記憶固定促進劑的製作方法

2023-10-10 04:43:44

專利名稱：記憶固定促進劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及促進記憶固定(memory fixation)的藥物。
背景技術：
記憶是神經在成長過程中在腦內形成複雜的神經迴路，在神經迴路中特定信息以可再生狀態鞏固下來的系統。已經發現負責記憶的大腦邊緣系海馬中被破壞的神經突觸可以復活，所以推測根據記憶的需要可以在腦內形成新的神經迴路。而且，已知記憶具有短期記憶，長期記憶的保存及其再生等階段性水平。短期記憶是在較短的時間內記住信息的階段，其後，在有必要記起該信息時，短期記憶就轉變為長期記憶，該信息作為不能簡單地忘掉的記憶固定下來。長期記憶被認為隨著時間的推移從海馬轉移至大腦皮質儲藏下來。長期記憶按其記憶的內容可分為宣言性記憶和程序性記憶。宣言性記憶是記憶可以用語言說明的記憶，而程序性記憶是伴隨著身體沒有意識就可以進行動作的可以說是技巧的記憶。宣言性記憶也可以進一步分為片斷記憶和意義記憶。片斷記憶是個人體驗的記憶，而意義記憶是通過學習記住的有關一般知識、情報的記憶。阿爾茨海默氏病造成的記憶障礙主要是片斷記憶，這類疾病的患者，大多記不住自己在何時，何地經歷過什麼的體驗。
類維生素A(retinoid)是與全反式視黃酸或9-順-視黃酸發揮生理作用必要的受體(分別存在3種亞型)相結合而發揮視黃酸類似作用或其一部分作用的化合物的總稱。有關類維生素A對神經變性疾病的作用，已有相關資料說明，例如特表2000-502707號公報中記載的類維生素A對神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病)有效。另外，也有關於通過活化類維生素A受體使多巴胺D2受體的表達提高的報導(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，94，pp.14349-14354，1997)。關於類維生素A與記憶的關係，有報導用視黃酸可以恢復老化小鼠的記憶減少(150μg/kg，s.c.)(J.Neurosci.，21，pp.6423-6429，2001)。但是，這些論文中說明的問題，都是有關視黃酸抑制已經鞏固的長期記憶的減少，而關於視黃酸對於從短期記憶到長期記憶的鞏固過程的作用沒有說明或教示。
專利文獻1特表2000-502707號公報非專利文獻1J.Neurosci.，21，pp.6423-6429，2001發明內容本發明的課題，是提供用於預防及治療伴隨神經變性疾病等疾病發生的記憶固定障礙的藥物。更具體來說，提供可以通過促進記憶固定，預防和/或治療伴隨神經變性疾病等發生的記憶減退的藥物是本發明的課題。
本發明者為解決上述課題進行努力研究，結果發現具有芳香環和芳香族羧酸或環庚三烯酚酮通過連接基團結合的基本骨架的類維生素A具有優良的記憶固定促進作用，且該類維生素A可以對預防和/或治療伴隨阿爾茨海默氏病等的神經變性疾病等發生的記憶固定障礙發揮非常高的有效性。基於以上認識完成了本發明。
即，通過本發明，提供用於促進記憶固定的藥物，其含有非天然型類維生素A，優選將具有芳香環和芳香族羧酸或環庚三烯酚酮通過連接基團結合的基本骨架的類維生素A作為有效成分的藥物。該藥物，例如可以作為用於預防和/或治療伴隨阿爾茨海默氏病等神經變性疾病發生的記憶固定障礙的藥物使用。
通過本發明的優選方式提供下述藥物，其中該類維生素A是與視黃酸受體(RAR)α亞型及β亞型結合，而基本上不與視黃酸受體·γ亞型結合；該類維生素A具有取代苯基和苯甲酸或環庚三烯酚酮通過連接基團結合的基本骨架；該類維生素A為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲醯基]苯甲酸或4-[(3，5-雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸；該類維生素A以二苯並[b，f][1，4]噻氮卓基(チアゼビニル)苯甲酸為基本骨架；該類維生素A為4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯並[b，f][1，4]-噻氮卓(チアゼピン)-11-基]苯甲酸；該類維生素A為4-[5-(4，7-二甲基苯並呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。
