis，Vol.83，P29-P24(1990)〕。尤其是，像動脈硬化、心肌梗塞這類內皮細胞受損傷的情況下可認為5-羥色胺的血管收縮及血栓形成作用進一步亢進，促使對心肌、腦及末稍器官的血液供給減少甚至斷絕〔P.Golino et al.，The New EnglandJournal of Medicine，Vol，324，No.10，P641-P648(1991)、Y.Takiguchi et al.，Thrombosis and Haemostasis，Vol.68(4)，P460-P463(1992)，A.S.Weyrich et.al.，American Journal ofPhysiology，Vol，263，H 349-H358(1992)〕。
目前，著眼於5-羥色胺和5-羥色胺2受體這類作用，將5-羥色胺2受體拮抗藥作為心臟、腦及末稍組織的局部缺血性疾病用藥進行了試驗。
作為已知的具有5-羥色胺2受體拮抗作用的化合物，已知用作醫療上降壓藥的氟哌喹酮(ケタンヤリン；ketanserin)。氟哌喹酮，除了5-羥色胺2受體拮抗作用以外還具有強的交感神經α1受體拮抗作用和組胺1、多巴胺受體拮抗作用，因此在用於局部缺血性心臟病和末稍循環障礙的治療時，有可能發現過度的血壓降低作用和神經穩靜作用，這是不利的。
另外，作為具有5-羥色胺2受體拮抗作用的物質，已知有以サルポグレテ-ト(Sarpogreliate)的一些化合物，但在活性強度，對其它受體的選擇性、毒性、副作用方面，仍存在有待改進的地方。
本發明者鑑於以上實際情況，合成各種化合物，對其藥理作用進行研究後，發現特定的苯並噻嗪衍生物具有很強的5-羥色胺2受體拮抗作用，而且與其它受體的拮抗作用的選擇性，尤其是與α1受體拮抗作用的選擇性優良，而且其毒性低，從而完成了本發明。
本發明是基於以上發現完成的，其第一個目的是提供以下通式(I)表示的苯並噻嗪衍生物及其鹽， (式中，虛線表示存在或不存在鍵，Z，當虛線表示鍵的情況下，表示以下任何基團； 及 (式中，R1表示也可以被取代的烷基或也可被取代的芳烷基)當虛線不表示鍵的情況下，表示以下任何基； 及 (式中，R2表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R3表示氫原子、也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R4表示氫原子、也可被取代的烷基或也可被取代的芳烷基，X1、X2及X3各自獨立地表示氧原子或硫原子，G表示氫原子的一部分也可用滷原子、烷基、芳基、芳烷基或亞烷基取代的亞乙基或者氫原子的一部分也可用滷原子、烷基、芳基、芳烷基或亞烷基取代的三亞甲基)；A表示也可被取代的亞烷基、也可被取代的亞鏈烯基或也可被取代的亞炔基；Y表示CH、C＝或氮原子，Y表示CH時，則m表示0或1，n表示1或2，B表示氧子、硫原子，羰基、亞硫醯基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基、也可被取代的羥基亞甲基、基團-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或也可被取代的環狀或非環狀縮醛基，Y表示C＝時，則m表示1，n表示1或2，B表示基團 (式中，雙鍵是用Y鍵合，R6表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)，Y表示氮原子時，則m表示0或1，n表示2或3，B表示羰基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基或基團-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；E1、E2各自獨立地，表示氫原子或低級烷基；D表示也可被取代的芳香族烴基或也可被取代的芳香族雜環基〕。
本發明的第二個目的是提供上述苯並噻嗪衍生物(I)或其鹽的製備方法。
本發明的第三個目的是提供以上述苯並噻嗪衍生物(I)或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分的循環器系統疾病治療劑等5-羥色胺2受體拮抗藥。
以下說明實施本發明的最佳方案。
在本發明的苯並噻嗪衍生物(I)中，作為R1的優選例，可列舉甲基、乙基等碳數為1-4的也可是支鏈的烷基及苄基，苯乙基等碳數為7-22的芳烷基；它們，例如也可被1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子，甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基、甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基所取代。
作為R2的優選例，可列舉甲基、乙基等碳數為1-4的也可是支鏈的烷基、苯基、萘基等碳數為6-14的芳基及苄基，苯乙基等碳數為7-22的芳烷基，它們例如也可被1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子、甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基所取代。作為此時的基團R2X1-的優選例，可列舉甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基。
作為基團 的優選例，可列舉下式表示的基團， 它們的1個或1個以上的氫原子，例如也可以用氟原子、氯原子、溴原子等滷原子，甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，苯基、萘基等最好是碳數為6-14的芳基、苄基、苯乙基等最好是碳數為7-22的芳烷基或亞甲基、亞乙基等最好是碳數為1-4的亞烷基所取代。
作為基團NOR3中的R3的優選例，可列舉氫原子、甲基、乙基等碳數為1-4的也可是支鏈的烷基、苯基、萘基等碳數為6-14的芳基及苄基，苯乙基等碳數為7-22的芳烷基，它們例如也可被1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子，甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基所取代。
作為R4的優選例，可列舉氫原子、甲基、乙基等碳數為1-4的也可是支鏈的烷基及苄基，苯乙基等碳數為7-22的芳烷基，它們例如也可被1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子，甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基、甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基所取代。
作為Z的優選例，可列舉基團 作為Z的特優例，可列舉基團 (式中G、R1、R2、R4、X1、X2及X3的定義同上。)作為基團A的優選例，可列舉亞乙基，三亞甲基、四亞甲基、戊亞甲基、辛亞甲基等碳數為2-10的也可是支鏈的亞烷基，2-亞丁烯基、3-亞戊烯基等碳數為4-10的也可以是支鏈的亞鏈烯基，2-亞丁炔基、3-亞戊炔基等碳數為4-10的也可是支鏈的亞炔基；它們例如，也可被1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子所取代。上述基團中尤其優選亞乙基、三亞甲基、四亞甲基。
下式表示的基團 (式中，E1、E2、Y及n的定義與上述相同)是吡咯烷、哌啶、哌嗪及高哌嗪(ホモピペラジン，homopiperazine)衍生物出來的雜環基，環上的2個以下的氫原子也可被甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基所取代。
當上述基團是吡咯烷及哌啶衍生出來的雜環基，最好是哌啶基時，m是0或1(但當Y表示C＝時，m為1)，B是氧原子、硫原子、羰基、亞硫醯基、磺醯基、亞烷基、(優選碳數為1-4的亞烷基，尤其優選亞甲基)、亞鏈烯基(優選碳數為2-5的亞鏈烯基，尤其優選2-亞丙烯基)、也可被取代的羥基亞甲基、基團-CHR5-R5表示甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基、苯基、萘基等最好是碳為6-14的芳基或苄基，苯乙基等最好是碳數為7-22的芳烷基，這些基團也可被取代)，基團 (式中，雙鍵是由Y健合，R6表示甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基、苯基、萘基等最好是碳數為6-14的芳基及苄基、苯乙基等最好是碳數為7-22的芳烷基，這些基團也可被取代)，或者，1或1個以上的氫原子也可被取代的環狀或非環狀的縮醛基。
作為環狀或非環狀縮醛基的例子，可列舉 上述B中，作為羥基亞甲基的取代基的優選例，可列舉在亞甲基的碳原子上取代的甲基、乙基等最好是碳為1-4的烷基或苯基、萘基等最好是碳數為6-14的芳基，它們還可以被1個或1個以上的羥基、氟原子、氯原子、溴原子等滷原子或甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基所取代。
作為也可被取代的羥基亞甲基的特別優選的例子，可列舉無取代的或由苯基、氟苯基或羥苯基取代的羥基亞甲基。
作為R5的取代基，例如可列舉1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子，甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基。
作為R6的取代基，例如可列舉1或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子，甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基，羥基等；可列舉氟原子，氯原子、溴原子等滷原子、甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，苯基、萘基等最好是碳數為6-14的芳基、苄基、苯乙基等最好是碳數為7-22的芳烷基或亞甲基、亞乙基等最好是碳數為1-4的亞烷基。
這些B中，作為特別優選的例子，可列舉羰基。
當上述雜環基是哌嗪及高哌嗪衍生出來的基，優選哌嗪基時，m表示0或1(優選0)，B表示羰基、磺醯基、亞烷基(優選碳數為1-4的亞烷基，尤其優選亞甲基)、亞鏈烯基(優選碳數為3-6的亞鏈烯基，尤其優選2-亞丙烯基)，或者基團-CHR7(式中，R7表示甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基，苯基、萘基等最好是碳數為6-14的芳基或苄基、苯乙基等最好是碳數為7-22的芳烷基)。
上述R7，例如還可以被1個或1個以上的氟原子、氯原子、溴原子等滷原子、甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基、甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基所取代。
上述B中，作為優選的，可列舉也可被取代的苯基亞甲基。
作為D的優選例，可列舉1個或1個以上的氫原子也可被取代的苯基或1個或1個以上的氫原子也可被取代的萘基等最好是碳數為6-28的芳香族烴基。作為D的其它優選例，可列舉1個或1個以上的氫原子也可被取代的吡啶基、嘧啶基、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基，吲唑基、吲哚基等最好是單環或二環性含3個以下氧原子、硫原子和/或氮原子的芳香族雜環基。
作為上述芳香族烴基或芳香族雜環基的取代基，例如可列舉氟原子、氯原子、溴原子等滷原子；甲基、乙基等最好是碳數為1-4的烷基；甲氧基、乙氧基等最好是碳數為1-4的烷氧基；苯基、萘基等最好是碳數為6-14的芳基；苄基、苯乙基等最好是碳數為7-22的芳烷基；苄氧基等最好是碳數為7-22的芳烷氧基；氰基、硝基；羧基；烷氧羰基(醇部分的碳數最好為1-6)；低級烷基磺醯氨基(烷基部分的碳數最好為1-4)；氨基甲醯基；羥基等。
