一種他米巴羅汀穩定結晶的製備方法

2023-10-10 05:18:44 2

專利名稱：一種他米巴羅汀穩定結晶的製備方法
技術領域：
本發明涉及化合物晶型的製備方法，具體涉及一種他米巴羅汀穩定晶型的製備方法。
背景技術：
他米巴羅汀是由東京大學首藤教授發現並首次合成出來的維甲酸類化合物，它 是一個RARa激動劑，專門針對急性早幼粒細胞性白血病(APL)患者對於全反式維甲酸 (ATRA)耐藥或者對於藥物毒性不耐受這些問題進行設計，適用於APL復發或難治性病例的 治療，與其他維甲酸類藥物用於治療APL相比，其具有療效高，不易產生抗藥性，不良反應 小等優點。他米巴羅汀的化學名為4-[(5，5，8，8_四甲基-6，7-二氫萘-2-基)氨基甲醯]苯甲酸，結構式如下
他米巴羅汀為白色結晶性粉末，由現有技術可知存在I型、II型以及I型和II型 的混合晶型(III型)。I型結晶熔點193°c (JP3001632B2)，用甲醇和水的混合溶劑重結晶得 到，該晶型不穩定，在撞擊或加熱等物理作用下以及長時間放置後容易轉變為II型或III型； II 型結晶熔點 233°C (JP2000264733) ；III型結晶在 205. 5 206. 5°C熔融(US703110)，該晶 型由乙酸乙酯/正己烷混合溶劑重結晶得到，所含I型和II型兩種結晶的比例不固定。因 此，I型和III型結晶都難以以穩定的單一結晶方式存在，不太適合作為大量製備均一規格 的藥品原料。而II型結晶對物理衝擊、光、熱、溫度的穩定性都較高，適合作為藥品原料。
JP20002637(CN1449376)公開的II型結晶的製備方法為以乙醇和水的混合溶劑重 結晶，但是得到的結晶不是高純度的II型結晶，因此用180°c以上溫度加熱轉化得到純的II 型結晶。該方法的缺陷是高溫轉化晶型時會導致他米巴羅汀發生降解。JP3001632中對於 II型結晶(熔點233°C)的製備方法是用乙酸乙酯和乙烷的混合溶劑重結晶來製備，所得到 的結晶中乙酸乙酯和乙烷的殘留率分別為1200ppm和190ppm，不適合用於醫藥原料。該專 利中描述的用甲醇和水的混合溶劑重結晶得到的I型結晶(193°C熔點)甲醇殘留量能夠 降到極低。
CN101200435A公開了一種用低級有機酸或低級有機酸水溶液重結晶製備他米巴 羅汀II型結晶的方法，該方法用的有機酸甲酸或乙酸，都有強烈刺激性氣味，且沸點較高， 容易殘留溶劑，另外，甲酸還有強腐蝕性，工業大生產時需考慮對環境及操作安全的影響。發明內容
本發明提供了一種在差示掃描熱分析中在233°C附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩定 結晶的製備方法，該方法能夠不需高溫加熱轉化，可得到單雜少於0. 的高純度的穩定結 晶，且操作簡便，所用試劑毒性小，無溶劑殘留，無刺激性氣味，適合工業化生產。
本發明提供的一種在差示掃描熱分析中在233°C附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩定 結晶的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟
(1)將他米巴羅汀加入甲醇和水的混合溶劑加熱回流；
(2)靜置冷卻析晶，過濾，乾燥；
(3)將結晶碎成細小粉末，於140 180°C真空乾燥。
進一步優化，步驟(1)中甲醇和水的比例優選2 3 1，最優選3 1，他米巴羅 汀與混合溶劑的質量體積比優選1 20 60，優選1 30 40 ；步驟O)中乾燥為80°C 真空乾燥3-6小時；步驟(3)中真空乾燥溫度優選150 160°C，乾燥時間為2 30小時， 優選10 M小時。
本發明對用甲醇與水的混合溶劑重結晶製備他米巴羅汀晶型的工藝進行了進一 步的考察，因為使用甲醇作為重結晶的溶劑在較低溫度下乾燥即可除去有機溶劑，克服溶 劑殘留的隱患，且節約能源。對不同工藝條件所得結晶進行差示掃描熱分析和X射線衍射 測定，X射線衍射圖譜與日本專利第3001632號公報(US5214202)中的圖5和圖6進行對 照，確定是否為穩定的II型結晶。本發明還對乙醇-水混合溶劑作為重結晶溶劑進行考察， 重結晶得到的晶體經研磨後再在180°C以下溫度乾燥，未得到純的II型結晶。
本發明先用甲醇-水混合溶劑對他米巴羅汀進行重結晶，得到的晶體通過物理 粉碎後在140 180°C範圍內加熱乾燥轉化，製備得到在差示掃描熱分析中在233°C附近 有吸熱峰的他米巴羅汀穩定結晶，該方法不需高溫加熱轉化，避免了降解，可得到單雜少於 0. 1%，純度99. 8%以上的穩定結晶，且操作簡便，所用試劑毒性小，無溶劑殘留，無刺激性 氣味，適合工業化生產。


