N－(1(s)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)l－丙氨酸n－羧酸酐的結晶方法
2023-10-11 20:31:49 4
專利名稱：N－(1(s)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)l－丙氨酸n－羧酸酐的結晶方法
技術領域：
本發明涉及式(1)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐(下文有時稱為化合物(1))的結晶方法 式中，不對稱碳原子的所有構型都是(S)構型，它是能抑制血管緊張素轉化酶(ACE)的化合物類的普通中間體，在目前銷售的高血壓治療藥物中，它表現出有效的抗高血壓作用。
背景技術：
化合物(1)可用式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸(下文有時稱為化合物(2))和N，N』-羰基二咪唑或光氣的反應製成 式中，不對稱碳原子的所有構型都是(S)構型，上述化合物(1)的公知使用方式包括不從上述反應溶液中分離出化合物(1)，而是將其直接進行隨後反應的方式(JP-A-57-175152，USP 5359086)、和在減壓下蒸餾上述反應混合物以除去溶劑、蒸乾、壓碎乾燥固體、使用所製成的白色粉末的方式(JP-B-05-41159中的參照例)。
化合物(1)的這些常規使用方式在工業利用上有若干缺點。例如，反應溶液直接進行隨後反應的方式中，如果沒有插入溶劑交換步驟，則可用於隨後反應的反應溶劑類型限於N-羧酸酐形成反應(下文稱為NCA形成反應)所用的溶劑類型或含有NCA形成反應所用溶劑的混合溶劑。另外，由於需要溶液形式的轉移和儲存，該使用方式在處理這種多變的中間體化合物時有不方便的缺點。
此外，從JP-B-05-41159中可知，雖然可獲得粉末形式的化合物(1)，但由於粉末是通過在NCA形成反應後蒸乾溶液得到的，所以不能除去伴生雜質，並且該過程在工業規模上不易進行。
當本發明的發明人研究了化合物(1)的結晶過程時發現，工業規模上化合物(1)的結晶過程中會頻繁地形成油狀物和和結垢，因此在工業規模上難以進行穩定的結晶。還發現難以獲得純度高和粉末特性佳的晶體。
發明概述本發明的發明人為克服上述缺點作了深入研究，結果發現了一種結晶方法，這種方法以能避免油狀物的生成和結垢的操作性佳的穩定方式，獲得晶粒平均直徑大且粉末特性佳的化合物(1)的晶體，並且該方法能在工業規模上實施，最終開發出本發明。
因此，本發明的第一方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結晶方法，它包括將良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烴溶劑混合，使所述的N-羧酸酐結晶，將所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐加入脂族烴溶劑，從而進行結晶，同時抑制油狀物的生成和所述N-羧酸酐的結垢。
因此，本發明的第二方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結晶方法，它包括在良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐裡加入脂族烴溶劑，使所述的N-羧酸酐結晶，連續加入脂族烴溶劑，該過程不小於1/4小時，溫度不高於60℃，從而抑制油狀物的生成和所述N-羧酸酐的結垢。
現在詳細描述本發明。
發明內容
現在描述本發明的第一方面。
本發明中，所述的良溶劑溶液中的化合物(1)與脂族烴溶劑混合，使化合物(1)結晶。為了有利地進行化合物(1)的結晶，必須存在脂族烴溶劑。
上述的脂族烴溶劑沒有特別的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12個碳原子的飽和鏈烴，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和環烴，如甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷等；以及它們的混合溶劑。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴，如2-戊烯、1-己烯、環己烯等、和它們的混合溶劑、或它們和所述飽和烴的混合溶劑。
其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和鏈烴或環烴和它們的混合溶劑是適用的。不僅從結晶看，而且從所得晶體的乾燥時間看，工業上優選的脂族烴溶劑包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10個碳原子的飽和鏈或環烴和它們的混合溶劑。
其中優選的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、甲基環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷和它們的混合溶劑。另外，戊烷2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷和它們的混合溶劑是較優選的。尤其是正己烷、異己烷、正庚烷、甲基環己烷和它們的混合溶劑是適用的，而正己烷，正庚烷和它們的混合溶劑是更為適用的。
上述的良溶劑沒有特別的限制，但包括例如滷代烴類，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚類，如四氫呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈類，如乙腈等；酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮類，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烴類，如甲苯等；和它們的混合溶劑，更具體地說，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮和甲苯是優選的。
其中，上述的滷代烴類、醚類和酯類是適用的，而滷代烴類是特別適用的。作為滷代烴類，優選的是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它們的混合溶劑，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是優選的。特別優選的是二氯甲烷。不用說，該範圍內還可包括不會產生不利效果的其他溶劑。
本發明的第一方面中，所述的良溶劑溶液中的化合物(1)與脂族烴溶劑的混合是用包括將所述的良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑的方法進行的。
加入良溶劑中溶液時的溫度優選不高於60℃，但為了最大程度地證明本發明的效果，加入良溶劑中溶液時的溫度更優選為-30-50℃，還要優選為-20-45℃。
優選用連續加入良溶劑中溶液的方式，將所述的良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑。這種連續加入的過程優選不小於1/4小時，為使結晶更佳，更優選不小於1/2小時，還要優選不小於1小時。
