含有巰乙基磺酸鈉和丙酸氟替卡松的吸入製劑及其製備方法
2023-10-30 09:55:07
專利名稱：含有巰乙基磺酸鈉和丙酸氟替卡松的吸入製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其製備方法。
背景技術：
哮喘是一種慢性氣道炎症，其特徵為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管黏膜炎症引起的分泌物增加、黏膜水腫和炎症刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由於氣道炎症引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道黏膜的炎症，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘症狀的目的。目前治療 哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(I) β 2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽鹼藥，⑷糖皮質激素，(5)抗過敏藥。中國文獻「吸入性激素藥代學和藥效學」(王長徵，實用醫院臨床雜誌，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結合，儘管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量)還不能有效地控制多數中重度哮喘。巰乙基磺酸鈉(CAS，19767-45-4 ;分子式，C2H5NaO3S2 ;商品名Mesna)是一種祛痰藥，用於治療大量粘痰阻塞引起的呼吸困難，如手術後的咯痰困難、急性和慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺結核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液粘稠、咯痰困難、痰阻氣管等。現有技術中用於祛痰治療巰乙基磺酸鈉時採用霧化吸入或氣管滴入，20%溶液I 2ml，然而存在刺激性，採用巰乙基磺酸鈉治療時容易引起局部刺激作用，可致咳嗽、支氣管痙攣等不良反應。
發明內容
我們驚奇的發現，當微量的巰乙基磺酸鈉與丙酸氟替卡松製成複方吸入製劑時，產生了顯著的協同作用，提高了治療哮喘時的治療效果。本發明提供了一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉與一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料構成。所述的吸入藥物組合物，其特徵是所述丙酸氟替卡松與巰乙基磺酸鈉的質量比為I 1-15，優選為I : 5-12，更優選為I : 8-10。所述的吸入藥物組合物，作為活性成分的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉優選製成微粉，所述微粉的粒徑為O. 5 10 μ m，優選I 8 μ m，特別優選為2 5 μ m。所述的吸入藥物組合物，優選製成粉霧劑或氣霧劑。所述的吸入藥物組合物，製成粉霧劑，優選所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體微粉的粒徑為20 60 μ m。優選載體的粒徑為30 60 μ m。
所述載體微粉也可以為粒徑5-15 μ m的微粉與粒徑20-60 μ m的微粉的混合。所述的載體是糖類載體、胺基酸中的一種或幾種，所述胺基酸包括但不僅限於甘氨酸、纈氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限於甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限於麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一個羥基被包含至多20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈取代，包括但不僅限於八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利W099/33853的說明書中所公開的衍生糖實例，在衍生糖中優選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優選載體為乳糖。所述的乳糖為ct -乳糖一水合物，β -無水乳糖，無定形噴霧乾燥乳糖、結晶乾燥乳糖中的一種或幾種，特別優選結晶乾燥乳糖。優選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限於表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現有技術和文獻，如「藥 劑學」(崔福德等，2003年8月第五版，人民衛生出版社)所公開。所述的表面活性劑優選泊洛沙姆。活性成分的總和泊洛沙姆重量比為I O. 01 5。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤滑劑還可以包括但不僅限於硬脂酸鎂、微粉娃膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的O. 01% 1%。所述的活性成分的總和與載體的重量比為I : 10 100。所述活性成分的微粉化方法可以採用噴霧乾燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優選採用噴霧乾燥法。所述吸入組合物，在製備成粉霧劑時可以單次或多次劑量的形式包裝，優選採用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有5-40mg上述的粉霧劑。優選每個膠囊含有10-30mg上述粉霧劑。優選每個膠囊含有50-250 μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巰乙基磺酸鈉。所述含有粉霧劑的膠囊可以採用公知的粉霧劑膠囊吸入器進行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。所述吸入組合物，在製備成粉霧劑時的製備方法是將活性成分微粉化成粒徑為O. 5-10 μ m的微粉，再將載體與附加劑微粉化成粒徑為20 60 μ m的微粉，或將部分載體微粉化成粒徑為5-15 μ m的微粉，其餘載體微粉化成粒徑為20 60 μ m的微粉，將載體微粉與活性成分微粉混合過200目篩3次混勻後裝在膠囊中。本發明所述的粒徑為質量平均粒徑(mass mean diameter)。所述的吸入組合物，還可以製備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用於氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。所述拋射劑為為氟烴類化合物中的一種或幾種。