這些D中，作為優選的，可列舉無取代的或被滷原子、烷氧基或羥基取代的苯基，以及無取代的或被滷原子取代的苯並異噻唑基，無取代的或被滷原子取代的苯並異噁唑基以及無取代的或被滷原子取代的吲唑基；作為特別優選的，可列舉無取代的或被氟原子、亞甲基或羥基取代的苯基。
本發明化合物(I)中，還富含異構體存在的物質，而在本發明中，包括它們各自的全部異構體及它們的混合物。
本發明的苯並噻嗪衍生物(I)，可用各種方法製備，例如最好用以下示出的任何一種方法製備。方法1苯並噻嗪衍生物(I)中，Z用基 或 表示的化合物(Ib)，可以用下式示出的任何一種方法合成(a)按照以下的反應式，將通式(XXII)表示的化合物與通式(III)表示的化合物反應後，轉變成用(XXIII)表示的化合物，然後使該化合物(XXIII)與式(V)表示的含氮化合物或其鹽反應而製得。 (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同，Z表示下述任何基團， 或 (式中，G、R2、X1、X2及X3的定義與上述相同。)，W及W1相同或不同，表示容易與氨基交換的基團)。
在上述反應中，由化合物(XXII)轉變成化合物(XXIII)，是通過用無機鹼或有機鹼處理化合物(XXII)後，或在它們的鹼共存下使化合物(XXII)與化合物(III)作用來進行。
化合物(III)的基團W及W1，是容易與氨基交換的脫離基，可以例示氯原子、溴原子等滷原子、甲磺醯氧基之類的烷基磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基之類的芳基磺醯氧基等。
作為無機鹼或有機鹼，可例示氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、叔丁醇鉀等。作為該反應中使用的溶劑，可例示四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、甲苯等，反應在-78℃至回流溫度下進行。
使所得化合物(XXIII)與含氮化合物(V)反應以製備化合物(Ib)時，只要在上述溶劑或甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等溶劑中，於化合物(XXIII)中添加含氮化合物(V)或者其有機酸或無機酸鹽，根據需要還可添加三乙胺、吡啶、三甲基吡啶、1-8-二氮雜雙環〔5，4，0〕十一-7-烯(DBU)、叔丁醇鉀等有機鹼、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼共存下，以及根據需要添加碘化鉀、碘化鈉等碘化鹼後，於0℃-150℃下進行反應就行。
作為含氮化合物(V)的例子，可列舉1-苯基哌嗪、1-(2-氟苯基)哌基、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、1-(4-羥苯基)哌嗪、1-(2-氯苯基)哌嗪、1-(3-氯苯基)哌嗪、1-(4-氯苯基)哌嗪、1-(2-甲氧苯基)哌嗪、1-(3-甲氧苯基)哌嗪、1-(4-甲氧苯基)哌嗪、1-(4-甲磺醯氨基苯基)哌嗪、1-(4-氰基苯基)哌嗪、1-(4-氨基甲醯苯基)哌嗪、1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-二苯基甲基哌嗪、1-肉桂基哌嗪、1-苯甲醯哌嗪、1-(4-苄氧基苯甲醯基)哌嗪、1-(4-羥基苯甲醯基)哌嗪、1-(2-呋喃甲醯基)哌嗪，1-(1，2-苯並異噁唑基-3-基)哌基，1-(1，2-苯並異噻唑基-3-基)哌嗪、4-苯基哌啶、4-苄基哌啶、α，α-雙(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇、4-(4-氟苯甲醯基)哌啶、4-苯甲醯基哌啶、4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶、4-(4-氯苯甲醯基)哌啶、3-(4-氟苯甲醯基)哌啶，4-(6-氟-1，2-苯並異噁唑基-3-基)哌啶、4-(6-氟-1，2-苯並異噻唑-3-基)哌啶、4-(6-氟-1H-吲唑基-3-基)哌啶、3-苯甲醯基吡咯烷、3-(4-氟苯甲醯基)吡咯烷、4-(4-氟苯氧基)哌啶、4-〔(4-氟苯基)硫代〕哌啶、4-〔(4-氟苯基)亞磺醯基〕哌啶、4-〔(4-氟苯基)磺醯基〕哌啶、4-〔雙(4-氟(苯基)亞甲基〕哌啶、4-(4-氟苯甲醯基)哌啶亞乙基縮醛等，它們都是公知的，用公知方法或與其類似的方法能容易製備的化合物。
上述反應中，用作初始原料的化合物(XXII)中，除了Z2表示基團 的化合物以外，其它均為新型化合物，但可由公知的化合物(XV)用各種方法合成。例如，可選擇Protective Groups in OrganicSynthesis(T.W.Greene著；John WileySons公司)等中記載的適當方法，作為代表例，可列舉如以下反應式所示，酸存在下，使化合物(XV)與R2X1H或HX2-G-X3H作用的方法 (式中，G、R2、X1、X2、X3及Z2的定義與上述相同。
(b)按照以下反應式，使通式(XXII)與式(VI)表示的含氮化合物或其鹽作用，而製得。 (式中，A、B、C、D、E1、E2、W、Y、Z2、m及n的定義與上述相同)從化合物(XXII)轉變成化合物(Ib)的方法，是通過用無機鹼或有機鹼處理化合物(XXII)後，或在它們的鹼存在下使化合物(VI)作用來進行。反應條件，與方法1(a)中所述的由化合物(XXII)轉變為化合物(XXIII)的情況相同。此時，還可根據需要添加碘化鉀、碘化鈉等碘化鹼。化合物(VI)可按普通方法使化合物(V)和化合物(III)反應，即可合成。
方法2苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(Ic)，可通過以下任何一種方法合成。
(a)接照以下反應式，將化合物(XV)或化合物(XXIH)轉變成化合物(VIII)，使該化合物(VIII)與式(V)表示的化合物反應而製得。 (式中，A、B、D、E1、E2、W、W1、Y、Z2、m及n的定義與上述相同)。
從化合物(XV)轉變為化合物(VIII)，其實施條件與方法1(a)中所示的由化合物(XXII)轉變成化合物(XXIII)時相同。由化合物(XXIII)轉變成化合物(VIII)，可以使用「Protective Groups inOrganic Synthesi」(T、W、Greene著；John WileySons公司)等中記載的方法實施。作為一例，在化合物(XXIII)的Z2中，X1是氧原子或X2、X3都是氧原子的情況下通過酸處理，和X1是硫原子或X2、X3都是硫原子的情況下用氯化汞處理，即可變成目的化合物(VIII)。
由化合物(VIII)轉變成化合物(Ic)，其實施條件與方法1(a)中示出的由化合物(XXIII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
(b)按照以下反應式，將化合物(Ib)的基團Z2部分轉變為羰基，即可製得。 (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z2、m及n的定義與上述相同)由化合物(Ib)轉變成化合物(Ic)，其實施條件與方法2(a)中示出的由化合物(XXIII)轉變成化合物(VIII)時的條件相同。
方法3苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(Ig)及(Ie)，可用以下任何方法合成。含氮化合物(V)中有羥胺或其衍生物(VII)或與它們的鹽進行反應的基時，希望選擇(a)。
(a)化合物(Ig)，按照以下反應式，使通式(VIII)表示的化合物與羥胺或其衍生物(VII)或其鹽作用後，使含氮化合物(V)作用而製得。 (式中，A、B、D、E1、E2、E3、W、Y、m及n的定義與上述相同)。
上述化合物(VIII)和羥胺或其衍生物(VII)的反應，根據需要，是在吡啶、三乙胺、三甲基吡啶、DBU、乙酸鈉等有機鹼和碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼等存在下實施，作為羥胺或其衍生物(VII)，也可以利用它們的有機酸鹽或無機酸鹽。
該反應，根據需要使用適當的溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等，於0℃至回流溫度，最好是0℃-100℃下進行。
由所得化合物(IX)轉變成化合物(Ig)的實施條件，與方法1(a)中所示的化合物(XXIII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
(b)化合物(Ie)，按照以下反應，使化合物(Id)與羥胺或其衍生物(VII)或它們的鹽起作用從而製得 (式中，當Y表示CH時，B1表示氧原子、硫原子、亞硫醯基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基，也可被取代的羥基亞甲基、基團-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或也可被取代的環狀或非環狀縮醛基；當Y表示C＝時，B1表示基團 (式中，雙鍵是用Y鍵合時，R6表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；當Y表示氮原子時，B1表示羰基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基或基團-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；A、D、E1、E2、R3、Y、m及n的定義與上述相同)由化合物(Ib)轉變成化合物(Ie)的實施條件，可與由方法3(a)中示出的化合物(VIII)轉變成化合物(IX)時的條件相同。
方法4苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(Ih)及(If)，可用以下任何一種方法合成。
含氮化合物(V)中具有與還原劑反應的基團時，希望選擇(a)。
(a)化合物(ih)，按照以下反應式，將通式(VIII)表示的化合物還原，成為化合物(X)後，使含氮化合物(V)作用而製得 (式中，A、B、D、E1、E2、W、Y、m及n的定義與上述相同)由化合物(VIII)轉變成化合物(X)，是將化合物(VIII)表示的化合物用硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化氰基硼鈉、氫化三(正)錫等還原劑，在通常使用的溶劑中，於-78℃至回流溫度，優選-20℃至室溫下處理而進行。進而，由化合物(X)轉變成化合物(Ih)的實施條件，可與方法1(a)中示出的從化合物(XXIII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
(b)根據以下反應式，化合物(If)是通過將化合物(Id)表示的化合物還原而製得。 (式中，A、B1、D、E1、E2、Y、m及的定義與上述相同)由化合物(Id)轉變成化合物(If)的實施條件，可與方法4(a)中示出的由化合物(VIII)轉變成化合物(X)時的條件相同。
方法5苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(II)可以用以下方法合成。
按照以下反應式，使通式(XV)表示的化合物與通式(XVI)表示的化合物反應後形成通式(XVII)表示的化合物，然後將它與通式(III)表示的化合物反應，成為通式(XXIV)表示的化合物，進而使該化合物(XXIV)與通式(V)表示的含氮化合物起作用而製得。 (式中，A、B、D、E1、E2、R1、W、W1、Y、m及n的定義與上述相同)在上述反應中，從化合物(XV)轉變成化合物(XVII)，是通過在對甲苯磺酸、三氟硼·醚配位化合物、アンバ-ライト(Amberlite)15等存在下，使化合物(XVI)與化合物(XV)起作用來進行。
作為該反應中作用的溶劑，可例示甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，反應是在至78℃-回流溫度下進行。