在本發明第一方面的結晶方法中，基本不形成油狀物和結垢的更好的結晶方法是這樣進行的在先將一定量的化合物(1)晶體加入脂族烴溶劑的條件下，加入良溶劑溶液中的化合物(1)。具體地說，該結晶方法可這樣進行將所述的化合物(1)晶體加入脂族烴溶劑，以加入的所述良溶劑溶液中的化合物(1)的總量計，該晶體的加入量優選不大於30重量％，更優選不大於20重量％，還要優選不大於5重量％(下限一般為0.1重量％)，從而製成所述化合物(1)的結晶漿液，並將良溶劑溶液中的化合物(1)加入、優選連續加入上述漿液中。
先將一部分良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑，製成沉澱出所述化合物(1)的漿液，再將其餘的良溶劑中溶液加入上述漿液，能獲得相同的效果。具體地說，基本不形成油狀物和結垢的的結晶方法可這樣進行先將良溶劑中溶液加入、優選連續加入脂族烴溶劑，以所述良溶劑溶液中的化合物(1)總量計，該溶液的加入量優選不超過30重量％，更優選不超過20重量％，還要優選不超過10重量％(下限通常為0.5重量％)，從而製成所述化合物(1)的結晶漿液，並加入、優選連續加入其餘的良溶劑中溶液。在先將一部分所述良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑以製得結晶漿液的情況下，進行所述良溶劑溶液中的化合物(1)的加入過程，例如不小於1/10小時，但為了使晶體更好沉澱，該加入過程優選不小於1/5小時，更優選不小於1/2小時。
不用說，將全部量的良溶劑溶液中的化合物(1)連續地逐漸加入脂族烴溶劑，或將其在長時間內分別加入脂族烴溶劑，相當於連續進行上述的先製備結晶漿液、再加入良溶劑中溶液的方式，因此，預計對油狀物的生成和結垢的抑制效果相同。
將所述的良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑之後的保留時間沒有特別的限制，但通常不小於1/2小時。
加入過程完成時，良溶劑與脂族烴溶劑之比根據良溶劑與脂族烴溶劑所用的混合、以及良溶劑溶液中的化合物(1)所用的濃度而改變，但從生產率等來看，良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優選0.001-1，更優選0.003-1，還要優選0.003-0.8，特別優選0.01-0.5。
具體地說，如果用滷代烴類作為良溶劑，重量比優選為0.003-1，更優選為0.01-0.5。如果用非質子極性溶劑如四氫呋喃、乙腈或丙酮作為良溶劑，重量比優選為0.01-0.7，更優選為0.05-0.5。如果用酯類如乙酸乙酯、或用芳烴如甲苯作為良溶劑，重量比優選為0.06-0.8，更優選為0.1-0.5。
在上述的結晶方法中，將良溶劑與脂族烴溶劑的最終重量比調節為預定重量比，會沉澱出不小於總量的80重量％、優選不小於90重量％、更優選不小於95重量％的所述化合物(1)，並抑制油狀物的生成，而受抑制的結垢量不大於總量的10重量％，優選不大於8重量％，因此使所述的化合物(1)以高回收率產生晶體。
在本發明的第一方面中，優選在脂族烴溶劑中加完良溶劑中溶液之後和分離沉澱晶體之前將液體溫度調節到不高於25℃，以增加沉澱出的晶體量。上述液體溫度更優選為-30-25℃，還要優選為-20-15℃。這樣，就能使晶體充分沉澱，並以高回收率製得晶體。
本發明的結晶方法不僅可用作化合物(1)的再結晶方法，還可用作從反應溶液中分離出化合物(1)的方法。
用於本發明的良溶劑溶液中的化合物(1)可任選地是由所述的化合物(2)和N，N』-羰基二咪唑或光氣(包括二聚和三聚的光氣)在所述良溶劑中的反應製成的NCA形成反應溶液。用於這種NCA形成反應的溶劑沒有特別的限制，因為它在NCA形成反應中是穩定的。因此，優選使用例如上述滷代烴類、醚類、酯類、腈類、酮類和它們的混合溶劑。具體地說，通常適用的是滷代烴類，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等；醚類，如四氫呋喃和1，4-二噁烷等；酯類，如乙酸乙酯等；腈類，如乙腈等；和酮類，如丙酮和甲基乙基酮等。其中優選的是滷代烴類，而二氯甲烷是特別優選的。
用於結晶的溶劑種類無需和用於所述NCA形成反應的溶劑種類一致。所以，用於本發明的良溶劑溶液中的化合物(1)可以是在NCA形成反應之後進行一個或數個循環蒸濃以除去低沸點成分包括反應溶劑(使用光氣時為光氣和氯化氫)的溶液、或用適於結晶的溶劑來交換反應溶劑所製成的溶液。不用說，反應溶劑兼作結晶溶劑(良溶劑)是方便的。例如，如果用滷代烴類如二氯甲烷作為NCA形成反應溶劑，並用光氣作為NCA形成試劑，反應完成時可蒸濃反應混合物，以調節化合物(1)的濃度，並且該反應混合物可優選用作良溶劑溶液中的化合物(1)。
為了獲得高質量的化合物(1)的晶體，優選在本發明的結晶之前使用吸附劑(優選為活性炭)除去作為所述NCA形成反應副產物的雜質和有色組分。
由此製得的晶體可用普通固-液分離法來分離，如離心法、加壓過濾法或減壓過濾法，優選用脂族烴溶劑洗滌，並用常壓乾燥法或減壓乾燥法(真空乾燥法)來進行任選的乾燥。
根據本發明的第一方面，結晶過程可以令人滿意的方式進行，同時抑制了油狀物的生成和所述化合物(1)的結垢，這樣就能以高回收率製得化合物(1)的晶體。
下面描述本發明的第二方面。
本發明的第二方面中，將脂族烴溶劑加入所述良溶劑溶液中的化合物(1)，使化合物(1)結晶。為有利地進行化合物(1)的結晶，必須存在脂族烴溶劑。
上述的脂族烴溶劑沒有特別的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12個碳原子的飽和鏈烴，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和環烴，如環戊烷、甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷等；以及它們的混合溶劑。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴，如2-戊烯、1-己烯、環己烯等、和它們的混合溶劑、或它們和所述飽和烴的混合溶劑。
其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和的鏈烴或環烴和它們的混合溶劑是適用的。不僅從結晶點看，而且從所得晶體的乾燥時間看，工業上更優選的脂族烴溶劑包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10個碳原子的飽和的鏈烴或環烴和它們的混合溶劑。
其中優選的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷、環戊烷、甲基環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷和它們的混合溶劑。尤其是正己烷、異己烷、正庚烷、異辛烷、甲基環己烷和它們的混合溶劑是適用的。正己烷、正庚烷和它們的混合溶劑是更為適用的。
上述的良溶劑沒有特別的限制，但包括例如滷代烴類，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚類，如四氫呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈類，如乙腈等；酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮類，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烴類，如甲苯等；和它們的混合溶劑，更具體地說，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、丙酮和甲基乙基酮是優選的。