由其他的觀點來看，通過本發明提供用於製造上述藥物的上述類維生素A的使用；以及記憶固定促進方法，包括對包括人類的哺乳動物給予上述類維生素A有效量的工藝的方法。
進一步由其他觀點來看，本發明提供含有4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲醯基]苯甲酸或4-[(3，5-雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸作為有效成分的用於預防和/或治療神經變性疾病，優選阿爾茨海默氏病或帕金森病的藥物。
本發明的藥物具有優良的記憶固定作用，例如作為用於預防和/或治療伴隨阿爾茨海默氏病等神經變性疾病的記憶固定障礙的藥物是有效的。
具體實施例方式
作為本發明藥物的有效成分，可以使用非天然型類維生素A，優選具有芳香環和芳香族羧酸或環庚三烯酚酮通過連接基團結合的基本骨架的類維生素A。更具體來說，作為本發明藥物的有效成分，可以使用下述通式B-X-A(式中，B表示可以有取代基的芳香族基團，X表示連接基團，A表示羧酸取代芳香族基團或環庚三烯酚酮基)所示的類維生素A。本說明書中的類維生素A表示與全反式視黃酸或9-)順-視黃酸發揮生理作用必要的受體相結合而發揮視黃酸類似作用或其一部分作用的化合物，而且是具有至少1種以上類維生素A作用，例如，具有細胞分化作用，細胞增殖促進作用，以及生命維持作用等的1種以上作用的化合物。是否是類維生素A可以根據H.de The，A.Dejean「Retinoids10 years on.」，Basel，Karger，1991，pp.2-9中記載的方法很容易地判定。另外，類維生素A一般具有與視黃酸受體(RAR)相結合的性質，作為本發明藥物的有效成分使用的類維生素A，優選與RAR的α亞型(RARα)及β亞型(RARβ)相結合，而且實質上不與γ亞型(RARγ)結合的類維生素A。關於與視黃酸受體·亞型的結合，也可根據上述文獻中記載的方法很容易地確定。
作為以B表示的芳香族基團，優選可以帶有取代基的苯基。苯基上的取代基的種類、個數及取代位置沒有特別的限制。作為苯基上的取代基，例如可以使用低級烷基(本說明書中，低級表示碳原子數在1到6個的程度，優選碳原子數1到4個)。作為低級烷基，優選直鏈或支鏈烷基，更具體來說，可以列舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基等。另外，作為苯基上的取代基，例如可以列舉出甲氧基等低級烷氧基，滷素原子(作為滷素原子可以是氟，氯，溴或碘原子的任何一個)，如三甲基甲矽烷基等低級烷基取代甲矽烷基等。作為苯基，例如，優選2到4個低級烷基取代的苯基，或1或2個三低級烷基甲矽烷基取代的苯基等，特別優選2到4個烷基取代的苯基，或2個三甲基甲矽烷基取代的苯基等。
在苯基上取代的2個低級烷基處於鄰位時，這兩個低級烷基可以一起與其相結合的苯基上的構成苯環的碳原子一起形成1個或2個5元環或6元環，優選形成1個。這樣所形成的環可以是飽和的也可以是不飽和的，環上也可以有1個或2個以上低級烷基，例如甲基，乙基等取代。如上所形成的環上，可以優選有2～4個甲基，進一步優選4個甲基取代。例如，苯環上取代的2個鄰位的低級烷基一起，優選形成5，6，7，8-四氫萘環或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘環等。作為B表示的芳香族基團，可以使用芳香族雜環。作為其例子，可列舉出B可帶有取代基的苯並呋喃基，優選苯並呋喃-2-基，特別優選B為4，7-二甲基苯並呋喃-2-基的類維生素A。
作為A表示的羧酸取代芳香族基團，可以使用羧酸取代苯基或羧酸取代雜環基團等，優選4-羧基苯基。作為構成A所示的羧酸取代雜環基團的雜環羧酸的例子，例如，可以列舉出嘧啶-5-羧酸等。另外，作為A表示的環庚三烯酚酮基，優選環庚三烯酚酮-5-基。