由化合物(XVII)轉變成化合物(II)的實施條件，可與方法1(a)由化合物(XXII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
方法6苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(Ii)可用以下方法合成。
按照以下反應式，可通過(1)將通式(XXV)表示的化合物還原生成通式(XX)表示的化合物後，使其與通式(III)表示的化合物反應，或者，(2)使通式(X)表示的化合物與通式(XI)表示的化合物反應製得化合物(XII)，再使其與通式(V)表示的含氮化合物反應，從而製得由通式(Ii)表示的化合物。
此時，希望根據R8的種類從(1)或(2)中選擇適當的方法。 (式中，A、B、D、E1、E2、R8、W、W1、W11、Y、m及n的定義與上述相同)在上述反應中，由化合物(XXV)轉變成化合物(XX)，是通過將化合物(XXV)在鈀-碳、鉑等催化劑存在下，於-78℃至回流溫度，優選室溫下，通常使用的溶劑中，用氫氣處理來進行。由化合物(XX)轉變成化合物(XII)的實施條件，可與方法1(a)中示出的由化合物(XXII)轉變成化合物(XXIII)時的條件相同。
另一方面，由化合物(X)轉變成化合物(XII)，是將化合物(X)用無機鹼或有機鹼處理後，或者，在它們的鹼共存下使化合物(X)與化合物(XI)作用來進行。
化合物(XI)的基W11是脫離基，可例示氯原子、溴原子等滷原子，如甲磺醯氧基之類的烷基磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基之類的芳基磺醯氧基。
作為上述反應中的無機鹼或有機鹼，可例示氫化鈉、雙(三甲基矽烷基)氨基鈉、二異丙基氨基鋰、叔丁醇鉀等，作為該反應中使用的溶劑，可例示四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等，反應是在-78℃至回流溫度下進行。
由化合物(XII)轉變成化合物(Ii)的實施例條件，可與方法1(a)的由化合物(XXIII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
方法7苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(Ij)可用以下方法合成。
按照以下反應式，將通式(X)表示的化合物脫水處理製得通式(XIII)表示的化合物後，使它與通式(V)表示的含氮化合物作用，由此製得通式(Ij)表示的化合物 (式中，A、B、D、E1、E2、W、Y、m及n的定義與上述相同)。
在上述反應中，由化合物(X)轉變成化合物(XIII)，是通過使化合物(X)在二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶劑中，與甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯和三乙胺、吡啶、三甲基吡啶等鹼作用後，於室溫—回流溫度用上述鹼或矽膠處理來進行。
由化合物(XIII)轉變成化合物(Ij)的實施條件、可與方法1(a)中示出的由化合物(XXIII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
方法8苯並噻嗪衍生物(I)中，Z是用基團 表示的化合物(Ik)可用以下方法合成。
按照以下反應式，將通式(XIII)表示的化合物還原成為通式(XIV)表示的化合物後，使其與通式(V)表示的含氮化合物反應，由此製得通式(Ik)表示的化合物。 (式中，A、B、D、E1、E2、W、Y、m及n的定義與上述相同)在上述反應中，由化合物(XIII)轉變成化合物(XIV)的實施條件，可與方法6的由化合物(XXV)轉變成化合物(XX)時的條件相同。
由化合物(XIV)轉變成化合物(Ik)的實施條件，可與方法1(a)中示出的由化合物(XXIII)轉變成化合物(Ib)時的條件相同。
由以上方法製得的本發明化合物(I)，根據需要可與各種酸作用變換成其鹽。其鹽還可進一步用重結晶、柱色譜等手段精製。
可將苯並噻嗪衍生物(I)作為其鹽加以利用的酸，可列舉鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等無機酸及馬來酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、己二酸、棕櫚酸、丹寧酸等有機酸。
上述方法製得的本發明的苯並噻嗪衍生物(I)及它們的鹽，如後述試驗例中所示，具有強的5-羥色胺2阻斷作用，而且對α1阻斷作用的選擇性優良。進而，毒性試驗結果，安全性也高。因此，本發明化合物可用作缺血性心臟病、腦血管障礙、末稍循環障礙等循環器系統疾病治療劑。
本發明的苯並噻嗪衍生物(I)用作藥物的情況下，即可以其本身投與有效量，也可利用公知的製劑方法，以各種試劑形式投與。
作為以醫藥投入劑形式的例子，可以列舉片劑、粉劑、粒劑、膠囊劑、糖漿劑等口服藥劑；注射劑、坐劑等非口服藥劑；任何情況下都可使用製劑中所用的公知的液體或固體稀釋劑或載體。
作為這種稀釋劑和載體的例子，可列舉聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、環糊精、西黃蓍膠、硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化矽、乳糖、結晶纖維素、砂糖、澱粉、磷酸鈣、植物油、羧甲基纖維素、月桂基硫酸鈉、水、乙醇、甘油、甘露糖醇、糖漿等。
將本發明化合物(I)用作藥物時的投與量，根據投與目的、投與對象者的年齡、體重、狀態而異，但口服的情況下，一般為0.01-1000mg/日左右就行。
以下列舉實施例及試驗例以更詳細地說明本發明，但本發明並不受這些實施例的限制。
實施例1
3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1，3-丙二醇縮乙醛(化合物1)的合成將3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物2.96mg(15mmol)、1，3丙二醇5，71g(75mmol)、對甲苯磺酸一水合物285g(1.5mmol)及甲苯75ml的混合物放入裝有DeanStark水分離器的容器中經30小時加熱回流。
將反應混合物冷卻，向其中按順序添加0.02N氫氧化鈉水溶液100ml和乙酸乙酯後分液。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得油狀物，用使用Merch公司的No.9385(以下實施例中也使用相同物質)作為矽膠的矽膠柱色譜法將所獲油狀物精製(洗脫液為乙酸乙酯/己烷＝1∶1)精製，獲得1.01g(收率26％)標題化合物。
實施例23，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-〔(4』R，5』R)-二甲基-1』，3』-二氧戊環〕1，1-二氧化物(化合物2)的合成將3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物410mg(2.08mmol)、(2R、3R)-2，3-丁二酮517mg(5.70mmol)、對甲苯磺酸一水合物38mg(0.2mmol)的苯(10ml)溶液放入裝有DeanStark水分離器的容器中加熱回流20小時。
在反應混合物中，加乙酸乙酯後，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精製後獲得545mg(收率97％)的標題化合物。
實施例3
3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-氧硫雜戊環(0xathiolan))1，1-二氧化物(化合物3)的合成向3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物986mg(5mmol)、β-巰基乙醇586mg(7.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，冷卻攪拌下添加三氟化硼乙醚配鹽615μl(5mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌27小時後，加含有碳酸鉀691mg(5mmol)的水溶液，用二氯甲烷萃取。
有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為氯仿)精製，獲得1.00g(收率78％)的標題化合物。
實施例43，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物4)的合成在3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1.97g(10mmol)、1，2-乙二硫醇1.51g(16mmol)和二氯甲烷(38ml)中，冰冷攪拌下添加三氟化硼乙醚配鹽250μl(2mmol)、室溫下攪拌。
28小時後追加三氟化硼乙醚配鹽250μl(2mmol)後，再攪拌66小時。進行與實施例3同樣的後處理，將所得粗產物用氯仿洗滌後，獲得1.88g(收率69％)的標題化合物。
實施例53，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物5)的合成在3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1.97g(10mmol)，1，3-丙二硫醇1.62g(15mmol)的二氯甲烷(50ml)懸浮液中，冷卻攪拌下添加三氟化硼乙醚配鹽710mg(5mmol)，室溫下攪拌24小時。濾取析出的結晶，用二氯甲烷洗滌。
合併濾液和洗液，用1％碳酸鉀水溶液(100ml)、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得粗結晶和在先製得的結晶合併，用乙腈重結晶後獲得2.55g(收率89％)的標題化合物。
實施例64，4-雙(乙硫基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，4-二氧化物(化合物6)的合成在3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物197mg(1mmol)、乙硫醇223μl(3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，冷卻攪拌下添加二氟化硼乙醚配鹽50μl(0.4mmol)、室溫下攪拌1小時，按與實施例3同樣方法後處理，進行精製，獲得285mg(收率94％)的標題化合物。
實施例74，4-二甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物7)的合成在3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮985mg(5mmol)、原甲酸甲酯10ml(91.4mmol)的甲醇(10ml)溶液中，冷卻攪拌下添加三氟化硼乙醚配鹽0.75ml(6mmol)，室溫下攪拌。85小時後追加三氟化硼乙醚鹽0.75ml(6mmol)後，再攪拌20小時。
冰冷下，向反應混合物中加碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶20)精製，獲得83mg(收率6.8％)的標題化合物。
實施例84-甲氧基-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物8)的合成將3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1.97g(10mmol)、對甲苯磺酸一水合物500mg(2.6mmol)、原甲酸甲酯20ml及甲醇20ml的混合物加熱回流3小時。鎦去溶劑。將殘渣用矽膠柱色譜法精製(洗脫液為二氯甲烷∶乙酸乙酯＝40∶1)，獲得2.06g(收率97％)的標題化合物。
