噠嗪酮葡糖激酶激活劑的製作方法

2023-10-11 07:35:34

專利名稱：噠嗪酮葡糖激酶激活劑的製作方法
噠嗪酮葡糖激酶激活劑本發明涉及式(I)化合物
權利要求
1.式⑴化合物
2.根據權利要求1的式I化合物，其具有式(Ix)
3.根據權利要求1或2的式I化合物，其中X是氧。
4.根據權利要求1或2的式I化合物，其中X選自由以下組成的組NR，S，S(O),S (O) 2 和CH2,並且其中R是氫或低級烷基。
5.根據權利要求1或2的式I化合物，其中X不存在。
6.根據權利要求1至5中任何一項的式I化合物，其中R1是芳基，所述芳基是未取代 的或被以下基團獨立地單_、二-或三-取代的滷素，低級烷基，低級烷氧基，低級羥烷基， 低級滷代烷基，低級滷代烷氧基，-S (O2)-低級烷基，芳基，-CH2-芳基，-0-芳基，雜芳基，氰 基，低級烷醯基，環烷基，雜環基或-C (0)-雜環基。
7.根據權利要求1至6中任何一項的式I化合物，其中R1是苯基，所述苯基是未取代 的或被以下基團獨立地單_、二-或三-取代的滷素，低級滷代烷基，低級滷代烷氧基，氰 基，低級烷氧基，低級羥烷基，-S (O2)-低級烷基，低級烷基或低級烷醯基。
8.根據權利要求1至5中任何一項的式I化合物，其中R1選自由以下組成的組 -雜芳基，其是未取代的或被滷素，低級烷基或低級滷代烷基取代的，-2，3-二氫-苯並[1，4] 二氧雜環己烯-5-基， -2，3-二氫-苯並[1，4] 二氧雜環己烯-2-基甲基， -5,6,7,8-四氫-萘-1-基，-IH-吲哚-4-基，其是未取代的或被低級羥烷基取代的，-4-羥基-吲哚-1-基，-2，2- 二甲基-2，3- 二氫-苯並呋喃-7-基，-7-甲基-2，3- 二氫化茚-4-基，-2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基，禾口-異喹啉基。
9.根據權利要求1至5中任何一項的式I化合物，其中R1選自由以下組成的組2，3-二 氟-苯基，2，4-二氟-苯基，2，5-二氟-苯基，2，6-二氟-苯基，`5，6，7，8-四氫-萘-1-基， 3-苯氧基-苯基，2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基，2-環戊基-苯基，2-環己基-苯基，2-吡 咯烷-1-基_苯基，2-哌啶-1-基-苯基，2-嗎啉-4-基-苯基，2-乙醯基-苯基，2-氰 基-苯基，2-氟-苯基，2-甲磺醯基-苯基，2-甲氧基-苯基，2-甲基-吡啶-3-基，2-三 氟甲基-苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-甲氧基-苯基，4-三 氟甲基-苯基，環戊基，環戊基甲基，異喹啉-5-基，甲基，萘-1-基，鄰-甲苯基，苯基，批 啶-3-基，喹啉-5-基，喹啉-8-基，2-聯苯基，2，3，6-三甲基-苯基，2，2- 二甲基-2，3- 二 氫_苯並呋喃-7-基，2-叔丁基-苯基，2，6- 二甲基-環己基，2，3- 二氯-苯基，7-甲基-2， 3- 二氫化茚-4-基，環丁基，IH-吲哚-4-基，2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基，2-三氟 甲氧基-苯基，6-甲基-吡啶-2-基，2-氟-5-甲基-苯基，2-(2_羥基-乙基)-苯基， 4，6- 二甲基-嘧啶-2-基，2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基，3-氯-2-氟-苯基，(2，6- 二氟-3-甲基-苯基，4-三氟甲基-嘧啶-2-基，2-氟-4-甲氧基-苯基，2，4- 二甲 基-苯基，2-氯-4-甲氧基-苯基，2-氯-4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-2，6- 二氟-苯 基，2-氯-苯基，2，3_ 二氫-苯並[1，4] 二氧雜環己烯-5-基，2-(2-氯-苯基)-乙基和 2-氯-3-三氟甲基-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基和3-氟-吡啶-2-基。
10.根據權利要求1至9中任何一項的式I化合物，其中R2選自由以下組成的組-低級烷基，-環烷基，-雜環基，和-芳基，其是未取代的或被滷素獨立地單_或二 _取代的。
11.根據權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中R2選自由以下組成的組苯 基，二氯_苯基，二氟_苯基，環丁基，環戊基，環己基，丙基，3-戊基，異丙基，苯基，叔丁基， 四氫_呋喃-2-基，四氫-吡喃-2-基和四氫-吡喃-4-基。
12.根據權利要求1至11中任何一項的式I化合物，其中R3是通過環碳原子連接到 所示胺基的未取代的或取代的雜芳基，其中一個雜原子是與連接環碳原子相鄰的氮，所述 取代的雜芳基在除與所述連接碳原子相鄰外的位置被以下基團獨立地取代滷素，低級 烷基，低級商代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基羰基，羧基，低級烷醯基烷氧基，環烷基，芳 基，-CH2-芳基，雜環基或-CH2-雜環基。
13.根據權利要求1至12中任何一項的式I化合物，其中R3是選自由以下組成的組的 雜芳基IH-吡唑-3-基，噻唑-2-基，[1,2,4]噻二唑-5-基，[1,3,4]噻二唑_2_基，口比 啶-2-基和吡嗪-2-基，其是未取代的或在除與所述連接碳原子相鄰外的位置被以下基團 獨立地取代滷素，低級烷基，低級滷代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基羰基，羧基，低級烷醯 基烷氧基，環烷基，芳基，-CH2-芳基，雜環基或-CH2-雜環基。
14.根據權利要求1至13中任何一項的式I化合物，其中所述的在R3的雜芳基是被滷 素，低級烷基，低級商代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基羰基，羧基或低級烷醯基烷氧基取代 的。
15.根據權利要求1至14中任何一項的式I化合物，其中所述的在R3的雜芳基是被 1-(S) -2，3- 二羥基-丙基，1-(R) -2，3- 二羥基-丙基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-乙 基，2-甲氧基-乙基，甲基，氯，氟，三氟甲基，甲氧基羰基或羧基取代的。
16.根據權利要求1的式I化合物，其中X不存在，R1是氫，Y是氫並且Q是O-芳基。
17.根據權利要求1的式I化合物，其中X是0，Y選自由滷素，低級烷基和芳基組成的 組，並且Q是氫。
18.根據權利要求1的式I化合物，其中X-R1和Y與它們連接的C原子一起形成苯基 部分，所述苯基是未取代的或被滷素，低級烷基或低級烷氧基單_、二 _或三取代的。
19.A根據權利要求1的式I化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組6-{3_環戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-6_氧代-6Η-噠嗪-1-基]-丙醯基氨 基}_煙酸甲酯，6-{3_環戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-6_氧代-6Η-噠嗪-1-基]-丙醯基氨 基}_煙酸，6-[3-環戊基-2-(6-氧代-4-鄰-甲苯基氧基-6Η-噠嗪-1-基)_丙醯基氨基]-煙酸甲酯，6- {3-環戊基-2- [4- (2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯基氨基}-煙 酸甲酯，3_環戊基-2-[4-(2，6- 二氟-3-甲基-苯氧基)-6_氧代-6H-噠 嗪-1-基]-N-[l- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3_環戊基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4-(萘-1-基氧 