X表示的連接基團的種類沒有特別的限制，例如，可以列舉出-NHCO-，-CONH-，-N(RA)-(RA表示低級烷基，例如表示環丙基甲基等)，或-C(RB)(RC)-(RB及RC分別獨立的表示氫原子或低級烷基等)等。另外，X可以是2價芳香族基團。例如，可以列舉出X為吡咯二基的情況等。進而，X所示的連接基團也可以與B所示的芳香族基團結合形成環結構。作為其例子，可以列舉出B-X-A所示的類維生素A基本骨架為二苯並[b，f][1，4]噻氮卓基苯甲酸或二苯並[b，f][1，4]二氮雜卓基苯甲酸的情況。另外，本說明書中「基本骨架」的用語表示為了結合1或2個以上任意取代基的主要的化學結構。
作為優選類維生素A，例如可以使用具有苯基取代氨基甲醯基苯甲酸或苯基取代甲醯胺苯甲酸基本骨架的類維生素A。已知有多種具有苯基取代氨基甲醯基苯甲酸或苯基取代甲醯胺苯甲酸基本骨架的類維生素A。作為具有苯基取代氨基甲醯基苯甲酸基本骨架的類維生素A的代表例可以列舉出Am80(4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲醯基]苯甲酸，見Hashimoto，Y.，Cell struct.Funct.，16，pp.113-123，1991；Hashimoto，Y.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)，作為具有苯基取代甲醯胺苯甲酸基本骨架的類維生素A的代表例可以列舉出Tac 101(4-[(3，5-雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸，J.Med.Chem.，33，pp.1430-1437，1990)。
作為優選的類維生素A，例如可以列舉出下列通式(1)[化1] 所示的化合物[式中，R1，R2，R3，R4及R5分別表示獨立地表示氫原子，低級烷基或低級烷基取代甲矽烷基，R1，R2，R3，R4及R5中相鄰的任意2個取代基為低級烷基時，它們可以一起與其所結合的苯環上的碳原子一起形成5元環或6元環(該環也可以有1或2個以上的烷基)，X1表示-CONH-或-NHCO-]。
上述通式(1)中，作為R1，R2，R3，R4及R5表示的低級烷基，可以使用碳原子數1到6個程度，優選碳原子數1到4個的直鏈或支鏈烷基。例如，可以使用甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基等。上述低級烷基上也可以存在1個或2個以上任意的取代基。作為取代基，例如，可以列舉出羥基，低級烷氧基，滷素原子等。作為R1，R2，R3，R4及R5表示的低級烷基取代甲矽烷基，例如可以列舉出三甲基甲矽烷基等。
由R1，R2，R3，R4及R5組成的組中選擇的相鄰的2個低級烷基一起，可以與其相結合的苯環上的碳原子一起形成1個或2個5元環或6元環，優選形成1個。這樣形成的環可以是飽和，部分飽和或芳香族的任意一種，環上可以有1個或2個以上的烷基。作為可在環上取代的烷基，可以使用碳原子數1個到6個程度，優選碳原子數1個到4個的直鏈或支鏈烷基。例如，可以使用甲基，乙基等，優選有2～4個甲基的取代，進一步優選4個甲基的取代。例如，優選R2及R3與R2及R3所取代的苯環共同形成5，6，7，8-四氫萘環或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘環等。
作為其他優選類維生素A，例如，可以列舉出B-X-A所示的類維生素A基本骨架為二苯並[b，f][1，4]噻氮卓基苯甲酸或二苯並[b，f][1，4]二氮雜卓基苯甲酸的類維生素A。特開平10-59951號公報中記載了該類維生素A的一個例子。作為該類維生素A特別優選的例子，例如，可以列舉出HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯並[b，f][1，4]-噻氮卓-11-基]苯甲酸。另外，作為X為-N(RA)-，B為芳香族雜環羧酸的類維生素A，例如，可以列舉出2-[2-(N-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-環丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸。上述HX630及2-[2-(N-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-環丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸是已知是RXR受體的配體的類維生素A。另外，作為X為2價芳香族基團的類維生素A，例如，可以列舉出4-[5-(4，7-二甲基苯並呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。作為A為環庚三烯酚酮基的化合物，例如可以列舉出5-[[5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基]甲醯胺]環庚三烯酚酮等。