實施例94-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物9)的合成將1.50g(7.1mmol)化合物8、10％鈀-碳300mg的乙醇(70ml)懸浮液於氫氣氣氛下激烈攪拌24小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精製，獲得1.50g(收率99％)的標題化合物。
實施例102-(2-氯乙基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物10)的合成在60％-氫化鈉440mg(11mmol)的DMF(20ml)懸浮液中，冰冷攪拌下添加3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛2.41g(10mmol)的DMF(10ml)溶液。反應混合物於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌1小時後、冰冷，加1-溴-2-氯乙烷2.86g(20mmol)的DMF(10ml)溶液後，室溫下攪拌16小時。
將反應混合物減壓濃縮後，殘渣中加乙酸乙酯-苯(3∶1V/V)，有機層用5％的檸檬酸水溶液、水(2次)、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶10精製後，獲得2.55g(收率84％)的標題化合物。
實施例112-(3-氯丙基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物11)的合成在60％-氫化鈉2.20g(50mmol)的DMF(100ml)懸浮液中，冰冷攪拌下添加3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛12.06g(50mmol)的DMF(50ml)溶液。反應混合物於0℃攪拌30分鐘、於室溫攪拌1小時後冰冷，添加1，3-二氯丙烷16.95g(150mmol)的DMF(50ml)溶液後於室溫攪拌17小時。與實施例10同樣進行後處理、精製，獲得13.41g(收率84％)的標題化合物。
實施例122-(4-氯丁基)-3，4-二氫-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物12)的合成在實施例10中，代替1-溴-2-氯乙烷，改用同摩爾數的1，4-二氯丁烷，其他與實施例10同樣進行反應，後處理精製，獲得2.53g(收率76％)的標題化合物。
實施例13
2-(2-氯乙基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2-(1』，3』-二硫雜戊環)1，1-二氧化物(化合物13)的合成使用547mg(2mmol)化合物4，60％-氫化鈉88mg(2.2mmol)、1-溴-2-氯乙烷574mg(4mmol)及DMF(12ml)，與實施例10同樣反應和後處理。
將所得粗結晶由乙酸乙酯重結晶後獲得533mg(收率79％)的標化合物。
實施例142-(3-氯丙烷)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物14)的合成使用10.94g(40mmol)化合物4、60％的氫化鈉1.76g(44mmol)、1-溴-3-氯丙烷18.89g(120mmol)及DMF(160ml)，與實施例13同樣進行反應、後處理、精製，獲得13.17g(收率87％)的標題化合物。
實施例152-(2-氯乙基)3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物15)的合成在60％的氫化鈉66mg(1.65mmol)的DMF(10ml)懸浮液中，冰冷攪拌下添加4.31mg(1.5mmol)化合物5的DMF(10ml)溶液。反應混合物於室溫攪拌1.5小時，50℃下攪拌0.5小時後，冰冷，加1-溴-2-氯乙烷430mg(3mmol)的DMF(10ml)溶液後，於室溫攪拌16小時。
將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中加半飽和碳酸鉀水溶液(50ml)，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為氯仿)精製，所得粗結晶由乙酸乙酯-己烷重結晶，獲得403mg(收率77％)的標題化合物。
實施例162-(3-氯丙烷)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物16)的合成用1.15g(4mmol)化合物5，60％氫化鈉176mg(4.4mmol)、1，3-二氯丙烷1.36g(12mmol)及DMF(50ml)，與實施例15同樣進行反應、後處理。
將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精製，所得粗產物由乙酸乙酯-己烷重結晶後，獲得1.00g(收率69％)的標題化合物。
實施例172-(3-溴丙基)-4，4-二甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物17)的合成將83mg(0.34mmol)化合物7、1，3-二溴丙烷683mg(3.4mmol)及碳酸鉀97mg(0.70mmol)的丙酮(5ml)懸浮液加熱回流4小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。將所得油狀物用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精製，獲得112mg(收率90％)的標題化合物。
實施例182-(3-溴丙基)-4-甲氧基-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物18)的合成將527mg(2.5mmol)化合物8、1，3-二溴丙烷2.51g(12.5mmol)及碳酸鉀690mg(5mmol)的丙酮(37.5ml)懸浮液加熱回流2小時。過濾反應混合物。將濾液減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精製，獲得706mg(收率85％)的標題化合物。
實施例192-(3-溴丙基)-4-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物19)的合成將213mg(1mmol)化合物9，1，3-二溴丙烷1.00g(5mmol)及碳酸鉀的丙酮(10ml)懸浮液加熱回流4小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精製，獲得294mg(收率88％)的標題化合物。
實施例202-(3-氯丙基)-4-甲氧基-3.4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物20)的合成將852mg(4mmol)化合物9、1-溴-3-氯丙烷942mg(6mmol)及碳酸鉀1.10g(8mmol)的丙酮(40ml)懸浮液回流10小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精製，獲得1.11g(收率95％)的標題化合物。
實施例212-(3-氯丙基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物21)的合成將3.18g(10mmol)化合物11、3N鹽酸(40ml)及甲醇(40ml)的混合物加熱回流5小時。將反應混合物減壓濃縮，殘渣中加水，用二氯甲烷提取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)精製，獲得2.66g(收率97％)的標題化合物。
(另一方法)在實施例10中，各自代替3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛改用3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1.97g(10mmol)，代替1-溴-2-氯乙烷改用1-溴-3-氯丙烷4.72g(30mmol)，與實施例10同樣進行反應、後處理和精製，，獲得721mg(收率26％)的標題化合物。
實施例222-(3-氯丙基)-4-肟基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物22)的合成將1.64g(6mmol)化合物21、乙酸鈉738mg(9mmol)、鹽酸羥胺625mg(9mmol)及甲醇(50ml)的混合物回流40小時。
將反應混合物減壓濃縮，殘渣中加半飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酸∶己烷＝1∶2)精製，獲得1.51g(收率86％)的標題化合物。
實施例232-(3-氯丙基)-4-羥基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物23)的合成在1.09g(4mmol)化合物21的乙醇(40ml)溶液中，冰冷攪拌下一點點地添加硼氫化鈉378mg(10mmol)後，將反應混合物於0℃攪拌2小時，室溫下攪拌18小時。
將反應混合物減壓濃縮，殘渣中加水，用二氯甲烷提取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精製，獲得1.03g(收率93％)的標題化合物。
(另一方法)將4-羥基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物398mg(2mmol)、1-溴-3-氯丙烷471mg(3mmol)、碳酸鉀552mg(4mmol)及丙酮(20ml)的混合物回流10小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精製，獲得514mg(收率93％)的標題化合物。
實施例242-(3-氯丙基)-4-乙氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物24)的合成在130mg(0.47mmol)化合物23的DMF(2ml)溶液中、冰冷卻下順次添加60％-氫化鈉23mg(0.57mmol)、乙基碘0.08ml(0.94mmol)、冰冷下攪拌1小時，進而在室溫下攪拌1小時。
反應混合物中加乙酸乙酸，用10％檸檬酸水溶液(2次)、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酸∶己烷＝1∶3)精製，獲得125mg(收率87％)的標題化合物。
實施例254-苄氧基-2-(3-氯丙基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物25)的合成
在138mg(0.50mmol)化合物23的DMF(2ml)溶液中，冰冷攪拌下順次添加60％-氫化鈉24mg(0.60mmol)、苄基溴0.12ml(1.0mmol)，冰冷下攪拌1小時，進而室溫下攪拌1小時。與實施例24同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精製，獲得139mg(收率76％)的標題化合物。
實施例262-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物26)的合成在1.44g(5.2mmol)化合物23，三乙胺3.03g(30mmol)的二氯甲烷(52ml)溶液中，冰冷攪拌下添加甲磺醯氯1.2ml(15mmol)、0℃下攪拌1小時。
在反應混合物中加乙酸乙酯，將有機層用0.5N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(100ml)和乙酸乙酯(50ml)中，加50g矽膠，室溫下攪拌17小時後，過濾反應混合物，由固體物用乙酸乙酸提取，將濾液和提取液合併後，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶乙酸乙酸＝20∶1)精製，獲得937mg(收率70％)的標題化合物。
