多種活性劑如驅蟲藥持續的釋放送遞的製作方法

2023-10-10 23:06:19 3

專利名稱：多種活性劑如驅蟲藥持續的釋放送遞的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種向動物施用活性劑的方法。
具體地，本發明涉及一種為減少寄生物感染水平並以所設計的實現提高對抗抗性蠕蟲功效的方式向動物施用組合了兩種或更多種驅蟲藥的驅蟲藥製劑的方法。
背景技術：
寄生物是全世界家畜放牧系統中的一個主要生產限制因素。這個問題的大小可以通過每年約30億美元的全球殺寄生物藥市場來衡量，其中有近20億美元用於生產性動物(羊、牛、家禽和豬)。僅牛市場每年即近9億美元。
殺寄生物藥市場的大小也反映了這樣一個事實全球大部分生產系統主要依賴於驅蟲藥的使用來控制家畜感染。然而，在一些國家，對驅蟲藥的這種依賴現已受到寄生物群體中抗性發展的威脅。
比如南非、澳大利亞這樣的國家以及南美部分地區已經存在嚴重的綿羊和山羊寄生物抗性問題。紐西蘭、英國和法國也存在突出的且逐步發展的問題。例如在澳大利亞，幾乎每個羊農場都存在對至少一種驅蟲藥「作用-家族」的抗性。調查結果表明，超過90％的澳大利亞羊農場由於抗性問題有至少2種作用-家族(苯並咪唑和左旋咪唑組)低於全效。此外，近2～3年已觀察到對第三種作用-家族——大環內酯(ML)組抗性的流行快速提升。
相比而言，在紐西蘭約60％的羊農場有抗性，但是大部分仍然可以有效使用至少2種作用-家族。然而，這一問題繼續惡化，而且近年來已經在羊群中證實了ML抗性。此外，紐西蘭還存在未經量化但卻嚴重的牛寄生物中ML的抗性問題。
針對由驅蟲藥抗性所引起的威脅，對與驅蟲藥抗性發展以及預防或延緩驅蟲藥抗性相關的因素已作了充分的研究。
得到大量模型研究鞏固的遺傳學理論(Tabashnik Croft，1982，Environmental Entomology 11，1134-1137；Barnes等人，1995，Parasitology Today 11，56-63；Leathwick Sutherland 2002，Proceedings of the 32ndSeminar，The Society of Sheep and Beef CattleVeterinarians，N.Z.Veterinary Association，115-127)顯示，驅蟲藥對抗抗性蠕蟲，尤其是雜合子(也即，攜帶一種抗性和一種易感等位基因或基因的蠕蟲)的功效能夠對抗性發展速度產生重要影響。
當群體中抗性基因稀少時，接合概率決定它們幾乎總是以雜合子形式出現。因此，如果驅蟲藥殺死全部或大多數雜合子，那麼該群體中將很難建立抗性。然而，如果驅蟲藥不能殺死雜合子蠕蟲，它們將在群體中累積，並且雜種繁殖甚至將產生更多的抗性純合子。本質上，任何一種對抗抗性蠕蟲的驅蟲藥產物的功效在延緩嚴重的、限制生產的抗性發展中是一個關鍵因素。
早在1978年(Prichard等人，1978.Veterinary Parasitology 4，309-315.)就顯示，延長蠕蟲暴露於苯並咪唑獸用頓服藥的時間段將提高其功效。之後的大量研究已經證實，通過這種方法不僅能夠提高功效，而且能夠使該方法所需的每日劑量低於單劑所需的每日劑量(Le Jambre等人，1981，Research in Veterinary Science，31，289-294；Sangster等人，1991，Research in Veterinary Science 51，258-263)。據顯示同樣的原理也適用於ML類驅蟲藥，但不適用於左旋咪唑。