優選為1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)中的一種或其組合。優選採用HFA134a。所述的附加劑中包含溶劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，優選使用乙醇。所述附加劑還可以包括其它低揮發性組分，包括其它醇、二醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural (四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有機酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，公知的應用於氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩定性，其作為分散劑用於保持懸浮顆粒不附聚的成分有糖精、抗壞血酸、環己氨磺酸、胺基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留類如膽固醇、膽固醇酯。可以不加入其他低揮發組分。所述吸入組合物，製成氣霧劑時，優選配方為活性成分總和含量為l-30mg/ml，優選為l_5mg/ml ;作為溶劑的乙醇重量百分比含量為5-20%，以及餘量的拋射劑。所述的氣霧劑的製備方法為向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的氣霧劑。可選對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶或者可以採用以下製備方法將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷後的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
所需的活性成分粉碎成為粒徑為O. 5-10 μ m的微粉應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的瀦留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同於計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同於計量的比例。優選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。優選氣霧劑每撳含有50-250 μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巰乙基磺酸鈉，所述的氣霧劑瓶和閥門系統採用公知的氣霧劑瓶和閥門系統，可以選用中國專利CN98805261. X中所公開氣霧劑瓶和閥門系統。本發明提供的吸入藥物組合物，提供了一種丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉的複方製劑，與單獨丙酸氟替卡松給藥及先後吸入兩種活性成分的實驗組相比，藥理實施例表明，本發明提供的複方吸入藥物組合物能夠顯著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量，顯著改善因哮喘引起的氣道重構，從而實現更好的治療效果，而單獨吸入相同劑量的巰乙基磺酸鈉模型動物哮喘的治療效果並不明顯，說明只有採用本發明提供的活性成分配比的吸入製劑，在治療哮喘時才能產生協同作用。
具體實施例方式本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧乾燥法。機械粉碎法是指利用流能磨的方法分別將丙酸氟替卡松和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧乾燥法是指將丙酸氟替卡松或載體全溶於有機溶媒如乙醇中，經過噴霧乾燥器，將固體物料製成所需要的粒徑。使用噴霧乾燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。粉霧劑採用3號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商品名=Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平製藥廠)使用。實施例I將丙酸氟替卡松80mg，巰乙基磺酸鈉lg，溶於乙醇，過濾後，濾液噴霧乾燥，微粉化使之平均粒徑達到2 μ m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑20 μ m,混合後，過200目篩3次混勻後分裝在3號膠囊中。每粒膠囊有丙酸氟替卡松80 μ g，巰乙基磺酸鈉Img
工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h實施例2-1將丙酸氟替卡松250mg,巰乙基磺酸鈉2500mg溶於乙醇,過濾後，濾液噴霧乾燥，微粉化使之平均粒徑達到4 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑30 μ m,混勻，用200目篩3次混勻後分裝到3號膠囊內。每粒膠囊有丙酸氟替卡松80 μ g，巰乙基磺酸鈉2. 5mg工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例2-2按照實施例2-1的配方，將載體改變為平均粒徑35 μ m的八醋酸_D_纖維二糖酯，按照實施例2-1的工藝製備粉霧劑。實施例3將丙酸氟替卡松IlOmg,巰乙基磺酸鈉500mg溶於乙醇,過濾後，濾液噴霧乾燥，使之平均粒徑達到5 μ m,乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒徑40 μ m,混合，過200目篩3次混勻後分裝到3號膠囊內。每粒膠囊有丙酸氟替卡松110 μ g，巰乙基磺酸鈉500 μ g工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例4取丙酸氟替卡松50mg,巰乙基磺酸鈉50mg溶於乙醇,過濾後濾液噴霧乾燥，使之平均粒徑達到7 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑60 μ m，過150目篩3次混勻後分裝到3號膠囊內。每粒膠囊有丙酸氟替卡松50 μ g,巰乙基磺酸鈉50 μ g工藝條件為進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為O. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。氣霧劑的配製，所用乙醇為無水乙醇，所用活性成分為微粉化至粒徑為O. 5-10 μ m。採用不同規格的劑量閥門系統使得製得的氣霧劑能夠達到所需的每撳劑量。實施例5丙酸氟替卡松IOOOmg巰乙基磺酸鈉IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。劑量每撳丙酸氟替卡松50 μ g,巰乙基磺酸鈉50 μ g。實施例5-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。劑量每撳丙酸氟替卡松5 μ g。實施例6