實施例272-(3-氯丙基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物27)的合成在82mg(0.32mmol)化合物26、乙酸3滴的乙醇(10ml)中加鈀-碳20mg，氫氣流下攪拌72小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精製，獲得73mg(收率88％)的標題化合物。
實施例282-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物28)的合成將1.27g(4mmol)化合物11，1-苯基哌嗪2.60g(16mmol)及碘化鈉6.00g(40mmol)的DMF(95ml)懸浮液於80℃攪拌16小時。
反應混合物中加乙酸乙酯--苯(3∶1V/V)400ml，將有機層用半飽和碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯)精製，所得粗結晶由2-丙醇-異丙基醚重結晶，獲得1.57g(收率88％)的標題化合物。
實施例292-〔2-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1二氧化物乙縮醛(化合物29)的合成將607mg(2mmol)化合物10，1-(4-氟苯基)哌嗪721mg(4mmol)及碘化鈉600mg(4mmol)的乙腈(30ml)懸浮液加熱回流16小時。
將反應混合物減壓濃縮，殘渣中加乙酸乙酯，有機層用半飽和碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法精製(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1→乙酸乙酯)精製，獲得443mg(收率49％)的標題化合物。
實施例302-〔4-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丁基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物30)的合成代替化合物10，使用663mg(2mmol)化合物12，與實施例29同樣進行反應，後處理、精製、獲得697mg(收率73％)的標題化合物。
實施例312-〔3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物31)的合成將636mg(2mmol)化合物11、1-二苯甲基哌嗪606mg(2.4mmol)及碳酸鉀332mg(2.4mmol)的乙腈(30ml)懸浮液加熱回流40小時。與實施例22同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，所得粗結晶由乙醇重結晶，獲得760mg(收率71％)的標題化合物。
實施例322-〔3-(4-苯基哌啶子基)丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並哌嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物32)的合成將636mg(2mmol)化合物11，4-苯基哌啶484mg(3mmol)碳酸鉀415mg(3mmol)及碘化鈉600mg(4mmol)的乙腈(30ml)懸浮液加熱回流13小時。
與實施例29同樣進行後處理、精製、獲得693mg(收率78％)的標題化合物。
實施例332-〔3-〔4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3、4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物33)的合成將318mg(1mmol)化合物11，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪288mg(1.5mmol)、硫酸鉀207mg(1.5mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流17小時，與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法精製(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，將所得粗結晶由乙酸乙酸-己烷重結晶，獲得326mg(收率69％)的標題化合物。
實施例342-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物34)的合成將318mg(1mmol)化合物11，1-(4-甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽264mg(1mmol)，碳酸氫鈉420mg(5mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流20小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶99)精製，獲得398mg(收率84％)的標化合物。
實施例352-〔3-〔4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並哌嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物35)的合成將318mg(1mmol)化合物11，1-(2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽217mg(1mmol)、碳酸氫鈉336mg(4mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流18小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶99)精製，所得粗結晶用乙酸乙酯-己烷-乙醚重結晶，獲得233mg(收率50％)的標題化合物。
實施例362-〔3-〔4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物36)的合成代替1-(2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽，改用1-(3-氟苯基)哌嗪溴化氫酸鹽261mg(1mmol)，與實施例35同樣，進行反應，後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為氯仿)精製，獲得369mg(收率80％)的標題化合物。
實施例372-〔3-〔4-(4-羥苯基)哌嗪-1-〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物37)的合成代替1-(2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽，改用1-(4-羥苯基)哌啶氫溴酸鹽酸鹽259mg(1mmol)，與實施例35同樣進行反應，後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，獲得286mg(收率62％)的標題化合物。
實施例382-〔3-〔4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物38)的合成代替1-(2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽，改用1-(4-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽233mg(1mmol)，與實施例35同樣進行反應，後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶99)精製，獲得434mg(收率90％)的標題化合物。
實施例392-〔3-〔4-(4-甲磺醯胺苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物39)的合成將159mg(0.5mmol)化合物11、4-(4-甲磺醯胺苯基)哌嗪鹽酸鹽146mg(0.5mmol)、碳酸氫鈉168mg(2mmol)及碘化鈉150mg(1mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流16小時。與實施例22同樣進行反處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶99→2∶98→3∶97)精製，獲得133mg(收率50％)的標題化合物。
實施例402-〔3-〔4-(4-氟苯甲醯基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二氧戊環)1，1-二氧化物(化合物40)的合成將795mg(2.5mmol)化合物11、4-(4-氟苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽609mg(2.5mmol)，碳酸氫鈉804mg(10mmol)及碘化鈉750mg(5mmol)的乙腈(25ml)懸浮液加熱回流26小時。與實施例31進行同樣的後處理、精製。獲得1.02g(收率84％)的標題化合物。
實施例412-〔3-〔4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌澱子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1二氧化物乙縮醛(化合物41)的合成代替4-(4-甲磺醯胺苯基)哌嗪鹽酸鹽，改用4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶鹽酸157mg(0.6mmol)，與實施例39同樣進行反應、後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)精製，獲得171mg(收率68％)的標題化合物。
實施例422-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)哌啶子基〕乙基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物42)的合成將304mg(1mmol)化合物10、4-(6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)哌啶264mg(1.2mmol)、碳酸氫鈉168mg(2mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(20ml)懸浮液加熱回流18小時。
與實施例22同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精製、獲得270mg(收率55％)的標題化合物。
實施例432-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物43)的合成將95mg(0.3mmol)化合物11、4(6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)哌啶72mg(0.3mmol)，碳酸氫鈉101mg(1.2mmol)及碘化鈉90mg、(0.6mmol)的乙腈(7.5ml)懸浮液加熱回流22小時。與實施例42同樣進行後處理、精製，獲得128mg(收率85％)的標題化合物。