向大範圍放牧動物重複給以驅蟲藥是不實際的。因此需要一種受控的釋放裝置，它能夠延長藥物暴露而僅需一次施用。
目前市場上已有一些受控的驅蟲藥釋放裝置。CapTec製備的受控釋放膠囊(CRC)釋放1/5至1/10正常治療劑量(根據動物活重)的阿苯噠唑或異阿凡曼菌素100天。
目前可獲得的口服產品提供約3.8至5mg/kg劑量的阿苯噠唑和約0.2mg/kg的大環內酯。目前的CRC給出的劑量低得多，數量級為0.5～1.0mg/kg/天的阿苯噠唑和0.02～0.04mg/kg/天的大環內酯。
儘管Le Jambre等人，1981(Research in Veterinary Science，31，289-294)通過在短期CRC中釋放低劑量的苯並咪唑顯示了提高的功效，但商業可獲得的阿苯噠唑CRC對抗已建立的藥物易感奧斯特線蟲屬(Ostertagia)的功效(＜95％)似乎並不比從5mg/kg單次口服劑量所預期的功效要好(Anderson等人，1988，Australian Advancesin Veterinary Science，60-61)。
NZ的類似研究暗示，對抗某些蠕蟲物種的功效並不好於單劑(Extender 100TMTechnical manual)。Barger，1993(Proceedings 23rdSeminar，Sheep and Beef Cattle Society，New Zealand VeterinaryAssociation，129-136)聲稱，儘管CRC對抗抗性蠕蟲的功效是不定的，但其優於單次口服獸用頓服藥的功效。然而，其它研究並不支持這一觀點(Macchi等人，2001，New Zealand Veterinary Journal 49，48-53；Leathwick等人，2001，New Zealand Veterinary Journal，50(2)70-76)。因此，仍然不清楚100天阿苯噠唑膠囊(ExtenderTM)是否確實提高了對抗已建立的抗性蠕蟲的功效。
此外，100天異阿凡曼菌素CRC(MaximiserTM)對抗抗性成年蠕蟲的功效已顯示並不優於異阿凡曼菌素標準單次口服劑量(Sutherland等人，2002，Veterinary Parasitology，10991-99)。
因此，儘管人們知道延長蠕蟲暴露於某些活性物質的持續時間能夠充分提高功效已經有25年了，但尚無完全利用所述知識生產的產品。此外，市場上針對羊和牛的唯一產品(至少是NZ澳大利亞)持續100天，這導致了異阿凡曼菌素變體的長的保留時間段(withholding periods)。
此外，對小劑量驅蟲藥的延長的送遞有可能在蠕蟲群體中實際選擇出抗性(Dobson R.J.、Le Jambre L.F. Gill J.H.，1996，Management of anthelmintic resistanceinheritance of resistance andselection with persistent drugs，International Journal forParasitology，26993-1000)。
提高對抗抗性蠕蟲功效的第二種且獨立的方法是將不同的作用-家族組合到單一產品中。該方法的基本原理是暴露於一種活性物質能夠存活的抗性蠕蟲會被混合物中的第二種(和/或第三種)活性物質殺死。例外是，如果單個蠕蟲同時攜帶了對抗兩種藥物的基因。然而，如果群體中的抗性發生率低的話，那麼一隻蠕蟲攜帶兩組基因的機會也是非常低的。
直到最近，唯一可商業獲得的將對抗相同寄生物物種的活性物質相組合的驅蟲藥產品是苯並咪唑和左旋咪唑的口服組合。實際上的配製問題是把ML與另兩個作用家族中的任意一種相組合時存在的固有問題——ML在油中可溶且需要中性pH而左旋咪唑是水溶性的且需要酸性環境。苯並咪唑活性物質是不溶的但它在水中能夠配製成穩定的懸浮液。