基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，6- {3-環戊基-2- [4- (2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯基氨基}-煙酸，3_環戊基-2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，6- [3-環戊基-2- (6-氧代-4-鄰-甲苯基氧基-6H-噠嗪-1-基)-丙醯基氨基]-煙酸，3-環戊基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (1H-吲哚-4-基 氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-2- [4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [5- ((S) -1，2- 二 羥基_乙基)_吡嗪-2-基]-丙醯胺，3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代_4_(5，6， 7，8-四氫-萘-1-基氧基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環己基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-Ν-[1_(2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (3-乙氧基-2，6- 二氟-苯 氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙醯胺，2-[4- (2-氯-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-3-環戊基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，6- {3-環戊基-2-[6-氧代-4- (5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-6H-噠嗪基]-丙 醯基氨基}_煙酸，3_ 環戊基-N- [ 1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-氟-5-甲 基-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-2-[4-(2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- ((S) -2，3- 二 羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環戊基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯 氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3_ 環戊基-N- [ 1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (7-甲基-2，3- 二 氫化茚-4-基氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環己基-2- [4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二 羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，6- {3-環戊基-2-[6-氧代-4- (5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-6H-噠嗪基]-丙 醯基氨基}_煙酸甲酯，3-環己基-2-[4-(2，3-二氫-苯並[1，4] 二氧雜環己烯-5-基氧基)-6_氧代-6H-噠 嗪-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環戊基-2- [4- (2，3- 二氯-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二 羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2-[4- (3-氯-2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-3-環戊基-N- [1- ((R) -2， 3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環戊基-2-[4- (2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- (2-羥基-2-甲 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環己基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- (2-羥基-乙 基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，N- (5-氯-1-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-環戊基-2- [6-氧代-4- (2-三氟甲基-苯氧 基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- (2-羥基-乙 基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環戊基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (6-氧代-4-鄰-甲 苯基氧基-6H-噠嗪-1-基)-丙醯胺，2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-4-甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，3-環戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代-4- (2-吡 咯烷-1-基_苯氧基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代-4-(2，3， 6-三甲基-苯氧基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-2- (6-氧代-4-苯氧基-6H-噠嗪-1-基)-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-N-[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代-4- (2-三 氟甲基-苯氧基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3_環戊基-2- [4- (2，3- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2- [4- (2-氰基-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-3-環戊基-N- [1- (2-羥基-2-甲 