其中，所述的滷代烴類、醚類和酯類是適用的，而滷代烴類是特別適用的。優選的滷代烴類是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它們的混合溶劑，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是優選的。特別優選的是二氯甲烷。不用說，該範圍內還可包括不會產生不利效果的其他溶劑。
現在描述脂族烴溶劑加入時的條件。
將脂族烴溶劑加入所述良溶劑溶液中的化合物(1)用連續加入的方式進行。連續加入可這樣進行將所述的良溶劑中溶液連續加入，或將所述的良溶劑中溶液分成若干份並將其逐次加入。
所述的連續加入的進行時間取決於加入時的溫度、濃度和攪拌程度，但通常全部量預定脂族烴溶劑的加入時間不小於1/4小時。為了獲得顆粒直徑大的晶體，連續加入的時間優選不小於1/2小時，更優選不小於1小時。
加入脂族烴溶劑時的溫度不高於60℃，這是為了抑制油狀物的生成和結垢。為了最大程度證明本發明的效果，更優選-30-50℃，還要優選0-45℃，這是為了穩定製得顆粒直徑大的晶體。加入脂族烴溶劑後的保留時間沒有特別的限制，但通常不小於約1/2小時就足夠了。
根據本發明的第二方面，加入脂族烴溶劑時優選提供充分的攪拌，這是為了抑制油狀物的生成和結垢。攪拌強度以每單位體積所需的攪拌功率表示，通常優選在不小於0.1千瓦/米3、更優選不小於0.3千瓦/米3的攪拌力(以所需的攪拌功率/單位體積表示)所提供的攪拌下進行加入過程。
作為本發明第二方面結晶方法的加入過程，更宜先製備N-羧酸酐的漿液(預結晶)，並將脂族烴溶劑連續加入所述的漿液，在該情況下抑制了油狀物的生成和結垢，同時製成顆粒直徑大的晶體。
上述預結晶過程中先製成的漿液懸浮量沒有特別的限制，但從生產率等看，以結晶完成時所述的N-羧酸酐總量計，該懸浮量優選不大於30重量％，更優選不大於20重量％，還要優選不大於10重量％。下限通常為0.1重量％。
預結晶漿液的形成方式是將預定量的脂族烴溶劑連續加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐(預結晶)，以將良溶劑和脂族烴溶劑的混合組成調節為使一部分化合物(1)結晶成核的組成，或將所述N-羧酸酐晶體加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐。也可一起使用這兩種方法。
達到所述懸浮量的優選混合組成不能根據結晶濃度和要使用的溶劑種類而定義，但在將脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的化合物(1)時，良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優選為0.1-10，更優選為0.1-5，還要優選為0.1-3。
作為具體的例子，如果用二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或丙酮作為良溶劑，為獲得所述預結晶過程時漿液懸浮量的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優選為0.2-5，更優選為0.2-3，如果用乙酸乙酯、甲苯等作為良溶劑，為獲得所述預結晶過程時漿液懸浮量的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優選為0.3-7，更優選為0.3-5。為在預結晶時進行令人滿意的成核和晶體生長，優選分幾份加入或連續加入脂族烴溶劑，這樣預結晶過程中就不會突然沉澱出晶體。因此，加入時間不小於1/5小時，為進行令人滿意的成核和晶體生長，通常約1/2小時，更優選為不小於1/2小時。
在將上述N-羧酸酐晶體加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐製成預結晶漿液的情況下，宜將所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐的濃度控制在不大於溶解度飽和點附近。這可通過調節上述良溶劑溶液中的N-羧酸酐的濃度或溶液的溫度來進行，和/或通過加入預定量的脂族烴溶劑來進行。
不用說，預計長時間內將脂族烴溶劑連續加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐的方法、和在晶體沉澱開始使晶體生長時停止加入脂族烴溶劑的方法或控制晶體的沉澱速率、然後加入其餘預定量的脂族烴溶劑的其它方法，會產生和包括所述預結晶的結晶方法相同的效果。
現在描述本發明第二方面的結晶方法中，良溶劑的加入量和脂族烴溶劑的關係。
加完脂族烴溶劑時，良溶劑與脂族烴溶劑之比根據良溶劑和脂族烴溶劑所用的混合和良溶劑溶液中的化合物(1)的濃度而變化，但從生產率和其他因素來看，良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優選為0.001-1，更優選為0.003-0.8，還要優選為0.01-0.5。
具體地說，如果用滷代烴類作為良溶劑，重量比優選為0.003-1，更優選為0.01-0.5。如果用非質子極性溶劑如四氫呋喃、乙腈或丙酮作為良溶劑，重量比優選為0.01-0.7，更優選為0.05-0.5。如果用酯類如乙酸乙酯、或用芳烴如甲苯作為良溶劑，重量比優選為0.06-0.8，更優選為0.1-0.5。
在上述的結晶方法中，將良溶劑與脂族烴溶劑的最終重量比調節為預定重量比，會沉澱出不小於總量的80重量％、優選不小於90重量％、更優選不小於95重量％的所述化合物(1)，並以高回收率獲得平均晶粒直徑不小於200微米的上述化合物(1)的晶體，同時抑制油狀物的生成，並將結垢量抑制到不大於總量的5重量％，優選不大於3重量％。
在本發明的第二方面中，優選在將脂族烴溶劑加入良溶劑中溶液完畢之後和分離沉澱晶體之前，將液體溫度調節到不高於25℃，以增加沉澱出的晶體量。上述液體溫度更優選為-30-25℃，還要優選為-20-15℃。這樣，就能使晶體充分沉澱，並以高回收率製成晶體。
本發明的結晶方法不僅可用作化合物(1)的再結晶方法，還可用作從反應溶液中分離出化合物(1)的方法。
良溶劑溶液中的化合物(1)和上文所述的相同。
由此製得的晶體可用普通固-液分離法來分離，如離心法、加壓過濾法或減壓過濾法，優選用脂族烴溶劑洗滌，並用常壓乾燥法或減壓乾燥法(真空乾燥法)來進行任選的乾燥。
根據本發明的第二方面，結晶過程以能抑制油狀物的生成和上述化合物(1)的結垢的操作性佳的方式進行，從而能以高回收率穩定地製得平均顆粒直徑約一般不小於200微米且粉末特性佳的化合物(1)的晶體。預計穩定地製得顆粒直徑大的化合物(1)的晶體，能極大地有助於不穩定的化合物(1)在長期儲存或高溫儲存時的穩定性。
發明的最佳實施方式下面的實施例和參照製造例詳細地說明了本發明，而決不限制本發明的範圍。
在下文給出的實施例和參照製造例中，對N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的測試方法是使所述溶液形式或晶體形式的N-羧酸酐在含三乙胺的乙醇中衍生為相應的乙酯，然後用下述方法進行HPLC(高壓液相色譜法)分析。
分析條件色譜儀Shimadzu Corporation的LC-9A柱Nippon Bunko Co.的ODS柱，Finepak SIL-C18-5，4.6毫米×250毫米洗脫劑乙腈/60毫摩爾(mM)磷酸鹽緩衝劑＝35/65(體積/體積)流速0.8毫升/分鐘。