近來隨著兩種三重組合產品——Triton(描述於WO 00/74489，由CapTec(Nufarm子公司)開發並由Merial市場銷售)和Erase MC(由Coopers開發的使用前混合的產品)的發布這一問題已經得到解決。後者也可以在異阿凡曼菌素+左旋咪唑變體中得到。
所有這些產品都是設計成口服給藥的液體。Triton產品採用懸浮乳劑(suspoemulsion)製劑，而Erase是需要在使用前混合的兩種液體。
然而，由於這些產品是作為單次口服劑量施用的，而且活性劑通常根據一級動力學原理被吸收和清除，因此有效給藥速率僅能短時間段地維持。這一短的滯留期，正如前述，會導致對抗抗性蠕蟲的亞最優功效。
如上述由藥物抗性發展所引起的威脅並不限於在控制家畜寄生物感染中驅蟲藥的用途、對用於控制已經得到文獻充分論述的一類動物細菌和病毒傳染病的藥物抗性的發展。
本說明書中所引用的所有文獻，包括任何專利或專利申請，都引入本文作為參考。不承諾任何參考文獻構成現有技術。對參考文獻的討論闡明作者所聲稱的，而申請人保留質疑所引用文獻的準確性和針對性的權利。應當清楚地理解，儘管本文中提到了許多現有技術中的公開文獻，但是這一提及並不構成對這些文獻中的任何一篇形成在本領域、紐西蘭或任何其它國家中的公知常識的認可。
認為術語「含有」在不同權限下可以表示排外的或者包含的含義。本說明書中，除非另行指明，術語「含有」應當具有「包含」的含義，也即，它用於表示不僅含有其明確指示的所列的成分還含有其它不具體的成分或元素。若當術語「所含的」或「含有了」用於與某一方法或過程中的一個或多個步驟相關，也適用這一原則。
本發明的一個目的是解決前述問題或者至少為公眾提供一種可以利用的選擇。
通過以下僅以舉例說明的方式給出的說明，本發明的其它方面和優點將變得顯而易見。

發明內容
根據本發明的一個方面，提供了一種治療動物的方法，其特徵在於如下步驟向動物導入包含兩種或更多種活性劑的單一送遞裝置；其中送遞裝置被設計成在3至14天的限定時間段內釋放有效量的活性劑。
優選地，治療被設計成減輕動物的寄生物負擔，而且為便於參考，在整個說明書中將提到同樣的治療。然而，不應當將此視作限制，因為該治療可能備選地涉及許多不同動物藥物的施用。
例如，預計本發明可用於治療接受抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的動物，尤其是試圖在細菌和病毒性傳染病的治療中提高功效時。
這樣的治療可能尤其可用在已經發展出對標準藥物治療抗性的動物感染或動物寄生物的治療中。
還預期本發明可以用於其它動物治療中，比如送遞礦物質和/或營養補充物等。
術語「動物」應理解為包括任何需要減少寄生物的動物，包括人。本發明尤其適於生產性動物，包括但不限於綿羊、山羊、牛、鹿和豬。
為便於在本說明書中參考，將以綿羊作為參考來描述本發明，儘管這不應當被視作一種限制。
在本發明的優選實施方案中，活性劑優選為驅蟲藥。為便於整個說明書的參考，將活性劑稱作驅蟲藥。
然而，這不應當被視為限制，因為活性劑可以包括抗生素、抗病毒劑、生物試劑比如活的生物、微生物和/或其繁殖物、治療物質和/或其它藥物治療。
術語「寄生物」應理解為包括比如蠕蟲、線蟲、絛蟲和吸蟲這樣的內寄生物，以及比如壁蝨、蝨、蠅、蚤等的外寄生物。
術語「驅蟲藥」應理解為意指殺線蟲活性化合物、殺吸蟲(flukicidal)活性化合物、殺吸蟲(trematocidal)活性化合物、殺絛蟲(cestocidal)活性化合物和/或殺外寄生物活性化合物。