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2- [4- (2-乙醯基-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-3-環戊基-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- (2-羥基-2-甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙醯胺，2-[4-(2-氯-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-Ν-[1-(2-羥基-2-甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙醯胺，2-[4- (2-氯-4-甲氧基- 苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]_3_環己基-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環戊基-N-[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [6-氧代-4- (2-三 氟甲氧基-苯氧基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-[6_氧代_4_(2_三氟甲基-苯氧 基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，4-甲基-2-[6-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)_6H_噠嗪-1-基]-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，4-甲基-2- [4-(萘-1-基氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，3-環丁基-2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1-(2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，6-{3-環戊基-2-[4-(2-環戊基-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯基氨 基}_煙酸，2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，3_環戊基-2- [4- (2-環戊基-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2-[4-(2，6_二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]_4_甲基-戊酸[1_(2_羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，3-環己基-2-[4-(2，4-二甲基-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[l_(2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3_環戊基-2- [4- (2，5- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2-[4-(2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙醯胺，3-環戊基-2-[6-氧代-4- (2-三氟甲基-苯氧基)-6H-噠嗪-1-基]-N-吡嗪_2_基-丙 醯胺，4-甲基-2-[6-氧代-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-6H-噠嗪基]-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-4-甲基-戊酸[1_((R)_2， 3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，3-環戊基-N-[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (3-甲氧基-苯 氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(6-氧代-4-苯硫 基-6H-噠嗪-1-基)-丙醯胺，2-[4-(2，6_ 二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-噠嗪-1-基]-4-乙基-己酸[1_(2_羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-醯胺，2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-6_ 氧代-6H-噠嗪-1-基]_3-(2，6_ 二 氟-苯 基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環丁基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- (2-羥基-乙 基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N-[1- (2-羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙醯胺，3_環戊基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [6-氧代-4-(喹 啉-8-基氧基)-6H-噠嗪-1-基]-丙醯胺，2-[4- (2-叔丁基-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-3-環戊基-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，3-環戊基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-噠嗪-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二 羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙醯胺，或其藥用鹽。
20.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1至19中任何一項的式I化 合物或其藥用鹽和藥用載體。
21.用作治療活性物質的根據權利要求1至19中任何一項所述的式I化合物。
22.用於治療糖尿病的根據權利要求1至19中任何一項所述的式I化合物。
23.根據權利要求1至19中任何一項所述的式I化合物用於製備藥物的用途，所述藥 物用於治療糖尿病。
24.一種治療代謝疾病和/或紊亂的方法，該方法包括向需要該治療的患者給藥治療 有效量的根據權利要求1至19中任何一項的式I化合物的步驟。
25.一種用於製備根據權利要求1至19中任何一項的式I化合物的方法，該方法包括 a)使式(VIII)化合物 其中X，Y，Q，R1和R2如權利要求1中所定義，與式(IX)化合物R3-NH2,其中R3如權利要求1中所定義，在醯胺偶聯劑和鹼存在下反應，以獲得式I化合物 並且，如果需要，將式I化合物轉化成藥用鹽。
26.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物以及其藥用鹽，其中X，Y，Q和R1至R3如說明書中所定義，其中取代基是如說明書中公開的那些。這些化合物和含有它們的藥物組合物可用於治療代謝疾病和紊亂，例如II型糖尿病。
文檔編號C07D401/12GK102007116SQ200980113224
公開日2011年4月6日 申請日期2009年4月6日 優先權日2008年4月16日
發明者南希-埃倫·海恩斯, 史蒂文·約瑟夫·貝特爾, 拉馬凱斯·薩拉布, 李·阿波斯託·麥克德莫特, 傑斐遜·賴特·蒂利, 納森·羅伯特·斯科特, 羅伯特·弗朗西斯·凱斯特, 錢義民 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司