檢測210納米(紫外檢測器)溫度30℃(良溶劑中溶液的製備例)良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的製備將25克(89.6毫摩爾)的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸和500毫升二氯甲烷裝在裝有回流冷凝器的2升四頸圓底燒瓶中，邊攪拌邊鼓泡通入32克光氣。然後，混合物在50℃油浴上加熱和回流8小時。反應之後，在減壓下蒸餾出二氯甲烷(含有光氣和氯化氫氣體)。在殘餘物中加入二氯甲烷，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐濃度約為62重量％的溶液(產率98％)。
(實施例1)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.2克(濃度為62重量％)上述溶液加入250毫升正己烷，該過程於-12℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用50毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的6重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得37.2克乾產物(回收率93％，化學純度98％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑50微米)。
(實施例2)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.2克(濃度為62重量％)上述溶液加入250毫升正己烷，該過程於45℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然後再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行4小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的8重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得36.8克乾產物(回收率92％，化學純度98％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑20微米)。
(實施例3)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將160克(濃度為60重量％)上述溶液加入700毫升正己烷，該過程於27℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下再攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.13)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用200毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的5重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得92.1克乾產物(回收率94％，化學純度98％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑20微米)。
(實施例4)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將100克(濃度為62重量％)上述溶液加入700毫升懸浮有1.9克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐晶體的正己烷(所加晶體的濃度為1.8重量％)，該過程於27℃進行15分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到10℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下再攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.08)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的晶體，並用80毫升正己烷洗滌。證實過濾時基本上未形成結垢。也未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得61.4克乾產物(回收率96％，化學純度99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑40微米)。
(實施例5)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將一部分(5克)上述溶液(160克)加入700毫升正己烷，該過程於27℃進行15分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，進行預結晶。(用於預結晶的良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.04，生成的漿液的懸浮量為2.3重量％)。然後，加入其餘的所述二氯甲烷溶液(155克)，該過程於27℃進行15分鐘，並在相同溫度下再攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到10℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下攪拌1小時(加完時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.13)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用130毫升正己烷洗滌。證實過濾時基本上未形成結垢。基本上也未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得94.8克乾產物(回收率95％，化學純度99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑40微米)。
(實施例6)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將26.4克(濃度為62重量％)上述溶液加入300毫升正己烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.05)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用50毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的2重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得15.7克乾產物(回收率96％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例7)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將131.6克(濃度為62重量％)上述溶液加入152毫升正己烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.5)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用150毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得75.0克乾產物(回收率92％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例8)將48.0克含有24.0克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的乙酸乙酯溶液(濃度為50重量％)加入250毫升正己烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用60毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的3重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得22.3克乾產物(回收率93％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約30微米)。