術語「有效量」應理解為意指有效降低動物體內存在的寄生物水平所需的驅蟲藥水平，包括對抗抗性寄生物功效的總體提高，同時使對驅蟲藥的不適當的抗性選擇和對動物的毒性風險最小化。
在本發明的優選實施方案中，所使用的驅蟲藥可以是比如齊墩蟎素這樣的大環內酯和比如阿苯噠唑這樣的苯並咪唑。
然而，這也不應被視作限制，且其它驅蟲藥也可以使用，比如有機磷酸酯、水楊醯苯胺/取代的苯、四咪唑或嘧啶試劑。這些化合物的衍生物和變體、以及它們的特定抗寄生物作用是本領域熟知的，而且對於熟練技術人員(addressee)是已知的。
在優選實施方案中，日劑量可以在最小化毒性風險的同時儘可能接近正常治療(口服)劑量。因此，對於給定重量範圍的靶動物，優選將全劑量靶定在該範圍的低端。
優選地，送遞的日劑量為3.0-5.0mg/kg/天的阿苯噠唑和為0.1-0.2mg/kg/天的齊墩蟎素這一數量級。
例如，對於50-80kg範圍內的成年綿羊，優選對50kg的動物送遞約5mg/kg的阿苯噠唑和約0.2mg/kg的齊墩蟎素，其等同於向80kg的動物送遞約3.125mg/kg阿苯噠唑和約0.125mg/kg的齊墩蟎素。
應當理解，這些劑量僅作為例子給出，且不應視作限制。預計給藥速率將隨著不同的驅蟲藥和寄生物抗性變化。
預計三天是相對於標準驅蟲藥組合物的功效顯著提高所需的最小時間。
在本發明的優選實施方案中，所定義的釋放驅蟲藥的時間段是5至10天。
時間段也是確保保證對抗抗性蠕蟲的顯著功效提高而言的足夠持續暴露與同時使持續暴露最小化以避免不適當的抗性選擇和對動物的驅蟲藥毒性風險之間的平衡。
預計3至5天是確保相對於傳統驅蟲藥製劑的顯著功效提高所需的最小時間。
更優選地，所定義的時間段是6至8天。
基於數周時間段的標準獸用頓服藥施用方案是容易記住和計算的，這使得最終的產品對用戶較為友好。此外，這樣的時間段可以允許在送遞速率上作一些變化，而同時維持治療功效。
大體來說目前在市場上可以獲得的有四種形式的驅蟲藥組合物，單劑的口服液體獸用頓服藥、單劑的傾倒(pour-on)(皮的)液體、單劑的液體注射液和在延長的時間段內(約100天)從包裝在塑料載體內的固體基質片劑中釋放低水平驅蟲藥的持續受控釋放裝置。
口服獸用頓服藥一次性送遞殺死約＞95％易感線蟲的高劑量驅蟲藥，並為動物提供短期的低蠕蟲負擔。
傾倒和可注射製劑根據濃度梯度釋放藥物。這導致動物體內的高藥物初濃度，隨後降低。這樣的製劑並不比口服製劑更有效並具有以下缺點持續降低的藥物濃度有利於抗性的發展(Leathwick和Sutherland 2002 Proceedings of the 32nd Seminar，The Society ofSheep and Beef Cattle Veterinarians，N.Z.Veterinary Association，115-127)。因此，這些製劑中沒有一種已經顯示出具有提高對抗抗性蠕蟲的功效和/或減緩抗性發展的潛力。
以前已經顯示，五天時間段的重複口服給藥(五日內每天一次)或持續瘤胃內(intraruminal)輸注能夠提高阿苯噠唑治療的功效。
然而，向大範圍放牧的動物重複給以驅蟲藥是不切實際的。對於比如牛和鹿這樣的大型動物，口服藥物也是非常難以施用的，這意味著絕大多數農場主利用傾倒獸用頓服藥。由於市場上唯一的組合產品是口服的，所以在這些動物中只有非常有限的組合產品可供使用的選擇。
重複給藥的可替代方式是提供受控釋放裝置。大量研究已經顯示，對抗寄生物的功效可以通過在延長的時間段內提供驅蟲藥來提高，而同時需要低於單劑所需的日劑量水平。