實施例442-〔3-〔4-(1，2-苯並異噻唑-3-基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物44)的合成將318mg(1mmol)化合11、1-(1，2-苯並異噻唑-3-基)哌嗪329mg(1.5mmol)、碳酸鉀207mg(1.5mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流15小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶99)進行精製、獲得501mg(收率100％)的標題化合物。
實施例452-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物45)的合成將159mg(0.5mmol)化合物11，4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶164mg(0.75mmol)、碳酸鉀104mg(0.75mmol)及碘化鈉150mg(1mmol)的乙腈(10ml)懸浮液加熱回流15小時。與實施例22同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶19)精製，所得粗結晶由氯仿-乙醚重結晶，獲得204mg(收率82％)的標題化合物。
實施例462-〔3-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物46)的合成代替1-(1，2-苯並異噻唑-3-基)哌嗪，改用1-(2-吡啶基)哌嗪245mg(1.5mmol)，與實施例4進行同樣的反應，後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝2∶98)精製，獲得336mg(收率76％)標題化合物。
實施例472-〔3-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物47)的合成代替1-(4-甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽，改用1-(2-嘧啶基)哌嗪二鹽酸鹽237mg(1mmol)，與實施34同樣進行反應，後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝2∶98)精製，獲得390mg(收率88％)的標題化合物。
實施例482-〔3-〔4-(4-氟苯甲醯基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物48)的合成將350mg(1mmol)化合物14、4-(4-氟苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽244mg(1mmol)，碳酸氫鈉336mg(4mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流17小時。與實施例22同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)精製，獲得450mg(收率86％)的標題化合物。
實施例49
2-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物49)的合成代替4-(4-氟苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽，改用4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶219mg(1mmol)，與實施例48同樣進行反應、後處理、精製，獲得240mg(收率45％)的標題化合物。
實施例502-〔3-〔4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物50)的合成代替4-(4-氟苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽，改用1-(4-羥苯基)哌嗪氫溴酸鹽259mg(1mmol)，與實施例48同樣進行反應，後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝97∶3→19∶1)精製，所得粗結晶由乙腈-異丙醚重結晶，獲得270mg(收率55％)的標題化合物。
實施例512-〔2-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物51)的合成將336mg(1mmol)化合物13、1-(4-氟苯基)哌嗪276mg(1.5mmol)、碳酸氫鈉504mg(6mmol)及碘化鈉300mg(2mmol)的乙腈(15ml懸浮液加熱回流44小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精製，所得粗結晶由乙酸乙酯-己烷重結晶，獲得315mg(收率66％)的標題化合物。
實施例522-〔2-〔4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫戊環)1，1-二氧化物(化合物52)的合成將168mg(0.5mmol)化合物13，1-(4-羥苯基)哌嗪氫溴酸鹽130mg(0.5mmol)、碳酸氫鈉168mg(2mmol)及碘化鈉150mg(1mmol)的乙腈(15ml)懸浮液加熱回流20小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，所得粗結晶用乙酸乙酯-己烷重結晶，獲得78mg(收率33％)的標題化合物。
實施例532-〔3-〔4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物53)的合成使用364mg(1mmol)化合物16，1-(4-羥苯基)哌嗪氫溴酸鹽259mg(1mmol)、碳酸氫鈉336mg(4mmol)、碘化鈉300mg(2mmol)及乙腈(20ml)，與實施例52同樣進行反應、後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，獲得337mg(收率67％)的標題化合物。
實施例542-〔2-〔4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物54)的合成
代替化合物16，改用350mg(1mmol)化合物15，與實施例53同樣，進行後處理。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，所得粗結晶由乙腈-異丙醚重結晶，獲得100mg(收率20％)標題化合物。
實施例552-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4，4-二甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物55)的合成將112mg(0.3mmol)化合物17、1-(4-氟苯基)哌嗪81mg(0.45mmol)及碳酸鉀83mg(0.6mmol)的1，4-二噁烷(10ml)懸浮液於90℃攪拌15小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶二氯甲烷＝1∶30)精製，獲得146mg(收率99％)的標題化合物。
實施例562-〔3-〔4-氟苯基哌嗪-1-基〕丙基〕-4-甲氧基-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物56)的合成將664mg(2mmol)化合物18、1-(4-氟苯基)哌嗪432mg(2.4mmol)及碳酸鉀552mg(4mmol)的1，4-二噁烷(30ml)懸浮液加熱回流13小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷二甲醇＝40∶1)精製，獲得785mg(收率91％)的標題化合物。
實施例572-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物51)的合成將250mg(0.74mmol)化合物19、1-(4-氟苯基)哌嗪170mg(0.90mmol)及碳酸鉀207mg(1.5mmol)的1，4-二噁烷(10ml)懸浮液加熱回流6小時。過濾反應混合物，將濾液減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精製，獲得303mg(收率94％)的標題化合物。
實施例582-〔3-〔4-(4-氟苯甲醯基)哌啶子基〕丙基〕-4-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物58)的合成將145mg(0.5mmol)化合物20、4-(4-氟苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽182mg(0.75mmol)、碳酸氫鈉168mg(2mmol)及碘化鈉150mg(1mmol)的乙腈(10ml)懸浮液加熱回流20小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精製，獲得220mg(收率95％)的標題化合物。
實施例594-乙氧基-2-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物59)的合成將152mg(0.5mmol)化合物24，1-(4-氟苯基)哌嗪135mg(0.75mmol)、碳酸氫鈉84mg(1.0mmol)及碘化鈉150mg(1mmol)的乙腈(10ml)懸浮液回流19小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精製，獲得190mg(收率85％)的標題化合物。
實施例602-〔3-〔4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物60)的合成將145mg(0.5mmol)化合物20、1-(4-羥苯基)哌嗪氫溴酸鹽155mg(0.6mmol)、碳酸氫鈉168mg(2mmol)及碘化鈉150mg(1mmol)的乙腈(10ml)懸浮液加熱回流20小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)精製，獲得70mg(收率32％)的標題化合物。
實施例614-苄氧基-2-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物61)的合成將109mg(0.3mmol)化合物25、1-(4-氟苯基)哌嗪81mg(0.45mmol)、碳酸氫鈉50mg(0.6mmol)及碘化鈉90mg(0.6mmol)的乙腈(6ml)懸浮液加熱回流18小時。與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)精製，獲得120mg(收率78％)的標題化合物。
實施例622-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛(化合物62)的合成在60％-氫化鈉480mg(12mmol)的DMF(60ml)懸浮液中，冰冷攪拌下添加3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙縮醛2.42g(10mmol)的DMF(20ml)溶液，於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌1小時。
然後，將反應混合物冷卻至0℃，向其中添加1-(3-氟丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪3.85g(15mmol)的DMF(20ml)溶液，室溫下攪拌58小時。與實施例28同樣進行後處理後，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝3∶1→乙酸乙酯)精製，獲得4.30g(收率93％)的標題化合物。