(實施例9)將63.2克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的丙酮溶液(濃度為62重量％)加入250毫升正己烷，該過程以30℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行2.5小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得34.4克乾產物(回收率88％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約40微米)。
(實施例10)將63.3克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的四氫呋喃溶液(濃度為62重量％)加入250毫升正己烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得37.8克乾產物(回收率96％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約30微米)。
(實施例11)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.3克(濃度為62重量％)上述溶液加入240毫升異辛烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷清洗。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得38.0克乾產物(回收率97％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例12)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.3克(濃度為62重量％)上述溶液加入235毫升甲基環己烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷洗滌。過濾後，單獨乾燥附在容器壁上的結垢，確定結垢量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得40.4克乾產物(回收率95％，光學純度不小於99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例13)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在253克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入200毫升正己烷，該過程於40-41℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.71，製成的漿液的懸浮量約為25重量％)。然後，加入800毫升正己烷，該過程於40-41℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下攪拌2小時(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.14)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用200毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量佔總量的2重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得145.9克乾產物(回收率93％，化學純度不小於99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約400微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例14)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程於35℃進行15分鐘，並在相同溫度下加入0.5克上述N-羧酸酐。再將混合物攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.71，製成的漿液的懸浮量約為20重量％)。然後，加入200毫升正己烷，該過程於35℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下攪拌1小時(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.14)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量佔總量的2重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得37.6克乾產物(回收率96％，化學純度不小於99％，光學純度99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約400微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.5-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例15)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入100毫升正己烷，該過程於35℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.35)。然後，加入200毫升正己烷，該過程於35℃進行1小時，並在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下攪拌1小時(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.12)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用50毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得37.7克乾產物(回收率94％，化學純度不小於98％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約380微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例16)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入250毫升正己烷，該過程於45℃進行1.5小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.14)。