目前可以得到一些釋放1/5至1/10正常治療劑量(根據動物活重)的阿苯噠唑或異阿凡曼菌素100天的受控釋放裝置(CRC)。這些裝置主要作為預防藥起作用，通過預防再感染使寄生物維持在低水平。然而，這樣的裝置一般導致長的保留時間段。近來的研究也不支持這些裝置具有比標準口服劑量更高的功效這一觀點。此外，延長的小劑量驅蟲藥的送遞可能實際上會在蠕蟲群體中選擇出抗性。
常規的保留在動物瘤胃中的受控釋放裝置是由塑料和/或金屬成分製成的。顯然，存在對於能夠保留在動物體內而不給動物帶來影響的過期裝置的數目限制，且因此存在能夠給以動物多少CRC的限制。而且，成分殘留也給動物內臟加工時的冷凍工作帶來了問題。
提高對抗抗性蠕蟲的功效的第二種方法是將不同的作用家族組成以單一產品。該方法的原理是，對一種活性物質有抗性的蠕蟲會被第二種活性物質殺死。然而，直到最近，組合利用了對抗相同寄生物物種的活性物質的唯一的可商業獲得的驅蟲藥產品是口服的苯並咪唑和左旋咪唑組合。由於驅蟲藥類別具有不同的溶解度和pH條件，所以難以將其它活性物質製成穩定的組合物。
如果驅蟲藥組合物不能殺死抗性蠕蟲，那麼在群體中就累積許多這樣的抗性蠕蟲。因此，任何驅蟲藥產品對抗抗性蠕蟲的功效都是在延遲嚴重的、限制生產的抗性發展中的關鍵特徵。
為了最大化地使蠕蟲暴露於驅蟲藥，本發明人已經開發了一種動物給藥方法，該方法稱作「最大積分劑量」，它在單一產品中組合了高劑量、延長的持續時間和兩種或更多種驅蟲藥的組合，其目的是實現對抗寄生物的極高功效，包括那些對單一活性物質常規給藥有抗性的寄生物。
數學中的積分用於「尋找由給定曲線所包圍的面積」——本文中指蠕蟲暴露於驅蟲藥的曲線下的面積。
為提供最大積分劑量，本發明優選利用每天送遞高口服劑量等同劑量達3至14天時間段的受控釋放裝置，這一時間段對於提供對抗寄生物的極高功效足夠長，但對於在蠕蟲群體中建立抗性不夠長。
本發明的實質是生產一種送遞提高的對抗大多數抗性蠕蟲基因型的功效，且因此可用於延遲出現對組分活性物質的抗性的產品。
如上所述，由於向大範圍放牧動物重複給藥存在的實際困難，以前僅向動物送遞過作為單劑的高劑量水平的一種或多種驅蟲藥。因此，從單一送遞裝置開發一種送遞最大積分劑量的方法具有許多顯著的優點。
在優選實施方案中，將從依靠其密度保留在動物瘤胃中的短效(3-14天)受控釋放裝置中送遞最大積分劑量，且它能夠以恆定的高速率釋放多種驅蟲藥活性物質。
通過提供對各種活性物質而言足夠高的給藥速率以確保提高各活性物質對抗對該藥物類別具有抗性的寄生物的功效，預計延長的持續時間與多種活性物質的組合將提供一種非常高效的產品，該產品能夠基本延遲抗性的發展。
通過舉例，本發明人設想了一種含有齊墩蟎素、阿苯噠唑和tricalbendazole的三種活性物質的送遞裝置。第一和第二種活性物質是殺線蟲劑，而後兩者是殺吸蟲劑。因此這樣的組合物將在含有三種活性物質的單一產品中提供兩種雙重組合。
因此對其它開發短效受控釋放裝置的人來說主要障礙是需要送遞裝置的整體降解。本發明的送遞裝置可以優選為由於其密度而保持在原位、並且完全降解而不在動物體內有殘留的瘤胃內大丸劑。
許多可用於本發明的瘤胃內大丸劑是本領域已知的，比如WO95/19763和WO 01/87273中描述的那些。
在一些實施方案中，可以將兩種活性劑整合進一種瘤胃內大丸劑的核心，將第三種活性劑以片劑的形式添加在大丸劑的一端。以這種方式，可以送遞活性劑的三重組合——首先由於片劑降解而給予初始劑量，之後如上述組合中的第二和第三種活性劑釋放。
本發明的優點包括1.即使面臨中度抗性水平也具有高功效2.延遲抗性的進一步發展3.裝置的完全降解，在動物體內無殘留4.在固體基質中組合另外不相容的活性物質5.儘管是一種緩釋裝置，但它並不足夠長效以至於引起嚴重的發展出新抗性的危險(如同100天CRC那樣)、或需要長的保留時間段。