附圖1-1為本發明的他米巴羅汀結晶的差示掃描熱分析圖
附圖1-2為本發明的他米巴羅汀結晶X射線衍射圖譜
附圖2-1為他米巴羅汀II型結晶的差示掃描熱分析圖(乙醇-水重結晶)
附圖2-2為他米巴羅汀II型結晶的X射線衍射圖譜(乙醇-水重結晶)具體實施方式
實施例1
將他米巴羅汀2g加入60ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾後將結晶80°C真空乾燥4小時，將乾燥的針狀結晶碎成細粉狀，再在 140°C真空乾燥對小時，得他米巴羅汀結晶1.85g。毛細管法測熔點233 234°C。HPLC檢 測純度為99. 83%。單雜均在0.1%以下。
實施例2
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾後將結晶80°C真空乾燥4小時，將乾燥的針狀結晶碎成細粉狀，再在 160°C真空乾燥15小時，得他米巴羅汀結晶1. 79g。毛細管法測熔點233 2!M°C。HPLC檢 測純度為99. 85%。單雜均在0.1%以下。
實施例3
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇-IOml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾後將結晶80°C真空乾燥4小時，將乾燥的針狀結晶碎成細粉狀，再在 170°C真空乾燥10小時，得他米巴羅汀結晶1. 80go毛細管法測熔點233 2!M°C。HPLC檢 測純度為99. 80%。單雜均在0.1%以下。
對比實施例1
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾後將結晶80°C真空乾燥4小時，再在170°C真空乾燥10小時，得他米 巴羅汀結晶1. 82g。毛細管法測熔點212 218°C。
對比實施例2
將他米巴羅汀2g加入60ml乙醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾後將結晶80°C真空乾燥4小時，將乾燥的結晶碎成細粉狀，再在150°C 真空乾燥5小時，得他米巴羅汀結晶1. 86g。毛細管法測熔點210 216°C。HPLC檢測純度 為99. 78%。最大單雜含量0.13%。
對比實施例3
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾後將結晶80°C真空乾燥4小時，將乾燥的結晶碎成細粉狀，再在190°C 真空乾燥2小時，得他米巴羅汀結晶1. 89g。毛細管法測熔點233 234°C。HPLC檢測純度 為99.08%。最大單雜含量0.2%。
將上述實施例列表對比如下
權利要求
1.一種在差示掃描熱分析中在233°c附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩定結晶的製備方 法，其特徵在於，該方法包括如下步驟(1)將他米巴羅汀加入甲醇和水的混合溶劑加熱回流；(2)靜置冷卻析晶，過濾，乾燥；(3)將結晶碎成細小粉末，於140 180°C真空乾燥。
2.根據權利要求1所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟(1) 中甲醇和水的比例優選2 3 1。
3.根據權利要求1或2所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟 (1)中甲醇和水的比例優選3 1。
4.根據權利要求1所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟(1) 他米巴羅汀與混合溶劑的質量體積比優選1 20 60。
5.根據權利要求1或4所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟 (1)他米巴羅汀與混合溶劑的質量體積比優選1 30 40。
6.根據權利要求1所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟(2) 中乾燥為80°C真空乾燥3-6小時。
7.根據權利要求1所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟(3) 中真空乾燥溫度為150 160°C。
8.根據權利要求1所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟(3) 中真空乾燥時間為2 30小時。
9.根據權利要求1或8所述的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，其特徵在於所述步驟 (3)中真空乾燥時間為10 M小時。
全文摘要
本發明公開了一種在差示掃描熱分析中在233℃附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩定結晶的製備方法，該方法先用甲醇-水混合溶劑對他米巴羅汀進行重結晶，得到的結晶通過物理粉碎後在140～180℃範圍內加熱乾燥轉化製備得到他米巴羅汀穩定結晶，該方法不需高溫加熱轉化，避免了降解，可得到單雜少於0.1％，純度99.8％以上的穩定結晶，且操作簡便，所用試劑毒性小，無溶劑殘留，無刺激性氣味，適合工業化生產。
文檔編號C07C231/24GK102030675SQ201010557540
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月22日 優先權日2010年11月22日
發明者張廣明, 王建新 申請人:深圳萬樂藥業有限公司