作為本發明藥物的有效成分，也可以使用上述類維生素A的鹽。例如，可以使用鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽等金屬鹽，銨鹽，或三乙胺鹽或乙醇胺鹽等有機胺鹽等生理上允許的鹽。上述類維生素A，根據取代基的種類也有含有1個或2個以上手性碳的情況，基於這些手性碳的任意的光學異構體，光學異構體的任意混合物，外消旋體，基於2個以上的手性碳的非對映異構體，非對映異構體的任意混合物等，任何一個都可以作為本發明藥物的有效成分加以利用。進而，基於雙鍵的順或反的幾何異構體，及幾何異構體的任意的混合物或游離化合物或鹽形態的化合物的任意水和物或溶劑和物都可作為本發明藥物的有效成分使用。
本發明的藥物具有促進記憶固定的作用，例如可以作為用於預防和/或治療伴隨神經變性疾病或老化等造成的記憶固定障礙的藥物。作為神經變性疾病，可以列舉出阿爾茨海默氏病，帕金森病，共濟失調症，藥物依賴症，自律神經異常等疾病，但不限於這些疾病。記憶的過程中，短期記憶向長期記憶轉變，以不會輕易忘記的記憶固定下來，本發明的藥物具有改善將短期記憶作為長期記憶固定下來的過程的障礙(本說明書中將此稱為記憶固定障礙)，促進由短期記憶形成長期記憶的作用。本說明書中使用的長期記憶的用語中包括宣言性記憶及程序性記憶，進而宣言性記憶包括片斷記憶和意義記憶，本發明的藥物對這些長期記憶中的任何一種都具有改善作用。本發明藥物的記憶固定作用，例如可以以受動迴避反應為指標進行客觀的判定，本說明書的實施例中說明了其具體方法，本領域技術人員可以很容易地確定本發明藥物的作用。
本發明的藥物，含有由上述類維生素A及其鹽、以及它們的水和物及溶劑和物組成的組中選擇的1種或2種以上物質作為有效成分。通過2種以上不同的類維生素A組合給藥有可能獲得更好的療效。作為本發明的藥物可以直接給予上述物質本身，優選的方法是，本領域技術人員可以按已知的方法製成口服給藥或非口服給藥的藥物組合物給藥。作為適於口服給藥的醫藥用組合物，例如，可以列舉出片劑，膠囊劑，散劑，細粒劑，顆粒劑，液劑及糖漿劑等，作為適於非口服給藥的醫藥組合物，例如，可以列舉出注射劑，栓劑，吸入劑，滴眼劑，滴鼻劑，軟膏劑，霜劑及貼劑等。
上述藥物組合物，可以加入藥理學，製劑學中允許的添加物製造。作為藥理學，製劑學中允許的添加物的例子，例如，可以列舉出賦形劑，崩解劑或崩解輔助劑，結合劑，潤滑劑，包衣劑，色素，稀釋劑，基劑，溶解劑或溶解輔助劑，等滲劑，pH調節劑，穩定劑，噴射劑，及粘合劑等。
本發明藥物的給藥量沒有特別的限制，按照患者的體重或年齡，疾病的種類或症狀、給藥途徑等通常應考慮的各種因素，可以適當增減。一般來說，口服給藥時，可以使用成人每天0.01～1,000mg程度的範圍，上述給藥量可以適當增減。
實施例以下，通過實施例具體說明本發明，但本發明的範圍不僅限於下述實施例。
例1使用6周齡SlcWistar雄性大鼠，在含1周檢疫期的預飼養後供動物實驗用。預飼養及實驗期間，在溫度22±3℃，溼度50±20％，照明12小時(8:00～20:00)的環境下單獨飼養動物，自由給予固體飼料(ラボMRストツク，日本農業工業株式會社)及自來水。將動物以體重為指標進行分組(10隻/組)，進行記憶的獲得及再生試驗。各試驗使用往返型迴避實驗箱進行，一側為明室，另一側為暗室，兩室間設置開閉式隔板，僅將暗室設置為通電狀態。將動物放入明室，測定其開始向暗室移動的時間(潛時)，最長測至5分鐘，大鼠移動到暗室後，關閉隔板通電使其休克。