6.儘管是一種緩釋裝置，但它將以相同或接近標準口服驅蟲藥的速率送遞劑量，顯著高於其它緩釋裝置，從而提供更大的功效。
7.由於便於使用而能夠用於超過100kg的大型動物，從而形成一種向牛和鹿送遞組合產品的可行方法。
因此預計，該送遞方法可以提供提高的對抗通常並不能被單次口服劑量有效殺死的寄生物的功效。
口服阿苯噠唑有一個標籤聲明其對抗成年肝吸蟲的功效，但是該功效水平似乎是可變的而且並不令人滿意(Coles Stafford 2001.Veterinary Record 148723-724)。與在線蟲中情形一樣，延長吸蟲對阿苯噠唑的暴露時間相當大地提高功效(Kwan等人，1988，Journalof Controlled Release 831-38)。
通過本發明的方法送遞阿苯噠唑預計相當大地提高對抗成年吸蟲的功效。此外，雖然阿苯噠唑對於未成熟吸蟲似乎無效，但這可以改變由本發明提供的長期施用。
本發明還提供一種組合物、送遞工具及其生產方法，用於在所限定的3至14天時間段內向動物送遞有效量的兩種或更多種活性劑。
附圖簡述根據以下僅作為舉例給出的說明並參考附圖，本發明的其它方面將變得顯而易見，在附圖中附

圖1顯示口服驅蟲藥單劑的一般劑量/功效概況；附圖2顯示一般緩釋裝置的一般劑量/功效概況，和附圖3顯示本發明的一種優選實施方案的劑量/功效概況。
實施本發明的最佳方式附圖1顯示口服驅蟲藥單次高劑量的一般劑量/功效概況。口服劑量清除了超過95％的易感寄生物，並為動物提供一段時間的低寄生物負擔。然而，這之後是迅速的再次感染。
附圖2顯示現有緩釋裝置的一般劑量/功效概況。這些裝置在長時間段(100天)送遞低水平的單一驅蟲藥。其作用是預防性的，將寄生物維持在低水平。其限制再次感染約100天。功效類似於附圖1所示的由單次口服劑量所提供的功效，但是使用後需要長的保留時間段。
附圖3顯示本發明的一種優選實施方案的劑量/功效概況。寄生物以非常高的功效被除去，同時伴隨再次感染的延遲發作和抗性的延遲。延長的短持續時間(3至14天之間)還只需短的保留時間段。
概念試驗的證據本發明提高功效的兩個方面包括A)延長的持續時間的概念和B)組合多種活性物質；二者獨立促進提高功效。
A)延長的持續時間通過兩種不同的方式證實了用延長的持續時間提高功效的概念的證據i)用重複口服給藥完成試驗以實現延長的持續時間，從而刺激受控釋放裝置，和ii)利用釋放阿苯噠唑或齊墩蟎素的原型大丸劑完成試驗，下文中稱作「Magnum」大丸劑。結果如下。
i)-試驗1 2-—向羔羊重複口服給藥阿苯噠唑和齊墩蟎素以延長暴露持續時間。
表1a b——阿苯噠唑對抗羔羊中的阿苯噠唑抗性寄生物的百分比功效——基於蠕蟲計數的功效


表2-齊墩蟎素對抗羔羊中的齊墩蟎素抗性寄生物的百分比功效——基於蠕蟲計數的功效

這些結果顯示，延長蠕蟲暴露於藥物的持續時間來對抗一定範圍的抗性寄生物總是與單次口服劑量施用同樣好甚至遠優於它。此外，改變給藥速率顯示，常會存在保持儘可能高的日給藥速率這一優點，與本說明書中所描述的最大積分劑量的概念一致。
ii)試驗3 4——在綿羊中釋放阿苯噠唑和在牛中釋放齊墩蟎素以實現延長的暴露持續時間的原型Magnum大丸劑。
表3a b-口服阿苯噠唑和原型阿苯噠唑大丸劑對抗成年母羊中的抗性寄生物的百分比功效——基於蠕蟲計數的功效


表4——傾倒齊墩蟎素、傾倒eprinomectin和釋放齊墩蟎素的原型Magnum大丸劑對抗牛中的抗性Cooperia oncophora的百分數功效

B)組合活性物質.