然後，將該混合物冷卻到5℃，該過程進行2小時，並在相同溫度下攪拌1小時。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量佔總量的3重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得37.9克乾產物(回收率94％，化學純度不小於97％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約300微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.42-0.8千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例17)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在131.6克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程於18-23℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為1.52)。然後，加入102毫升正己烷，該過程於24-26℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行2小時，並在相同溫度下攪拌1小時(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.5)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用200毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得75.1克乾產物(回收率92％，化學純度不小於99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例18)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在26.3克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程於15-18℃進行15分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.30)。然後，加入250毫升正己烷，該過程於18-23℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行2小時，並在相同溫度下攪拌1小時(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.05)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用60毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量約佔總量的5重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得15.2克乾產物(回收率94％，化學純度不小於99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例19)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程於15-18℃進行15分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然後，加入200毫升正己烷，該過程於15-18℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行2小時，並在相同溫度下攪拌1小時。(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量約佔總量的5重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得36.7克乾產物(回收率94％，化學純度不小於99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例20)在48.0克含有24.0克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的乙酸乙酯溶液(濃度為50重量％)中加入50毫升正己烷，該過程於30℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然後，加入200毫升正己烷，該過程於30℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行3小時，並在相同溫度下攪拌1小時。(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量約佔總量的2重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得23.3克乾產物(回收率95％，化學純度98％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例21)在63.2克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的丙酮溶液(濃度為62重量％)中加入50毫升正己烷，該過程於15℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然後，加入200毫升正己烷，該過程於15℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行1小時，並在相同溫度下攪拌1小時。(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得34.7克乾產物(回收率88％，化學純度99％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(實施例22)在63.3克含有39.3克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的四氫呋喃溶液(濃度為62重量％)中加入50毫升正己烷，該過程於30℃進行30分鐘，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然後，加入200毫升正己烷，該過程於30℃進行1小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進行2小時，並在相同溫度下攪拌1小時。(結晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體，並用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液後，確定附在容器壁上的結垢量和結晶量約佔總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得38.9克乾產物(回收率97％，化學純度98％，光學純度不小於99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用於結晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進行。