實施例632-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-〔(4』R，5』R)-二甲基-1』，3』-二氧戊環)1，1-二氧化物(化合物63)的合成使用60％-氫化鈉24mg(0.6mmol)、135mg(0.5mmol)化合物2、1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪192mg(0.75mmol)及DMF(6ml)，與實施例62同樣進行反應。與實施例22同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精製，獲得176mg(收率72％)的標題化合物。
實施例642-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噁烷)1，1-二氧化物(化合物64)的合成使用60％-氫化鈉185mg(4.63mmol)、987mg(3.86mmol)化合物1、1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪1.49g(5.79mmol)及DMF(50ml)，與實施例62同樣進行反應、後處理，精製，獲得1.33g(收率72％)的標題化合物。
實施例652-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並喧嗪-4-螺-2』-(1』，3』-氧硫雜戊環(Oxathiolan))1，1-二氧化物(化合物65)的合成使用60％-氫化鈉96mg(2.4mmol)、5-15mg(2mmol)化合物3、1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪770mg(3mmol)及DMF(25ml)，與實施例62同樣進行反應、後處理、精製，獲得635mg(收率6％)的標題化合物。
實施例662-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二硫雜戊環)1，1-二氧化物(化合物66)的合成使用60％-氫化鈉88mg(2.2mmol)、547mg(2mmol)化合物4，1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪770mg(3mmol)及DMF(25ml)，與實施例62同樣進行反應、後處理、精製，獲得950mg(收率96％)的標題化合物。
實施例672-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物67)的合成使用60％-氫化鈉44mg(1.1mmol)、287mg(1mmol)化合物5，1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪385ng(1.5mmol)及DMF(20ml)，與實施例62同樣進行反應。
將反應混合物減壓濃縮，殘渣中加半飽和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液二氯仿)精製，獲得442mg(收率87％)的標題化合物。
實施例682-〔2-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-螺-2』-(1』，3』-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物68)的合成代替1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，改用1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪364ng(1.5mmol)，與實施例67同樣進行反應。與實施例51同樣進行後處理、精製，獲得247mg(收率50％)的標題化合物。
實施例694，4-雙(乙硫基)-2-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物69)的合成代替化合物3，改用607mg(2mmol)化合物6，與實施例65同樣進行反應、後處理、精製，獲得814mg(收率78％)的標題化合物。
實施例702-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物70)的合成將923mg(2mmol)化合物62、3N鹽酸(25ml)及甲醇(25ml)的混合物加熱回流2小時。將反應混合物減壓濃縮，向殘渣中加半飽和碳酸鉀水溶液(200ml)，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精製，獲得772mg(收率92％)的標題化合物。
實施例712-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物71)的合成代替化合物62，改用887mg(2mmol)化合物28，與實施例70同樣進行反應、後處理、精製，獲得719mg(收率90％)的標題化合物。
實施例722-〔3-〔4-(4-氟苯甲醯基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(72)的合成將600mg(1.2mmol)化合物40、3N鹽酸(5ml)及甲醇(5ml)的混合物加熱回流1.5小時。與實施例70同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精製，獲得483mg(收率90％)的標題化合物。
實施例734-肟基-2-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基(丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物73)的合成將230mg(0.797mmol)化合物22，1-苯基哌嗪517mg(3.19mmol)及碘化鈉1.19g(7.79mmol)的DMF(20ml)懸浮液於80℃攪拌16小時。與實施例62同樣進行後處理、精製，獲得239mg(收率72％)的標題化合物。
實施例742-〔3-〔4-(4-氟苯甲醯基〕哌啶子基〕丙基〕-4-肟基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物74)的合成將722mg(2.5mmol)化合物224-(4-氟苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽609mg(2.5mmol)、碳酸氫鈉840m(910mmol)及碘化鈉749mg(5mmol)的乙腈(50ml)懸浮液加熱回流24小時。將反應混合物減壓濃縮，向殘渣中加半飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得固體物用甲醇洗滌後，用乙腈重結晶，獲得533mg(收率46％)的標題化合物。
實施例752-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-肟基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物75)的合成將1.25g(3mmol)化合物70，鹽酸羥胺417mg(6mmol)及乙酸鈉492mg(6mmol)的甲醇(30ml)溶液加熱回流3小時。與實施例22同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝3∶97)精製，獲得1.27g(收率98％)的標題化合物。
實施例762-〔3-〔4-(4-氟苯甲醯基)哌啶子基〕丙基〕-4-羥基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物76)的合成代替化合物22，改用689mg(2.5mmol)化合物23，與實施例74同樣進行反應，與實施例31同樣進行後處理，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為甲醇∶氯仿＝7.5∶92.5)精製，獲得818mg(收率92％)的標題化合物。
實施例772-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-羥基-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物77)的合成。
在209mg(0.5mmol)化合物70乙醇(30ml)溶液中，冰冷攪拌下一點點地添加硼氫化鈉300mg(7.9mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1小時，室溫下攪拌16小時。
與實施例23同樣進行後處理後，將殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯)精製，獲得201mg(收率96％)的標題化合物。
實施例782-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物78)的合成將69mg(0.27mmol)化合物26、1-(4-氟苯基)哌嗪58mg(0.32mmol)、碳酸氫鈉45mg(0.54mmol)及碘化鈉81mg(0.54mmol)的乙腈(5ml)懸浮液加熱回流20小時。與實施例63同樣進行後處理、精製，獲得97mg(收率89％)的標題化合物。
實施例792-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氫-2H-1，2-苯並噻嗪1，1-二氧化物(化合物79)的合成使用73mg(0.28mmol)化合物27、1-(4-氟苯基)哌嗪60mg(0.34mmol)、碳酸氫鈉47mg(0.56mmol)、碘化鈉84mg(0.56mmol)及乙腈(5ml)，與實施例78同樣進行反應、後處理、精製，獲得108mg(收率96％)的標題化合物。
將上述各實施例製得的化合物的結構式及物性值示於表1中。表1 *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定表1(續) *在沒有特殊指定的情況下，CDCl3中，以TMS作為內部標準進行測定試驗例關於本發明化合物，用以下示出的試驗方法調查其抗5-羥色胺(5-HT)作用和抗α1作用。將代表性的化合物調查結果示於表2中。
(1)抗5-羥色胺作用(抗5-HT作用)摘取ハトレ(Har tley)系雄性豚鼠(體重300-500g)的上部腸間膜動脈，將切成螺旋狀的標本在裝有用95％O2+5％CO2混合氣體飽和並保持在37℃的臺氏溶液的麥氏浴管內以加有0.3g的負載懸重，使用同度量變換器，(シンコ-制，UL-10)及壓力用前置放大器(シンコ-制、DSA-605A)測定張力變化，記錄在描筆式記錄器上(ナショナル制、VUP-6537A)。將10-5M的5-羥色胺(5-HT)引起的收縮定為100％，求出被檢藥物存在時(10-7M，10-6M)的10-5M的5-TH引起的收縮，將其作為抗5-HT作用。
(2)抗α1作用摘取ハトレ(Hartley)系雄性豚鼠(體重300-500g)的胸部大動脈，將切成螺旋狀的標本在裝有用95％O2+5％CO2混合氣體飽和並保持在37℃的臺氏溶液的麥氏浴管內以加有1g的負載懸垂，使用同度量變換器(日本光電制、TB-612J)及壓力用前置放大器(日本光電制、AP-620G)測定張力變化，記錄在熱描筆式記錄器上(日本光電制，WT-647G)。
將10-5M的去甲腎上腺素(NE)引起的持續收縮定為100％，求出被檢藥添加時(10-8M、10-7M)的收縮率，將其作為α1作用。(結果)表2<
>*將二鹽酸鹽用作試驗化合物。
本發明的苯並噻嗪衍生物(I)及它們的鹽，具有強的5-羥色胺2阻斷作用，而且，對α1阻斷作用的選擇性優良，並且安全性高。因此，按照本發明，可提供利用5-羥色胺2受體拮抗作用的藥劑，例如，缺血性心臟病，腦血管障礙，末梢循環障礙等循環器系統疾病治療藥劑。
權利要求