將苯並咪唑和左旋咪唑活性物質組合對抗抗性寄生物的功效數據相當普通。此外，有相當多的證據表明這些活性物質獨自起作用，且由此可以預計它們的組合功效以加性方式起作用(Anderson等人，1991.Australian Veterinary Journal 68，133-136.)。因此，可以計算將兩種或更多種活性物質組合的預期功效並與測量值進行比較。
例如來自Anderson等人的Farm 4，1991左旋咪唑的功效 88％阿苯噠唑的功效 73％左旋咪唑+阿苯噠唑的功效 95％根據加性作用預計的功效 97％難以找到將苯並咪唑和大環內酯類活性物質組合後的數據(如本說明書中所提出的)，但是存在一些對山羊的數據例如，來自Pomroy等人，1992(New Zealand Veterinary Journal40，76-78)的數據異阿凡曼菌素的功效27％奧芬達唑的功效82％異阿凡曼菌素+奧芬達唑的功效 97％根據加性作用預計的功效87％通過構建和測試同時釋放兩種活性物質的Magnum大丸劑的功效再次為本發明測試了這一概念。測試了設計成在50kg綿羊中釋放5mg/kg阿苯噠唑和0.18mg/kg齊墩蟎素的原型綿羊大丸劑對抗兩個物種的多重獸用頓服藥抗性的寄生物。試驗羔羊的體重範圍是48-55.5kg。
表5基於Magnum組合大丸劑(阿苯噠唑+齊墩蟎素)、單次標準口服劑量阿苯噠唑和齊墩蟎素以及口服給以莫斯達汀對抗綿羊中的多種藥物抗性奧斯特線蟲屬和毛圓線蟲屬的蠕蟲計數的功效。

結論該結果顯示，Magnum大丸劑的功效比相同活性物質的組合作為兩種單一口服劑量施用的功效有相當大提高。這支持預計的作為本發明基礎的協同效應，也即，更長時間送遞各活性物質給出的功效提高，但是通過組合多種活性物質，實現了更大的對抗抗性蠕蟲的功效提高。這也可以通過與莫斯達汀的比較看出來，儘管只有一種活性物質被看作是市場上最有效的單一活性產品。
C)對吸蟲(肝片形吸蟲(Fasciola hepatica))的功效。
為測試延長暴露於阿苯噠唑的時間對於對抗肝吸蟲的功效，在羊中用只含阿苯噠唑的大丸劑做了試驗。通過排洩物卵計數篩選從經濟農場上購買的有以前吸蟲感染史的羊以鑑定攜帶吸蟲感染的動物。
之後根據這些卵計數將這些動物隨機分配至兩個治療組中的一個，並對一個組施用在50kg動物中釋放5mg/kg的magnum大丸劑。治療後二十天，宰殺所有動物，並回收肝臟進行吸蟲計數。獲自對照組和治療組的回收的吸蟲平均數分別是12.8和2.0，相當於治療結果為減少84％。
因此，用包含阿苯噠唑的Magnum大丸劑導致了對抗肝臟吸蟲的可以測量的功效。
本發明的各個方面已經通過僅僅是舉例的方式得到了描述，且應當理解，可以對其進行修改和添加而不背離所附權利要求書中所定義的其範圍。
權利要求
1.一種治療動物的方法，其特徵在於如下步驟向動物中導入包含兩種或更多種活性劑的單一送遞裝置；其中的送遞裝置被設計成在3至14天的限定時間段內釋放有效量的活性劑。
2.一種如權利要求1所要求的方法，其中所述的兩種或更多種活性劑使動物的寄生物負擔降低。
3.一種如權利要求1或2所要求的方法，其中所述的兩種或更多種活性劑使動物中的抗性寄生物數目減少。