丙酸氟替卡松2500mg巰乙基磺酸鈉25000mg乙醇220gHFA227 970g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松250 μ g，巰乙基磺酸鈉2500 μ go實施例6-1丙酸氟替卡松2500mg乙醇220g HFA227 970g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松25 μ g。實施例7丙酸氟替卡松2000mg巰乙基磺酸鈉5000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松100 μ g，巰乙基磺酸鈉250 μ go實施例7-1丙酸氟替卡松2000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA227，即得。每撳丙酸氟替卡松20 μ g0實施例8丙酸氟替卡松2000mg巰乙基磺酸鈉IOOOOmg乙醇94. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳丙酸氟替卡松100 μ g,巰乙基磺酸鈉500 μ g。實施例8-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇94. 7gHFA134a 1098g製備工藝將處方量的丙酸氟替卡松和N-乙醯-L-半胱氨酸加入乙醇，攪拌，使原料溶解，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統，分別再加壓注入HFA134a，即得。每撳丙酸氟替卡松 10 μ go
藥理實施例I根據中國文獻「氣道炎症性疾病」(劉春濤，人民衛生出版社，2004 ;506-507)公開，血清IgE，IL-4，IL-5在哮喘的發病機制中佔有重要地位，因此本藥理實施例中以上述三種因子的血清含量變化來表徵藥物對哮喘模型大鼠的治療效果。I、實驗動物，雄性wistar大鼠，6-8周齡，體重180±20g，每組10隻。分組與給藥
情況如下表
7~ I對照丨模型I實驗I實驗I實驗I實驗I實驗丨實驗I實驗丨實驗I實驗I實驗組組 組I組2 組3 組4組5 組6組7 組8 組9 組10 激素劑量
O O 50 250 200 100 50 250 200 100250
/(kg*d)
巰乙基磺酸
鈉劑量 Pg O O 50 2500 500 500 O O O O 2500 2500 ,/(kg*d)I、實驗組1-4分別採用實施例5-8製得的氣霧劑組合物，實驗組5_8分別採用實施例5-1至8-1製得的氣霧劑組合物，實驗組9採用的是實施例9製得的氣霧劑組合物，實驗組10給藥時,先用實驗組9所用的藥物組合物給藥，15min後再用實驗組6-1所用的藥物組合物給藥，模型組不給藥。根據給藥劑量封接不同規格的定量閥門系統。2、實驗藥物，雞卵蛋白(OVA)((美國SIGMA公司)，滅活百日咳疫苗(5X109/ml，)3、造模與給藥，按照中國文獻「地塞米松對哮喘豚鼠氣道壁厚度的影響」(王魯寧等，中國病理生理雜誌，2002，18(5) ；564-565)中公開的方法進行造模，第I日，模型組和實驗各組動物用Iml致敏液(含OVAlOmg，滅活百日咳疫苗5 X IO9個，氫氧化鋁凝膠IOOmg)腹腔注射致敏；第8日重複致敏一次；第15日起模型組和實驗各組動物置於霧化吸入箱中(60cmX40cmX40cm)，每日一次以超聲霧化器以I % OVA溶液霧化吸入以激發，每次放入10隻大鼠，吸入20min，連續吸入八周。對照組採用相同量生理鹽水代替造模藥物進行注射和霧化吸入。實驗各組於每日激發前30min採用氣霧劑吸入給藥，對照組與模型組採用空白HFA134a代替，氣霧劑給藥方法為將動物固定於手術臺上與水平成60-70°放置，用膠條封住鼻孔，使動物只能經口吸氣，氣霧劑噴嘴處接一塑料管(3cm)，將動物舌頭拉出並將塑料管伸至咽喉位置，待動物吸氣完成給藥。4、於末次激發後取24h內用I %戊巴比妥腹腔麻醉(40mg/kg)下開胸，經右心室插管至肺動脈，用生理鹽水快速衝洗後取右肺中葉，置於10%甲醛中固定，進行HE染色並在光鏡下觀察哮喘大鼠肺組織病理學。臨麻醉前取血測血鈣值。5、血清IgE，IL-4和IL5含量測定，按照哮喘大鼠經麻醉後腹主動脈取血，於4°C靜置30min後，以1500r/min離心15min,收集上層血清,採用ELISA法測定血清IgE, IL-4和IL-5的含量)，ELISA試劑盒(武漢博士德生物有限公司)，結果如下表([±s，η = 10)
權利要求
1.一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉與一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料構成。
2.如權利要求I所述藥物組合物，其特徵在於所述丙酸氟替卡松與巰乙基磺酸鈉的質量比為I : 1-15。
3.如權利要求I所述藥物組合物，其特徵在於所述活性成分的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉為微粉，微粉的粒徑為O. 5 10 μ m。
4.如權利要求I所述藥物組合物，其特徵在於所述的吸入藥物組合物為粉霧劑或氣霧劑。
5.如權利要求4所述藥物組合物，其特徵在於所述的粉霧劑的藥用輔料包括載體和附加劑。
6.如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於所述載體的粒徑為20 60μ m。
7.如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於所述的活性成分的總和與載體的重量比為 I : 5 100。
8.如權利要求4所述藥物組合物，其特徵在於所述粉霧劑時的製備方法是將活性成分微粉化，再將載體與附加劑微粉化，再將載體微粉與活性成分微粉混合過200目篩3次混勻後裝在I父囊中。
9.如權利要求8所述藥物組合物，其特徵在於每個膠囊含有50-250μg丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巰乙基磺酸鈉。
10.如權利要求4所述藥物組合物，其特徵在於所述的氣霧劑每撳含有50-250μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巰乙基磺酸鈉。
全文摘要
含有巰乙基磺酸鈉和丙酸氟替卡松的吸入製劑及其製備方法，由作為活性成分的丙酸氟替卡松和巰乙基磺酸鈉與一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料構成。
文檔編號A61K31/185GK102846626SQ20111018416
公開日2013年1月2日 申請日期2011年7月1日 優先權日2011年7月1日
發明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司