在動物試驗30分鐘前皮下給予東莨菪鹼0.5mg/kg，該操作在7天的時間裡持續進行。已知東莨菪鹼為抗膽鹼藥，可以阻斷紋狀體中毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體，阻礙新的記憶的獲得(日藥理志，97，pp.351-359，1991)。第3天以後在給予東莨菪鹼前3小時，經口給予試驗物(Am804-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲醯基]苯甲酸，10mg/kg/天)。所得數值按各組算出平均值及標準偏差，通過F檢驗進行對照組(未給予Am80)與給予Am80組間等分散性檢驗，等分散的情況進行Student的t檢驗，不等分散的情況進行Aspin-Welch的t檢驗，判斷是否存在顯著差異。結果如表1所示。給予Am80組從給藥開始後，其潛時逐漸延長，第5天後確定與對照組具有顯著差異。


a)經過天數(天)**p＜0.01，對照組與給藥組通過F-t檢驗判定有顯著差異各組中，上段表示平均值，下段表示標準誤差例2與例1同樣，東莨菪鹼的給予量為0.25mg/kg或0.5mg/kg Am80為2mg/kg、5mg/kg或12.5mg/kg，Tac101(4-[(3，5-雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸為30mg/kg，HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯並[b，f][1，4]-噻氮卓-11-基]苯甲酸為10mg/kg進行試驗。另外，並用Am80(5mg/kg)及HX630(10mg/kg)，並進行同樣的試驗。給藥從第2天開始。與例1結果相同，Am80給藥組，Tac101及HX630給藥組，以及Am80和HX630並用組與對照組相比，潛時緩慢延長。


a)經過天數(天)各組中上段為平均值，下段為標準偏差。
SCP東莨菪鹼例3與例2同樣，東莨菪鹼的給藥量為0.25mg/kg，經口給予4-[5-(4，7-二甲基苯並呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸(IT-K-1001)10mg/kg。結果如表3所示。該化合物顯著抑制東莨菪鹼的效果。


a)經過天數(天)各組中上段為平均值，下段為標準偏差。
SCP東莨菪鹼本發明的藥物具有優良的記憶固定作用，例如，作為用於預防和/或治療伴隨阿爾茨海默氏病等神經變性疾病產生的記憶固定障礙的藥物是有效的。
權利要求
1.一種藥物，用於促進記憶固定，其特徵是含有非天然型類維生素A、優選具有芳香環和芳香族羧酸或環庚三烯酚酮通過連接基團結合的基本骨架的類維生素A作為有效成分。
2.權利要求1中記載的藥物，其特徵是作為用於預防和/或治療伴隨神經變性疾病產生的記憶固定障礙的藥物使用。
3.權利要求1或2中記載的藥物，其特徵是該類維生素A為與視黃酸受體(RAR)α亞型及β亞型結合，而基本上不與視黃酸受體·γ亞型結合的類維生素A。
4.權利要求3中記載的藥物，其特徵是該類維生素A為具有取代苯基和苯甲酸通過連接基團結合的基本骨架的類維生素A。
5.權利要求4中記載的藥物，其特徵是該類維生素A為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲醯基]苯甲酸或4-[(3，5-雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸。
6.一種用於預防和/或治療神經變性疾病的藥物，其特徵是含有4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲醯基]苯甲酸或4-[(3，5-雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸作為有效成分。
全文摘要
本發明為促進記憶固定的藥物，含有非天然型類維生素A，優選具有芳香環和芳香族羧酸或環庚三烯酚酮通過連接基團結合的基本骨架的類維生素A，優選4－[(5，6，7，8－四氫－5，5，8，8－四甲基－2－萘基)氨基甲醯基]苯甲酸或4－[(3，5－雙三甲基甲矽烷基苯基)甲醯胺]苯甲酸作為有效成分。
文檔編號A61P25/16GK1964709SQ20058000758
公開日2007年5月16日 申請日期2005年3月9日 優先權日2004年3月10日
發明者首藤紘一, 影近弘之 申請人:財團法人乙卯研究所, R&R株式會社