4.一種如權利要求1至3中任一項所要求的方法，其中所述的兩種或更多種活性劑是驅蟲藥。
5.一種如權利要求4所要求的方法，其中所述驅蟲藥選自殺線蟲活性劑、殺吸蟲活性劑、殺吸蟲活性劑、殺絛蟲活性劑和殺外寄生物活性劑。
6.一種如權利要求4或5所要求的方法，其中所述驅蟲藥來自至少兩種不同的作用家族。
7.一種如權利要求4至6中任一項所要求的方法，其中所述驅蟲藥包括大環內酯。
8.一種如權利要求7所要求的方法，其中所述大環內酯是齊墩蟎素。
9.一種如權利要求8所要求的方法，其中所述齊墩蟎素以基本0.1-0.2mg/kg/天的劑量送遞。
10.一種如權利要求4至9中任一項所要求的方法，其中所述的驅蟲藥包括苯並咪唑。
11.一種如權利要求10所要求的方法，其中所述苯並咪唑是阿苯噠唑。
12.一種如權利要求11所要求的方法，其中所述阿苯噠唑以基本3.0-5.0mg/kg/天的劑量運送。
13.一種如權利要求4至12中任一項所要求的方法，其中所述驅蟲藥包括tricalbendazole。
14.一種如權利要求1至13中任一項所要求的方法，其中所述的兩種或更多種活性劑包括至少一種抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑。
15.一種如權利要求1至14中任一項所要求的方法，其中所述的兩種或更多種活性劑包括生物試劑、微生物和/或其繁殖物、治療物質、礦物質或營養補充物。
16.一種如權利要求1至15中任一項所要求的方法，其中所述動物是羊。
17.一種如權利要求1至16中任一項所要求的方法，其中所限定的時間段為5至10天。
18.一種如權利要求1至17中任一項所要求的方法，其中所限定的時間段為6至8天。
19.一種如權利要求1至18中任一項所要求的方法，其中所述寄生物是選自蠕蟲、線蟲、絛蟲和吸蟲的內寄生物。
20.一種如權利要求1至18中任一項所要求的方法，其中所述寄生物是選自壁蝨、蝨、蠅和蚤的外寄生物。
21.一種如權利要求1至20中任一項所要求的方法，其中所述送遞裝置是一種受控釋放裝置。
22.一種如權利要求21所要求的方法，其中所述受控釋放裝置是一種瘤胃大丸劑。
23.一種如權利要求1至22中任一項所要求的方法，其中所述送遞裝置送遞最大積分劑量。
24.一種在權利要求1至23中任一項所要求的方法中使用的送遞裝置。
25.兩種或更多種活性劑在製備如權利要求24中所要求的送遞裝置中的用途。
26.一種基本按照本文所描述的、參考以及按照本文所附說明書和實施例所述治療動物的方法。
27.一種基本上按照本文所述的、參考以及按照本文所附說明書和實施例所述的送遞裝置。
全文摘要
一種特徵在於向動物導入一個含有兩種或更多種活性劑的單一送遞裝置的步驟的動物治療方法，其中的送遞裝置被設計成在3至14天的限定時間段內釋放有效量的活性劑。
文檔編號A61P33/10GK1870994SQ200480031086
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月26日 優先權日2003年10月24日
發明者D·M·利希威克, R·蒙達伊 申請人:試劑研究有限公司