(參照例)用良溶劑中溶液的製備實施例的方法，製成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將323.0克(濃度為62重量％)上述溶液冷卻到-12℃，該過程進行4小時，並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。使用布氏漏鬥進行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉澱晶體(未出現結垢或油狀物的生成)。真空下於25℃對製得的溼晶體乾燥15小時，獲得53.5克乾產物(回收率26.7％)。
對於獲得化合物(1)的常規方法，沒有能獲得工業規模上操作性佳的晶體的公知方法，但根據本發明的結晶方法，能以不小於90％的回收率獲得顆粒直徑大的高純度晶體產物。另外，可同時保持極高的光學純度來回收化合物(1)。
工業實用性根據本發明，可獲得能保證優良操作性的平均晶粒直徑大、粉末特性佳的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐晶體，並用工業上可行的方法抑制了油狀物的生成和結垢。
權利要求
1.N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結晶方法，它包括將良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烴溶劑混合，使所述的N-羧酸酐結晶，將所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑，從而進行結晶，同時抑制油狀物的生成和所述N-羧酸酐的結垢。
2.如權利要求1所述的結晶方法，其特徵在於將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述脂族烴溶劑時的溫度不高於60℃。
3.如權利要求2所述的結晶方法，其特徵在於將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑時的溫度為-30℃至50℃。
4.如權利要求3所述的結晶方法，其特徵在於將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑時的溫度為-20℃至45℃。
5.如權利要求1-4中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴、CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴、或它們的混合溶劑。
6.如權利要求5所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴溶劑或它們的混合溶劑。
7.如權利要求6所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷或它們的混合溶劑。
8.如權利要求7所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是正己烷、異己烷、正庚烷、甲基環己烷或它們的混合溶劑。
9.如權利要求1-8中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是氫化烴、醚、腈、酯、酮類或它們的混合溶劑。
10.如權利要求9所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或它們的混合溶劑。
11.如權利要求9所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是滷代烴、醚、酯或它們的混合溶劑。
12.如權利要求11所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或它們的混合溶劑。
13.如權利要求11所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是滷代烴。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或它們的混合溶劑。
15.如權利要求14所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷。
16.如權利要求1-15中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐以連續加入的方式加入。
17.如權利要求16所述的結晶方法，其特徵在於所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的連續加入過程不小於1/4小時。
18.如權利要求1-17中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於在先將所述N-羧酸酐的晶體加入所述脂族烴溶劑的條件下，將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑中。
19.如權利要求18所述的結晶方法，其特徵在於以隨後加入的所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐總量計，所述先加入的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的晶體量不大於30重量％。
20.如權利要求1-19中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑的方式是先將一部分所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑，製成沉澱出所述N-羧酸酐的漿液，然後在所述的漿液中加入其餘的所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐。
21.如權利要求20所述的結晶方法，其特徵在於以加入的所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的總量計，所述先加入的良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐量不大於30重量％。
22.如權利要求1-21中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於在加入完成後，將液體溫度調節到-30℃至25℃，增加沉澱出的晶體量。
23.如權利要求1-22中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於加入完成時所述的良溶劑與所述的脂族烴溶劑的重量比為0.001-1。
24.如權利要求23所述的結晶方法，其特徵在於加入完成時所述的良溶劑與所述的脂族烴溶劑的重量比為0.003-1。