1.以下通式(I)表示的苯並噻嗪生物或其鹽 〔式中，虛線表示存在或不存在鍵，Z，當虛線表示鍵的情況下，表示以下任何基團 及 (式中，R1表示也可以被取代的烷基或也可被取代的芳烷基)當虛線不表示鍵的情況下，表示以下任何基， 及 (式中，R2表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R3表示氫原子、也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R4表示氫原子，也可被取代的烷基或也可被取代的芳烷基，X1、X2及X3各自獨立地表示氧原子或硫原子，G表示氫原子的一部分也可被滷原子、烷基、芳基、芳烷基或亞烷基取代的亞乙基或氫原子的一部分也可被滷原子、烷基、芳基、芳烷基或亞烷基所取代的三亞甲基)；A表示也可被取代的亞烷基，也可被取代的亞鏈烯基或也可被取代的亞炔基；Y表示CH、C＝或氮原子，Y表示CH時，則m表示0或1，n表示1或2，B表示氧原子、硫原子、羰基、亞硫醯基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基，也可被取代的羥基亞甲基、基團-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或者也可被取代的環狀或非環狀縮醛基，Y表示C＝時，則m表示1，n表示1或2，B表示基團 (式中，雙鍵是用Y鍵合，R6表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)，Y表示氮原子時，則m表示0或1，n表示2或3，B表示羰基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基或基團-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；E1、E2各自獨立地，表示氫原子或低級烷基；D表示也可被取代的芳香族烴基或也可被取代的芳香族雜環基〕。
2.權利要求1所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Z是以下基團 (式中，G、X2及X3的定義與上述相同)。
3.權利要求1所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Z是以下基團 或
4.權利要求1所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Z是以下基團 或
5.權利要求1所述的苯並噻嗪嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Z是以下基團 (式中，R4的定義與上述相同)。
6.權利要求1所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Z是以下基團 (式中，R1的定義與上述相同)。
7.權利要求1，2，3，4，5或6中所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，A是亞乙基或三亞甲基。
8.權利要求1，2，3，4，5，6或7中所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Y是CH，n是2，B是羰基，m是0或1，D是也可被取代的苯基。
9.權利要求1，2，3，4，5，6或7中所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，Y是氮原子，n是2，m是0，D是也可被取代的苯基。
10.權利要求1，2，3，4，5，6，7，8或9中所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽，通式(I)中，E1及E2各自表示氫原子。
11.通式(Ia)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z1、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，使通式(II)表示的化合物， 〔式中，虛線表示存在或不存在鍵，Z，當虛線部分存在鍵時，則表示基團 (式中，R1的定義與上述相同)，當虛線鍵不存在的情況下，則表示以下任何基團 及 (式中，R1』表示也可被取代的烷基，R3』表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，G、R2、X1、X2及X3的定義與上述相同〕，與通式(III)表示的化合物反應後，W-A-W1(III)(式中，A的定義與上述相同，W及W1相同或不同，表示能容易與氨基交換的基團)生成通式(IV)表示的化合物， (式中，A、W及Z1的定義與上述相同)然後與通式(V)表示的含氮化合物反應 (式中，B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)。
12.通式(Ia)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z1、m及n的定義與上述相同)，其特徵在於，使通式(II)表示的化合物 (式中，Z的定義與上述相同)與通式(VI)表示的含氮化合物反應， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z1、m及n的定義與上述相同)。
13.通式(Ic)表示的苯並噻嗪生物的製造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)，其特徵在於，將通式(Ib)表示的苯並噻嗪衍生物的Z2變換成羰基， 〔式中，Z2表示基團 或 (式中，G、R2、X1、X2及X3的定義與上述相同)，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同〕。
14.通式(Ie)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法 (式中，A、B1、D、E1、E2、R3、Y、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，將通式(Id)表示的苯並噻嗪衍生物 (式中，Y表示CH時，則B1表示氧原子、硫原子、亞硫醯基、磺醯基、亞烷基，亞鏈烯基、也可被取代的羥基、也可被取代的羥基亞甲基、基團-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或者也可被取代的環狀或非環狀縮醛基，Y表示C＝時，B1表示基 (式中，雙鍵是用Y鍵合，R6表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)，Y表示氮原子時，則B1表示羰基、磺醯基、亞烷基、亞鏈烯基或基團-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；A、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同〕與通式(VII)表示的羥基胺或其衍生物反應NH2OR3(VII)(VII)(式中，R3的定義與上述相同。)
15.通式(If)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法， (式中，A、B1、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，使通式(Id)表示的苯並噻嗪衍生物還原， (式中，A、B1、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)。
16.通式(Ig)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法 (式中，A、B、D、E1、E2、R3、Y、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，使通式(VIII)表示的化合物 (式中，A及W的定義與上述相同)與通式(VII)表示的羥基胺或其衍生物反應NH2OR3(VII)(式中，R3的定義與上述相同)生成通式(IX)表示的化合物 (式中，A、R3及W的定義與上述相同)然後，使其與通式(V)表示的含氮化合物反應 (式中，B、D、E1、E2、m及n的定義與上述相同。)
17.通式(Ih)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法 (式中，A、B、D、E1、E2、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，使通(VIII)表示的化合物還原， (式中，A及W的定義與上述相同)生成通式(X)表示的化合物， (式中，A及W的定義與上述相同)然後，使其與通式(V)表示的含氮化合物反應， (式中，B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)。
18.通式(Ii)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、R8、Y、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，使通式(X)表示的化合物 (式中，A及W的定義與上述相同)與通式(XI)表示的化合反應R8-W」 (XI)(式中，R8表示也可被取代的烷基或也可被取代的烷芳基，W」表示脫離基)生成通式(XII)表示的化合物， (式中，A、R8及W的定義與上述相同)然後，使其與通式(V)表示的含氮化合物反應， (式中，A、B、D、E1、E2、R8、Y、m及n的定義與上述相同)。
19.通式(Ij)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法 (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，使通式(X)表示的化合物進行脫水處理，生成通式(XIII)表示的化合物， (式中，A及W的定義與上述相同) (式中，A及W的定義與上述相同)然後，使其與通式(V)表示的含氮化合物反應， (式中，B、、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)。
20.通式(Ik)表示的苯並噻嗪衍生物的製造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)其特徵在於，將通式(XIII)表示的化合物還原， (式中，A及W的定義與上述相同)生成通式(XIV)表示的化合物， (式中，A及W的定義與上述相同)然後，與通式(V)表示的含氮化合物反應， (式中，B、D、E1、E2、Y、m及n的定義與上述相同)。
21.通式(XVII)表示的化合物的製造方法， (式中，R1的定義與上述相同)其特徵在於，使通式(XV)表示的化合物， 與通式(XVI)表示的化合物反應，CH(OR1)3(XVI)(式中，R1的定義與上述相同)。
22.通式(XIX)表示的化合物的製造方法， (式中，R1』的定義與上述相同)其特徵在於，將通式(XVIII)表示的化合物還原， (式中，R1』的定義與上述相同)。
23.用於藥物製備的中間體，該中間體用通式(XVII)表示， (式中，R1的定義與上述相同)。
24.用於藥物製備的中間體，該中間體用通式(XX)表示， (式中，R8的定義與上述相同)。
25.用於藥物製備的中間體，該中間體用通式(XXI)表示， (式中，A、W及Z的定義與上述相同)。
26.一種5-羥色胺2受體拮抗藥，它含有權利要求1所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽作為有效成分。
27.循環器系統疾病治療劑，它含有權利要求1所述的苯並噻嗪衍生物或其鹽作為有效成分。
全文摘要
本發明公開了通式(I)表示的苯並噻嗪衍生物及其鹽，它們具有強的5-羥色胺乙阻斷作用，而且對α
文檔編號C07D279/02GK1119859SQ9419157
公開日1996年4月3日 申請日期1994年12月22日 優先權日1993年12月24日
發明者水野章, 柴田誠, 巖森知惠, 豬俁則夫 申請人:三得利株式會社