25.如權利要求1-24中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐是由N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸與N，N』-羰基二咪唑或光氣反應製成的N-羧酸酐形成反應溶液，或是由反應溶液進行蒸濃或溶劑交換而製成的溶液。
26.如權利要求25所述的結晶方法，其特徵在於在結晶之前，先用吸附劑除去作為所述N-羧酸酐形成反應副產物的雜質或有色組分。
27.如權利要求25或26所述的結晶方法，其特徵在於所述的N-羧酸酐形成反應溶劑兼作所述良溶劑溶液N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐所用的良溶劑。
28.N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結晶方法，它包括在良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐裡加入脂族烴溶劑，使所述的N-羧酸酐結晶，連續加入所述脂族烴溶劑的過程不小於1/4小時，並且溫度不高於60℃，從而抑制油狀物的生成和所述的N-羧酸酐的結垢。
29.如權利要求28所述的結晶方法，其特徵在於將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時的溫度為-30℃至50℃。
30.如權利要求29所述的結晶方法，其特徵在於將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時的溫度為0-45℃。
31.如權利要求28-30中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴、CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴、或它們的混合溶劑。
32.如權利要求31所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴或它們的混合溶劑。
33.如權利要求32所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷或它們的混合溶劑。
34.如權利要求33所述的結晶方法，其特徵在於所述的脂族烴溶劑是正己烷、異己烷、正庚烷、異辛烷、甲基環己烷或它們的混合溶劑。
35.如權利要求28-34中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是滷代烴、醚、腈、酯、酮或它們的混合溶劑。
36.如權利要求35所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是滷代烴、醚、酯或它們的混合溶劑。
37.如權利要求36所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是滷代烴。
38.如權利要求35所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或它們的混合溶劑。
39.如權利要求36所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或它們的混合溶劑。
40.如權利要求37所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或它們的混合溶劑。
41.如權利要求40所述的結晶方法，其特徵在於所述的良溶劑是二氯甲烷。
42.如權利要求28-41中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時，用符合不小於0.1千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力進行攪拌。
43.如權利要求42所述的結晶方法，其特徵在於將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時，用符合不小於0.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力進行攪拌。
44.如權利要求28-43中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的方式是先製備所述N-羧酸酐的漿液，然後將脂族烴溶劑連續加入所述的漿液。
45.如權利要求44所述的結晶方法，其特徵在於以結晶完成時所述N-羧酸酐總量計，所述的先製成的N-羧酸酐漿液懸浮量不大於30重量％。
46.如權利要求44或45所述的結晶方法，其特徵在於所述的N-羧酸酐漿液的製備方法是將脂族烴溶劑連續加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐，和/或將所述的N-羧酸酐晶體加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐。
47.如權利要求46所述的結晶方法，其特徵在於預結晶時，所述的脂族烴溶劑以良溶劑與脂族烴溶劑的重量比為0.1-10的比例，加入所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐。
48.如權利要求28-47中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於加入完成時，所述的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比為0.001-1。
49.如權利要求48所述的結晶方法，其特徵在於加入完成時，所述的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比為0.003-0.8。
50.如權利要求28-49中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於在加入完成後，將液體溫度調節為-30℃至25℃，增加沉澱出的晶體量。
51.如權利要求28-50中任何一項所述的結晶方法，其特徵在於所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐是由N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸與N，N』-羰基二咪唑或光氣反應製成的N-羧酸酐形成反應溶液，或是由反應溶液進行蒸濃或溶劑交換而製成的溶液。
52.如權利要求51所述的結晶方法，其特徵在於結晶之前用吸附劑除去作為N-羧酸酐形成反應副產物的雜質或有色組分。
53.如權利要求51或52所述的結晶方法，其特徵在於所述的N-羧酸酐形成反應溶劑兼作所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐所用的良溶劑。
全文摘要
結晶方法,其實施過程是將良溶劑溶液中的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸N－羧酸酐加入脂族烴溶劑、同時抑制油狀物的生成和所述N－羧酸酐的結垢。另一種結晶方法,其實施過程是在良溶劑溶液中的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸N－羧酸酐裡連續加入脂族烴溶劑,該過程不小於1/4小時,且溫度不高於60℃。
文檔編號C07D263/44GK1380881SQ01801258
公開日2002年11月20日 申請日期2001年5月15日 優先權日2000年5月15日
發明者深江正文, 上田恭義 申請人:鍾淵化學工業株式會社